專利名稱：甲基丙烯酸叔丁酯類單體及其聚合物、合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體及其聚合物、制備方法和用途。
背景技術(shù)：
刺激響應(yīng)性聚合物近年來(lái)吸引了大量研究人員的關(guān)注。刺激響應(yīng)性聚合物在受到外部環(huán)境刺激(溫度、pH、電場(chǎng)和光)時(shí)能夠顯示出獨(dú)特的性質(zhì)變化，使這些聚合物在智能藥物/基因傳輸系統(tǒng)、注射組織工程支架、細(xì)胞培養(yǎng)等生物醫(yī)藥領(lǐng)域中有潛在應(yīng)用。尤其是刺激響應(yīng)性聚合物在水中溶解性的可逆轉(zhuǎn)變行為的研究更是一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。如果在聚合物中某一鏈段為弱酸或者弱堿，聚合物在水中的溶解性就會(huì)受環(huán)境PH的影響，即通過(guò)改變環(huán)境的PH值來(lái)可以調(diào)控聚合物的溶解性。研究較多的pH響應(yīng)性聚合物包括聚丙烯酸類、聚乙烯基吡啶類和一些含有氨基的丙烯酸酯類。例如聚2-乙烯基吡啶(P2VP)的pKa約為4，它在較強(qiáng)的酸性條件下質(zhì)子化溶于水；當(dāng)加入堿時(shí)(pH升高)，P2VP去質(zhì)子化而變?yōu)椴蝗苡谒?。?甲基丙烯酸-2-二乙基氨基乙酯)的pKa在7.3左右，它在酸性及中性條件下質(zhì)子化溶于水，而在堿性條件下去質(zhì)子化變?yōu)椴蝗苡谒０殡S著聚合物親/疏水性的變化，聚合物的微觀形貌和體積同時(shí)發(fā)生變化。如果將藥物負(fù)載到PH刺激響應(yīng)聚合物中，當(dāng)外部環(huán)境的pH改變時(shí)，聚合物發(fā)生膨脹并具有滲透性，允許藥物在適當(dāng)?shù)臈l件下釋放。這種可控釋放性能在生物醫(yī)藥領(lǐng)域具有誘人的應(yīng)用前景，例如，在發(fā)炎、感染或惡性腫瘤等病變部位，pH呈弱酸性，而利用pH刺激響應(yīng)性聚合物藥物控釋載體便可以使藥物選擇在病變部位釋放，從而提供了一種安全有效的治愈途徑；在口服給藥方面，由于胃和腸道的PH值差異很大，利用pH刺激響應(yīng)性聚合物藥物控釋載體可以使藥物選擇胃中或者腸道中釋放，提高藥效。

然而，上述pH刺激響應(yīng)性聚合物因?yàn)椴痪哂猩锟山到庑浴⑺哂械慕Y(jié)構(gòu)與生物不相容或是含有殘余的單體，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用受到了限制。于是，研究人員通過(guò)新的聚合物合成技術(shù)來(lái)改變刺激響應(yīng)性聚合物的結(jié)構(gòu)，在刺激響應(yīng)性聚合物中引入生物可降解和生物兼容性聚合物來(lái)使這些刺激響應(yīng)性聚合物能夠應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。例如中國(guó)科技大學(xué)王均等人將具有生物可降解性和生物兼容性的聚磷酸酯引入到聚環(huán)氧乙烷中，獲得的共聚物不僅提高了生物兼容性，同時(shí)還保留了聚環(huán)氧乙烷的溫度刺激響應(yīng)性。這種策略被廣泛應(yīng)用于具有良好生物兼容性的刺激響應(yīng)性聚合物的合成中。pH刺激響應(yīng)聚合物作為可控釋放材料使用時(shí)，首先要形成有pH刺激響應(yīng)性的具有微觀結(jié)構(gòu)的自組裝聚集體，如膠束和囊泡等。這些自組裝聚集體的微觀形貌決定了藥物釋放的控制性，而聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了這些自組裝聚集體的微觀形貌。然而，上述在刺激響應(yīng)性聚合物中引入生物可降解和生物兼容性聚合物時(shí)，通常使用無(wú)規(guī)共聚或者大分子偶聯(lián)反應(yīng)，所得的共聚物結(jié)構(gòu)不可控或只有部分可控，從而影響了后續(xù)藥物控釋的應(yīng)用。合成結(jié)構(gòu)完全可控的共聚物是高分子化學(xué)家長(zhǎng)期以來(lái)面臨的挑戰(zhàn)，也是控制聚合物自組裝行為的基礎(chǔ)。本發(fā)明提供了一種結(jié)構(gòu)完全規(guī)整共聚物的合成方法，其關(guān)鍵在于合成了一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體。這類單體可以通過(guò)活性自由基聚合獲得結(jié)構(gòu)規(guī)整的聚甲基丙烯酸叔丁酯主鏈；聚合物主鏈每個(gè)重復(fù)單元上都含有一個(gè)羥基，能夠引發(fā)丙交酯、環(huán)己內(nèi)酯、磷酸酯等生物相容性單體的活性開(kāi)環(huán)聚合，將結(jié)構(gòu)規(guī)整的生物可降解和具有生物兼容性的聚合物引入聚合物主鏈上；最后聚甲基丙烯酸叔丁酯主鏈進(jìn)行選擇性水解后，生成結(jié)構(gòu)完全規(guī)整的具有PH刺激響應(yīng)性的生物兼容的兩親性共聚物。這個(gè)方法原料簡(jiǎn)單易得，合成步驟簡(jiǎn)單，所得的聚合物結(jié)構(gòu)規(guī)整并完全可控；而且可以按照所需分別精確調(diào)節(jié)主鏈和側(cè)鏈聚合物的長(zhǎng)度，以控制共聚物自組裝聚集體的形貌，從而控制藥物控釋的性能。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于通過(guò)分子設(shè)計(jì)和制備一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體；這類單體能夠利用活性自由基聚合方法，制備結(jié)構(gòu)規(guī)整的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物。所得的聚合物能夠進(jìn)一步引發(fā)生物相容性單體的活性開(kāi)環(huán)聚合，并選擇性水解后，制備結(jié)構(gòu)完全規(guī)整的具有PH刺激響應(yīng)性的生物兼容的兩親性共聚物。本發(fā)明的目的進(jìn)一步描述是提供一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體和一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物。本發(fā)明的目的還提供一種上述含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體和含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的制備方法。本發(fā)明的另一目的是提供一種上述有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的用途，系能夠引發(fā)丙交酯、環(huán)己內(nèi)酯、磷酸酯等生物相容性單體的活性開(kāi)環(huán)聚合，并進(jìn)行選擇性水解脫除叔丁基，制備結(jié)構(gòu)完全規(guī)整的具有PH刺激響應(yīng)性的生物兼容的兩親性共聚物。所得兩親性的共聚物在水中能夠形成具有微觀結(jié)構(gòu)的自組裝體，進(jìn)一步作為藥物載體應(yīng)用于藥物傳輸和釋放等生物醫(yī)藥領(lǐng)域。 本發(fā)明所提供的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體具有如下結(jié)構(gòu):
權(quán)利要求
1.一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式:
2.一類含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物，其特征是具有如下結(jié)構(gòu)式:
3.—種如權(quán)利要求1所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體的制備方法，其特征是由以下步驟制得: (1)在四氫呋喃和水的混合溶劑中，將丙烯酸叔丁酯和福爾馬林在三乙胺的催化下，室溫反應(yīng)12 24小時(shí)，生成2-(羥甲基)丙烯酸叔丁酯I ;所述丙烯酸叔丁酯、福爾馬林和三乙胺的摩爾比為1: (I 2):(0.Γ0.2)； (2)在0°C 室溫下，2-(羥甲基)丙烯酸叔丁酯I的乙醚溶液和三溴化磷反應(yīng)2 4小時(shí)，生成2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯2;所述2-(羥甲基)丙烯酸叔丁酯I和三溴化磷的摩爾比為(I 2):1 ； (3)在有機(jī)溶劑中，將2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯2和含有2飛個(gè)碳原子的羥基脂肪酸鈉在室溫反應(yīng)12 24小時(shí)生成含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的丙烯酸酯類單體3 ;2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯2和羥基脂肪酸鈉的摩爾比為1:(廣2);所述化合物1、2和3的結(jié)構(gòu)式如下:
4.如權(quán)利要求3所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體的制備方法，其特征在于制備方法步驟(3)中所用的有機(jī)溶劑是N，N-二甲基甲酰胺或~■甲基亞諷。
5.一種如權(quán)利要求2所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的制備方法，其特征是由下述步驟(I)或(2)的兩種方法制得: (1)在有機(jī)溶劑中，以一價(jià)銅鹵化物為催化劑，脂肪族多齒胺類化合物為配體，α-鹵代酯為引發(fā)劑，引發(fā)含有2_(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體3的原子轉(zhuǎn)移自由基聚合，制得含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物4 ;所述一價(jià)銅鹵化物與含氮配體的摩爾比為1:(廣3)價(jià)銅鹵化物與α -鹵代酯的摩爾比為1:1 ;一價(jià)銅鹵化物與單體3的摩爾比為1: (2(Tl000);聚合溫度為(Tl20°C，聚合時(shí)間為0.5^12小時(shí)； (2)或在有機(jī)溶劑中，以二硫代酯為鏈轉(zhuǎn)移劑，由偶氮二異丁腈引發(fā)含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的甲基丙烯酸叔丁酯類單體3的可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合制得含有2_(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物4 ;所述二硫代酯與自由基引發(fā)劑的摩爾比為(廣3):1 ;自由基引發(fā)劑與單體3的摩爾比為1:(2(Γ1000);聚合溫度為8(Tl20°C，聚合時(shí)間為12 24小時(shí)； 所述聚合物4的結(jié)構(gòu)式如下:
6.如權(quán)利要求5所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物4的制備方法，其特征在于步驟(I)和(2)中所述的有機(jī)溶劑是四氫呋喃、Ν，Ν-二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。
7.如權(quán)利要求5所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的一價(jià)銅鹵化物為氯化亞銅或溴化亞銅。
8.如權(quán)利要求5所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的脂肪族多齒胺類化合物是五甲基二亞甲基三胺、六甲基三亞乙基三胺或三-(N，N- 二甲基氨基乙基)胺。
9.如權(quán)利要求5所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的制備方法，其特征在于步驟(I)中所述的α-鹵代酯為α-氯代丙酸甲酯、α -氯代丙酸苯酯、α -氯代異丁酸甲酯、α -氯代異丁酸苯酯、α -溴代丙酸甲酯、α -溴代丙酸苯酯、α-溴代異丁酸甲酯或α-溴代異丁酸苯酯。
10.如權(quán)利要求5所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的二硫代酯為二硫代苯甲酸苯乙基酯、二硫代苯甲酸異丙苯基酯或二硫代苯甲酸芐基酯。
11.一種如權(quán)利要求2所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的用途，其特征在于用于制備結(jié)構(gòu)完全規(guī)整的具有PH刺激響應(yīng)性的生物兼容的兩親性共聚物或所得的兩親性的共聚物在水中形成具有微觀結(jié)構(gòu)的自組裝體，進(jìn)而作為藥物載體。
12.如權(quán)利要求11所述的含有2-(羥基取代烷基酰氧)甲基結(jié)構(gòu)的聚甲基丙烯酸叔丁酯類聚合物的用途，其特征在于上述的藥物是阿霉素。
全文摘要
本發(fā)明提供了甲基丙烯酸叔丁酯類單體及其聚合物、合成方法和用途。制備方法包括將丙烯酸叔丁酯與福爾馬林反應(yīng)生成2-(羥甲基)丙烯酸叔丁酯，然后與三溴化磷反應(yīng)生成2-(溴甲基)丙烯酸叔丁酯，最后與含有2~6個(gè)碳原子的羥基脂肪酸鈉反應(yīng)得到上述單體。這類單體和相應(yīng)的聚合物可以用于合成結(jié)構(gòu)完全規(guī)整的具有pH刺激響應(yīng)性的生物兼容的兩親性共聚物。不僅原料簡(jiǎn)單易得，合成步驟簡(jiǎn)單，所得的聚合物結(jié)構(gòu)規(guī)整并完全可控；而且可以按照所需分別精確調(diào)節(jié)主鏈和側(cè)鏈聚合物的長(zhǎng)度，以控制共聚物自組裝聚集體的形貌，從而控制藥物控釋的性能。
文檔編號(hào)C08F4/10GK103113226SQ20121058583
公開(kāi)日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者黃曉宇, 宋學(xué)梅, 張森 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所