專利名稱：一種具有pH響應性的梳狀共聚物及其制法和應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物緩控釋材料技術領域，具體涉及一種具有PH響應性的梳狀共聚物及其制法和應用。
背景技術：
口服制劑是更易被病人接受的一種常規(guī)治療方法。然而，口服時，很多藥物在胃部被釋放，甚至被降解而不能有效到達治療部位，造成生物可用度低。聚合物膠束作為藥物傳輸體系的優(yōu)勢在于它具有獨特的疏水內核，能夠增強藥物的包載量，為疏水藥物提供合適 的微環(huán)境，并且作為一個工具直接的把藥物傳送到特定的組織或器官。同時，親水嵌段能夠為疏水內核和溶劑環(huán)境提供一個穩(wěn)定的界面。除此之外，合適的粒徑(20-200nm)和低的CMC值也非常重要，他們可以提高生理穩(wěn)定性，長的血液循環(huán)時間，減少毒副作用和避免被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)(RES)捕捉。pH響應兩親性嵌段共聚物在水溶液中自組裝形成具有核-殼結構的聚合物膠束作為口服載體，可根據(jù)胃腸部位PH的差異，控制膠束在pH=l. 0-3. 0的胃部保持穩(wěn)定，減少藥物在胃部崩漏，防止藥物突釋，當?shù)竭_腸部pH=5. 1-7. 8時開始慢慢的釋放藥物(Advanced Drug Delivery Reviews, 2007; 59:1121)。聚丙烯酸(PAA)、聚甲基丙烯酸(PMAA)等羧基酸的pfa值為5-6，可用于這類聚合物的合成，其結構中的可離子化羧基在形成膠束后分布在膠束殼層中還可以促進粘膜吸附，延長載藥膠束有腸道中的停留時間、促進藥物的完全釋放及吸收。加拿大Sant 等(Journal of Controlled Release, 2004, 97: 301)制備了一種由聚乙二醇-聚甲基丙烯酸衍生物構成的納米膠束，用作難溶性藥物的口服釋放體系，利用甲基丙烯酸的離子/質子化作用實現(xiàn)對環(huán)境pH響應的控制釋放。Kim等(Journalof Controlled Release, 2008, 132: 222)合成了一種親水性三嵌段的PEG衍生物，利用聚丙烯酸的離子/質子化作用制備出載紫杉醇的納米膠束，并稱該聚合物膠束體系可用作紫杉醇的口服制劑。Kaihara 等(Macromolecular Bioscience, 2009, 9:613)用化學酶法合成了一種聚三亞甲基環(huán)碳酸酯-聚(乙二醇-環(huán)縮醛)_聚三亞甲基環(huán)碳酸酯(PTMC-PECA-PTMC)三嵌段聚合物，并以甲氨蝶呤(MTX)作為模型藥物制備了載藥膠束，隨著PH值逐漸降低，聚合物中的環(huán)縮醛被酸解而使藥物釋放速率加快。武漢大學Huang等(Polymer, 2009, 50: 3706)合成了聚丙烯酸-聚乳酸嵌段共聚物，并用其膠束包載疏水性藥物醋酸潑尼松，該載藥膠束在強酸性條件下釋放緩慢，而在中性或微酸性條件下釋放速度明顯加快，認為該聚合物膠束適合用作難溶性藥物的口服包載體系。專利申請US2005070721-A1，US7229973-B2公布了一種由聚乳酸-聚乙二醇和聚乙二醇-聚組氨酸制備的混合膠束，并顯示了該膠束具有pH響應的腫瘤靶向功能。專利IN200702360-I3公布了一種用甲基丙烯酸衍生物組合物包衣的pH響應性口服片劑，藥物美托洛爾及其鹽被包載在內核，具有PH響應性的甲基丙烯衍生物包覆在表面，該片劑可用作口服控制釋放體系。專利申請 W02008147128-A1，KR2008105005-A, EP2150568-A1 公布了一種由單甲氧基聚乙二醇衍生物制備的具有pH、溫度雙重響應功能的納米載藥顆粒。KR2009056478-A公布了一種由聚氨酯衍生物主鏈和pH響應性側鏈組成的可降解聚合物，它可以通過膠束或凝膠的形式作為藥物、多肽、核酸、蛋白質等組分的載體用于腫瘤、炎癥及其他疾病的治療。專利申請W02010018286-A1，ES2333087-A1公布了一種由聚乙二醇連接的樹枝狀聚合物和線性聚組氨酸通過靜電作用形成的膠束，并將它用于藥物和診斷劑的載體。通過改變環(huán)境的PH值使聚組氨酸所帶電荷性質發(fā)生變化，調控膠束的結構實現(xiàn)pH響應的包載和釋放。梳狀聚合物分子是一種接枝密度較高的共聚物，其自組裝形成的納米膠束殼層密度高，能增強膠束表面的親水性、抗蛋白和血小板吸附能力，提高膠束的穩(wěn)定性，延長膠束的循環(huán)周期，從而改善膠束載藥體系的控釋性能。目前梳狀聚合物的合成大多采用表面接枝改性的方法。專利申請 EP1035218-A，W0200043539-A, EP1144677-A，W0200043539-A1 公布了一種在表面接枝梳狀聚合物的方法，并成功將這種梳狀聚合物用于吸附多肽、多糖及核酸。專利申請 W0200102452-A，EP1208126-A, W0200102452-A1, AU200057854-A 公布了一種在基質表面接枝的梳狀聚合物，并將該梳狀聚合物用于組織、血液等水溶液樣品中生物分子的檢測與吸附。從現(xiàn)有的研究報道來看，目前應用于難溶性藥物口服體系的聚合物膠束載藥體系還遠沒有達到令人滿意的性能。如何在維持高載藥量的前提下緩解或消除突釋現(xiàn)象；如何提高藥物載體的PH靶向定位能力和治療效率，這是當前面臨的兩個最主要的難題。

發(fā)明內容
為了解決上述問題，提高水難溶性藥物口服遞送系統(tǒng)的穩(wěn)定性、靶向定位能力、藥物的包載效率及控制釋放性能，本發(fā)明設計合成一種PH響應兩親性三嵌段梳狀共聚物，并將其自組裝膠束用于水難溶性藥物的口服載藥。本發(fā)明的總體構思如下選擇具有良好的生物相容性的甲基丙烯酸聚乙二醇酯作為親水嵌段，聚丙交酯作為疏水嵌段，聚甲基丙烯酸叔丁酯作為功能嵌段，水解生成具有PH響應性的聚甲基丙烯酸。疏水嵌段PLA因其具有良好的生物相容性，在體內易被吸收，已經成功用于醫(yī)藥。它作為膠束的內核，可以保持高的載藥能力和控制藥物的釋放速率。PH響應嵌段MAA，能夠擴展膠束的pH敏感區(qū)域，當聚合物自組裝形成膠束時，其對環(huán)境pH變化更為敏感。親水嵌段PPEGMA具有非免疫性、非抗原、非毒性和對大部分蛋白質無污染等優(yōu)點，在生理循環(huán)期間能夠提供保護層維持膠束的穩(wěn)定。合成的這種這種聚合物形成的載藥膠束，在低PH值時保持穩(wěn)定，藥物釋放緩慢，在較高或中性PH下其溶解速率增加，藥物釋放加快，從而實現(xiàn)PH響應的控制釋放。本發(fā)明通過以下技術方案來實現(xiàn)通過電子轉移活化劑再生-原子轉移自由基聚合(ARGET ATRP)得到pH響應基團，開環(huán)聚合(ROP)得到疏水性基團，它們的嵌段共聚體作為大分子引發(fā)劑，引發(fā)親水性大分子單體的ARGET ATRP聚合，再經過選擇性水解反應，制得PH響應兩親性三嵌段梳狀共聚物。該梳狀共聚物在水溶液中自組裝為納米膠束，有效包載水難溶性藥物。具體技術方案如下
一種具有PH響應性的梳狀共聚物，結構式為
權利要求
1.一種具有pH響應性的梳狀共聚物，其特征在于，結構式為
2.根據(jù)權利要求I所述的一種具有pH響應性的梳狀共聚物，其特征在于，數(shù)均分子量% 5000^10000 g/mol。
3.權利要求I所述的一種具有pH響應性的梳狀共聚物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟 (1)制備端羥基大分子引發(fā)劑B:在惰性氣體保護和無水條件下，將雙功能引發(fā)劑A、pH響應單體、催化劑體系B、還原劑和溶劑混合，在6(T90°C下反應O. 5^4 h，脫除催化劑后，沉淀、過濾、干燥，得到端羥基大分子引發(fā)劑B ; (2)制備兩嵌段共聚物C:在惰性氣體保護和甲苯存在下將疏水單體、催化劑體系C及步驟(I)的端羥基大分子引發(fā)劑B混合，在10(Tl3(rC下反應2Γ48 h，減壓蒸餾后，經沉淀、過濾、干燥得兩嵌段共聚物C ； (3)制備兩親性三嵌段共聚物在惰性氣體保護下將親水大分子單體、催化劑體系B、還原劑及步驟(2)得到的兩嵌段共聚物C和溶劑混合，在3(T90°C下反應12 36 h，脫除催化劑后，沉淀、過濾、烘干得到兩親性三嵌段共聚物； (4)制備pH響應兩親性三嵌段梳狀共聚物將步驟(3)產物、三氟乙酸和二氯甲烷在O°C反應f 3h，再在22 35°C下反應6 10 h，得到pH響應兩親性三嵌段梳狀共聚物； 步驟(I)的重量份數(shù)如下 雙功能引發(fā)劑A5 10份 pH響應單體150 200份 催化劑體系BO. 2^0. 5份還原劑5 10份； 步驟(2)的重量份數(shù)如下 端羥基大分子引發(fā)劑B7. 5^20份 疏水單體2 10份 催化劑體系CO. 5^8份； 步驟(3)的重量份數(shù)如下 兩嵌段共聚物C6(Γ80份 親水大分子單體15 25份 催化劑體系BO. 08、. 2份 還原劑I. 2 2. 8份； 步驟(4)的重量份數(shù)如下 兩親性三嵌段共聚物 40CT460份 三氟乙酸I飛份二氯甲烷5 25份。
4.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述雙功能引發(fā)劑為2-溴異丁酸羥乙酉旨； 所述pH響應單體為甲基丙烯酸叔丁酯或丙烯酸叔丁酯； 所述疏水單體為外消旋丙交酯與乙交酯的混合物、外消旋丙交酯或ε -己內酯； 所述親水大分子單體為甲基丙烯酸單甲氧基聚乙二醇酯，其結構式如下
5.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)和(3)中所述催化劑體系B是溴化銅與聯(lián)吡啶、五甲基二亞乙基三胺或三(2-吡啶基甲基)胺的絡合物； 步驟(I)和(3 )所述還原劑為辛酸亞錫； 步驟(I)和(3)所述溶劑為甲苯或苯甲醚； 步驟(2)所述催化劑體系C為辛酸亞錫。
6.根據(jù)權利要求3所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)和(3)所述脫除催化劑是將反應產物用四氫呋喃溶解后，過中性氧化鋁層析柱除去催化劑，采用四氫呋喃作為洗脫劑。
7.利用權利要求I所述的一種具有pH響應性的梳狀共聚物制備得到的載水難溶性藥物膠束載藥系統(tǒng)，其特征在于，是將權利要求I所述的具有PH響應性的梳狀共聚物和水難溶性藥物溶于有機溶劑中，攪拌4 h后用去離子水透析24 h，然后冷凍干燥得到，所述有機溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或丙酮。
8.權利要求7所述的載水難溶性藥物膠束載藥系統(tǒng)在水難溶性藥物控制釋放中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有pH響應性的梳狀共聚物及其制法和應用。本發(fā)明通過電子轉移活化劑再生-原子轉移自由基聚合(ARGETATRP)得到的pH響應基團和開環(huán)聚合(ROP)得到的疏水性基團的嵌段共聚體，以此作為大分子引發(fā)劑，引發(fā)親水性大分子單體的ARGETATRP聚合，再經過選擇性水解反應，制得pH響應兩親性梳狀聚合物。該聚合物分子中的功能基團比例易調控；合成工藝簡單，產率較高。通過透析法得到由疏水基團和pH響應基團形成內核、親水基團形成外殼的聚合物膠束，可將水難溶性藥物包載到膠束內核中，并保持藥物在胃液條件下緩慢釋放，在腸道條件下快速可控釋放。
文檔編號C08G65/48GK102633959SQ201210083910
公開日2012年8月15日 申請日期2012年3月27日 優(yōu)先權日2012年3月27日
發(fā)明者楊友強, 楊楚芬, 林文靜, 章莉娟 申請人:華南理工大學