專利名稱：一種還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物技術(shù)領(lǐng)域，具體地說涉及加入穩(wěn)定劑，可保護(hù)肝素不被破壞，提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法。
背景技術(shù)：
肝素鈉是從豬小腸粘膜中提取的一種生化藥品，是手術(shù)中不可替代的、挽救生命的、市場不能斷檔的首選藥物。自二十世紀(jì)四十年代用于臨床以來，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)大，尤其是二十世紀(jì)九十年代以來，該產(chǎn)品臨床主要用于防止血栓形成，治療心血管病、血液病、尿毒癥等。西方國家已開始研究肝素鈉對癌癥的防治作用，其新用途不斷增加。多年來西歐市場客戶要求產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性，所謂熱穩(wěn)定性要求即產(chǎn)品在100°C煮沸3小時(shí)其顏色變化必須在允許的范圍內(nèi)。在肝素鈉的氧化過程中，氧化劑參加反應(yīng)后會(huì)釋放出氧離子，游離在產(chǎn)品中成為殘氧離子，殘氧離子的存在是影響產(chǎn)品熱穩(wěn)定性的最主要因素，另外，過量的殘氧離子會(huì)加快人體衰老，縮短人的壽命。為此，我們進(jìn)行立項(xiàng)研發(fā)，經(jīng)過長 時(shí)間的技術(shù)攻關(guān)，我公司的產(chǎn)品由原氧化型轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型，在檢測指標(biāo)中的“殘氧”一欄中，由原來的“合格”改為“無”，10%的水溶液在沸水中煮沸3小時(shí)后，觀察其顏色，測定其光吸收度和效價(jià)等指標(biāo)，均無較大變化。終上所述，我公司的產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性，符合歐洲藥典。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法，是為了增加產(chǎn)品穩(wěn)定性，提高產(chǎn)品質(zhì)量，擴(kuò)大產(chǎn)品出口，增強(qiáng)企業(yè)市場競爭力。根據(jù)殘氧離子的性質(zhì)，在精制過程中，按適當(dāng)比例加入還原劑，對被過量氧化的肝素鈉進(jìn)行加氫修復(fù)，修復(fù)后產(chǎn)生不溶于產(chǎn)品的氣體、沉淀不溶解的固體和水，殘氧離子成功去除，并做到零殘留，產(chǎn)品穩(wěn)定性不斷提高。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn):一種還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法，其特征在于:采用還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性。在發(fā)明的技術(shù)方案中，還具有以下技術(shù)特征:所述還原法包括如下步驟:I)、將合格的產(chǎn)品用純化水按10 %比例溶解后，將溶液冷凍至0-15 °C，調(diào)節(jié)PH9.0-12.0，再按每億單位加穩(wěn)定劑0.16克，2小時(shí)后按每億單位加穩(wěn)定劑0.16克，2小時(shí)后用0.22um濾芯過濾，過濾完畢后,再調(diào)節(jié)PH5.0-7.0，再用用0.22um濾芯過濾。2)乙醇沉淀，使乙醇濃度達(dá)75-80%，再加入23_26%的氯化鈉溶液，每I升溶液加
6-10ml氯化鈉溶液，靜止沉淀10-12小時(shí)；3)、將上層乙醇棄去，加入無水乙醇脫水，邊攪邊加，使乙醇濃度為97-99%，靜止24-30小時(shí)，棄去上層乙醇，將不銹鋼砂芯棒放在產(chǎn)品中，用真空泵通過管道和過濾瓶把剩余乙醇抽干，干燥；在發(fā)明的技術(shù)方案中，還具有以下技術(shù)特征:QA取樣檢測，10%水溶液，在沸水中煮沸3小時(shí)，其顏色、吸光度、效價(jià)均無改變。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是:本發(fā)明的核心優(yōu)勢是還原劑的合理選擇，我公司選用的還原劑具有以下優(yōu)點(diǎn):還原劑參與反應(yīng)后，產(chǎn)物不溶于產(chǎn)品的氣體、沉淀不溶解的固體和水，從而沒有向產(chǎn)品中引入殘氧離子，做到了殘氧離子的零殘留，穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明我公司產(chǎn)品具有較強(qiáng)的熱穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實(shí)施例1I)、將100億單位合格的產(chǎn)品用純化水1000L溶解，將溶液冷凍至0°C，調(diào)節(jié)PHl
2.0，再按每億單位加穩(wěn)定劑16克，2小時(shí)后按每億單位加穩(wěn)定劑16克，2小時(shí)后用0.22um濾芯過濾，過濾完畢后，再調(diào)節(jié)PH7.0,再用0.22um濾芯過濾。2)乙醇沉淀，使乙醇濃度達(dá)75%，再加入26%的氯化鈉溶液IOL靜止沉淀12小時(shí)；3)、將上層乙醇棄去，加入無水乙醇脫水，邊攪邊加，使乙醇濃度為97%，靜止30小時(shí)，棄去上層乙醇，將不銹鋼砂芯棒放在產(chǎn)品中，用真空泵通過管道和過濾瓶把剩余乙醇抽干，干燥；以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任何熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員可能利用上述揭示的技術(shù)內(nèi)容加以變更或改型為等同變化的等效實(shí)施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對以上實(shí)施例所作的任何簡單修改、等同變 化與改型，仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法，其特征在于:采用還原劑提高肝素鈉的熱穩(wěn)定性。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法，其特征在于所述還原法包括如下步驟: 1)、將合格的產(chǎn)品用純化水按10%比例溶解后，將溶液冷凍至0-15°C，氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH9.0-12.0，再按每億單位加穩(wěn)定劑0.16克，2小時(shí)后按每億單位加穩(wěn)定劑0.16克，2小時(shí)后用0.22um濾芯過濾，過濾完畢后，再用鹽酸調(diào)節(jié)PH5.0-7.0，再用0.22um濾芯過濾。
2)乙醇沉淀，使乙醇濃度達(dá)75-80%，再加入23-26%的氯化鈉溶液，每I升溶液加6-10ml氯化鈉溶液，靜止沉淀10-12小時(shí)； 3)、將上層乙醇棄去，加入無水乙醇脫水，邊攪邊加，使乙醇濃度為97-99%，靜止24-30小時(shí)，棄去上層乙醇，將不銹鋼砂芯棒放在產(chǎn)品中，用真空泵通過管道和過濾瓶把剩余乙醇抽干，干燥；
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的，其特征在于:步驟(2)中溶液的溫度0-15°C，PH9.0-12.0，氫氧化鈉的濃度為2-6mol/L ；
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的，其特征在于:步驟(2)中每單位加入穩(wěn)定劑0.16克，穩(wěn)定劑為含鈉或鉀的化合物；
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的，其特征在于:步驟(2)中過濾后，再調(diào)節(jié)PH5.0-7.0，鹽酸的濃度 2_6mol/L ；
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的，其特征在于:過濾完畢，QA取樣檢測，10%水溶液，在沸水中煮沸3小時(shí)，其顏色、吸光度、效價(jià)均未改變。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種還原法提高肝素鈉熱穩(wěn)定性的方法，技術(shù)方案是在精制過程中，按一定比例加入還原劑，去除過氧化氫分解后產(chǎn)生的殘氧離子，提高遇熱穩(wěn)定性，保護(hù)肝素鈉不受到破壞，使肝素鈉精品活性效價(jià)穩(wěn)定在180usp/mg以上，折合WHO國際標(biāo)準(zhǔn)在200iu/mg以上。
文檔編號(hào)C08B37/10GK103145879SQ20121055150
公開日2013年6月12日 申請日期2012年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月8日
發(fā)明者遲培升, 夏襯來, 陸玉梅 申請人:青島九龍生物醫(yī)藥有限公司