本發(fā)明涉及藥物的合成中間體及其制備方法，具體而言，涉及用于制備恩替卡韋的新的合成中間體以及所述中間體的制備方法。發(fā)明背景恩替卡韋，即下面式I所示的化合物，2-氨基-1，9-二氫-9-[(1S，3R，4S)-4-羥基-3-(羥甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基]-6H-嘌呤-6-酮，是一種新的核苷類抗病毒藥。恩替卡韋是繼拉米夫定和阿德福韋酯后上市的第三個(gè)抗乙型肝炎病毒(HBV)的藥物，也是目前上市的最高效的抗HBV藥物。恩替卡韋的抗HBV作用是拉米夫定的100倍，是阿德福韋酯的30多倍；它的副作用很低，選擇指數(shù)大于8000，并且對拉米夫定耐藥的HBV病毒也具有很好的療效，是目前治療乙肝的最重要的藥物之一。恩替卡韋的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性五元碳環(huán)和鳥嘌呤母核，其中手性五元碳環(huán)上具有三個(gè)手性中心和一個(gè)環(huán)外的亞甲基，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，雖然已報(bào)道了不少合成方法，但現(xiàn)有的合成方法在制備中均有困難。目前關(guān)于制備恩替卡韋的方法主要有以下幾種。中國專利ZL91110831.9和國際申請WO98/09964公開了恩替卡韋的制備方法。該方法以環(huán)戊二烯為原料，依次與氯甲基芐甲醚、由(+)-α-蒎烯制備的二蒎烯硼烷配合物(Ipc2BH)反應(yīng)制得手性中間體iii，再在乙酰丙酮氧化釩[VO(acac)2]催化下經(jīng)過氧化叔丁醇環(huán)氧化得到iv。iv在氫化鈉和碘化四丁銨作用下與溴芐反應(yīng)得v。v在氫化鋰作用下和6-芐氧基-2-氨基嘌呤反應(yīng)得vi。vi經(jīng)單對甲氧基三苯基氯甲烷(MMTCl)保護(hù)氨基得vii，然后在Dess-Martin試劑作用下將羥基氧化成酮基得viii。viii在Nysted試劑和四氯化鈦的作用下進(jìn)行亞甲基化反應(yīng)得ix。ix與鹽酸反應(yīng)脫去氨基上的MMT和嘌呤環(huán)上的芐基得x，最后在三氯化硼作用下脫去碳環(huán)羥基上的芐基得恩替卡韋(式I化合物)。該方法如以下流程所示。該制備方法存在的問題是反應(yīng)復(fù)雜，部分試劑成本高，例如起始原料需用價(jià)格昂貴的手性硼試劑，而且部分中間體合成的難度大，反應(yīng)條件苛刻，最終脫芐基采用劇毒的三氯化硼，對環(huán)境污染較大，對設(shè)備要求高。另外，也有先合成關(guān)鍵中間體II，再與鳥嘌呤環(huán)經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)得到恩替卡韋的方法，但現(xiàn)有的方法中制備中間體II的成本高，反應(yīng)復(fù)雜，缺乏應(yīng)用價(jià)值。例如，在施貴寶公司的專利申請(公開號為WO2004/052310A2)中公開了一種以價(jià)格昂貴的Corey內(nèi)酯為原料的合成方法，如以下流程所示。此外，WO2010/074534利用下述反應(yīng)經(jīng)中間體II制備恩替卡韋，但反應(yīng)條件苛刻，使用的試劑昂貴，難以應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)。因此，目前需要開發(fā)一種新的制備關(guān)鍵中間體II的方法，其能夠克服現(xiàn)有方法的問題，具有較高的收率、成本較低并且對環(huán)境污染較小。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
在本發(fā)明中，下列術(shù)語具有以下所述的含義：單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的單價(jià)飽和烴基團(tuán)。“C1-6烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正己基。單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“亞烷基”表示由碳和氫原子組成的直鏈或支鏈的二價(jià)飽和烴基團(tuán)?！癈1-6亞烷基”表示具有1至6個(gè)碳原子的支鏈或直鏈亞烷基，例如亞甲基、亞乙基等。單獨(dú)或與其他基團(tuán)組合的術(shù)語“烷氧基”表示基團(tuán)R’-O-，其中R’是如上所述的烷基?！癈1-6烷氧基”表示基團(tuán)R’-O-，其中R’是如上所述的C1-6烷基。“鹵素”是指氟、氯、溴或碘?！胞u代烷基”表示被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的如上所定義的烷基，例如三氟甲基?！胺蓟笔侵负刑荚拥膯苇h(huán)或稠合雙環(huán)的芳香環(huán)。“C5-10芳基”是指含有5-10個(gè)碳原子的芳基。例如，C5-10芳基可以是苯基或萘基?！胺纪榛笔侵副蝗缟纤龅姆蓟〈娜缟纤龅耐榛??！胺纪檠趸笔侵副蝗缟纤龅姆蓟〈娜缟纤龅耐檠趸??！癎rubbs催化劑”是指催化烯烴復(fù)分解反應(yīng)的Grubbs催化劑，Grubbs第一代催化劑是例如苯亞甲基-二(三環(huán)己基膦)二氯合釕，Grubbs第二代催化劑是例如苯亞甲基-[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑啉亞基]-二氯-(三環(huán)己基膦)合釕?！岸榛贰笔侵甘絅R”2的化合物，其中R”各自獨(dú)立地選自C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基，例如N，N-二異丙基胺、N，N-二環(huán)己基胺。在本文中，“二烷基胺”還包括兩個(gè)R”與它們所連接的N原子一起形成任選地被烷基取代的雜環(huán)的情況，例如2，2，6，6-四甲基六氫吡啶。本發(fā)明提供了用于式I的恩替卡韋合成中的中間體II的新制備方法，其相對于現(xiàn)有方法具有較高的收率、成本較低并且對環(huán)境污染較小。一方面，本發(fā)明提供一種新的合成中間體II的方法，其特征在于通過不對稱催化反應(yīng)高收率地制備恩替卡韋的手性五元碳環(huán)中間體II。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了中間體II的合成方法：其中R是羥基保護(hù)基，選自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如芐基，(iii)烷氧基亞烷基，例如烷氧基亞甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亞烷基，例如芳烷氧基亞甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R’是羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；該方法包括以下步驟：c)將化合物3在Grubbs催化劑存在下，經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到環(huán)狀化合物4，其中R’如上文所定義，d)將化合物4與環(huán)氧化試劑在金屬釩試劑催化下立體選擇性地得到環(huán)氧化中間體5，e)將化合物5的仲醇進(jìn)行保護(hù)得到化合物6，其中X為鹵素，R和R’如上文所定義，f)化合物6在二烷基氯化鋁試劑和N，N-二烷基胺鋰作用下環(huán)氧開環(huán)形成中間體II，其中R和R’如上文所定義。在上述的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑可以是極性或非極性的非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選的溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙醚。在步驟c中，反應(yīng)溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯。反應(yīng)的催化劑可以為Grubbs第一代或第二代催化劑，用量為0.1～20eq％，反應(yīng)溫度為室溫～120℃。在步驟d中，使用金屬釩的配位試劑作為催化劑，例如VO(acac)2，環(huán)氧化試劑可以為叔丁基過氧化氫、過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸、過氧甲酸、過氧乙酸，反應(yīng)溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯等溶劑；反應(yīng)溫度為0℃～室溫，反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。在步驟e中，在化合物4的仲醇的保護(hù)試劑RX中，R選自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X為鹵素，例如Cl；反應(yīng)中使用的堿可為三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、咪唑等；反應(yīng)溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度為-10℃～45℃。在步驟f中，二烷基氯化鋁試劑是例如二乙基氯化鋁，N，N-二烷基胺鋰由相應(yīng)的二烷基胺經(jīng)與丁基鋰反應(yīng)原位制得，其中二烷基胺選自N，N-二異丙基胺、N，N-二環(huán)己基胺和2，2，6，6-四甲基六氫吡啶，優(yōu)選2，2，6，6-四甲基六氫吡啶；反應(yīng)溫度為-20℃～室溫，反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上的合成中間體II的方法中，可以采用步驟c)至e)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備中間體II。例如，可以采用式(4)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)至f)來制備中間體II，或采用式(5)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟e)至f)來制備中間體II，等等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了中間體II的合成方法：其中R是羥基保護(hù)基，選自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如芐基，(iii)烷氧基亞烷基，例如烷氧基亞甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亞烷基，例如芳烷氧基亞甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R’是羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；該方法包括以下步驟：a)中間體化合物1經(jīng)與異丙烯格氏試劑在鹵化亞銅存在下反應(yīng)得到化合物2其中X為鹵素或氰基，b)將化合物2的伯羥基選擇性保護(hù)得化合物3，其中R’如上文所定義，X為鹵素，c)將化合物3在Grubbs催化劑存在下，經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到環(huán)狀化合物4，其中R’如上文所定義，d)將化合物4與環(huán)氧化試劑在金屬釩試劑催化下立體選擇性地得到環(huán)氧化中間體5，e)將化合物5的仲醇進(jìn)行保護(hù)得到化合物6，其中X為鹵素，R和R’如上文所定義，f)化合物6在二烷基氯化鋁試劑和N，N-二烷基胺鋰作用下環(huán)氧開環(huán)形成中間體II，其中R和R’如上文所定義。在上述的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑可以是極性或非極性的非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選的溶劑包括但不限于四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙醚。在步驟a中，反應(yīng)溶劑可為四氫呋喃、乙醚、丁醚、二氧六環(huán)。優(yōu)選的溶劑可以是四氫呋喃。反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)，反應(yīng)溫度為-78℃～室溫。鹵化亞銅試劑可為CuI、CuBr或CuBr.Me2S。化合物1可按文獻(xiàn)(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881)的方法制備。在步驟b中，伯羥基保護(hù)試劑R’X選自三苯基氯化硅、三異丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷。反應(yīng)溶劑可為二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯。堿包括有機(jī)堿如三乙胺、DBU、咪唑、二異丙基乙胺。步驟c、d、e、f的反應(yīng)條件如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上的合成中間體II的方法中，可以采用步驟a)至e)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備中間體II。例如，可以采用式(4)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)至f)來制備中間體II，或采用式(2)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)至f)來制備中間體II，等等。在另一方面，本發(fā)明提供了下式V的化合物：其中R是氫或羥基保護(hù)基，選自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如芐基，(iii)烷氧基亞烷基，例如烷氧基亞甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亞烷基，例如芳烷氧基亞甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R’是羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述式V的化合物選自下列：另一方面，本發(fā)明提供了制備式V化合物的方法，其中R是氫或羥基保護(hù)基，選自：(i)烷基，(ii)芳烷基例如芐基，(iii)烷氧基亞烷基，例如烷氧基亞甲基，如MeOCH2-，(iv)芳烷氧基亞烷基，例如芳烷氧基亞甲基，如BnOCH2-，或(v)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；R’是羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基；該方法包括以下步驟：a)中間體化合物1經(jīng)與異丙烯格氏試劑在鹵化亞銅存在下反應(yīng)得到化合物2其中X為鹵素或氰基，b)將化合物2的伯羥基選擇性保護(hù)得化合物3，其中R’如上文所定義，X為鹵素，c)將化合物3在Grubbs催化劑存在下，經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到環(huán)狀化合物4，其中R’如上文所定義，d)將化合物4與環(huán)氧化試劑在金屬釩試劑催化下立體選擇性地得到其中R是氫的式V化合物，其中R是氫，R’如上文所定義，或者e)將其中R是氫的式V化合物的仲醇進(jìn)行保護(hù)得到其中R不是氫的式V化合物，其中X為鹵素，R和R’如上文所定義，且R不是氫。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟a)、b)、c)、d)和e)的反應(yīng)條件如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上的合成化合物V的方法中，可以采用步驟a)至d)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備中間體II。例如，可以采用式(4)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)至e)來制備化合物V，或采用式(2)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)至e)來制備化合物V，或采用式(3)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟c)至e)來制備化合物V，等等。在另一方面，本發(fā)明提供了式4的化合物：其中R’是羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述式4的化合物選自下述化合物：另一方面，本發(fā)明提供了制備式4化合物的方法，其中R’是羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，該方法包括以下步驟：a)中間體化合物1經(jīng)與異丙烯格氏試劑在鹵化亞銅存在下反應(yīng)得到化合物2其中X為鹵素或氰基，b)將化合物2的伯羥基選擇性保護(hù)得化合物3，其中R’如上文所定義，X為鹵素，c)將化合物3在Grubbs催化劑存在下，經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到環(huán)狀化合物4，其中R’如上文所定義。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟a)、b)、c)的反應(yīng)條件如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上的合成化合物4的方法中，可以采用步驟a)至b)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備中間體II。例如，可以采用式(3)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟c)來制備化合物4，或采用式(2)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)至c)來制備化合物4，等等。在另一方面，本發(fā)明提供了式III的化合物：其中R’是氫或羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述式III的化合物選自下列：另一方面，本發(fā)明提供了制備式III化合物的方法，其中R’是氫或羥基保護(hù)基，選自：(i)芳烷基例如三苯甲基，或(ii)硅烷基，例如三苯基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基，該方法包括以下步驟：a)中間體化合物1經(jīng)與異丙烯格氏試劑在鹵化亞銅存在下反應(yīng)得到其中R’是氫的式III化合物其中X為鹵素或氰基，或者b)將其中R’是氫的式III化合物的伯羥基選擇性保護(hù)得到其中R’不是氫的式III化合物，其中R’如上文所定義，且R’不是氫，X為鹵素。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，步驟a)、b)的反應(yīng)條件如上文所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上的合成式III化合物的方法中，可以采用其中R’是氫的式III化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)來制備其中R’不是氫的式III化合物。在另一方面，本發(fā)明提供了經(jīng)過如上所述的中間體II來合成式I的恩替卡韋的方法，其特征在于利用該中間體II與鳥嘌呤衍生物經(jīng)Mitsunobu反應(yīng)而得到恩替卡韋。在一個(gè)實(shí)施方案中，式I的恩替卡韋的合成方法包括以下步驟：c)將化合物3在Grubbs催化劑存在下，經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到環(huán)狀化合物4，其中R’如上文的式II化合物所定義，d)將化合物4與環(huán)氧化試劑在金屬釩試劑催化下立體選擇性地得到環(huán)氧化中間體5，e)將化合物5的仲醇進(jìn)行保護(hù)得到化合物6，其中X為鹵素，R和R’如上文的式II化合物所定義，f)化合物6在二烷基氯化鋁試劑和N，N-二烷基胺鋰作用下環(huán)氧開環(huán)形成中間體II，其中R和R’如上文的式II化合物所定義，g)利用Mitsunobu反應(yīng)使中間體II與2-氨基-6-氯-鳥嘌呤偶聯(lián)得到化合物8；h)化合物8在酸性條件下水解得到式I化合物在步驟c中，反應(yīng)溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯。反應(yīng)的催化劑可以為Grubbs第一代或第二代催化劑，用量為0.1～20eq％，反應(yīng)溫度為室溫～120℃。在步驟d中，使用金屬釩的配位試劑作為催化劑，例如VO(acac)2，環(huán)氧化試劑可以為叔丁基過氧化氫、過氧化氫、間氯過氧苯甲酸、過氧苯甲酸、過氧甲酸、過氧乙酸，反應(yīng)溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯等溶劑；反應(yīng)溫度為0℃～室溫，反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。在步驟e中，在化合物4的仲醇的保護(hù)試劑RX中，R選自BnOCH2-、MeOCH2-、t-Bu(Me)2Si-、i-Pr3Si-和t-BuPh2Si-；X為鹵素，例如Cl；反應(yīng)中使用的堿可為三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、咪唑等；反應(yīng)溶劑可為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氫呋喃、苯、甲苯、二甲基甲酰胺；反應(yīng)溫度為-10℃～45℃。在步驟f中，二烷基氯化鋁試劑是例如二乙基氯化鋁，N，N-二烷基胺鋰由相應(yīng)的二烷基胺經(jīng)與丁基鋰反應(yīng)原位制得，其中二烷基胺選自N，N-二異丙基胺、N，N-二環(huán)己基胺和2，2，6，6-四甲基六氫吡啶，優(yōu)選2，2，6，6-四甲基六氫吡啶；反應(yīng)溫度為-20℃～室溫，反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。在步驟g中，Mitsunobu反應(yīng)試劑為膦催化劑如三苯基磷和偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯，反應(yīng)溶劑可為非質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃、二氯甲烷、二氧六環(huán)、乙醚、甲苯等；優(yōu)選四氫呋喃。反應(yīng)溫度為-23℃～室溫。反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)。在步驟h中，反應(yīng)溶劑為非質(zhì)子或質(zhì)子溶劑，例如四氫呋喃、二氧六環(huán)、甲醇、乙醇等，所用的酸為無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸等。反應(yīng)溫度為室溫～120℃。反應(yīng)時(shí)間為3～48小時(shí)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上合成恩替卡韋的方法中，可以采用步驟c)至g)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備式(I)的恩替卡韋。例如，可以采用式(4)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)至h)來制備式(I)的恩替卡韋，或采用式(5)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟e)至h)來制備式(I)的恩替卡韋，等等。在另一個(gè)實(shí)施方案中，式I的恩替卡韋的合成方法包括以下步驟：a)中間體化合物1經(jīng)與異丙烯格氏試劑在鹵化亞銅存在下反應(yīng)得到化合物2其中X為鹵素或氰基，b)將化合物2的伯羥基選擇性保護(hù)得化合物3，其中R’如上文所定義，X為鹵素，c)將化合物3在Grubbs催化劑存在下，經(jīng)烯烴復(fù)分解反應(yīng)得到環(huán)狀化合物4，其中R’如上文所定義，d)將化合物4與環(huán)氧化試劑在金屬釩試劑催化下立體選擇性地得到環(huán)氧化中間體5，e)將化合物5的仲醇進(jìn)行保護(hù)得到化合物6，其中X為鹵素，R和R’如上文所定義，f)化合物6在二烷基氯化鋁試劑和N，N-二烷基胺鋰作用下環(huán)氧開環(huán)形成中間體II，其中R和R’如上文所定義，g)利用Mitsunobu反應(yīng)使中間體II與2-氨基-6-氯-鳥嘌呤偶聯(lián)得到化合物8；h)化合物8在酸性條件下水解得到式I化合物在上述的反應(yīng)中，反應(yīng)溶劑為極性或非極性溶劑，優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙醚。在步驟a中，反應(yīng)溶劑可為四氫呋喃、乙醚、丁醚、二氧六環(huán)。優(yōu)選的溶劑可以是四氫呋喃。反應(yīng)時(shí)間為1～48小時(shí)，反應(yīng)溫度為-78℃～室溫。鹵化亞銅試劑可為CuI、CuBr或CuBr.Me2S?；衔?可按文獻(xiàn)(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881)的方法制備。在步驟b中，伯羥基保護(hù)試劑R’X選自三苯基氯化硅、三異丙基氯化硅、叔丁基二甲基氯化硅、叔丁基二苯基氯化硅、三苯基氯甲烷。反應(yīng)溶劑可為二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯。堿包括有機(jī)堿如三乙胺、DBU、咪唑、二異丙基乙胺。步驟c、d、e、f、g、h的反應(yīng)條件如上文所述。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，恩替卡韋的合成路線如下所示，其中，步驟a)到h)的反應(yīng)條件和基團(tuán)定義如上文所述，化合物1可按文獻(xiàn)(Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881)的方法制備。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，恩替卡韋的合成路線如下所示，其中步驟a)到h)的反應(yīng)條件和基團(tuán)定義如上文所述，化合物1按照Angew.Chem.Int.Ed.2010，49，881的方法制備，第一步反應(yīng)為粉末形式。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，在以上合成恩替卡韋的方法中，可以采用步驟a)至g)中任何一步所得的反應(yīng)產(chǎn)物作為原料直接進(jìn)行隨后的反應(yīng)來制備式(I)的恩替卡韋。例如，可以采用式(4)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟d)至h)來制備式(I)的恩替卡韋，或采用式(2)的化合物作為原料并進(jìn)行如上所述的步驟b)至h)來制備式(I)的恩替卡韋，等等。具體實(shí)施方式通過以下實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行進(jìn)一步的說明。應(yīng)當(dāng)理解，提供以下實(shí)施例的目的僅僅是為了能夠更好的理解本發(fā)明，而不是以任何方式限定本發(fā)明的范圍。在本申請中使用的縮寫具有如下含義。縮寫：實(shí)施例1：制備(2R，3S)-2-(丙-1-烯-2-基)己-5-烯-1，3-二醇(化合物2)將1.0gCuI(5mmol)懸浮于50ml無水乙醚中，冷至-20℃，在氬氣保護(hù)下滴加異丙烯格氏試劑0.5M的100mlTHF溶液(50mmol)，加畢-20℃攪拌25min，冷至-78℃，滴加含有1.6g(14.2mmol)化合物1的15mlTHF溶液，加畢升溫至-20℃攪拌反應(yīng)16小時(shí)，然后加飽和NH4Cl200ml，分出有機(jī)層，水層再用EtOAc100mlx2萃取，合并有機(jī)層，水洗，蒸干得油狀物2.63g。將上述油狀物加20mlTHF、30mlH2O，攪拌下加3.0gNaIO4，室溫?cái)嚢?h。加飽和Na2SO3，分出有機(jī)層，水層用EtOAc20mlx2萃取，合并萃取液，飽和NaCl洗滌，洗后以無水Na2SO4干燥，過濾，濾液蒸干得產(chǎn)物1.83g(收率83％)。[α]D20＝-4.9(c1.1，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.82(m，1H)，5.21(s，1H)，5.16(d，1H，J＝9.3Hz)，4.92(s，1H)，4.82(s，1H)，3.92-3.81(m，2H)，3.71(dd，1H，J＝11.1，5.4Hz)，2.39(m，1H)，2.29-2.27(m，1H)，2.09(m，1H)，1.73(s，3H)；13CNMR(100M，CDCl3，ppm)δ143.4，134.4，118.8，113.7，73.0，65.0，54.0，40.2，21.6實(shí)施例2：制備(3R，4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-甲基庚-1，6-二烯-4-醇(化合物3，其中R’＝t-Bu(Me)2Si-)將232mg的2加7.5mlCH2Cl2溶解，加入202mg咪唑，冷至0℃，攪拌下加入245mgTBSCl，加畢0℃到室溫10小時(shí)。加入10ml水，分出有機(jī)層，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，經(jīng)硅膠短柱純化，石油醚/EtOAc(50/1)洗脫，得到產(chǎn)物290mg(72.3％)，Rf＝0.75(石油醚/EtOAc(20/1))。[α]D20＝-25(c0.5，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.98-5.86(m，1H)，5.12(d，1H，J＝6.3Hz)，5.07(s，1H)，4.86(s，1H)，4.76(s，1H)，3.94-3.77(m，3H)，2.09-2.35(m，3H)，1.71(s，3H)，0.90(s，9H)，0.08(s，6H)；13CNMR(100M，CDCl3，ppm)δ143.6，135.5，116.9，113.4，74.0，66.9，53.3，39.8，25.8，22.0，18.1。HR-MS(ESI)計(jì)算值C15H31O2Si(M+H)+271.2088，實(shí)測值271.2087實(shí)施例3：制備(1S，2R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-3-甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇(化合物4，其中R’＝t-Bu(Me)2Si-)820mg化合物3，溶于20ml二氯甲烷，在氬氣氛中加入50mgGrubbs二代催化劑(2％)，于氬氣氛中加熱回流攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，殘留物硅膠短柱純化，石油醚/EtOAc(20/1)洗脫，得到產(chǎn)物600mg(81.5％)，Rf＝0.35(石油醚/EtOAc(10/1))。[α]D20＝+34(c0.25，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.32(s，1H)，4.34-4.29(m，1H)，3.85(dd，1H，J＝9.9，4.8Hz)3.46(t，J＝8.4Hz)，2.64-2.56(m，2H)，2.21-2.16(m，1H)，1.66(s，3H)，0.9(s，9H)，0.10(s，6H).13CNMR(125M，CDCl3，ppm)δ138.1，123.4，64.1，59.2，39.9，25.9，18.2，15.3，-5.5，-5.5.HR-MS(ESI)計(jì)算值C13H27O2Si(M+H)+：243.1775，實(shí)測值243.1772實(shí)施例4：制備(1S，2R，3S，5R)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己-3-醇(化合物5，其中R’＝t-Bu(Me)2Si-)700mg(2.89mmol)化合物4加15ml1，2-二氯乙烷溶解，加入50mgVO(acac)2，冰鹽冷卻至-5℃，滴加含0.83ml70％的t-BuOOH的1，2-二氯乙烷5ml，加畢在-5℃至室溫?cái)嚢璺磻?yīng)5小時(shí)，TLC顯示原料斑點(diǎn)消失，將反應(yīng)液冷至0℃，加飽和Na2SO310ml，攪拌30分鐘，分出有機(jī)層，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)硅膠短柱純化，石油醚/EtOAc(10/1)洗脫，得產(chǎn)物703mg(94％)。[α]D20＝+25.6(c0.285，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ3.92(d，1H，J＝6.3Hz)，3.75-3.63(m，2H)，3.43(s，1H)，2.19-2.09(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.48(s，3H)，0.87(s，9H)，0.04(s，6H)；13CNMR(125M，CDCl3，ppm)δ75.1，66.5，64.8，62.3，54.7，38.4，25.8，18.1，15.5，-5.6，-5.8.HR-MS(ESI)計(jì)算值C13H27O3Si(M+H)+：259.1724，實(shí)測值259.1717實(shí)施例5：制備(1S，2R，3S，5R)-3-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-1-甲基-6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己烷(化合物6，其中R＝R’＝t-Bu(Me)2Si-)700mg(2.7mmol)化合物5溶于8mlDMF，依次加入749mgTBSCl和430mg咪唑，加畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加50ml石油醚稀釋，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)硅膠短柱純化，石油醚/EtOAc(60/1)洗脫，得到產(chǎn)物835mg(83％)，Rf＝0.55(石油醚/乙醚＝20/1)。[α]D20＝+35(c0.15，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ4.27(d，1H，J＝7.5Hz)，3.68(d，2H，J＝3.3Hz)，3.26(s，1H)，2.14-2.07(m，1H)，2.03(s，1H)，1.86-1.81(m，1H)，1.41(s，3H)，0.88(s，9H)，0.87(s，9H)，0.05(s，6H)，0.03(s，6H)；13CNMR(125M，CDCl3，ppm)δ76.4，66.1，64.9，62.6，55.3，39.0，26.0，25.8，18.2，18.1，16.0，-5.7，-5.7，-4.5，-4.5；HR-MS(ESI)計(jì)算值C19H41O3Si2(M+H)+：373.2589，實(shí)測值373.2592實(shí)施例6：制備叔丁基(((1S，2R，3S，5R)-3-(甲氧基甲氧基)-1-甲基-6-氧雜-二環(huán)[3.1.0]己-2-基)甲氧基)二甲基硅烷(化合物6，其中R＝CH3OCH2-，R’＝t-Bu(Me)2Si-)將370mg(1.55mmol)化合物5溶于15mlCH2Cl2，加入2.16mlDIPEA(12.2mmol)，冰浴冷卻后滴加0.94mlMOMCl，加畢0℃至室溫?cái)嚢柽^夜，減壓蒸除溶劑，殘留物加EtOAc稀釋，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)硅膠短柱純化，石油醚/EtOAc(30/1)洗脫，得產(chǎn)物390mg(90.1％)，Rf＝0.45(石油醚/乙醚＝6/1)。[α]D20＝+33.1(c0.175，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ4.59(s，2H)，4.12(d，1H，J＝7.2Hz)，3.70(m，2H)，3.33(s，4H)，2.20(m，1H)，2.11-2.00(m，2H)，1.44(s，3H)，0.88(s，9H)，0.05(s，6H)；13CNMR(125M，CDCl3，ppm)δ95.3，80.4，65.7，36.0，25.8，18.0，15.7，-5.6，-5.8；HR-MS(ESI)計(jì)算值C15H30O4SiNa(M+Na)+：325.18110；實(shí)測值325.18037.實(shí)施例7：制備(1R，3R，4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物II，其中R＝CH3OCH2-，R’＝t-Bu(Me)2Si-)將131mg2，2，6，6-四甲基六氫吡啶加1.5ml無水甲苯，冷至0℃，滴加0.37ml2.5MBuLi，加畢在0℃至5℃攪拌反應(yīng)30min，然后滴加1ml0.9MEt2AlCl(甲苯)溶液，加畢在0℃至5℃攪拌反應(yīng)40min，然后滴加含70mg(0.232mmol)實(shí)施例6的化合物的1.5ml甲苯溶液，加畢℃-5℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)。TLC顯示原料斑點(diǎn)消失，小心滴加甲醇中止反應(yīng)，加飽和NH4Cl，用乙醚萃取，合并萃取液，水洗，無水Na2SO4干燥，過濾，濾液經(jīng)硅膠短柱純化，石油醚/EtOAc(10/1)洗脫，得產(chǎn)物50mg(71.4％)，Rf＝0.35(石油醚/EtOAc＝4/1)。[α]D20＝-60(c0.33，CHCl3)；1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.35(s，1H)，5.14(s，1H)，4.67(s，2H)，4.39(s，1H)，4.18(s，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，3.37(s，3H)，2.82(s，1H)，2.24-2.16(m，1H)，1.88-1.83(m，1H)，0.89(s，9H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H)；13CNMR(125M，CDCl3，ppm)δ110.6，95.1，78.4，74.6，64.5，55.4，52.1，40.4，29.7，25.8，18.2，-5.5，-5.5。HR-MS(ESI)計(jì)算值C15H31O4SiNa(M+Na)+：325.18351，實(shí)測值325.18398.實(shí)施例8：制備(1R，3R，4S)-4-(叔丁基二甲基硅氧基)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-亞甲基-環(huán)戊醇(化合物II，其中R＝R’＝t-Bu(Me)2Si-)按照上述實(shí)施例7的類似方法，采用實(shí)施例5制備的仲羥基硅保護(hù)的化合物可得下述產(chǎn)物，收率92.5％。[α]D20＝-34(c0.44，CHCl3)；m.p.63-65℃1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ5.39(s，1H)，5.13(s，1H)，4.36(m，2H)，3.56(dd，1H，J＝10.5，5.1Hz)，3.31(dd，1H，J＝10.2，8.7Hz)，2.76(m，1H)，1.99(ddd，1H，J＝13.2，5.4，4.5Hz)，1.82(dq，1H，J＝13.2，1.1Hz)，0.88(s，18H)，0.09(s，6H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)；13CNMR(75M，CDCl3，ppm)δ154.2，111.7，75.4，75.3，64.6，54.9，42.0，25.9，25.8，25.6，18.2，17.8，-4.8，-4.9，-5.5，-5.6.HR-MS(ESI)計(jì)算值C19H41O3Si2(M+H)+：373.2589，實(shí)測值373.2585實(shí)施例9：制備9-((1S，3R，4S)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-4-(甲氧基甲氧基)-2-亞甲基環(huán)戊基)-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(化合物8，其中R＝CH3OCH2-，R’＝t-Bu(Me)2Si-)150mg(0.5mmol)實(shí)施例7制備的化合物II(R＝MOM，R’＝t-BuMe2Si)、210mg(1.25mmol)2-氨基-6-氯-鳥嘌呤和262mgPh3P(1.0mmol)置25ml圓底燒瓶中，加10ml無水THF，冷至-23℃，滴加175mg(1.0mmol)DEAD，加畢在-23℃至0℃攪拌反應(yīng)8小時(shí)，然后減壓蒸除THF，加20ml甲基叔丁醚，放置2小時(shí)，過濾除去不溶物，濾液經(jīng)柱層折純化，石油醚/EtOAc(10/1)洗脫，得產(chǎn)物151.7g(67％)。[α]D20＝+30(c0.105，CHCl3)；m.p.157-160℃1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ7.87(s，1H)，6.63(s，1H)，5.54(m，1H)，5.25(s，1H)，4.88(s，1H)，4.69(s，2H)，4.32(m，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.39(s，3H)，2.84(s，1H)，2.38-2.29(s，2H)，0.93(s，9H)，0.11(s，6H)；13CNMR(100M，CDCl3，ppm)δ158.9，153.9，151.2，148.5，141.5，111.5，95.1，76.8，64.3，56.3，55.5，51.7，38.0，30.5，25.9，18.4，-5.4.HR-MS(ESI)計(jì)算值C20H33ClN5O3Si(M+H)+：454.2036，實(shí)測值454.2027實(shí)施例10：9-((1S，3R，4S)-4-(松丁基二甲基硅氧基)-3-((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-亞甲基環(huán)戊基)-6-氯-9H-嘌呤-2-胺(化合物8，其中R＝R’＝t-Bu(Me)2Si-)的制備按照上述實(shí)施例9的類似方法，采用實(shí)施例8制備的仲羥基硅保護(hù)的化合物II可得下述產(chǎn)物，收率61.3％。[α]D20＝+33(c0.13，CHCl3)；熔點(diǎn)37-39℃1HNMR(300M，CDCl3，ppm)δ7.83(s，1H)，5.55-5.50(m，1H)，5.19(s，1H)，4.83(s，1H)，4.35-4.42(m，1H)，3.84-3.74(m，2H)，2.67(brs，1H)，2.33-2.15(m，2H)，0.92(s，9H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)，0.08(s，6H)；13CNMR(125M，CDCl3，ppm)δ158.8，153.9，151.1，148.9，141.8，125.4，111.4，72.4，64.1，56.3，54.7，40.4，26.0，25.8，18.4，18.0，-4.6，-4.7，-5.4，-5.4.HR-MS(ESI)計(jì)算值C24H43ClN5O2Si2(M+H)+：524.2638，實(shí)測值524.2635實(shí)施例11：恩替卡韋的制備450mg(1mmol)的實(shí)施例9制備的化合物8[R＝MOM，R’＝t-BuMe2Si]加20ml2NHCl和20mlTHF，加熱攪拌回流反應(yīng)8小時(shí)，減壓蒸除部分THF，殘留水溶液用20ml乙醚萃取，水層用2.5NNaOH調(diào)節(jié)pH至7，室溫放置過夜，過濾，少量水洗得到類白色固體。上述產(chǎn)物用約2ml水重結(jié)晶，得無白色結(jié)晶172mg(62％)。1HNMR(d6-DMSO，300MHz)：δ＝2.03(m，1H)，2.20(m，1H)，3.51(t，2H，J＝6Hz)，4.21(bs，1H)，4.54(s，1H)，4.80-4.86(m，2H，可被D2O交換)，5.08(s，1)，7.64(s，1H，可被D2O交換變寬)，10.54(s，1H)。本發(fā)明提供的新制備方法與現(xiàn)有技術(shù)相比，中間體容易純化，質(zhì)量可控，而且其原料易得，價(jià)格便宜，更好地降低了生產(chǎn)成本。上文提供了本發(fā)明的一些實(shí)施方案及其具體實(shí)例，但本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，這些實(shí)施方案與實(shí)例僅是對本發(fā)明的舉例性描述，在不背離本發(fā)明的主旨的情況下，可以對它們進(jìn)行其他修飾和變換。