含有克里唑蒂尼結(jié)構(gòu)的新化合物以及制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有克里唑蒂尼結(jié)構(gòu)的新化合物以及該化合物的制備方法和用途。該含有克里唑蒂尼結(jié)構(gòu)的新化合物制備成的藥物比其他形式的藥物或藥劑在治療青光眼疾病以及保護視神經(jīng)上的效果更好。
【專利說明】含有克里唑蒂尼結(jié)構(gòu)的新化合物以及制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開了含有克里唑蒂尼結(jié)構(gòu)的新化合物以及該化合物的制備方法和用途?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]克里唑蒂尼，中文名又稱克里替尼，英文名crizotinib，美國食品藥品管理局(FDA)批準克里唑替尼(商品英文名Xalkori)治療間變性淋巴瘤激酶基因表達異常的晚期(局部晚期或轉(zhuǎn)移性)非小細胞肺癌。Xalkori的臨床治療方案為單一用藥，后有報道其在神經(jīng)和新生血管性青光眼上的作用。截止到2012年，世界上有六千五百萬人患有青光眼病，其中四千五百萬人是原發(fā)性開角型青光眼，一千五百力人是原發(fā)性閉角型青光眼。青光眼的一個主要致盲因素就是眼內(nèi)壓(intraocular pressure, Ι0Ρ)升高。目前,主要從兩個方面來治療青光眼，一是降低眼內(nèi)壓，其作用機制是通過促進房水引流、減少房水生成和高滲脫水作用從而降低眼壓；二是保護視神經(jīng)，青光眼視神經(jīng)損害最終導致視力功能喪失，視神經(jīng)保護治療措施包括降低眼壓，使用鈣拮抗劑，抗氧化劑，免疫療法，補充和替代療法，潛在的細胞修復和基因治療，并非所有的視神經(jīng)保護手段均可用于臨床，不少尚在實驗研究階段，其效果欠佳。本發(fā)明的克里唑蒂尼偶聯(lián)多嵌段共聚物，可以使制備的含有克里唑蒂尼的新結(jié)構(gòu)在水中溶解，很好 的控制藥物遞送量，進而達到治療青光眼疾病或衍生視神經(jīng)損傷病癥。
[0003]在本專利制備的含有克里唑蒂尼的新化合物在治療青光眼時與聚合物簡單包裹克里唑蒂尼制成的納米制劑進行比較，本專利所發(fā)明的藥物效果遠超越聚合物簡單包裹克里唑蒂尼的納米制劑，藥物治療效果非常好。而且本專利發(fā)現(xiàn)克里唑蒂尼的普通制劑的具有很好的降眼壓效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的內(nèi)容如下:
[0005]本發(fā)明公開了下式I所示的克里唑蒂尼偶聯(lián)的多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
[0006]
【權(quán)利要求】
1.如下式所示的結(jié)構(gòu)中含有克里唑蒂尼的多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
2.權(quán)利要求1的共聚物，其中PEG指的是聚乙二醇，分子量為100-100000，η= 1-200之間的整數(shù)；優(yōu)選η = 1-100之間的整數(shù)。
3.如權(quán)利要求1的共聚物的制備方法，其特征在于: 1)以甲氧基聚乙二醇胺和檸檬酸反應(yīng)得到化合物A; 2)化合物A和乙?；墓锒岱磻?yīng)得到聚合物B，其中η= 1-200的整數(shù)，優(yōu)選1-100 ； 3)聚合物B與含克里唑蒂尼C反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述化學步驟1-3選用溶劑選自:苯、甲苯、批唆、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、甲醇、乙醇、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
5.權(quán)利要求1的化合物可以制備成適于局部給藥的納米制劑，微球制劑。
6.權(quán)利要求5所述局部為眼部，頭部給藥。
7.權(quán)利要求1的化合物的用途，用途為制備治療眼部疾病的藥物。
8.權(quán)利要求1的化合物的用途，用途為制備保護神經(jīng)的藥物。
9.權(quán)利要求6的用途，其中眼部疾病指非新生血管性青光眼。
10.克里唑蒂尼 普通制劑在降低眼壓中的治療作用。
【文檔編號】C08G63/91GK103834003SQ201210506343
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月26日
【發(fā)明者】楊子劍, 楊靜, 高強 申請人:楊子劍