專(zhuān)利名稱(chēng)：合成以籠型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物三氟乙酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物三氟乙酸鹽(G4 (OL)三氟乙酸鹽)的方法。
背景技術(shù)：
具有樹(shù)枝狀結(jié)構(gòu)的有機(jī)分子稱(chēng)為樹(shù)枝狀化合物。樹(shù)枝狀化合物一般由位于分子中心的核和由核向外延伸的單體組成。根據(jù)重復(fù)的單體的層數(shù)可形成一代、二代直至n代樹(shù)枝狀化合物。如圖I所示，該樹(shù)枝狀分子的核(GO)外圍有三層重復(fù)的單體，因此是三代樹(shù)枝狀化合物(簡(jiǎn)稱(chēng)G3)。樹(shù)枝狀化合物具有廣泛用途，可作催化劑、藥物或醫(yī)學(xué)造影劑的載體等。常見(jiàn)的樹(shù)枝狀化合物有卟啉類(lèi)樹(shù)枝狀化合物、芳醚類(lèi)樹(shù)枝狀化合物、聚酰胺_胺類(lèi)樹(shù)枝狀化合物(PAMAM)、二茂鐵基樹(shù)枝狀化合物等?；\型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽(簡(jiǎn)稱(chēng)0AS)是一種具有立方體結(jié)構(gòu)的化合物。Kaneshiro等人以其為核，以L(fǎng)-賴(lài)氨酸為單體，合成了結(jié)構(gòu)如圖2所示的四代樹(shù)枝狀化合物(簡(jiǎn)稱(chēng)G4(0L))三氟乙酸鹽，該化合物三氟乙酸鹽在醫(yī)學(xué)上具有廣闊的應(yīng)用前景，如將基因(質(zhì)粒DNA)或藥物運(yùn)送到癌細(xì)胞內(nèi)以治療癌癥(Todd L. Kaneshiro, Xuli Wang, and Zheng-Rong Lu, Synthesis, Characterization, andGene Delivery of Poly-L-Iysine Octa(3-aminopropyl)siIsesquioxaneDendrimers :Nanoglobular Drug Carriers with Precisely Defined Molecular Architectures,VOL. 4，NO. 5，759-768M0LECULAR PHARMACEUTICS)等。Kaneshiro等人采用的是以苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)和I-羥基苯并三唑(HOBt)為縮合劑，二異丙基乙基胺(1^二異丙基乙胺、01 ￡八)為堿，在DMF(N，N-二甲基甲酰胺)中OAS與叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的賴(lài)氨酸二環(huán)己基胺鹽縮合的方法制備該樹(shù)枝狀化合物。該方法有四個(gè)縮合和四個(gè)脫保護(hù)步驟，每個(gè)縮合步驟需要用到相對(duì)于原料上的氨基數(shù)目3. 75倍過(guò)量的HOBt、HBTU和賴(lài)氨酸二環(huán)己基胺鹽，這些過(guò)量的化合物會(huì)造成嚴(yán)重的環(huán)境污染；另外，該方法不僅反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，每步反應(yīng)均需要兩天(48小時(shí))左右，而且后處理步驟中將反應(yīng)混合物加入到檸檬酸水溶液中時(shí)會(huì)形成粘稠的糊狀物，該糊狀物無(wú)法過(guò)濾,其中包裹的水溶性雜質(zhì)必須通過(guò)至少6次、每次5小時(shí)的反復(fù)擴(kuò)散、洗滌才能基本除去。這種情況導(dǎo)致后處理過(guò)程耗時(shí)長(zhǎng)，操作繁瑣。并且該反應(yīng)的總產(chǎn)率不高，僅有4.32%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種污染小，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高的合成以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物的方法。為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為一種合成以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物三氟乙酸鹽的方法，合成步驟如下(I)將籠型八聚(Y -氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入溫度為_(kāi)2 2°C的乙腈中，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)；上述的籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:16 20:12 16 ；
(2)將步驟(I)方法制備的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至_2 5°C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽；(3)將步驟(2)制備的Gl (OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入溫度為_(kāi)2 2°C的乙腈，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)；上述的Gl (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為I:32 40:24 32 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，得G2 (OL)
三氟乙酸鹽；(4)將步驟(3)制備的G2 (OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入_2 2°C的乙腈，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的 G3 (OL)；上述的G2 (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:64 80:48 64 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至_2飛。C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，可制得G3(OL)三氟乙酸鹽；
(5)將步驟(4)制備的G3 (OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入溫度為_(kāi)2 2°C的乙腈中，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的G4 (OL)；上述的G3 (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N-二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N-丁二酰亞胺酯或N，N-二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:128 160:96 128 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G4 (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3飛小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G4 (OL)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ；反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至_2飛。C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，制得G4(OL)三氟乙酸鹽。 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和有益效果本發(fā)明合成以籠型八聚U-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物三氟乙酸鹽的方法，原料用量小，且種類(lèi)少，因此，具有污染小，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單、收率高的優(yōu)點(diǎn)。


圖I為樹(shù)枝狀化合物的一般結(jié)構(gòu)；
圖2為G4(OL)結(jié)構(gòu)圖示。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例II、將 OAS 鹽酸鹽(0. 50g，0. 43mmol)和 DIPEA (0. 89g，6. 88mmol)溶于 20ml DMF中，攪拌30min后逐滴滴加溶于30ml DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯(3. 05g, 6. 88mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。反應(yīng)完畢加入150ml冷凍至(TC的乙腈，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (1.21g,0. 34mmol),產(chǎn)率80%。2、將叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (I. 02g，0. 29mmol)加入到冷凍至(TC的三氟乙酸(5ml)中并攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到50ml冷至0°C的乙醚中，過(guò)濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽0.80g (0.21mmol)，產(chǎn)率74%。3、以Gl (OL)三氟乙酸鹽為原料，將Gl (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N，- 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N-丁二酰亞胺酯的摩爾比調(diào)整為1:36:28，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，制得G2 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率70%。4、以G2 (OL)三氟乙酸鹽為原料，將G2 (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N，- 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N-丁二酰亞胺酯的摩爾比調(diào)整為1:72:56，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，制得G3 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率75%。5、以G3 (OL)三氟乙酸鹽為原料，將G3 (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N-二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯的摩爾比調(diào)整為1:144:112，其余操作重復(fù)重復(fù)步驟I和步驟2，制得G4 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率72%。實(shí)施例2
I、將 OAS 鹽酸鹽(0. 50g，0. 43mmol)和 DIPEA (0. 89g，6. 88mmol)溶于 20ml DMF中，攪拌30min后逐滴滴加溶于30ml DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯(3. 52g, 6. 88mmol)，室溫下攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)完畢后加入150ml冷凍至0°C的乙腈，過(guò)濾，所得固體真空干燥得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (I. 28g，0. 37mmol)，產(chǎn)率85%。2、將叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL) (I. 02g，0. 29mmol)加入到冷凍至(TC的三氟乙酸(5ml)中并攪拌反應(yīng)4小時(shí)。反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到50ml冷至0°C的乙醚中，過(guò)濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽0. 86g (0. 23mmol)，產(chǎn)率80%。3、以Gl (OL)三氟乙酸鹽為原料，將Gl (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N，- 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯的摩爾比調(diào)整為1:36:28，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，制得G2 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率75%。4、以G2 (OL)三氟乙酸鹽為原料，將G2 (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N，- 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯的摩爾比調(diào)整為1:72:56，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，可制得G3 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率72%。 5、以G3 (OL)三氟乙酸鹽為原料，將G3 (OL)三氟乙酸鹽、DIPEA和N，N，- 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯的摩爾比調(diào)整為1:144:112，其余操作重復(fù)步驟I和步驟2，制得G4 (OL)三氟乙酸鹽，產(chǎn)率70%。從上述實(shí)施例可知，本發(fā)明的方法反應(yīng)產(chǎn)物收率高，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單。
權(quán)利要求
1.一種合成以籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物三氟乙酸鹽的方法，其特征在于合成步驟如下 (1)將籠型八聚(Y-氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入溫度為_(kāi)2 2°C的乙腈中，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)； 上述的籠型八聚(Y -氨丙基)硅倍半氧烷鹽酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:16 20:12 16 ； (2)將步驟(I)方法制備的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl(OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng):T5小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的Gl (OL)在三氟乙酸中的濃度為0.04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至_2 5°C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，得Gl (OL)三氟乙酸鹽； (3)將步驟(2)制備的Gl(OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入溫度為_(kāi)2 2°C的乙腈，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)； 上述的Gl (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N’_ 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:32 40:24 32 ； 然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3 5小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G2 (OL)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，得G2 (OL)三氟乙酸鹽； (4)將步驟(3)制備的G2(OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入_2 2°C的乙腈，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的 G3 (OL)； 上述的G2 (OL)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N’_ 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:6410:48飛4; 然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G3 (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3 5小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G3(0L)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，可制得G3 (OL)三氟乙酸鹽； (5)將步驟(4)制備的G3(OL)三氟乙酸鹽和二異丙基乙基胺溶于DMF中，攪拌2(T40min，然后逐滴滴加溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰亞胺酯或溶于DMF的N，N’ - 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，室溫下攪拌反應(yīng)1(T14小時(shí)；反應(yīng)完畢后加入溫度為_(kāi)2 2°C的乙腈中，過(guò)濾，所得固體室溫下真空干燥2(T24小時(shí)得叔丁氧羰基保護(hù)的G4 (OL)； 上述的G3(0L)三氟乙酸鹽、二異丙基乙基胺、N，N- 二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N- 丁二酰 亞胺酯或N，N-二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯之間的摩爾比為1:128 160:96 128 ；然后將叔丁氧羰基保護(hù)的G4 (OL)加入到溫度為_(kāi)2 2°C的三氟乙酸中并攪拌反應(yīng)3 5小時(shí)，所述的叔丁氧羰基保護(hù)的G4 (OL)在三氟乙酸中的濃度為0. 04、. 06mmol/ml ;反應(yīng)完畢后將反應(yīng)混合物加入到冷至-2飛。C的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀，制得G4 (OL)三氟乙酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)一種合成以籠型八聚(γ-氨丙基)硅倍半氧烷為核的樹(shù)枝狀化合物三氟乙酸鹽的方法將OAS鹽酸鹽和DIPEA溶于DMF中，滴加溶于DMF的N，N’-二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸N-丁二酰亞胺酯或N，N’-二叔丁氧羰基-L-賴(lài)氨酸五氟苯酚酯，反應(yīng)10~14h；加-2~2℃的乙腈，過(guò)濾干燥20~24h得叔丁氧羰基保護(hù)的G1(OL)；將G1(OL)加到-2~2℃的三氟乙酸中反應(yīng)3~5h，反應(yīng)混合物加到-2~5℃的乙醚中，混合、靜置過(guò)濾收集沉淀得G1(OL)三氟乙酸鹽；調(diào)整反應(yīng)物料配比，其余步驟重復(fù)上述過(guò)程制得G4(OL)三氟乙酸鹽。本發(fā)明具有污染小，反應(yīng)時(shí)間短，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高的優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)C08G83/00GK102964603SQ201210420950
公開(kāi)日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月29日
發(fā)明者駱成才, 胡桂香, 沈銀, 周賽春 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)寧波理工學(xué)院