作為α7NACHR調(diào)節(jié)劑的雜芳基衍生物
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I所示的新化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、類似物、前藥、同位素標(biāo)記的類似物、N氧化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物(clathrate)、共晶體、與合適治療藥物的組合物、含有它們的藥物組合物，制備上述化合物的方法及其作為煙堿型乙酰膽堿受體α7亞單元(α7nAChR)調(diào)節(jié)劑的用途。
背景技術(shù)：
：膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)主要由神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿(ACh)介導(dǎo)，為經(jīng)由中樞和自主神經(jīng)系統(tǒng)(起作用)的人體生理功能的主要調(diào)節(jié)劑。ACh作用于存在于所有自主神經(jīng)節(jié)、神經(jīng)肌肉接頭和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元上的突觸?，F(xiàn)已在腦中鑒定了兩類截然不同的ACh靶受體，即，毒蕈堿類(mAChR)和煙酸類(nAChR)，形成了執(zhí)行其記憶功能和其他重要生理功能的受體的重要成分。神經(jīng)元煙堿型ACh受體(NNR)屬于配體門(mén)控離子通道(LGIC)類，包含五種亞基(α2-α10,β2-β4)，以異源五聚體(hetoropentameric)(α4β2)或同源五聚體(homopertameric)(α7)構(gòu)型排列(PatersonD等,Prog.Neurobiol.,2000,61,75-111)。α4β2和α7nAChR構(gòu)成哺乳動(dòng)物大腦中表達(dá)的主要亞型。由于在大腦的學(xué)習(xí)和記憶區(qū)、海馬體和大腦皮層大量表達(dá)，α7nAChR已成為主要治療靶點(diǎn)(RubboliF等，Neurochem.Int.,1994，25，69-71)。尤其是，具有高鈣離子滲透性的α7nAChR負(fù)責(zé)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及神經(jīng)傳遞的激活和抑制的后續(xù)調(diào)節(jié)(AlkondonM等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,59-67;Dajas-BailadorF等,TrendsPharmacol.Sci.,2004,25,317-324)。此外，高Ca2+離子內(nèi)流也通過(guò)改變基因表達(dá)來(lái)影響記憶的長(zhǎng)期增強(qiáng)作用(BitnerRS等,J.Neurosci.,2007,27,10578-10587;McKayBE等,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1120-1133)。最近幾項(xiàng)研究已證實(shí)α7nAChR在神經(jīng)過(guò)程中的作用，如注意力、記憶力和認(rèn)知力(MansvelderHD等,Psychopharmacology(Berl),2006,184,292-305;ChanWK等,Neuropharmacology,2007,52,1641-1649;YoungJW等,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155)。與α7nAChR蛋白CHRNA7相關(guān)的基因多態(tài)性涉及精神分裂癥、相關(guān)的神經(jīng)生理門(mén)控障礙和產(chǎn)生的認(rèn)知障礙的遺傳傳遞(FreedmanR等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33;TsuangDW等,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668)。此外，α7nAChR敲除和反義寡核苷酸處理小鼠的臨床前研究已經(jīng)顯示注意力受損和認(rèn)知力欠缺，從而強(qiáng)調(diào)了α7nAChR在認(rèn)知上的作用(CurzonP等,Neurosci.Lett.,2006,410,15-19；YoungJW等,Neuropsychopharmacology.,2004,29,891-900)。此外，藥物阻斷α7nAChR削弱記憶力，而其激活提高臨床前嚙齒動(dòng)物模型的記憶力，說(shuō)明α7nAChR作為認(rèn)知增強(qiáng)的靶點(diǎn)(HashimotoK等,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。感覺(jué)缺陷紊亂的病理大腦功能已與煙堿膽堿能傳遞，特別是通過(guò)α7受體的傳遞相關(guān)(FreedmanR等,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；TsuangDW等,Am.J.Med.Genet.,2001,105,662-668；CarsonR等,Neuromolecular,2008,Med.10,377-384；LeonardS等,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570；FreedmanR等,Curr.PsychiatryRep.,2003,5,155-161；CannonTD等,Curr.Opin.Psychiatry,2005,18,135-140)。據(jù)認(rèn)為，感知信息的缺陷前注意加工(pre-attentionprocessing)是精神分裂癥和相關(guān)神經(jīng)紊亂(neuropsychiatricdisorders)中認(rèn)知分裂的基礎(chǔ)(LeiserSC等,Pharmacol.Ther.,2009,122,302-311)?；蜻B鎖研究(GeneticLinkageStudies)追溯到一些情感的、注意力、焦慮和精神病性的紊亂共享α7基因座(LeonardS等,Pharmacol.Biochem.Behav.,2001,70,561-570；SuemaruK等,NipponYakurigakuZasshi,2002,119,295-300)。長(zhǎng)期以來(lái)，類膽堿能和谷氨酸能的內(nèi)穩(wěn)態(tài)的紊亂被認(rèn)為是許多神經(jīng)疾病(包括癡呆)的致病因素(NizriE等,DrugNewsPerspect.,2007,20,421-429)。癡呆是一種嚴(yán)重的、漸進(jìn)的、多因素的認(rèn)知紊亂，其影響記憶力、注意力、語(yǔ)言和解決問(wèn)題的能力。煙堿ACh受體，特別是α7和αβ1-42的相互作用被認(rèn)為是阿耳茨海默病的上游致病因素，老年癡呆癥的一個(gè)主要致病因素(WangHY等,J.Neurosci.,2009,29,10961-10973)。而且，癡呆中CHRNA7的基因多態(tài)性被認(rèn)為與路易小體(lewybodies)(DLB)和皮克病(Pick’sdisease)相關(guān)(FeherA等,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62)。nAChRs(特別是α7受體)的疾病調(diào)養(yǎng)潛能(diseasemodificationpotential)已通過(guò)提高神經(jīng)元存活和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病而應(yīng)用于阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的疾病調(diào)養(yǎng)(Wang等.2009；NageleRG等,Neuroscience,2002,110,199-211；JeyarasasingamG等,Neuroscience,2002,109,275-285)。另外，α7nAChR在大腦中誘導(dǎo)激活抗凋亡(BCL-2)和抗炎通路在神經(jīng)退行性疾病中具有神經(jīng)保護(hù)作用(MarreroMB等,Brain.Res.,2009,1256,1-7)。已知包含多巴胺的腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)和背外側(cè)被蓋核(LDT)神經(jīng)元表達(dá)煙堿ACh受體，尤其是α4、α3、β2、β3、β4亞基(KuzminA等,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108)?；蚝蜻x方法已經(jīng)鑒定到煙堿ACh受體，α4β2和α3β4對(duì)于尼古丁上癮具有強(qiáng)機(jī)制性關(guān)聯(lián)(mechanisticlink)(WeissRB等,PLoSGenet.,2008,4,e1000125)。特別研究了α7nAChR在大麻上癮中的推定作用(SolinasM等,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620)。瓦倫尼克林(Varenicline)是4β2部分激動(dòng)劑，在減少吸煙成癮和預(yù)防復(fù)發(fā)中，展現(xiàn)了較安非他酮(buproprion)更好的療效(EbbertJO等,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。在腦干的下行抑制通路中，α4β2nAChR存在高親和力尼古丁結(jié)合位點(diǎn)，已經(jīng)引起人們對(duì)煙堿ACh受體激動(dòng)劑，如地棘蛙素(epibatidine)的鎮(zhèn)痛性能的關(guān)注(DeckerMW等,Expert.Opin.Investig.Drugs,2001,10,1819-1830)。一些新的進(jìn)展已經(jīng)開(kāi)啟了利用煙堿調(diào)節(jié)劑治療疼痛的領(lǐng)域(RowbothamMC等,Pain,2009,146,245-252)。對(duì)煙堿ACh受體適當(dāng)修飾可提供疼痛相關(guān)病情的治療方法。α7nAChR的另一個(gè)關(guān)鍵作用是調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子(pro-inflammatorycytokines)，例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的白介素(IL)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和高遷移率族蛋白(HMGB-1)產(chǎn)生的能力。因此，證實(shí)了其在疼痛疾病中的抗炎和鎮(zhèn)痛作用(DamajMI等,Neuropharmacology,2000,39,2785-2791)。此外，有人提出“膽堿能抗炎通路”通過(guò)神經(jīng)和體液途徑調(diào)節(jié)局部和全身性炎癥以及神經(jīng)免疫作用(Gallowitsch-PuertaM等,LifeSci.,2007,80,2325-2329；Gallowitsch-PuertaandPavlov2007；Rosas-BallinaM等,Mol.Med.,2009,15,195-202；Rosas-BallinaM等,J.Intern.Med.,2009,265,663-679)。煙堿ACh受體，尤其是α7型的選擇性調(diào)節(jié)劑，如GTS-21，減輕內(nèi)毒素暴露后的細(xì)胞因子產(chǎn)生和IL-1β。而且，應(yīng)理解，α7nAChR在關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)理和治療關(guān)節(jié)炎癥的潛在治療策略中發(fā)揮重要作用(WestmanM等,Scand.J.Immunol.,2009,70,136-140)。α7nAChR也被推定在重度膿毒癥、內(nèi)毒素休克和全身炎癥中有作用(JinY等(2010)Int.J.Immunogenet.,LiuC等,Crit.Care.Med.,2009,37,634-641)。血管生成是細(xì)胞存活的重要生理過(guò)程，在病理上對(duì)癌癥增殖是重要的；其涉及幾種非神經(jīng)煙堿ACh受體，尤其是α7、α5、α3、β2、β4(AriasHR等,Int.J.Biochem.Cell.Biol.,2009,41,1441-1451；HeeschenC等,J.Clin.Invest.,2002,110,527-536)。也研究了煙堿ACh受體在宮頸癌的產(chǎn)生、肺癌的發(fā)生和暴露于吸煙人群中的小兒肺疾病中的作用(Calleja-MaciasIE等,Int.J.Cancer.,2009,124,1090-1096；SchullerHM等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,265-277)。已經(jīng)表征了一些α7nAChR激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑的特征在于在臨床和臨床前研究中的療效。在精神分裂癥患者的Ib期研究中，已證實(shí)α7nAChR激動(dòng)劑EVP-6124顯著提高感知處理和認(rèn)知生物標(biāo)記(EnVivoPharmaceuticalspressrelease2009,Jan12)。在PⅡ期臨床試驗(yàn)中，α7nAChR激動(dòng)劑GTS-21(DMXB-假木賊堿(Anabaseine))在改善精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙和抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)TNF-α釋放中已顯示出療效(OlincyA等,Biol.Psychiatry,2005,57(8,Suppl.),Abst44；OlincyA等,Arch.Gen.Psychiatry,2006,63,630-638；GoldsteinR等,Acad.Emerg.Med.,2007,14(15,Suppl.1),Abst474)。臨床前研究中，α7nAChR激動(dòng)劑CP-810123顯示預(yù)防東莨菪堿誘發(fā)的癡呆和抑制苯丙胺引起的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(O'DonnellCJ等,J.Med.Chem.,2010,53,1222-1237)。SSR-180711A也是α7nAChR激動(dòng)劑，在臨床前研究中，其提高學(xué)習(xí)和記憶力，以及保護(hù)MK-801/莨菪堿誘導(dǎo)的記憶喪失和前脈沖抑制(RedrobeJP等,Eur.J.Pharmacol.,2009,602,58-65；DunlopJ等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,328,766-776；PichatP等,Neuropsychopharmacology,2007,32,17-34)。在臨床前研究中，SEN-12333在被動(dòng)回避試驗(yàn)中抵御莨菪堿誘發(fā)的健忘癥(RoncaratiR等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2009,329,459-468)。在大鼠中進(jìn)行的社會(huì)識(shí)別任務(wù)中，α7nAChR激動(dòng)劑AR-R-17779顯示改善作用(VanKM等,Psychopharmacology(Berl),2004,172,375-383)。α7nAChR激動(dòng)劑ABBF在大鼠的莫里斯迷宮任務(wù)中提高社會(huì)認(rèn)知記憶和工作記憶(BoessFG等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,321,716-725)。已證實(shí)，選擇性的α7nAChR激動(dòng)劑TC-5619在精神分裂癥的認(rèn)知功能障礙和陰性和陽(yáng)性癥狀動(dòng)物模型中具有療效(HauserTA等,Biochem.Pharmacol.,2009,78,803-812)。不直接刺激靶受體，強(qiáng)化或加強(qiáng)ACh的內(nèi)源性膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的另一種策略是α7nAChR的正變構(gòu)調(diào)節(jié)(PAM)(AlbuquerqueEX等,AlzheimerDis.Assoc.Disord.,2001,15Suppl1,S19-S25)。一些PAM已被表征，盡管是在發(fā)現(xiàn)的臨床前階段。A-86774是α7nAChRPAM，其在精神分裂癥臨床前模型中通過(guò)顯著減少T：C比來(lái)提高DBA/2小鼠感覺(jué)門(mén)控(FaghihR等,J.Med.Chem.,2009,52,3377-3384)。XY-4083是α7nAChRPAM，其使得標(biāo)準(zhǔn)化DBA/2小鼠的感覺(jué)門(mén)控障礙和在8臂徑向迷宮中的記憶獲得正?；?，而不改變受體脫敏動(dòng)力學(xué)特征(NgHJ等,Proc.Natl.Acad.Sci.,U.S.A.,2007,104,8059-8064)。PNU-120596是另一PAM，其極大改變?chǔ)?nAChR脫敏動(dòng)力學(xué)特征同時(shí)抵御MK-801所致前脈沖抑制的干擾。NS-1738是另一個(gè)PAM，其在社會(huì)認(rèn)同的動(dòng)物模型中顯示出體內(nèi)療效和在莫里斯迷宮任務(wù)中顯示有空間記憶獲得(TimmermannDB等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2007,323,294-307)。此外，如下一些專利/公布的申請(qǐng)公開(kāi)了煙堿ACh受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的療效，強(qiáng)調(diào)了它們的治療潛力：US20060142349、US20070142450、US20090253691、WO2007031440、WO2009115547、WO2009135944、WO2009127678、WO2009127679、WO2009043780、WO2009043784、US7683084、US7741364、WO2009145996、US20100240707、WO2011064288、US20100222398、US20100227869、EP1866314、WO2010130768、WO2011036167、US20100190819。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明一方面提供了通式(I)所示的化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物、共晶體，它們與合適藥物的組合以及含有它們的藥物組合物。因此，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，含有如本文所定義的通式(I)所示的化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物和共晶體，以及藥學(xué)上常用載體、稀釋劑等，用于治療和/或預(yù)防以下疾病或失調(diào)或病癥：如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、老年性癡呆、血管性癡呆、帕金森病癡呆癥、注意力缺失癥、注意力不足過(guò)動(dòng)癥(ADHD)、路易體相關(guān)的癡呆、艾滋病癡呆綜合癥(ADC)、皮克病、唐氏綜合癥相關(guān)的癡呆癥、亨廷頓病、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)相關(guān)的認(rèn)知障礙、中風(fēng)相關(guān)的認(rèn)知下降、中風(fēng)后神經(jīng)保護(hù)、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知和感覺(jué)門(mén)控障礙、躁郁癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、抑郁癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、急性疼痛、手術(shù)后的疼痛、慢性疼痛、炎癥、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、戒煙、傷口愈合相關(guān)的新血管生長(zhǎng)需要、皮膚移植血管形成相關(guān)的新血管生長(zhǎng)需要、缺乏循環(huán)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸袋炎、炎癥性腸疾病、腹腔疾病、牙周炎、結(jié)節(jié)病、胰腺炎、器官移植排斥反應(yīng)、器官移植相關(guān)的急性免疫疾病、器官移植相關(guān)的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克綜合癥、敗血癥綜合征、抑郁癥、類風(fēng)濕性脊椎炎。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含如本文所定義的通式(I)所示的化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體，類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物和共晶體，以及藥學(xué)上常用的載體、稀釋劑等，用于治療和/或預(yù)防以下疾病或失調(diào)或病癥：分類或診斷為主要或次要的認(rèn)知障礙，或因神經(jīng)退行性病變引起的疾病。本發(fā)明還提供了一種方法，所述方法將本文定義的式I化合物與用于治療注意力不足過(guò)動(dòng)癥、精神分裂癥和其它認(rèn)知障礙，例如如阿耳茨海默氏病、帕金森氏癡呆癥、血管性癡呆或與路易體、外傷性腦損傷相關(guān)的癡呆癥的藥物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。本發(fā)明還提供了一種方法，所述方法將本文定義的式I化合物與乙酰膽堿酯酶抑制劑、用于神經(jīng)退行性疾病的疾病調(diào)養(yǎng)藥物或生物制劑、多巴胺能藥物、抗抑郁藥、典型的或非典型的抗精神病藥物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。本發(fā)明還提供了本文定義的式Ⅰ化合物在制備用于治療選自下組的疾病或失調(diào)或病癥的藥物中的用途：分類或診斷為主要或次要的認(rèn)知障礙，或因神經(jīng)退行性病變引起的疾病。本發(fā)明還提供了本文定義的式I化合物在制備用于治療選自下組的疾病或失調(diào)或病癥的藥物中的用途：注意力不足過(guò)動(dòng)癥、精神分裂癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默病、帕金森癡呆癥、血管性癡呆或與路易體和創(chuàng)傷性腦損傷相關(guān)的癡呆。本發(fā)明還提供了一種如本文定義的式I化合物的用途，與乙酰膽堿酯酶抑制劑、用于神經(jīng)退行性疾病的疾病修飾藥物或生物制劑、多巴胺能藥物、抗抑郁劑，或典型的或非典型的抗精神病藥物組合施用或作為輔劑施用。具體實(shí)施方式本發(fā)明涉及新穎的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、亞砜化合物、N-氧化物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物，共晶體，它們與合適藥物的組合和含有它們的藥物組合物。其中，式I化合物中，Z選自下組：–S-、-O-和-N(Ra)-；Ra選自下組：氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環(huán)基；R1選自下組：任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基；R2選自下組：氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、鹵素、全鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、氰基、硝基、(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-、R7A1-和R7aC(=O)-；R3選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、(R7)(R8)N-、(R7)N(OR8)-和R7A1-，其中，所述任選取代的環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基各自是任選成環(huán)的或任選橋聯(lián)的。[R4]m為m個(gè)重復(fù)的R4基團(tuán)，各R4獨(dú)立選自下組：鹵素、氰基、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、R7aC(=O)-、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；其中，m＝0至3；或兩個(gè)R4基團(tuán)和與它們連接的碳原子共同構(gòu)成任選取代的5至6元環(huán)系，該環(huán)系任選含有1至4個(gè)選自下組的雜原子/基團(tuán)：–N-、-S-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；R5和R6各自獨(dú)立地選自下組：氫、R7aC(=O)-、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基；或R5和R6與和它們連接的氮原子共同構(gòu)成任選取代的飽和/不飽和的3至10元雜環(huán)系，該環(huán)系含有1至3個(gè)選自下組的雜原子/基團(tuán)：–S-、-N-、-O-、-C(=O)-和-C(=S)-；其中，R7、R8、和R9各自獨(dú)立地選自下組：氫、任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基；A1選自下組：O和S；R7a選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的雜烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基；其中，術(shù)語(yǔ)"任選取代的烷基"是指未取代的或被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的烷基：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術(shù)語(yǔ)"任選取代的烯基"是指未取代的或被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的烯基：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術(shù)語(yǔ)"任選取代的炔基"是指未取代的或被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的炔基：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術(shù)語(yǔ)"任選取代的雜烷基"是指未取代的或被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的雜烷基：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基和環(huán)烷基；術(shù)語(yǔ)"任選取代的環(huán)烷基"是指未取代的或被1至6個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的環(huán)烷基：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基”是指(i)未取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的芳基：鹵素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環(huán)烷基、C1至C6全鹵代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全鹵代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全鹵代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2個(gè)選自下組的雜原子的3至6元雜環(huán)基：N、O和S，其中，所述3至6元雜環(huán)基任選地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代；或(ii)所述取代或未取代的芳基環(huán)任選地與環(huán)烷基環(huán)或含有1至3個(gè)選自S、O、N雜原子的雜環(huán)基環(huán)通過(guò)單鍵稠和，其中，所述環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)基環(huán)任選地被氧基、烷基、烯基、炔基、或烷基-C(=O)-取代；術(shù)語(yǔ)“任選取代的雜環(huán)基"是指(i)未取代的或環(huán)碳被1至6個(gè)獨(dú)立選自下組取代基所取代的雜環(huán)基團(tuán)：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；(ii)環(huán)氮任選地被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基所取代的雜環(huán)基團(tuán)：雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-和未取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的芳基：鹵素、烷基、烯基、炔基、氰基或硝基；術(shù)語(yǔ)"任選取代的雜芳基"是指未取代的或被1至3個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代的雜芳基團(tuán)：鹵素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環(huán)烷基、C1至C6全鹵代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全鹵代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全鹵代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，和含有1至2個(gè)選自N、O和S雜原子的3至6元雜環(huán)，其中，該雜環(huán)任選地被1至4個(gè)選自下組的取代基所取代：烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-；術(shù)語(yǔ)“任選取代的5至6元環(huán)系”是指未取代的或被1至3個(gè)選自下組的取代基所取代的5至6元環(huán)系：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；術(shù)語(yǔ)“任選取代的飽和/不飽和的3至10元雜環(huán)系”是指未取代的或被1至3個(gè)選自下組取代基所取代的飽和/不飽和的3至10元雜環(huán)系：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-和(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自下組：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；且R10a選自下組：烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。只要已說(shuō)明結(jié)構(gòu)中原子數(shù)范圍(例如C1-12、C1-8、C1-6、或C1-4烷基、烷基氨基等)，可預(yù)期落在上述范圍內(nèi)的任何子區(qū)間的或單個(gè)數(shù)量的碳原子也可使用。因而，例如，就本文所引的任意化學(xué)基團(tuán)(如烷基、烷基氨基等)而言，述及1-8碳原子(例如C1-C8)、1-6個(gè)碳原子(例如C1-C6)、1-4個(gè)碳原子(例如C1-C4)、1-3個(gè)碳原子(例如C1-C3)或2-8個(gè)碳原子(例如C2-C8)的范圍合適地包括并具體記載了1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、和/或12個(gè)碳原子，以及其任何子區(qū)間(例如1-2個(gè)碳原子、1-3個(gè)碳原子、1-4個(gè)碳原子、1-5個(gè)碳原子、1-6個(gè)碳原子、1-7個(gè)碳原子、1-8個(gè)碳原子、1-9個(gè)碳原子、1-10個(gè)碳原子、1-11個(gè)碳原子、1-12個(gè)碳原子、2-3個(gè)碳原子、2-4個(gè)碳原子、2-5個(gè)碳原子、2-6個(gè)碳原子、2-7個(gè)碳原子、2-8個(gè)碳原子、2-9個(gè)碳原子、2-10個(gè)碳原子、2-11個(gè)碳原子、2-12個(gè)碳原子、3-4個(gè)碳原子、3-5個(gè)碳原子、3-6個(gè)碳原子、3-7個(gè)碳原子、3-8個(gè)碳原子、3-9個(gè)碳原子、3-10個(gè)碳原子、3-11個(gè)碳原子、3-12個(gè)碳原子、4-5個(gè)碳原子、4-6個(gè)碳原子、4-7個(gè)碳原子、4-8個(gè)碳原子、4-9個(gè)碳原子、4-10個(gè)碳原子、4-11個(gè)碳原子、和/或4-12個(gè)碳原子等，視情況而定)。本發(fā)明的一優(yōu)選例是式Ia化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和m定義如上。本發(fā)明的另一優(yōu)選例是式Ib化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra和m定義如上。本發(fā)明的另一優(yōu)選例是式Ic化合物；其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和m定義如上。在本發(fā)明上述任一實(shí)施例中，R1具體選自下組：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基異吲哚基、苯并呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、2-氧基二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧(雜)芑基、苯并吡喃基、或苯基，任選地被含有1至2個(gè)選自下組取代基所取代：鹵素、環(huán)丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、單甲基氨基、叔丁基和4-甲基哌嗪基。在上述任一實(shí)施例中，R2具體選自下組：氫、甲基、二甲基氨基和二甲基氨基甲基。在上述任一實(shí)施例中，R3具體選自下組：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羥乙基)-N-丙基氨基、乙酰氨基甲基和哌啶基。在上述任一實(shí)施例中，R5和R6具體獨(dú)立地選自下組：氫和甲基，或R4和R5與和它們相連的氮原子共同構(gòu)成哌啶環(huán)。在上述任一實(shí)施例中，m具體選自：0、1或2，以及R4為甲基，或兩個(gè)R4與和它們相連的碳原子共同構(gòu)成六元碳環(huán)。在上述任一實(shí)施例中，Ra具體選自下組：氫、甲基、乙基和環(huán)丙基甲基。在本發(fā)明式I化合物的任一實(shí)施例中，R1選自下組：吡啶基、呋喃基、吲哚基、N-甲基異吲哚基、苯并呋喃基、哌嗪基、4-(4-氟苯基)哌嗪基、嗎啉基、二氫吲哚基、2-氧基二氫吲哚基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧(雜)芑基(dioxinyl)、苯并吡喃基和苯基，任選地被1至2個(gè)選自下組的取代基所取代：鹵素、環(huán)丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、甲基、乙基、二甲基氨基、單甲基氨基和叔丁基、4-甲基哌嗪基；R2選自下組：氫、甲基、二甲基氨基和二甲基氨基甲基；R3選自下組：甲基、乙基、正丙基、甲氧基、乙氧基、二甲基氨基、N-甲氧基-N-甲基氨基、N-(2-羥乙基)-N-丙基氨基、乙?；被谆?、哌啶基；R5和R6獨(dú)立地選自：氫和甲基，或R5和R6與和它們相連的氮原子共同構(gòu)成哌啶環(huán)；m選自：0、1或2，以及R4為甲基或兩個(gè)R4與和它們相連的碳原子共同構(gòu)成六元碳環(huán)；且Ra選自下組：氫、甲基、乙基和環(huán)丙基甲基。在上述任一實(shí)施例中，R1具體選自下組：4-氯苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氟苯基、4-環(huán)丙基苯基、4-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-甲苯基、4-叔丁基苯基、4-二甲基氨基苯基、3-氟苯基、苯基、4-乙基苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-甲氧基苯基、哌嗪-1-基、4-(氟苯基)哌嗪基、嗎啉代、吡啶-4-基、吡啶-3-基、呋喃-3-基、1H-吲哚-5-基、1-甲基-1H-吲哚-5-基、苯并呋喃-5-基、二氫吲哚-5-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基和2,3-二羥基苯并[b][1,4]二氧(雜)芑-6-基)。在上述任一實(shí)施例中，Z具體為S。式中通用術(shù)語(yǔ)定義如下；然而，所陳述的意思不應(yīng)理解為限制了術(shù)語(yǔ)本身的范圍。本文所用的術(shù)語(yǔ)"烷基"是指含有1至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴。較佳地，烷基鏈可含有1至10個(gè)碳原子。更佳地，烷基鏈可含有6個(gè)碳原子。烷基代表性例子包括，但不限于：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基和正己基。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指含有2至20個(gè)碳原子以及含有至少一個(gè)雙鍵的如上定義的‘烷基’。本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含有2至20個(gè)碳原子以及含有至少一個(gè)三鍵的如上定義的‘烷基’。如上定義的‘烷基’、‘烯基’或‘炔基’可任選地被獨(dú)立選自下組的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；A1選自：S和O；以及R10a選自：烷基、烯基、炔基，全鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“全鹵代烷基”是指如上定義的烷基，其中所述烷基中的所有氫原子被鹵素所取代。全鹵代烷基的示例有三氟甲基、五氟乙基等。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“雜烷基”是指雜原子修飾的‘烷基’，其中，CH2基團(tuán)被–O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、Si(Rm)Rn-修飾(或代替)，其中，Rm和Rn獨(dú)立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。故該基團(tuán)包括諸如CH3-S-、CH3-CH2-O-、CH3-O-CH2-、CH3-S-CH2-、CH3-N(Rm)-CH2-、CH3-Si(Rm)Rn-CH2-等連接基團(tuán)(linkages).如本文所用，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基"是指含有3至14個(gè)碳原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)非芳香環(huán)系，較佳地，含有3至6個(gè)碳原子的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)。單環(huán)環(huán)系的例子包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、和環(huán)辛基。雙環(huán)環(huán)系由橋聯(lián)單環(huán)環(huán)系示例，其中，單環(huán)的兩個(gè)不相鄰碳原子通過(guò)亞烷基橋連接。雙環(huán)環(huán)系的代表性示例包括，但不限于：二環(huán)[3.1.1]庚烷、二環(huán)[2.2.1]庚烷、二環(huán)[2.2.2]辛烷、二環(huán)[3.2.2]壬烷、二環(huán)[3.3.1]壬烷和二環(huán)[4.2.1]壬烷、二環(huán)[3.3.2]癸烷、二環(huán)[3.1.0]己烷、二環(huán)[410]庚烷、二環(huán)[3.2.0]庚烷、八氫-1H-茚。三環(huán)環(huán)系由雙環(huán)環(huán)系示例，其中，雙環(huán)的兩個(gè)不相鄰的碳原子通過(guò)鍵連接或亞烷基橋連接。三環(huán)環(huán)系的代表性例子包括，但不限于：三環(huán)[3.3.1.03.7]壬烷和三環(huán)[3.3.1.13.7癸烷(金剛烷)。術(shù)語(yǔ)環(huán)烷基還包括螺環(huán)系，其中，一個(gè)環(huán)在一個(gè)碳原子上成環(huán)，示例有：螺環(huán)[2.5]辛烷、螺環(huán)[4.5]癸烷、螺環(huán)[二環(huán)[4.1.0]庚烷-2,1'-環(huán)戊烷]、六氫-2'H-螺環(huán)[環(huán)丙烷-1,1'-戊搭烯]。如本文上述定義，環(huán)烷基可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自下組的取代基所取代：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；A1選自：S和O；且R10a選自：烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"芳基"是指單價(jià)單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)芳香烴環(huán)系。芳基的例子包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基(azulenyl)等。芳基還包括部分飽和的二環(huán)和三環(huán)芳香烴，例如四氫萘。所述芳基還包括與雜芳環(huán)或雜環(huán)稠和的芳基，例如2,3-二氫-苯并[1,4]二氧(雜)芑-6-基、2,3-二氫-苯并[1,4]二氧(雜)芑-5-基、2,3-二氫-苯并呋喃-5-基、2,3-二氫-苯并呋喃-4-基、2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-苯并呋喃-6-基、2,3-二氫-1H-吲哚-5-基、2,3-二氫-1H-吲哚-4-基、2,3-二氫-1H-吲哚-6-基、2,3-二氫-1H-吲哚-7-基、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基(dioxol-4-yl)、苯并[1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、2,3-二氫苯并噻吩-4-基、2-氧基二氫吲哚-5-基。如上定義，芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環(huán)烷基、C1至C6全鹵代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全鹵代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全鹵代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2個(gè)選自N、O或S的雜原子的、任選地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)取代的3至6元雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)"雜芳基"是指具有1-4個(gè)選自O(shè)、N或S的環(huán)雜原子的5-14元單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，其余環(huán)原子為碳(具有適當(dāng)?shù)臍湓?，除非另有說(shuō)明)，其中，環(huán)系中至少一個(gè)環(huán)為芳香的。雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代。在一優(yōu)選例中，雜芳基中各環(huán)的0、1、2、3或4個(gè)原子可被取代基取代。雜芳基的例子包括吡啶基、1-氧基-吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑啉基、噁二唑基、咪唑基，噻唑基，異噁唑基，喹啉基，吡唑基，異噻唑基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，噻二唑基，異喹啉基，苯并噁唑啉基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吲哚基、重氮吲哚基,咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯[2,3]嘧啶基、吡唑[3,4]嘧啶基、和苯并(b)噻吩基、2,3-噻二唑基、1H-吡唑[5,1-c]-1,2,4-三唑基、吡咯[3,4-d]-1,2,3-三唑基、環(huán)戊基三唑基、3H-吡咯[3,4-c]異噁唑基等。如上定義，雜芳基可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、C1至C6烷基、C2至C6烯基、C2至C6炔基、C3至C6環(huán)烷基、C1至C6全鹵代烷基、烷基-O-、烯基-O-、炔基-O-、全鹵代烷基-O-、烷基-N(烷基)-、烷基-N(H)-、H2N-、烷基-SO2-、全鹵代烷基-SO2-、烷基-C(=O)N(烷基)-、烷基-C(=O)N(H)-、烷基-N(烷基)C(=O)-、烷基-N(H)C(=O)-、H2NC(=O)-、烷基-N(烷基)SO2-、烷基-N(H)SO2-、H2NSO2-，含有1至2個(gè)選自N、O或S的雜原子的、任選地被烷基、烯基、炔基或烷基-C(=O)-取代的3至6元雜環(huán)基。如本文所用，術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)基的"，是指‘環(huán)烷基’的一個(gè)或多個(gè)碳原子被-O-、-S-、-S(O2)-、-S(O)-、-N(Rm)-、-Si(Rm)Rn-替代，其中，Rm和Rn獨(dú)立地選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基和雜環(huán)基。雜環(huán)基可通過(guò)雜環(huán)內(nèi)的任何碳原子或氮原子與母體化合物部分連接。單雜環(huán)代表性的例子包括，但不限于：氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜環(huán)丙烯基、二氮雜環(huán)庚烷基、1,3-二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、1,3-二氧雜環(huán)戊基(dioxolanyl)、1,3-二硫雜環(huán)戊基、1,3-二硫雜環(huán)己基(dithianyl)、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噁二唑基(oxadiazolinyl)、噁二唑烷基(oxadiazolidinyl)、噁唑啉基(oxazolinyl)、唑烷基(oxazolidinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基(pyrazolinyl)、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡咯啉基(pyrrolinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基、四氫噻吩基(tetrahydrothienyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)、噻二唑烷基(thiadiazolidinyl)、噻唑啉基(thiazolinyl)、噻唑烷基(thiazolidinyl)、硫代嗎啉基、1.1-二氧代硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜thiomorpholinesulfone)、硫代吡喃基(thiopyranyl)和三唑烷基(trithianyl)。二環(huán)雜環(huán)基包括，但不限于：1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、1,3-苯并二硫雜環(huán)戊烯基、2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環(huán)己烯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、2,3-二氫-1-苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基和1,2,3,4-四氫喹啉基。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基還包括橋聯(lián)雜環(huán)系，如重氮二環(huán)[3.2.1]辛烷(azabicyclo[3.2.1]octane)、重氮二環(huán)[3.3.1]壬烷(azabicyclo[3.3.1]nonane)等。雜環(huán)基團(tuán)環(huán)碳原子可任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自下組的取代基所取代：氧基、鹵素、硝基、氰基、芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10A1-、R10aOC(=O)-、R10aC(=O)O-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(O)-、R10aC(=O)N(H)-、(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-、(R10)(H)NC(=A1)N(H)-、(R10)(烷基)NC(=A1)N(H)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；A1選自：S和O；R10a選自：烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。雜環(huán)基團(tuán)環(huán)氮原子還可任選地被選自下組的取代基取代：芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基、R10aC(=O)-、R10aSO2-、R10aOC(=O)-、(R10)(H)NC(=O)-、(R10)(烷基)NC(=O)-；其中，R10選自：氫、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基；且R10a選自：烷基、烯基、炔基、全鹵代烷基、芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。術(shù)語(yǔ)‘氧基’是指與母體基團(tuán)連接的二價(jià)氧(=O)。例如，與碳連接的氧基形成羰基，環(huán)己烷上取代有氧基形成環(huán)己酮等。術(shù)語(yǔ)‘成環(huán)的(annulated)’是指所研究的環(huán)系通過(guò)該環(huán)系的碳原子或通過(guò)該環(huán)系的鍵與另一個(gè)環(huán)成環(huán)，例如稠環(huán)系或螺環(huán)系的情況。術(shù)語(yǔ)‘橋聯(lián)的(bridged)’是指所研究的環(huán)系包含具有1至4個(gè)亞甲基單元的亞烷基橋，連接兩個(gè)非相鄰的環(huán)原子。如本文上述描述的化合物，其立體異構(gòu)體、外消旋體、藥學(xué)上可接受的鹽，其中，該通式I化合物選自：1.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。2.4-(5-(2-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。3.4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。4.4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。5.4-(5-(4-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。6.4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。7.4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。8.4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。9.4-(4-甲基-2-丙?；?5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。10.4-(4-甲基-2-丙?；?5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。11.4-(5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。12.4-((5-(4-二甲基氨基)苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。13.4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。14.4-(4-甲基-5-苯基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。15.4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。16.4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。17.4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。18.4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。19.4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。20.4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。21.4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。22.4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。23.4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。24.4-(4-甲基-5-嗎啉代-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。25.4-(4-甲基-2-丙?；?5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。26.4-(4-甲基-2-丙?；?5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。27.4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。28.4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。29.4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。30.4-(5-(苯并呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。31.4-(5-(二氫吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。32.4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。33.4-(5-(4-氯苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。34.4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲基氨基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺。35.4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲基氨基)甲基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。36.5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-甲酰胺。37.5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-甲酰胺。38.5-(4-氯苯基)-N-(2-羥乙基)-4-甲基-N-丙基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺。39.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩-3-基)苯磺酰胺。40.4-(2-乙酰基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺酰胺。41.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-2-甲基苯磺酰胺。42.4-甲基-5-(2-氧基二氫吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸甲酯。43.4-甲基-5-(2-氧基二氫吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯。44.4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。45.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺。46.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)-N-甲基苯磺酰胺。47.4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺。48.1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮49.4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。50.5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺?；交?-1H-吡咯-2-甲酰胺。51.4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。52.4-(5-(4-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。53.4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。54.4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。55.4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。56.4-(2-丁?；?5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。57.4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。58.4-(5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧(雜)芑-6-基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺。59.5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；?5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯。60.5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺?；交?呋喃-2-羧酸乙酯本發(fā)明的另一方面中，通式I化合物通過(guò)下述方法制備，式中所有的符號(hào)定義如上。然而，本發(fā)明不限于這些方法；該化合物還可采用文獻(xiàn)中描述的結(jié)構(gòu)相關(guān)化合物的制備工藝來(lái)制備。流程1顯示了制備式Ia化合物的制備方法。式Ia化合物可從式VI化合物制得，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m如通式Ia中所描述，式VI化合物可轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰氯，采用合成有機(jī)化學(xué)中的標(biāo)準(zhǔn)方法，或優(yōu)選通過(guò)在二氯甲烷和DMF中與草酰氯反應(yīng)后，在二氯甲烷中，在三乙胺的存在下，與N,O-二甲羥胺鹽酸鹽反應(yīng)，從而得到式VII化合物。式VII化合物與格氏試劑R3MgX1反應(yīng)，其中，R3選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、可任選成環(huán)的或任選橋連的任選取代雜環(huán)基，以及X1為鹵素，從而得到式Ia化合物，其中，R3選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基、可任選成環(huán)的或任選橋連的任選取代的雜環(huán)基，且R5和R6與通式Ia中定義相同。式VII化合物和R3MgX1反應(yīng)可按照如J.Med.Chem.,2009,52,3377的文獻(xiàn)所給出的工藝進(jìn)行。式VI化合物，其中，R5=R6=氫，可在二氯甲烷和DMF中采用草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯，然后與N,O-二甲羥胺鹽酸鹽在三乙胺存在下在二氯甲烷中反應(yīng)得到式VIIa化合物，其可如上所述與R3MgX1反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。式VI化合物或可與(R7)(R8)NH、(R7)(OR8)NH或R7OH反應(yīng)，其中，R7和R8如式Ia或I中R3的定義，從而得到式Ia化合物，其中，R5和R6同式I或Ia中定義，以及R3選自下組：(R7)(R8)N-、(R7)(OR8)N-和R7O-，其中，R7和R8如式Ia或I中R3的定義。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺和酯的條件實(shí)施該反應(yīng)?？稍谌軇?例如DMF、THF、諸如氯仿和二氯甲烷等鹵代烴、諸如二甲苯、苯、甲苯或其組合等的芳香烴)的存在下，在合適的堿(如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等)存在下，在0-50℃的溫度下，采用諸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳酰二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等試劑和諸如1-羥基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羥基苯并三唑水合物(HOBT)等輔助劑進(jìn)行該反應(yīng)。在堿存在下或使用文獻(xiàn)給出的合適條件，進(jìn)一步將R5和R6為氫的式Ia化合物與選自R5L1和R6L1(其中，L1為鹵素或–B(OH)2)的試劑反應(yīng)，制得式Ia化合物，其中，R1、R2和R3如式I或Ia化合物中定義，R5和R6如式I或Ia中定義但不包括氫，所述文獻(xiàn)如Tetrahedronletters2005,46(43),7295-7298,Tetrahedronletters2003,44(16),3385-3386,US2003236413,SyntheticCommunications2009,39(12),2082-2092,Tetrahedronletters2010,51(15),2048-2051,Tetrahedronletters2008,49(18),2882-2885,和J.Amer.Chem.Soc.2005,127(36),12640-12646。流程2顯示了由式II化合物制備式VI化合物的方法以及由式VIII化合物制備式VI化合物的替代方法。式VI化合物，其中，R1如通式Ia化合物中定義，R2選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、R7A1-和R7aC(=O)-，可由通式II代表的化合物制得，其中，Ak為烷基基團(tuán)，R1為任選取代的、任選稠和的芳基；任選取代的、任選稠和的雜芳基；其中，芳基和雜芳基包括稠和環(huán)系，其中的芳基或雜芳基環(huán)與飽和環(huán)系稠和；且R2選自：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、R7A1-和R7aC(=O)-。式II化合物按照如US5608082和WO2007092751的文獻(xiàn)描述的工藝依次制備。在任意的流程1或2后續(xù)步驟中，可通過(guò)常用的基團(tuán)轉(zhuǎn)化方法相互轉(zhuǎn)化R2覆蓋的基團(tuán)。鹵代式II化合物得到式III化合物，其中，L為鹵素，其它符號(hào)與之前式II化合物的定義相同。鹵代可在合成有機(jī)化學(xué)的常用條件(采用諸如溴、三溴化磷、氯化溴、三溴化鋁、碘化氫/碘、氯化碘、碘代琥珀酰亞胺、碘/硫酸和氯代琥珀酰亞胺等鹵代劑)下進(jìn)行。發(fā)明人可在氯化鋅的存在下采用溴實(shí)施溴化反應(yīng)。上述步驟得到的式III化合物與式IV化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，式IV中，R4、R5、R6和m與式Ia或I化合物中定義相同，從而得到式V化合物，其中，符號(hào)R1和R2與式II化合物中定義相同，且R4、R5、R6和m與通式Ia或I中定義相同。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可在不同偶聯(lián)條件下，采用本領(lǐng)域熟知的溴酸和溴酯進(jìn)行。較佳地，在諸如磷酸鉀或碳酸鉀等堿和如四(三苯基膦)鈀等鈀催化劑存在下，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在50℃或更高溫度下，進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)中使用的硼酸可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備，水解相應(yīng)的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，這類硼酸酯也可通過(guò)將合適的碘化合物或溴化合物與烷基鋰(如丁基鋰)反應(yīng)后與硼酸酯反應(yīng)制得，或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備(EP1012142；N.Miyaura和A.Suzuki的綜述文章,Chem.Rev.,1995,95,2547)。酯水解式V化合物制得式VI化合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m與式V化合物中定義相同?？刹捎煤铣捎袡C(jī)化學(xué)中常用的或本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)工藝，與諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等試劑，在諸如水、乙醇、THF等或其混合物的溶劑中進(jìn)行酯水解。較佳地，氫氧化鈉水溶液和乙醇用于該反應(yīng)?；蛘?，式VI化合物可由式VIII化合物制備，其中，R2選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、R7A1-和R7aC(=O)-；Ak為烷基；且Z1為溴或氨基，如下。在Sandmayer’s反應(yīng)常用的條件下，通過(guò)將氨基基團(tuán)(所述氨基化合物市售可得)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溴基團(tuán)獲得Z1為溴的式VIII化合物。這涉及將相應(yīng)的氨基化合物與亞硝酸鹽(如叔丁基亞硝酸鹽等)重氮化反應(yīng)，然后進(jìn)行鹵素交換，與鹵代銅，優(yōu)選溴化銅(II)反應(yīng)可容易地進(jìn)行該反應(yīng)。Z1為溴的式VIII化合物與式IV化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到化合物IX，其中，符號(hào)R2與上述式VIII化合物定義的相同，且R4、R5、R6和m與通式Ia中定義相同。溴化式IX化合物得到式X化合物?？稍诤铣捎袡C(jī)化學(xué)常用條件下，利用溴化劑進(jìn)行溴化反應(yīng)。發(fā)明人采用溴進(jìn)行溴化反應(yīng)。式X化合物與R1B(OH)2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，其中，R1如通式Ia中所定義，碳原子上具有連接點(diǎn)，從而得到式V化合物，其中，所有符號(hào)R2、R4、R5、R6和m與式IX中定義相同和R1如式Ia中定義，碳原子上具有連接點(diǎn)。式V化合物酯水解為式VI化合物可按上述相同的工藝和反應(yīng)條件進(jìn)行。然后，采用流程1所述的工藝將獲得的式VI化合物轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。在制備式V化合物階段，也可以在后續(xù)步驟中，R2涵蓋的基團(tuán)可引入或相互轉(zhuǎn)化，以得到式Ia化合物涵蓋的所需基團(tuán)。流程3顯示了由式XI的二溴化合物(式XI中，Ak為烷基基團(tuán))制備式VI化合物的方法，式VI中，R2選自下組：(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)N(R9)-、R7aSO2N(R7)-、氰基、硝基和鹵素。式VI化合物，其中，R2選自：(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=O)N(R9)-、R7aOC(=O)N(R9)-、R7aSO2N(R7)-、氰基、硝基和鹵素，可如下起始由式XI的二溴化合物制備。化合物XI可按J.Chem.Soc.PerkinTrans.:OrganicandBioorganicchemistry(有機(jī)和生物有機(jī)化學(xué))(1972-1999),1973,第1766–1770頁(yè)提供的工藝制備。硝化式XI化合物得到化合物XII，硝基還原為氨基后得到式XIII化合物。硝化及其進(jìn)一步還原反應(yīng)可在合成有機(jī)化學(xué)已知或常用步驟的條件進(jìn)行。發(fā)明人采用了硝酸進(jìn)行硝化反應(yīng)，采用了鐵粉和乙酸進(jìn)行還原反應(yīng)。式XIII化合物還與選自R7L、R8L、R9L的試劑反應(yīng)，其中，R7、R7a、R8和R9如前定義但不為氫，以及L為鹵素，和/或與選自下組的試劑反應(yīng)：R7aC(=O)L、R7aN=C=O、R7aN=C=S和(R7)(R8)NC(=O)L、R7aA1C(=O)L和R7aSO2L，其中，R7、R7a和R8如通式Ia前述定義，且L為鹵素，從而得到R2為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-或R7aC(=O)-的式XIV化合物。在合適的堿(諸如堿金屬醇鹽或三乙胺)存在下或采用鋁酰胺[Tetrahedron60(2004)3439-43]，在如甲苯的非極性有機(jī)溶劑或如四氫呋喃的極性溶劑中，通過(guò)與胺(R7)(R8)NH反應(yīng)，方便地將式XIV化合物中R2(R2為R7aOC(=O)NR9-)轉(zhuǎn)化為(R7)(R8)NC(=O)N(R9)-。式XIV化合物或式XII化合物與硼酸‘R1B(OH)2’進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，式中，R1與通式Ia定義相同，在選自磷酸鉀、碳酸鉀等的堿和四三苯基膦鈀的鈀催化劑存在下，在選自：水、乙醇、甲醇、甲苯，及其任意比例的混合物中，在標(biāo)準(zhǔn)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)條件下，得到式XV化合物，其中，R1與通式Ia中定義相同且R2為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-、R7aC(=O)-或硝基。然后將式XV化合物與式IV化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，得到式V化合物，式V中，R1、R4、R5、R6和m與通式Ia中定義相同，且R2為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R7)-、R7A1-、R7aC(=O)-或硝基。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可按照前述相同的步驟進(jìn)行。通過(guò)應(yīng)用上述步驟還可將式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物。式V化合物，其中，R2為硝基，通過(guò)已知的功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化方法還可將所述化合物的硝基轉(zhuǎn)化為氰基或鹵素。流程4顯示了由式XI二溴化合物(式XI中，Ak為烷基基團(tuán))制備式VI化合物的方法，式VI中，R2為氫。首先，式XI化合物與硼酸‘R1B(OH)2’通過(guò)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)耦合得到式XVI化合物，其中，R1與通式Ia中定義相同，碳原子上具有連接點(diǎn)，然后將式XVI化合物與式IV化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到式V化合物，式V中，R2為氫。通過(guò)前述步驟，將式V化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物，式VI中，R1、R4、R5、R6和m與通式Ia中定義相同且R2為氫。在式V化合物的另一優(yōu)選例中，符號(hào)R1、R5、R6和m與通式Ia中定義相同；R4選自下組：鹵素、氰基、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-和(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；Ak與式II化合物中定義相同；且R2為甲基，溴化得到式XVII化合物(流程5)。式XVII化合物中，符號(hào)R1、R5、R6和m與通式Ia中定義相同；且R4選自下組：鹵素、氰基、R7aSO2-、R7A1-、(R7a)C(=O)N(R9)-、(R7)(R8)N-和(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-；Ak如式II化合物中定義且L為溴，式XVII化合物與(R10)NH2、(R10)(烷基)NH或R10A1H反應(yīng)，其中，R10與式I和/或Ia化合物中定義相同，再經(jīng)進(jìn)一步酯水解得到式VI化合物，其中，R2為被(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-或R10A1-取代的烷基(例如甲基)。按前述相同的步驟和反應(yīng)條件，由式VI化合物合成式Ia化合物。若式V化合物中R5=R6=氫，則磺酰胺基團(tuán)需用合適的保護(hù)基保護(hù)，如N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，以得到式XVIII化合物，然后其可與(R10)(H)N-、(R10)(烷基)N-或R10A1H反應(yīng)，式XVIII中，R10與式I和/或Ia化合物中定義相同?；蛘撸梢罁?jù)如下流程6提供的路線，從通式(a)代表的化合物起始制備式Ia化合物，其中，所有取代基與通式中定義相同，除了R2選自：氫或任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、氰基、硝基、(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-、R7A1-或R7aC(=O)-。式(a)化合物和式(f)化合物采用如Bioorganicchemistry,22,387-394(1994)的文獻(xiàn)描述的步驟制備。用N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛保護(hù)式(a)化合物得到式(b)化合物，其中，符號(hào)R2選自：氫或任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、全鹵代烷基、任選取代的環(huán)烷基、氰基或硝基。保護(hù)可采用如EP1790640等文獻(xiàn)提供的步驟進(jìn)行。發(fā)明人在DMF的存在下，采用了N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進(jìn)行保護(hù)。在如碳酸鉀、叔丁基鉀等堿的存在下，在如丙酮等溶劑中，將式(b)化合物與二硫化碳和二溴甲烷反應(yīng)，形成式(c)所示的二硫雜環(huán)丁烷環(huán)。式(c)化合物進(jìn)一步與R1-H反應(yīng)得到式(d)化合物，其中，R1為雜環(huán)‘A’，氮原子上具有連接點(diǎn)；即其中，A為任選取代的3至10元雜環(huán)環(huán)系，含有1至3個(gè)如S、N、O、C(=O)或C(=S)的雜原子/基團(tuán)；其中，雜環(huán)可任選地與環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán)系進(jìn)一步成環(huán)。式(d)化合物進(jìn)一步環(huán)化得到式(e)化合物。發(fā)明人通過(guò)在如碳酸鉀等堿存在下，將化合物(d)與碘乙酸乙酯反應(yīng)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)。水解式(e)化合物得到式VI化合物，式VI中，R1選擇為通過(guò)氮原子連接的雜環(huán)，R2、R4和m如通式Ia或I前述定義，Ak為烷基。該水解可利用如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等試劑，在如乙醇或THF等溶劑中，通過(guò)合成有機(jī)化學(xué)常用的或本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行。較佳地，采用氫氧化鈉水溶液和乙醇進(jìn)行水解。通過(guò)前述工藝，獲得的式VI化合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化式Ia化合物，其中，R1為通過(guò)氮原子相連的雜環(huán)。式Ia化合物中，R2為硝基，采用已知的功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化方法將所述化合物的硝基進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為(R7)(R8)N-、R7aC(=O)N(R7)-、(R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-、R7aOC(=O)NR9-、R7aSO2N(R8)-。如果磺酰胺功能團(tuán)的氮上具有非氫取代基，可按照式(a)化合物轉(zhuǎn)化為式VI化合物中描述的化學(xué)方法，將式(f)化合物類似地轉(zhuǎn)化為式VI化合物，然而，這樣的轉(zhuǎn)化不需要如流程6中所示的保護(hù)磺酰胺官能團(tuán)。根據(jù)本發(fā)明的另一特征，通式Ib化合物按如下流程7描述的方法制備，其中，所有符號(hào)定義如前?？蓮耐ㄊ?ii)所示化合物制備式Ib化合物，其中R1、R2和Ra與通式I或Ib定義相同，Rb為烷基或-O-烷基；可依次通過(guò)采用如TetrahedronLetters2005,46,4539-4542,WO2005105789,TetrahedronLetters2010,51,1693-1695；J.Org.Chem.2009,74(2),903-905;OrganicLetters2007,9(25),5191-5194;Tetrahedron2006,62,8243-8255的文獻(xiàn)所描述的步驟或本領(lǐng)域熟知的方法。在任一的流程7后續(xù)步驟中，可通過(guò)相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)的功能基團(tuán)轉(zhuǎn)化方法，將R2所涵蓋的基團(tuán)引入或轉(zhuǎn)化成合適的基團(tuán)。當(dāng)Rb=O-烷基或烷基且其它符號(hào)與通式Ib或I中定義相同時(shí)，式(ii)化合物經(jīng)溴化可得到式(iii)化合物?？刹捎萌玟濉-溴代琥珀酰亞胺、三溴化磷等溴化劑，在按照文獻(xiàn)已知步驟的條件下進(jìn)行溴化(Synlett2002,7,1152-1154)。所有符號(hào)與通式Ib或I前述定義的相同，式(iii)化合物與式IV化合物進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，其中，R4、R5、R6和m與通式Ib或I中定義相同，得到式(v)化合物。Rb為烷基的式(v)化合物即為R3選擇為烷基基團(tuán)的式Ib化合物。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)可用本領(lǐng)域熟知的硼酸或硼酸酯在合適的偶聯(lián)條件下進(jìn)行。較佳地，在水、乙醇、甲醇和甲苯的混合物中，在如磷酸鉀、碳酸鉀等堿和四三苯基膦鈀的鈀催化劑存在下，在約50℃或更高的溫度下，進(jìn)行所述偶聯(lián)反應(yīng)。本反應(yīng)中采用的硼酸可通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備，例如，通過(guò)水解相應(yīng)的硼酸酯。硼酸酯通常市售可得。另外，這樣的硼酸酯(boronate)也可通過(guò)將合適的碘或溴化合物與如丁基鋰的烷基鋰化合物反應(yīng)后與硼酸酯(borateester)反應(yīng)制得或通過(guò)本領(lǐng)域熟知的方法制備(WO200530715;EP1012142;N.Miyaura和A.Suzuki的綜述文章,Chem.Rev.1995,95,2547)。Rb=O-烷基時(shí)，酯水解式(v)化合物得到式(vi)化合物，其中，R1、R2、R4、R5、R6和m與通式(iii)和(iv)化合物前述定義相同?？膳c如氫氧化鈉、氫氧化劑、氫氧化鋰等試劑，在如乙醇、THF等溶劑中，采用合成有機(jī)化學(xué)中常用的或本領(lǐng)域所熟知的標(biāo)準(zhǔn)步驟進(jìn)行酯水解。較佳地，氫氧化鈉水溶液和乙醇用于該反應(yīng)。根據(jù)將羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺所已知的條件，式(vi)化合物，其中，所有符號(hào)與前述定義相同，被轉(zhuǎn)化為式(vii)所示的相應(yīng)酰胺。優(yōu)選地，在DMF中，采用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、苯并三唑水合物(HOBT)等試劑，與N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽和三乙胺實(shí)施該反應(yīng)。對(duì)于R4=R5=氫的式(vii)化合物，應(yīng)先保護(hù)磺酰胺基團(tuán)，再進(jìn)行后續(xù)反應(yīng)步驟，以制備式Ib化合物?？稍诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，或采用OrganicPreparationsandProceduresInternational2002,37(5),545-549提供的教導(dǎo)，對(duì)磺酰胺基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。發(fā)明人在DMF中，采用了N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛進(jìn)行保護(hù)，得到式(viii)化合物。將式(viii)化合物或磺酰胺基團(tuán)不需要保護(hù)的式(vii)化合物與格氏試劑R3MgX1反應(yīng)得到式Ib化合物，其中，R3選自下組：任選取代的烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基，其中，所述任選取代的環(huán)烷基和任選取代的雜環(huán)基任選各自成環(huán)或橋連(bridged)，且X1為鹵素。該反應(yīng)可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適條件下或采用J.Med.Chem.,2009,52,3377提供的教導(dǎo)進(jìn)行?；蛘呤?vi)化合物與(R7)(R8)NH、(R7)N(OR8)H或R7A1H反應(yīng)，其中，R7和R8如通式Ib或I中R3定義，從而得到式Ib化合物，其中，R5和R6與通式I或Ib中前述定義相同，且R3選自下組：(R7)(R8)N-、(R7)N(OR8)-和R7A1-，其中，R7和R8如通式Ib或I中R3定義。根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的羧酸轉(zhuǎn)化為酰胺和酯的條件進(jìn)行該反應(yīng)。可在合適的溶劑(如DMF、THF、如氯仿和二氯甲烷等鹵代烴、如二甲苯、苯、甲苯、或其組合等芳香烴)存在下，在如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等合適的堿存在下，在0-50℃溫度下，采用如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、1,3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)等試劑以及如1-羥基-7-重氮苯并三唑(HOAT)、羥基苯并三唑水合物(HOBT)等輔助劑進(jìn)行該反應(yīng)。通過(guò)在堿的存在下或采用技術(shù)文獻(xiàn)提供的合適的條件，與相應(yīng)的烷基鹵代物、烯基鹵代物、炔基鹵代物、?；u代物或酸酐、芳基鹵代物或硼酸反應(yīng)，可將R5和/或R6為氫的式Ib化合物轉(zhuǎn)化為R5和/或R6與通式Ib中定義的相同但不包括氫的式Ib化合物。式Ic化合物也可通過(guò)采用合適的起始原料和上述為式Ia和Ib化合物提供的化學(xué)方法制備。術(shù)語(yǔ)‘室溫’表示在約20℃至40℃之間的任意溫度，除非說(shuō)明書(shū)中特別指出。可采用已知的方式獲得純形式的本發(fā)明中間體和化合物，例如，通過(guò)真空蒸除溶劑和重結(jié)晶從合適的溶劑中得到的殘留物，如戊烷、乙醚、異丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它們的組合，或應(yīng)用純化方法中的一種，如合適支持材料(如鋁或硅膠)的柱層析(如快速柱層析)，采用如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它們的組合作為洗脫液。也可使用制備型LC-MS方法純化上文所述的分子。式I化合物的鹽可通過(guò)將化合物溶解于合適的溶劑中獲得，例如，在如甲基氯或氯仿的含氯烴或如乙醇或異丙醇的低分子量脂肪醇中，然后如BergeS.M.等“PharmaceuticalSalts,areviewarticle“藥物鹽綜述”刊于JournalofPharmaceuticalsciences“藥學(xué)雜志”第66卷,第1-19頁(yè)(1977)”和handbookofpharmaceuticalsaltsproperties,selection,anduse“藥物鹽特性、選擇和使用手冊(cè)”P(pán).H.EinrichStahlandCamilleG.wermuth,Wiley-VCH(2002)中所述，用所需的酸或堿處理。Remington’sPharmaceuticalSciences《雷明頓藥物科學(xué)》,第18版.,MackPublishingCompany,伊斯頓,賓夕法尼亞州,1990,第1445頁(yè)和JournalofPharmaceuticalScience,66,219(1977)提供了合適的鹽的清單。例如，它們可以是堿金屬鹽(例如鈉或鉀)、堿土金屬鹽(例如鈣)或銨鹽。本發(fā)明化合物或其組合物可能以藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、堿中和和加成鹽施用，這些鹽通過(guò)與無(wú)機(jī)酸反應(yīng)形成，如鹽酸、氫溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及與有機(jī)酸反應(yīng)形成，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來(lái)酸、富馬酸；或與無(wú)機(jī)堿反應(yīng)形成，如氫氧化鈉、氫氧化鉀?？捎弥辽僖粋€(gè)化學(xué)計(jì)量的適合酸處理堿化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)向鹽的轉(zhuǎn)化。通常將游離堿溶解在惰性有機(jī)溶劑中，如乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等，然后加入溶在類似溶劑中的酸。在合適溫度(例如在0℃和50℃之間)維持該混合物。所得的鹽自然析出或用更低極性溶劑帶出?？赏ㄟ^(guò)立體定向合成或用光學(xué)活性胺、酸或復(fù)合物形成劑，和通過(guò)分離結(jié)晶或柱層析分離不對(duì)稱鹽/復(fù)合物拆分手性化合物來(lái)制備本發(fā)明的式I化合物的立體異構(gòu)體。術(shù)語(yǔ)"前藥"表示化合物的衍生物，當(dāng)對(duì)恒溫動(dòng)物(例如人)施用該衍生物時(shí)，該衍生物轉(zhuǎn)化為化合物(藥物)。本發(fā)明化合物的酶促和/或化學(xué)水解切割的方式使得批準(zhǔn)的藥物形式(母體羧酸藥物)得到釋放，而分裂出的一個(gè)或多個(gè)部分維持無(wú)毒或經(jīng)代謝而生成無(wú)毒代謝產(chǎn)物。例如，可用如甲基或乙基酯化羧酸基團(tuán)得到酯。將酯施用給一對(duì)象時(shí)，該酯被酶促或非酶促、還原性、氧化性或水解性裂解，從而露出陰離子基團(tuán)?？捎媒?jīng)裂解可露出中間體化合物的部分(例如酸基甲酯)來(lái)酯化陰離子基團(tuán)，隨后中間體化合物分解得到活性化合物?？稍诨衔锏姆蛛x和純化期間原位制備前藥，或?qū)⒓兓幕衔锱c合適的衍生劑分別反應(yīng)來(lái)制備。例如，可在催化劑存在下，用羧酸處理將羥基轉(zhuǎn)化為酯基?？闪呀獾拇记八幉糠值氖纠ǎ喝〈蛭慈〈?、支化的或未支化的低級(jí)烷基酯，例如乙酯，低級(jí)烯基酯，二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基酯，例如二甲基氨基乙酯，?；被图?jí)烷基酯，酰氧基低級(jí)烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)，芳酯，例如苯基酯，芳基-低級(jí)烷基酯，例如任選取代的芐基酯，例如被甲基、鹵素或甲氧基取代的芳基和芳基-低級(jí)烷基酯，酰胺，低級(jí)烷基酰胺，二低級(jí)烷基酰胺，以及羥基酰胺。調(diào)節(jié)煙堿膽堿能受體，特別是α7，可在認(rèn)知狀態(tài)、從預(yù)注意到注意以及隨后的工作、參考和識(shí)別記憶的范圍內(nèi)提供療效。因此，本發(fā)明可用于治療和預(yù)防多種疾病狀況，包括以下的一種或多種疾病的組合：精神分裂癥、類精神分裂癥、精神分裂癥的認(rèn)知功能缺損、短期性精神失常、妄想性障礙、精神分裂情感性障礙、共有型精神病、偏執(zhí)性人格障礙、精神分裂型人格異常、分裂型人格障礙、注意障礙癥、多動(dòng)癥、抑郁癥、重度抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮癥、抽動(dòng)穢語(yǔ)綜合征、循環(huán)情感性精神障礙、輕郁癥、廣場(chǎng)恐懼癥、恐慌癥(有或無(wú)廣場(chǎng)恐懼癥)、恐懼癥(包括社交恐懼癥)和雙相情感障礙(ThomsenMS等.,Curr.Pharm.Des.,2010,16,323-343;PengZZ等.,ZhonghuaYiXueYiChuanXueZaZhi,2008,25,154-158;YoungJW等,Eur.Neuropsychopharmacol.,2007,17,145-155;MartinLF等,Am.J.Med.Genet.,BNeuropsychiatr.Genet.,2007,144B,611-614;MartinLF等,Psychopharmacology(Berl),2004,174,54-64;FeherA等,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62;WilensTE等,Biochem.Pharmacol.,2007,74,1212-1223;VerboisSL等,Neuropharmacology,2003,44,224-233;SanbergPR等,Pharmacol.Ther.,1997,74,21-25)。膽堿能系統(tǒng)特別是通過(guò)α7nAChR的系統(tǒng)似乎對(duì)外傷性腦損傷引起的精神疾病有影響。慢性尼古丁處理表現(xiàn)出相同的衰減。因此，本發(fā)明也可用于治療膽堿能α7nAChR缺損帶來(lái)的外傷性腦損傷(BennounaM等,Encephale,2007,33,616-620;VerboisSL等,Neuropharmacology,2003,44,224-233)。調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體，特別是α7亞型，也有助于補(bǔ)充如癡呆癥中下調(diào)的膽堿能受體的表達(dá)和傳輸，并且通過(guò)降低阿爾茨海默病和唐氏綜合征中α7-αβ1-42的絡(luò)合程度和內(nèi)在化來(lái)減緩疾病進(jìn)展(NordbergA等,Neurotox.Res.,2000,2,157-165;HaydarSN等,Bioorg.Med.Chem.,2009,17,5247-5258;DeutschSI等,Clin.Neuropharmacol.,2003,26,277-283)。本發(fā)明可適當(dāng)用于治療和預(yù)防多種疾病病情，所述疾病包括以下一種或多種疾病的組合：阿爾茨海默癥引起的癡呆癥、路易小體癡呆、唐氏綜合征、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、低灌注、帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、朊病毒病、進(jìn)行性核上性麻痹、放射治療、腦腫瘤、正常壓力腦積水、硬腦膜下血腫、人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、維生素缺乏癥、甲狀腺功能減退癥、藥物、酒精、鉛、汞、鋁、重金屬、梅毒、萊姆病、病毒性腦炎、真菌感染和隱球菌病(ZhaoX等,Ann.N.Y.Acad.Sci.,2001,939,179-186;PerryE等,Eur.J.Pharmacol.,2000,393,215-222;HarringtonCR等,Dementia,1994,5,215-228;WangJ等,J.Neurosci.Res.,2010,88,807-815;DurisK等,Stroke2011,42(12),3530-6)。因此，本發(fā)明也可在神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病和帕金森病)的早期識(shí)別后立即用作預(yù)防和預(yù)防措施。調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體，特別是α4β2、α3β4和α7，可能對(duì)尼古丁、大麻成癮和預(yù)防復(fù)發(fā)的治療的開(kāi)發(fā)產(chǎn)生影響。因此，本發(fā)明可用于預(yù)防和治療尼古丁成癮、大麻成癮以及尼古丁或大麻成癮的復(fù)發(fā)預(yù)防。此外，本發(fā)明也可提供一種替代療法，該療法用于無(wú)反應(yīng)成癮患者，對(duì)戒癮療法具有難以忍受的副作用的患者，或那些需要長(zhǎng)期維持治療的患者(KuzminA等,Psychopharmacology(Berl),2009,203,99-108;WeissRB等,PLoSGenet.,2008,4,e1000125;SolinasM等,J.Neurosci.,2007,27,5615-5620;EbbertJO等,Patient.Prefer.Adherence,2010,4,355-362)。本發(fā)明也可應(yīng)用于治療和預(yù)防多種疼痛情況，包括一種或多種以下疾病所致的疼痛：外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)、糖尿病后神經(jīng)痛(PDN)、皰疹后神經(jīng)痛(PHN)、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏癥、下腰痛、纖維肌痛、術(shù)后疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、單一神經(jīng)病變、原發(fā)性側(cè)索硬化癥、假性球麻痹、進(jìn)行性肌麻痹、進(jìn)行性延髓麻痹、脊髓灰質(zhì)炎后期征候群、糖尿病引發(fā)的多發(fā)性神經(jīng)病變、急性發(fā)炎性脫髓鞘病變(格林-巴利綜合征)、急性脊髓性肌萎縮癥(韋德尼希-霍夫曼病)、次級(jí)神經(jīng)退化(Donnelly-RobertsDL等,J.Pharmacol.Exp.Ther.,1998,285,777-786;RowleyTJ等,Br.J.Anaesth.,2010,105,201-207;BruchfeldA等,J.Intern.Med.,2010,268,94-101)。本發(fā)明可用于治療和預(yù)防涉及TNF-α的過(guò)多炎癥和疼痛相關(guān)狀態(tài)，從而緩解以下一種或多種疾病的癥狀：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨吸收類病、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥性腸疾病、克羅恩氏病、炎癥、癌性疼痛、肌肉變性、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、潰瘍性結(jié)腸炎、鼻炎、胰腺炎、脊柱炎、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、關(guān)節(jié)炎癥、過(guò)敏癥、缺血再灌注損傷、多發(fā)性硬化癥、腦型瘧疾、膿毒性休克、組織排斥移植、腦外傷、中毒性休克綜合征、皰疹病毒感染(HSV-1和HSV-2)、帶狀皰疹病毒感染、敗血癥、發(fā)熱、肌痛、哮喘、葡萄膜炎(uveititis)、接觸性皮炎、肥胖相關(guān)疾病和內(nèi)毒素血癥(GiebelenIAT等,Shock,2007,27,443-447;PenaG等,Eur.J.Immunol.,2010,40,2580-2589)。因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，包含如本文上述定義的通式(I)化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物和共晶體，以及與常規(guī)的藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑等組合。藥學(xué)上可接受的載體(或賦形劑)優(yōu)選為對(duì)本發(fā)明的化合物是化學(xué)惰性的，并且在使用條件下無(wú)有害的副作用或毒性。這樣的藥學(xué)上可接受的載體優(yōu)選地包括生理鹽水(如0.9％的生理鹽水)，聚氧乙烯蓖麻油(是一種蓖麻油和乙烯氧化物的衍生物，來(lái)自Sigma化學(xué)公司，圣路易斯，密蘇里州)(例如，5％聚氧乙烯蓖麻油/5％乙醇/90％生理鹽水，10％聚氧乙烯蓖麻油/90％生理鹽水，或50％聚氧乙烯蓖麻油/50％乙醇)，丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)，聚乙二醇(例如，40％PEG400/60％生理鹽水)，和醇類(例如，40％乙醇/60％水)。優(yōu)選的藥物載體是聚乙二醇，如聚乙二醇400，特別是包含40％PEG400和60％水或生理鹽水的組合物。載體的選擇部分取決于所選擇的特定化合物，以及用于施用該組合物的特定方法。因此，本發(fā)明藥物組合物有各種各樣的合適劑型。用于口服、噴霧、胃腸外、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、直腸和陰道給藥的以下劑型僅僅為示例，而非限制性的。藥物組合物可以胃腸外給藥，例如，靜脈注射、動(dòng)脈注射、皮下注射、皮內(nèi)注射、鞘內(nèi)注射或肌內(nèi)注射。因此，本發(fā)明提供了用于胃腸外給藥的組合物，包括將本發(fā)明化合物溶解或懸浮在適合于胃腸外給藥的可接受載體中的溶液，該溶液包括等滲無(wú)菌的注射水溶液和非水溶液?？傮w而言，對(duì)胃腸外組合物的有效藥物載體的要求是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。參見(jiàn)PharmaceuticsandPharmacyPractice“藥物和藥學(xué)實(shí)踐”，JBLippincott公司，費(fèi)城，賓夕法尼亞州，Banker和Chalmers編，第238-250頁(yè)(1982年)，ASHPHandbookonInjectableDrugs“美國(guó)藥師協(xié)會(huì)手冊(cè)之注射藥物”，Toissel，第4版，第622-630頁(yè)(1986)。這樣的組合物包括含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)的溶液，其中，所述溶質(zhì)使制劑與預(yù)期接收者的血液等滲，以及水性和非水性的無(wú)菌懸浮液，該懸浮液可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩(wěn)定劑和防腐劑。該化合物可在藥物載體中，在生理可接受的稀釋劑中施用，如無(wú)菌液體或液體混合物，包括水、鹽水、葡萄糖水溶液和有關(guān)的糖溶液，醇類，如乙醇、異丙醇(例如在局部施用)、或十六烷醇，二元醇，如丙二醇或聚乙二醇，二甲基亞砜，甘油縮酮，如2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-甲醇，醚類，如聚(乙二醇)400，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，或添加或不添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑的乙酰化脂肪酸甘油酯，如肥皂或洗滌劑，助懸劑，例如果膠、卡波姆、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素，或乳化劑和其它藥物輔助劑。在胃腸外制劑中有用的油包括石油、動(dòng)物油、植物油和合成油。在這樣的配方中有用的油的具體實(shí)例包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、凡士林和礦物油。在胃腸外制劑中使用的合適脂肪酸包括油酸、硬脂酸和異硬脂酸。合適的脂肪酸酯的例子有油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在胃腸外制劑中使用的合適皂類包括脂肪堿金屬、銨鹽和三乙醇胺鹽，合適的洗滌劑包括(a)陽(yáng)離子洗滌劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基吡啶鹵化物，(b)陰離子洗滌劑，例如烷基、芳基、烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚、單甘油酯硫酸鹽和磺基琥珀酸鹽，(c)非離子型洗滌劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸鏈烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物，(d)兩性洗滌劑，例如烷基-β-氨基丙酸鹽和2-烷基-咪唑啉季銨鹽，以及(e)它們的混合物。按溶液中本發(fā)明化合物的重量計(jì)，胃腸外制劑通常含有約0.5％或更少至約25％或更多的本發(fā)明化合物?？梢允褂梅栏瘎┖途彌_劑。為了減少或消除在注射部位的刺激性，這類組合物可以含有一種或多種親水-親油平衡值(HLB)為約12至約17的非離子表面活性劑。在這樣的制劑中，表面活性劑的量通常在約5％至約15％(重量)的范圍內(nèi)。合適的表面活性劑包括聚山梨醇酐脂肪酸酯，如失水山梨醇油酸酯和具有疏水基的乙烯基氧化物的高分子量加合物，由環(huán)氧丙烯與丙二醇縮合形成。胃腸外制劑可以存放于單位劑量或多劑量的密封容器中，如安瓿和小瓶中，并且可以存儲(chǔ)在冷凍干燥(凍干)的條件下，從而只需要在使用前加入無(wú)菌液體賦形劑，例如，水以供注射?？梢酝ㄟ^(guò)無(wú)菌粉末，顆粒劑和片劑制備臨時(shí)的注射溶液和懸浮液。包括那些對(duì)透皮藥物釋放有用的外用制劑是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，在本發(fā)明中適用于皮膚。適用于口服給藥的制劑可以包括(a)液體溶液，如有效量的本發(fā)明的化合物溶解于稀釋劑中，例如水、生理鹽水或橙汁；(b)膠囊劑、香囊劑、片劑、錠劑和糖錠劑，各自含有預(yù)定量的固體或顆粒狀的本發(fā)明化合物；(c)粉末；(d)合適液體配制的混懸液，以及(e)合適的乳劑。液體制劑可包括稀釋劑，例如水和醇，例如乙醇、芐醇和聚乙烯醇，其中添加或未添加藥學(xué)上可接受的表面活性劑，懸浮劑或乳化劑的。膠囊形式可以是普通硬或軟殼明膠型，包含例如表面活性劑、潤(rùn)滑劑和惰性填充劑，如乳糖、蔗糖、磷酸鈣和玉米淀粉。片劑形式可以包括以下的一種或多種：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、瓜爾豆膠、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂酸、硬脂酸和其它賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩沖劑、崩解劑、潤(rùn)濕劑、防腐劑、矯味劑和藥學(xué)上相容的賦形劑。錠劑的形式可以在調(diào)味劑，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠中包含化合物成分，以及在惰性基質(zhì)，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠中含有本發(fā)明化合物的糖果錠劑，和除本發(fā)明的化合物之外包含此類本領(lǐng)域已知賦形劑的乳劑、凝膠等?？蓪⒈景l(fā)明化合物單獨(dú)地或與其它合適的成分組合制成通過(guò)吸入給藥的氣霧劑。本發(fā)明的化合物或其差向異構(gòu)體優(yōu)選以精細(xì)分級(jí)的形式連同表面活性劑和推進(jìn)劑一起提供。本發(fā)明化合物的典型百分比可以為約0.01％至約20％(重量)，優(yōu)選為約1％至約10％(重量)。當(dāng)然，表面活性劑必須是無(wú)毒的，并優(yōu)選為可溶于推進(jìn)劑中。代表性的這類表面活性劑為含有6至22個(gè)碳原子的脂肪酸酯或脂肪酸偏酯，如具有脂肪族多元醇或其環(huán)狀酐的己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、膽酸(olesteric)和油酸?；旌硝タ梢允褂?，例如混合的或天然的甘油酯。表面活性劑可以為組合物重量的約0.1％至約20％，優(yōu)選為約0.25％至約5％。該組合物的余量通常為推進(jìn)劑。根據(jù)需要還可以包括載體，例如卵磷脂用于鼻腔給藥。這些氣霧劑可置于可接受的加壓推進(jìn)劑中，如二氯二氟甲烷、丙烷、氮?dú)獾?。它們也可以制成用于非壓力制品，如在噴霧器或霧化器中的藥物。這樣的噴霧劑可用于噴灑粘膜。此外，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)與各種基料，如乳化基料或水溶性基料混合制成栓劑。適合于陰道給藥的制劑可為陰道栓、衛(wèi)生棉條、霜?jiǎng)⒛z劑、糊劑、泡沫劑或噴霧劑，除化合物成分以外，包含本領(lǐng)域已知合適的載體。在藥物制劑中的化合物濃度可以變化，例如，從小于約1％至約10％，到最高20％至50％或更多(重量)，并且可根據(jù)所選的給藥方式，主要通過(guò)流體體積和粘度進(jìn)行選擇。例如，一種典型的用于靜脈注射的藥物組合物可以制成包含250毫升無(wú)菌林格氏溶液和100mg至少一種本發(fā)明的化合物。胃腸外給藥的本發(fā)明化合物的實(shí)際制備方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的或顯而易見(jiàn)的，并且更詳細(xì)地在例如，雷明頓藥物科學(xué)(第17版，Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1985)中描述。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將會(huì)理解，除了前述的藥物組合物以外，本發(fā)明的化合物可以配制成的包合配合物(inclusioncomplexe)，如環(huán)糊精包合配合物或脂質(zhì)體。脂質(zhì)體可用來(lái)將本發(fā)明化合物靶向于特定組織，如淋巴組織或癌性肝細(xì)胞。脂質(zhì)體也可用于增加本發(fā)明化合物的半衰期。有許多方法可用于制備脂質(zhì)體，如Szoka等,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,9,467(1980)和U.S.專利4,235,871、4,501,728、4,837,028和5,019,369中所描述的。在一優(yōu)選例中，化合物或藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防以下疾病或失調(diào)或病癥：如阿爾茨海默病(AD)、輕度認(rèn)知障礙(MCI)、老年性癡呆、血管性癡呆、帕金森病癡呆癥、注意力缺失癥、注意力不足過(guò)動(dòng)癥(ADHD)、路易體相關(guān)的癡呆、艾滋病癡呆綜合癥(ADC)、皮克氏病、唐氏綜合癥相關(guān)的癡呆癥、亨廷頓病、創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)相關(guān)的認(rèn)知障礙、中風(fēng)相關(guān)的認(rèn)知下降、中風(fēng)后的神經(jīng)保護(hù)作用、精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知和感覺(jué)門(mén)控障礙、躁郁癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、抑郁癥相關(guān)的認(rèn)知障礙、急性疼痛、手術(shù)后的疼痛、慢性疼痛、炎癥、炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、戒煙、傷口愈合相關(guān)的新血管生長(zhǎng)需要、皮膚移植血管形成相關(guān)的新血管生長(zhǎng)需要、缺乏循環(huán)、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸袋炎、炎癥性腸疾病、腹腔疾病、牙周炎、結(jié)節(jié)病、胰腺炎、器官移植排斥反應(yīng)、器官移植相關(guān)的急性免疫疾病、器官移植相關(guān)的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克綜合癥、敗血癥綜合征、抑郁癥和類風(fēng)濕性脊椎炎。在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物可用于治療和/或預(yù)防以下疾病或失調(diào)或病癥：分類或診斷為主要或次要的認(rèn)知障礙，或因神經(jīng)退行性疾病引起的疾病。本發(fā)明還提供了一種方法：將用于治療注意力不足過(guò)動(dòng)癥、精神分裂癥和如阿耳茨海默病、帕金森癡呆癥、血管性癡呆或與路易體、外傷性腦損傷相關(guān)的癡呆癥等其它認(rèn)知障礙的藥物與如本文定義的式I化合物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。本發(fā)明還提供了一種方法：將乙酰膽堿酯酶抑制劑、用于神經(jīng)退行性疾病的疾病調(diào)養(yǎng)藥物或生物制劑、多巴胺能藥物、抗抑郁藥、典型的或非典型的抗精神病藥物與如本文定義的式I化合物組合施用或作為這些藥物的輔助劑施用。因此，式I化合物可用于預(yù)防或治療由煙堿乙酰膽堿受體介導(dǎo)的疾病。可將治療有效量的此類化合物施用于患有該疾病或易患該疾病的對(duì)象。這些化合物特別適用于治療調(diào)節(jié)煙堿乙酰膽堿受體活性有治療益處的哺乳動(dòng)物，其中，對(duì)患有這樣一種疾病或?qū)υ摷膊∶舾械幕颊呤┯弥委熡行Я康氖絀化合物來(lái)實(shí)現(xiàn)該方法。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包含如上定義的通式(I)所示的化合物，其互變異構(gòu)形式、立體異構(gòu)體、類似物、前藥、同位素取代的類似物、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、多晶型物、溶劑化物、光學(xué)異構(gòu)體、包合物和共晶體，以及藥學(xué)上常用的載體、稀釋劑等，以便用于本文上述方法中的任一種。本發(fā)明化合物的給藥劑量可足以治療本領(lǐng)域已知的疾病、病癥或失調(diào)(參見(jiàn),例如,《醫(yī)師案頭參考》(Physicians’DeskReference)(2004))。該化合物可采用如Wasserman等.,Cancer,36,第1258-1268頁(yè)(1975)和《醫(yī)師案頭參考》,第58版.,ThomsonPDR(2004)描述的技術(shù)施用?？捎杀绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)的范圍確定技術(shù)測(cè)定合適的劑量和給藥方案。一般來(lái)說(shuō)，以小于本發(fā)明化合物的最佳劑量的劑量開(kāi)始治療。此后，漸漸增加劑量，直到達(dá)到該情況下的最佳效果。本發(fā)明的方法可涉及每kg個(gè)體體重施用約0.1μg至約50mg的至少一種本發(fā)明化合物。對(duì)于70kg的病人，更常采用約10μg至約200mg的本發(fā)明化合物的劑量，這取決于患者的生理反應(yīng)。通過(guò)舉例但不限制本發(fā)明，本文所述的用于治療或預(yù)防上述疾病或病癥的方法的藥學(xué)活性試劑的劑量可為每天約0.001至約1mg/kg患者體重，例如，每天約0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、或1mg/kg體重。用于所述方法的本文所述藥學(xué)活性試劑的劑量可為每天約1至約1000mg/kg患者體重，例如每天約1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg體重。根據(jù)實(shí)施例，本發(fā)明提供了治療、預(yù)防、改善和/或抑制煙堿乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)的病癥的方法，包括：施用式(I)化合物或其鹽。術(shù)語(yǔ)“治療”、“預(yù)防”、“改善”和“抑制”，以及由此產(chǎn)生并在本文所用的詞語(yǔ)并不一定意味著100％或完全的治療、預(yù)防、改善或抑制。而是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所視為的具有潛在的益處或治療效果的不同程度的治療、預(yù)防、改善或抑制。在此方面，本發(fā)明的方法可以對(duì)哺乳動(dòng)物疾病提供任意量任意水平的治療、預(yù)防、改善或抑制。例如，可100%、90%、80%、70%、60%、50%、40%、30%、20%或10%地減輕一種包含其癥狀或病情的疾病。此外，本發(fā)明方法所提供的治療、預(yù)防、改善或抑制可以治療、預(yù)防、改善或抑制疾病(如癌癥)的一種或多種的病情或癥狀。在本發(fā)明的目的中，“治療”、“預(yù)防”、“改善”或“抑制”也包括延緩疾病或其癥狀或病情的發(fā)作。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“對(duì)象”包括“動(dòng)物”，包括哺乳動(dòng)物，例如但不限于：嚙齒目如小鼠，兔形目如家兔。較佳地，所述哺乳動(dòng)物來(lái)自食肉目，包括貓科動(dòng)物(貓)和犬(狗)。更佳地，所述哺乳動(dòng)物來(lái)自偶蹄目，包括牛(奶牛)和豬(豬)，或?yàn)槠嫣隳?，包括馬科動(dòng)物(馬)。最佳地，所述哺乳動(dòng)物為靈長(zhǎng)目、懸猴類(Ceboids)或猿類(Simoids)(猴)、或類人猿(人和猿)。一類特別優(yōu)選的哺乳動(dòng)物為人類。以下為說(shuō)明書(shū)中所使用的縮寫(xiě)及其含義：ACh:乙酰膽堿AD:阿爾茨海默病ADC:艾滋病癡呆綜合征ADHD:過(guò)動(dòng)癥AIDS:獲得性免疫缺陷綜合癥ARDS:急性呼吸窘迫綜合征DCC:1,3-二環(huán)己基碳二亞胺DCE:二氯乙烷DCM:二氯甲烷DIPEA:二異丙基乙基胺DLB:路易氏體型失智癥DMF:N,N-二甲基甲酰胺EDCI:1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽FLIPR:熒光成像板讀取器HATU:2-(1H-7-氮雜苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯HBSS:漢克平衡鹽溶液HEPES:4-(2-羥乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸HMGB:高遷移率族蛋白HOAT:1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑HOBT:羥基苯并三唑一水物HPLC:高效液相色譜法IL:白介素LDT:背外側(cè)被蓋核LGIC:配體門(mén)控離子通道MCI:輕度認(rèn)知功能障礙NBS:N-溴代丁二酰亞胺NCS:N-氯代丁二酰亞胺NIS:N-碘代丁二酰亞胺NNRs:神經(jīng)煙堿乙酰膽堿受體PAM:正變構(gòu)調(diào)節(jié)PD:帕金森病PDN:糖尿病后神經(jīng)痛PHN:皰疹后神經(jīng)痛PMBO:對(duì)甲氧基芐氧基PNS:周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)TBI:外傷性腦損傷THF:四氫呋喃TLC:薄層色譜TMS:四甲基硅烷T(mén)NF-α:腫瘤壞死因子-αVTA:腹側(cè)被蓋區(qū)α7nAChR:煙堿乙酰膽堿受體α7子單元提供下列實(shí)施例以進(jìn)一步描述本發(fā)明，因此無(wú)論如何不應(yīng)理解為限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。所有1HNMR光譜在說(shuō)明的溶劑中測(cè)定，化學(xué)位移以內(nèi)標(biāo)四甲基硅烷(TMS)低場(chǎng)的δ單位計(jì)量，質(zhì)子間耦合常數(shù)以赫茲(Hz)為計(jì)量。實(shí)施例1：制備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基]苯磺酰胺(化合物1)步驟1：3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(1a)在25℃下，邊攪拌邊往5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(按WO2007092751報(bào)道的方法制備，4.0g,15.0mmol)的氯仿(50ml)溶液中加入氯化鋅(2.06g,15.0mmol),然后在氮?dú)鈿夥障碌渭愉?2.64g,0.85ml,16.5mmol)。所得混合物在60-65℃下攪拌1.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水(30ml)淬滅。所得有機(jī)相經(jīng)10%碳酸氫鈉水溶液(2x50ml)洗滌和無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機(jī)相的溶劑，得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含3%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.2g，42.53%)；MS:m/z345(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),3.9(s,3H),2.28(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘1a’的制備工藝類似。2a.3-溴-5-(2-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z345(M+1)4a.3-溴-5-(4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z330(M+1)11a.3-溴-5-(4-叔丁基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z368(M+1)17a.3-溴-5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z381(M+1)18a.3-溴-5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z381(M+1)19a.3-溴-5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z370(M+23)20a.3-溴-5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z365(M+1)21a.3-溴-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯MS:m/z377(M+1)47a.3-溴-5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z384(M+23)步驟2：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在25℃下，在密封管中，往3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物1a，2.2g,6.3mmol)的甲苯和醇(10：30ml)的溶液中加入4-氨基磺?；脚鹚?按EP1012142的方法制備，1.28g，6.3mmol)和碳酸鉀(1.76g，12.7mmol)，往反應(yīng)混合物中通氮?dú)夤呐?5分鐘。氮?dú)庀录尤胨娜交⑩Z(0)(0.370g，0.318mmol)，約95-約100℃下加熱攪拌18小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃，硅藻土過(guò)濾。濾液減壓濃縮，得粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.3g，48%)。MS:m/z436(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.41(m,6H).4.89(bs,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),1.99(s,3H),1.9(t,J=7.2Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘1b’的制備工藝類似。2b.5-(2-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z436(M+1),4b.5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z420(M+1)11b.5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z458(M+1)17b.5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z470(M+1)18b.5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z470(M+1)19b.5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z438(M+1)20b.5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z454(M+1)21b.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z466(M+1)47b.5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z438(M+1)步驟3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(1c)將5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯(化合物1b，1.9g，4.36mmol)懸浮于乙醇(40ml)中，在25℃下，用1NNaOH溶液(0.9ml)處理。50-55℃下加熱攪拌30-40分鐘。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)乙酸乙酯和水(100：50ml)的混合物稀釋。往所得的經(jīng)稀釋的混合物中加入10%HCl水溶液，調(diào)節(jié)混合物的pH至5-6。水溶液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓蒸出有機(jī)相中的溶劑，得到標(biāo)題化合物(1.72g，97%)；MS:m/z408(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.87(bs,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56(bs,4H).7.5(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,2H),1.95(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘1c’的制備工藝類似。2c.5-(2-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z408(M+1).4c.5-(4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z392(M+1).11c.5-(4-(叔丁基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z430(M+1).17c.5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z442(M+1).18c.5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z442(M+1).19c.5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z410(M+1).20c.5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z426(M+1).21c.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z438(M+1).47c.5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z410(M+1).步驟4：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲基氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(1d)在0℃下，將草酰氯(2.1g，1.4ml，16.2mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰苯基)噻吩-2-羧酸(化合物1c，2.2g，5.4mmol)的二氯甲烷(40ml)和DMF(0.8g，0.8ml，10.8mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮?dú)鈿夥障?，攪?.5小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物減壓濃縮，直接用于下一步反應(yīng)。這樣獲得的殘留物溶于干燥的二氯甲烷(40ml)，并加入三乙胺(2.8g，3.9ml，27.0mmol)，隨后邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.06g，10.8mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用水洗滌(2x20ml)，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含80%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.36g，86%)。MS:m/z506(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.42(bs,4H).7.37(d,J=8.4Hz,2H),3.68(s,3H),3.17(s,3H),3.13(s,3H),3.05(s,3H),1.98(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘1d’的制備工藝類似。2d.5-(2-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z506(M+1)4d.3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-氟苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z490(M+1).11d.5-(4-(叔丁基)苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z528(M+1).17d.5-(3,4-二氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z540(M+1).18d.5-(2,4-二氯苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z540(M+1).19d.5-(2,4-二氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z508(M+1).20d.5-(3-氯-4-氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z524(M+1).21d.5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z536(M+1).47d.5-(3,4-二氟苯基)-3-(4-(N-((二甲氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z508(M+1).步驟5：制備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物1)在25℃下，往5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲基氨基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物1d，2.3g，4.55mmol)的無(wú)水THF(40ml)中，滴加至格氏試劑(乙基溴化鎂，3.04g，22.8ml，22.77mmol)。70-75℃下加熱1小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加飽和氯化銨溶液(40ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸出干燥有機(jī)相中的溶劑，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含30-35%乙酸乙酯的正己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，經(jīng)重結(jié)晶進(jìn)一步純化：將該化合物1.1g溶于二氯甲烷(10ml)，通過(guò)慢慢加入二異丙醚析出。(0.89g,47%)。MS:m/z420(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.59(bs,4H).7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.45(s,2H),2.37(q,J=6.8Hz,2H),1.92(s,3H),0.88(t,J=6.8Hz,3H),適當(dāng)改變反應(yīng)物并依據(jù)上述制備步驟制備如下化合物。4-(5-(2-二氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物2)MS:m/z420(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.58(m,1H),7.43-7-47(m,7H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.70(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物4)MS:m/z404(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7-64(m,4H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.36-7-40(m,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.92(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-((4-叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物11)MS:m/z442(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.49(m,6H),4.92(bs-與D2O交換,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.36(s,9H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物17)MS:MS:m/z454(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.32(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.91(bs-與D2O交換,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物18)MS:MS:m/z454(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.53-7.54(m,1H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.32-7.42(m,2H),4.89(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物19)MS:m/z422(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.38-7.44(m,1H)6.98-7.04(m,2H),5.01(bs-與D2O交換,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.83(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-氯-4-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物20)MS:m/z438(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.54(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.38(m,1H),7.25(t,J=8.4Hz,1H),4.92(bs-與D2O交換,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物21)MS:m/z450(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=2.4Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.50(d,J=2.4Hz,1H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.35(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).4-(2-乙酰基-5-(4-氯苯基)-4-甲基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物40)MS:m/z406(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.59(m,6H),7.50(bs-與D2O交換,2H),1.99(s,3H),1.93(s,3H).4-(5-(3,4-二氟苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物47)MS:m/z422(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.33(m,3H),4.98(bs-與D2O交換,2H),2.52(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例2：制備4-(4-甲基-5-嗎啉-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物24)步驟1：制備N(xiāo),N-二甲基-N’-((4-丙酰基苯基)磺?；?甲脒(formimidamide)在室溫下，邊攪拌邊向2.2g(10.3mmol)4-丙?；交酋０?根據(jù)BioorganicChemistry1994,22,387-394中所報(bào)道的步驟制備)的乙酸乙酯溶液中加入DMF(2.0ml)，接著滴加N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(1.36g,1.51ml,11.36mmol)，所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物減壓濃縮，得到固體產(chǎn)品，用二異丙基醚洗滌固體產(chǎn)品得到標(biāo)題化合物(2.6g,94%)。MS:m/z269(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.25(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),3.15(s,3H),3.09(q,J=7.2Hz,2H),2.91(s,3H),1.08(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：制備N(xiāo)’-((4-(2-(1,3-二硫雜環(huán)丁烷-2-亞基)丙?；?苯基)磺酰基)-N,N-二甲基甲脒(24b)在0℃下，氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊向N,N-二甲基-N’-((4-丙酰基苯基)磺?；?甲脒(化合物24a,1.0g,3.73mmol)的干燥THF溶液中加入叔丁醇鉀(0.837g,7.46mmol)。所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并在0℃下向冷卻的反應(yīng)混合物中滴加二硫化碳(0.425g,0.34ml,5.59mmol)。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。所得反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并在0℃下向冷卻的反應(yīng)混合物中滴加二溴甲烷(1.3g,0.85ml,7.46mmol)。所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物倒入冷水(50ml)中，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。用無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法進(jìn)一步純化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.65g,49%)。MS:m/z357(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.93(d,J=8.8Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),4.16(s,2H),3.15(s,3H),3.04(s,3H),1.83(s,3H).步驟3：制備N(xiāo),N-二甲基-N’-((4-(2-甲基-3-嗎啉基-3-硫代丙?；?苯基)磺?；?甲脒(24c)在室溫下，邊攪拌邊向N’-((4-(2-(1,3-二硫雜環(huán)丁烷-2-亞基)丙?；?苯基)磺?；?-N,N-二甲基甲脒(化合物24b,0.53g,1.48mmol)的甲苯溶液(20ml)的甲苯(20mL)溶液中加入嗎啉(0.39g,4.4mmol)。反應(yīng)混合物在115-120℃下攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含2％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.191g,32.3%)。MS:m/z398(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.23(s,1H),7.85(brs,4H),5.19(q,J=6.4Hz,1H),3.5-4.0(m,8H),3.14(s,3H),2.91(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘24c’的制備工藝類似。22c.4-(3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-2-甲基-3-氧代丙硫醇)哌嗪-1-羧酸叔丁酯MS:m/z519(M+23)23c.N'-((4-(3-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-2-甲基-3-硫代丙?；?苯基)磺?；?-N,N-二甲基甲脒M(jìn)S:m/z491(M+1),步驟4：制備3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-4-甲基-5-嗎啉基噻吩-2-羧酸乙酯(24d)在室溫下，邊攪拌邊向N,N-二甲基-N’-((4-(2-甲基-3-嗎啉基-3-硫代丙?；?苯基)磺?；?甲脒(化合物24c,0.180g,0.45mmol)的干燥丙酮(15ml)溶液中加入碳酸鉀(0.45g,3.17mmol)。所得混合物在55-60℃下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并向其中滴加碘乙酸乙酯(0.097g,0.053ml,0.45mmol)。反應(yīng)混合物在回流溫度下攪拌4小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物升至室溫，并通過(guò)硅藻土墊過(guò)濾。硅藻土墊用丙酮(2x10ml)洗滌。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含50-55％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.091g,43%)。MS:m/z466(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.19(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.10(q,J=7.2Hz,2H),3.87-3.84(m,4H),3.16(s,3H),3.07(s,3H),3.07-3.04(m,4H),1.88(s,3H),1.15(t,J=7.2Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘24d’的制備工藝類似。22d.4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(乙氧羰基)-3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯MS:m/z565(M+1)23d.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)4-甲基-噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z559(M+1)步驟5：制備4-甲基-5-嗎啉基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(24e)在25℃下，將3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-4-甲基-5-嗎啉基噻吩-2-羧酸乙酯(化合物24d,0.36g,0.77mmol)懸浮于乙醇(20ml)中，并與2NNaOH溶液(1.55ml)混合。將反應(yīng)混合物加熱至95-100℃，并攪拌1小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮所得反應(yīng)混合物。所得殘留物用乙酸乙酯和水(30:15ml)的混合物稀釋。向其中加入10％HCl水溶液使pH至5和6之間。用乙酸乙酯(2x20ml)萃取水相。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到標(biāo)題化合物(0.196g,66%)。MS:m/z383(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.44(bs,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.42(s,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.75(t,J=4.8Hz,4H),2.98(t,J=4.4Hz,4H),1.79(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘24e’的制備工藝類似。22e.5-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z482(M+1)23e.5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)4-甲基--3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z476(M+1)步驟6：制備3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-嗎啉噻吩-2-甲酰胺(24f)在0℃下，向4-甲基-5-嗎啉基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(化合物24e,0.19g,0.497mmol)的二氯甲烷(15ml)和DMF(0.073g,0.08ml,0.99mmol)混合溶液中滴加草酰氯(0.19g,0.13ml,1.49mmol)。所得混合物升至室溫，在氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物并直接用于下步反應(yīng)。將所得殘留物溶于干燥二氯甲烷(15ml)中，在0℃攪拌下，向其中依次加入三乙胺(0.251g,0.35ml,2.48mmol)，N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.098g,0.99mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用水洗(2x10ml)，所得有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法進(jìn)一步純化，用含1％甲醇的二氯甲烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.127g,53%)。MS:m/z481(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),3.86(brs,4H),3.65(s,3H),3.14(s,3H),3.13(s,3H),3.03-3.05(m,7H),1.85(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘24f’的制備工藝類似。22f.4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(甲氧基(甲基)氨甲?；?-3-甲基噻吩-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯MS:m/z580(M+1).23f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z574(M+1).步驟7：制備4-(4-甲基-5-嗎啉基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物24)25℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-嗎啉噻吩-2-甲酰胺(化合物24f,0.120g,0.25mmol)的無(wú)水THF溶液(10ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.17g,1.25ml,1.25mmol)，反應(yīng)混合物在70-75℃加熱1小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含40-45％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物，通過(guò)將0.056g該化合物溶于乙酸乙酯(1.0ml)中，并緩慢加入二異丙醚使其沉淀的方法對(duì)該標(biāo)題化合物進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(0.047g,48%)。MS:m/z395(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.48(m,4H),3.74-3.76(m,4H),3.00-3.03(m,4H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).適當(dāng)改變反應(yīng)物并根據(jù)上述步驟制備以下化合物。4-(4-甲基-5-(哌嗪-1-基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物22).MS:MS:m/z394(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),6.31(bs-與D2O交換,2H),2.84-2.89(m,8H),2.36(bs-與D2O交換,1H),2.16(q,J=7.2Hz,2H),1.63(s,3H),0.80(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物23).MS:m/z488(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.49(m,4H),7.00-7.10(m,4H),3.34-3.36(m,4H),3.24-3.26(m,2H),3.16-3.19(m,2H),2.24(q,J=7.2Hz,2H),1.78(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例3：制備4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物7)步驟1：3-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7a)在室溫(25℃)下，在氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊向溴化銅(II)(14.3g,64.0mmol)的乙腈(70ml)懸浮液中加入亞硝酸叔丁酯(7.83g,9.21ml,76.0mmol)。在20℃下，在2小時(shí)內(nèi)，向該懸浮液中滴加3-氨基-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(10.0g,58.0mmol)的乙腈溶液(30ml)。反應(yīng)混合物在25℃下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。然后反應(yīng)混合物緩慢加至150ml2NHCl，并用乙酸乙酯(2x150ml)萃取。所得有機(jī)相用水(1x50ml)，鹽水(1x50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮得到半固體狀粗產(chǎn)品(10.5g)，經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含7％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(9.0g,65.55%)。MS:m/z236(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.19(s,1H),3.87(s,3H),2.24(s,3H).步驟2:4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯.(7b)在室溫(約25℃)攪拌下，在密封管中，在氮?dú)鈿夥障?，?-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7a,9.0g,38.0mmol)的乙醇和甲苯(100:30ml)的懸浮液中加入4-氨基磺?；交鹚?8.46g,42.0mmol)和碳酸鉀(10.57g,76.0mmol)。在室溫(約25℃)下，向該懸浮液中再通入氮?dú)?5分鐘，并在25℃下加入四(三苯基膦)鈀(2.21g,1.9mmol)后，密封封管。反應(yīng)混合物在105℃下攪拌15小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。過(guò)濾反應(yīng)混合物，并用乙酸乙酯(2X100ml)洗滌。減壓濃縮有機(jī)相得到半固體狀的粗產(chǎn)品(11.2g)，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(發(fā)現(xiàn)含有20%乙酯反式酯化產(chǎn)物)(8.8g,70.70%)。MS:m/z312(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),4.91(bs-與D2O交換,2H)3.71(s,3H),2.20(s,3H).步驟3：5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(7c)在0℃下，邊攪拌邊向4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7b,8.80g,27.0mmol)的DCM(150ml)懸濁液中滴加溴(5.19g,1.67ml,32.0mmol)。反應(yīng)混合物在25℃攪拌2小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。完全濃縮反應(yīng)混合物后再次溶于DCM(250ml)中。所得有機(jī)相用水(2x50ml)，鹽水(1x50ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到半固體狀粗產(chǎn)品(10.2g)，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(發(fā)現(xiàn)含有20%乙酯反式酯化產(chǎn)物)(9.0g,82.34%)。MS:m/z391(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs-與D2O交換,2H),3.72(s,3H),1.95(s,3H).步驟4：5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯.(7d)在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7c,3.0g,7.69mmol)的甲苯和乙醇(25:75ml)的混合溶液中加入4-甲氧基苯基硼酸(1.28g,8.46mmol)和碳酸鉀(3.18g,23.07mmol)。反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)庀?，向其中加入?三苯基膦)鈀(0.487g,0.422mmol)。在攪拌下，將反應(yīng)混合物在95-100℃加熱1小時(shí)。通過(guò)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌(50ml)。濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(發(fā)現(xiàn)含有20%乙酯反式酯化產(chǎn)物)(2.69g,84%)。MS:m/z418(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.41-7.46(m,4H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.96(bs-與D2O交換,2H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),1.99(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘7d’的制備工藝類似。3d.5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z436(M+1).5d.5-(4-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z442(M+1).6d.4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?-5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z468(M-1).8d.5-(4-乙氧苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z446(M+1).9d.4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?-5-(4-三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z486(M+1).10d.4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?-5-(p-甲苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z416(M+1).12d.5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z445(M+1).13d.5-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z420(M+1).14d.4-甲基-5-苯基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z402(M+1).15d.5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z446(M+1).16d.5-(4-乙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z430(M+1).25d.4-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z403(M+1).26d.4-甲基-5-(吡啶-3-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z403(M+1).27d.5-(呋喃-3-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z392(M+1).28d.5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z441(M+1).29d.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z455(M+1).30d.5-(苯并呋喃-5基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.MS:m/z442(M+1).31d.5-(1-乙酰吲哚啉-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z485(M+1).44d.5-(4-((叔丁氧羰基)甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯MS:m/z531(M+1).步驟5：5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.(7e)將5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(化合物7d,3.02g,7.24mmol)懸浮于乙醇(50ml)中，在25℃下加入含有NaOH(1.44g,36.2mmol)的水溶液10ml。反應(yīng)混合物加熱至50-55℃攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，向所得殘留物中加入50ml水，混合物冰浴冷卻。接著向混合物中加入鹽酸水溶液(10%)使其pH值至5和6之間。接著混合物用乙酸乙酯(2x75ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除溶劑得到產(chǎn)品(2.83g,97%)。MS:m/z404(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-與D2O交換,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.50(m,4H).7.45(bs-與D2O交換,2H),7.07(d,J=8.4Hz,2H),3.81(s,3H),1.90(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘7e’的制備工藝類似。3e.5-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z408(M+1).5e.5-(4-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z414(M+1).6e.4-甲基-3-(4--氨基磺?；交?-5-(4-三氟甲基)苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z442(M+1).8e.5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z418(M+1).9e.4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?-5-(4-三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z458(M+1).10e.4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-5-(p-甲苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z388(M+1).12e.5-(4-(二甲胺基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z417(M+1).13e.5-(3-氟苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.MS:m/z392(M+1).14e.4-甲基-5-苯基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z374(M+1).15e.5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸MS:m/z418(M+1).16e.5-(4-乙基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z402(M+1).25e.4-甲基-5-(吡啶-4-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z375(M+1).26e.4-甲基-5-(吡啶-3-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z375(M+1).27e.5-(呋喃-3-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z364(M+1).28e.5-(1H-吲哚-5-yl)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z413(M+1).29e.4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z427(M+1).30e.5-(苯丙呋喃-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.MS:m/z414(M+1).31e.5-(1-乙酰吲哚啉-5-基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z457(M+1).44e.5-(4-((叔丁氧羰基)甲基)氨基)苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸MS:m/z503(M+1).步驟6:3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.(7f)在0℃下，將草酰氯(1.77g,1.2ml,13.9mmol)滴加至5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(化合物7e,2.8g,6.94mmol)的二氯甲烷(75ml)和DMF(1.01g,1.1ml,13.89mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮?dú)鈿夥障聰嚢?.5小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將所得的殘留物溶于干燥的二氯甲烷(75ml)，并加入三乙胺(2.8g，3.9ml，27.76mmol)，隨后邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(1.35g,13.89mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用水洗滌(2x25ml)，所得有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含80%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.73g,78%)。MS:m/z502(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.70(s,3H),3.19(s,3H),3.17(s,3H),3.07(s,3H),2.00(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘7f’的制備工藝類似。3f.5-(3-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z506(M+1).5f.5-(4-(環(huán)丙基苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z512(M+1).6f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z540(M+1).8f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(4-乙氧基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z516(M+1).9f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-苯基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z556(M+1).10f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-苯基)-5-(4-(p-甲苯基)噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z486(M+1).12f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(4-(二甲胺基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z515(M+1).13f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(3-氟苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z490(M+1).14f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-苯基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z472(M+1).15f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(3-乙氧基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z516(M+1).16f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(4-乙基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z500(M+1).25f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z473(M+1).26f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(吡啶-3-基)噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z473(M+1).27f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(呋喃-3-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z462(M+1).28f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-5-(1H-吲哚-5-基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺.MS:m/z511(M+1).29f.3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)噻吩-2-甲酰胺MS:m/z525(M+1).30f.5-(苯并呋喃-5-基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z512(M+1).31f.5-(1-乙酰吲哚啉-5-基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺MS:m/z555(M+1).44f.(4-(4-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-5-(甲氧基(甲基)氨甲?；?-3-甲基噻吩-2-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯MS:m/z601(M+1).步驟7:4-(5-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物7)在25℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-5-(4-甲氧基苯基)-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物7f,2.7g,5.8mmol)的無(wú)水THF(100ml)溶液中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,3.59g,26.8ml,26.94mmol)。反應(yīng)混合物在約70至75℃下加熱1小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(50ml)淬滅，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。用無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，經(jīng)制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物(0.84g,37%)。MS:m/z416(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.43(m,4H).6.97(d,J=8.4Hz,2H),4.87(bs-與D2O交換,2H),3.85(s,3H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物并依據(jù)上述步驟制備以下化合物。4-(5-(3-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物3)MS:m/z420(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.62(t,J=2.4Hz,1H),7.53-7-56(m,5H),7.49(bs-與D2O交換,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-環(huán)丙基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物5)MS:m/z426(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.38(d,J=8.0Hz,2H).7.15(d,J=8.0Hz,2H),4.87(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.91-1.97(m,4H),1.01-1.06(m,5H),0.75-0.78(m,2H).4-(4-甲基-2-丙?；?5-(4-(三氟甲基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物6)MS:m/z454(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.72(d,J=8.0Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H).7.43(d,J=8.0Hz,2H),5.02(bs-與D2O交換,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物8)MS:m/z430(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),4.88(bs-與D2O交換,2H),4.08(q,J=6.8Hz,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙?；?5-(4-(三氟甲氧基)苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物9)MS:m/z470(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.0Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H).7.31(d,J=8.0Hz,2H),4.98(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙?；?5-(4-甲苯基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物10)MS:m/z400(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.33(d,J=8.4Hz,2H),2.33-2.36(m,5H),1.92(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-((4-叔丁基)苯基)-4-甲基-2-丙酰噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物11)MS:m/z442(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.42-7.49(m,6H),4.92(bs-與D2O交換,2H),2.56(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.36(s,9H),1.06(t,J=7.2Hz,3H).4-((5-(4-二甲胺基)苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物12)MS:m/z429(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H).6.77(d,J=8.8Hz,2H),4.83(bs-與D2O交換,2H),3.03(s,6H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.97(s,3H),1.05(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-氟苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物13)MS:m/z404(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.46(m,3H),7.26-7.29(m,1H),7.18-7.21(m,1H),7.09-7.14(m,1H),5.09(bs-與D2O交換,2H),2.55(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.03(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-苯基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物14)MS:m/z386(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.57(m,9H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(3-乙氧基苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物15)MS:m/z430(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.34(t,J=8.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),5.07(bs-與D2O交換,2H),4.06(q,J=7.2Hz,2H),2.53(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-乙基苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物16)MS:m/z414(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.42(t,J=8.0Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),5.00(bs-與D2O交換,2H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),2.54(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.28(t,J=7.6Hz,3H),1.04(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙酰基-5-(吡啶-4-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物25)MS:m/z387(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.71(d,J=8.4Hz,2H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.57-7.59(m,4H),7.50(bs-與D2O交換,2H),2.39(q,J=7.2Hz,2H),1.98(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-2-丙?；?5-(吡啶-3-基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物26)MS:m/z387(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.77-8.78(m,1H),8.66(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.99-8.02(m,1H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),7.54-7.58(m,3H),),7.50(bs-與D2O交換,2H),2.38(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(呋喃-3-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物27)MS:m/z376(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.8Hz,2H),7.68-7.69(m,1H),7.51(t,J=1.6Hz,1H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),6.64-6.65(m,1H),4.88(bs-與D2O交換,2H),2.49(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.02(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(1H-吲哚-5-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物28)MS:m/z425(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.3(bs-與D2O交換,1H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.74-7.75(m,1H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.45(t,J=2.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),6.52-6.53(m,1H),2.36(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物29)MS:m/z439(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.75(s,1H),7.56-7.58(m,3H),7.49(bs-與D2O交換,2H),7.43(d,J=2.8Hz,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),6.52(d,J=2.8Hz,1H),3.83(s,3H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),0.88(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(苯丙呋喃-5-基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物30)MS:m/z426(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.10(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.86(s,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.48(m,3H),7.05(s,1H),2.37(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),0.89(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(吲哚啉-5-基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物31)MS:m/z427(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.23(s,1H),7.14-7.16(m,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),5.72(bs-與D2O交換,2H),3.63(t,J=8.4Hz,2H),3.08(t,J=8.4Hz,2H),2.46(q,J=7.2Hz,2H),2.01(bs-與D2O交換,1H),1.93(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物32)MS:m/z484(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),5.04(bs-與D2O交換,2H),3.28-3.29(m,4H),2.74-2.75(m,4H),2.41(s,3H),2.33(q,J=7.2Hz,2H),1.88(s,3H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).4-(4-甲基-5-(4-甲基氨基苯基)-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物44)MS:m/z415(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.47(bs-與D2O交換,2H)7.31(d,J=8.4Hz,2H).6.63(d,J=8.4Hz,2H),6.11(q,J=4.8Hz-與D2O交換,1H),2.72(d,J=4.8Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.90(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例4：制備4-甲基-5-(2-氧代吲哚烷-5-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(化合物42)和4-甲基-5-(2-氧代吲哚烷-5-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯(化合物43)將4-甲氧基苯基硼酸替換為合適的硼酸或相似的試劑并按照與化合物7d類似的制備方法(實(shí)施例3的步驟4)制備化合物42和434-甲基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(化合物42)MS:m/z443(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.60(bs-與D2O交換,1H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.40(bs-與D2O交換,2H),7.37-7.39(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),3.64(s,3H),3.56(s,2H),1.96(s,3H).4-甲基-5-(2-氧代吲哚啉-5-基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物43)MS:m/z457(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ10.59(bs-與D2O交換,1H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.41(bs-與D2O交換,2H),7.37-7.39(m,2H),6.94(d,J=8.0Hz,1H),4.08(q,J=7.2Hz,2H),3.56(s,2H),1.96(s,3H),1.07(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例5：制備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物45)4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物46)室溫下，向4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物1,0.50g,1.19mmol)的乙腈溶液(15ml)中加入K2CO3(0.25g,1.84mmol)并攪拌15分鐘。再加入碘甲烷(0.20g,0.08ml,1.42mmol)。所得混合物室溫下攪拌15小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物。濃縮物用水(20ml)稀釋。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)品其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到第一標(biāo)題化合物(0.05g,9.38%)和第二標(biāo)題化合物(0.045g,8.7%)。第一標(biāo)題化合物：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(化合物45)MS:m/z448(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.65(m,6H),2.65(s,6H),2.32(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).第二標(biāo)題化合物：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-N-甲基苯磺酰胺(化合物46)MS:m/z434(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.65(m,7H),2.46(d,J=4.8Hz,3H),2.34(q,J=7.2Hz,2H),1.93(s,3H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例6:制備4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物35)步驟1：4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.(35a)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯(化合物1b,4.0g,9.17mmol)的氯苯溶液(50ml)中加入NBS(1.77g,10.09mmol)和AIBN(1.65g,10.09mmol)。反應(yīng)混合物在85℃攪拌4小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在氯化鈉溶液(50ml)中淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。有機(jī)相用鹽水(1x50ml)洗滌后經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)品(4.0g)，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.8g,59.32%)。MS:m/z516(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.59-7.71(m,4H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.51(bs-與D2O交換,2H)4.29(s,2H),4.10(q,J=6.8Hz,2H),1.06(t,J=6.8Hz,3H).步驟2：4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(35b)在室溫(約25℃)下，在氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊?-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35a,2.7g,5.24mmol)的乙酸乙酯懸濁液(30ml)中加入DMF(1.91g,2.01ml,26.2mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMF-acetal)(0.69g,0.76ml,5.76mmol)。反應(yīng)混合物在室溫(約25℃)下攪拌4小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物得到2.9g粗產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含1.5%甲醇的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.2g,73.82%)。MS:m/z571(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.23(s,1H)7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.62-7.75(m,4H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),4.29(s,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H),3.15(s,3H)2.94(s,3H),1.01(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(35c)在0℃下，邊攪拌邊向4-(溴甲基)-5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35b,2.20g,3.86mmol)的苯懸濁液(30ml)中滴加二甲胺(0.69g,7.6ml2MTHF溶液,15.4mmol)。反應(yīng)混合物在室溫(約25℃)攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。濃縮反應(yīng)混合物得到半固體狀粗產(chǎn)品(2.38g)，所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含1.2%甲醇的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.1g,53.39%)。MS:m/z534(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.16(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),7.39-7.42(m,4H),4.14(q,J=7.2Hz,2H),3.15(s,3H),3.07(s,2H),3.04(s,3H),1.85(s,6H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).步驟4：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(35d).將5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物35c,1.0g,1.87mmol)懸浮于乙醇(20ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.37g,9.36mmol)的水溶液2ml。反應(yīng)混合物加熱至75℃攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘留物用水(5ml)稀釋，并用冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入10%鹽酸水溶液使其pH值在5和6之間。過(guò)濾所得固體，并減壓干燥得到標(biāo)題化合物(0.8g,94.78%)。MS:m/z451(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-與D2O交換,1H),7.86(d,J=8.0Hz,2H),7.70(d,J=8.0Hz,2H)7.52-7.60(m,4H),7.49(bs-與D2O交換,2H),3.61(s,2H),1.97(s,6H).步驟5：5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.(35e)在0℃下，將草酰氯(0.39g,0.26ml,3.1mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸(化合物35d,0.7g,1.55mmol)的二氯甲烷(25ml)和DMF(0.27g,0.24ml,3.10mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮?dú)鈿夥障?，攪?.5小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將所得的殘留物溶于干燥的二氯甲烷(25ml)，冷卻至0℃，并加入三乙胺(0.94g,1.3ml,9.31mmol)，隨后邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.3g,3.1mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用DCM(25ml)稀釋并用水洗滌(2x25ml)，所得有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得粗產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含6%甲醇的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.45g,52.81%)。MS:m/z549(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.28(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),3.63(s,3H),3.47(s,3H),3.38(s,2H),3.17(s,3H),3.09(s,3H),2.94(s,6H).步驟6：4-(5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物35)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-4-((二甲胺基)甲基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物35e,0.4g,0.72mmol)的無(wú)水THF溶液(20ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.48g,3.6ml1MTHF溶液,3.64mmol)，反應(yīng)混合物在70-75℃加熱2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(15ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含60％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.065g,19.28%)。MS:m/z463(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),4.95(bs-與D2O交換,2H),3.05(s,2H),2.51(q,J=7.2Hz,2H)1.85(s,6H),1.05(t,J=7.2Hz,3H)實(shí)施例7：制備4-(5-(4-氯苯基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物33)步驟1：3-溴-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(33a)在25℃下，向2.0g(6.36mmol)3,5-二溴噻吩-2-羧酸乙酯(根據(jù)J.Chem.Soc.PerkinTrans-1:OrganicandBioorganicChemistry(1972-1999),1973,1766-1770中所報(bào)道的步驟制備)的甲苯和水(35:2ml)的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.99g,6.36mmol]和碳酸鉀(1.76g,12.73mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障拢尤胨?三苯基膦)鈀(0.37g,0.31mmol)。反應(yīng)混合物在95-100℃加熱攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯(50ml)洗滌硅藻土餅。減壓濃縮所得濾液得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含6％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.5g,68.18%)。MS:m/z347(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),4.38(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(33b)在25℃下，向3-溴-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物33a,1.45g,4.19mmol)的甲苯和乙醇(10:40ml)混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯基硼酸(0.84g,4.19mmol)和碳酸鉀(1.16g,8.39mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，加入?三苯基膦)鈀(0.24g,0.20mmol)。反應(yīng)混合物在95-100℃加熱攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用乙醇(2x25ml)洗滌硅藻土餅。減壓濃縮所得濾液得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.35g,76.27%)。MS:m/z422(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.83-7.87(m,4H),7.68-7.70(m,3H),7.54(d,J=8.4Hz,2H).7.54(bs-與D2O交換,2H),4.19(q,J=7.2Hz,2H),1.17(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸.(33c)將5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物33b,1.3g,3.08mmol)懸浮于乙醇(30ml)中，在25℃下，加入含有NaOH(0.61g,15.4mmol)的水溶液3ml。反應(yīng)混合物加熱至75℃攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，所得殘留物用水(5ml)稀釋，并用冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入10%鹽酸水溶液使其pH值至5和6之間。所得混合物用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到標(biāo)題化合物(1.10g,90.9%)。MS:m/z394M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.85(bs-與D2O交換,1H),7.81-7.86(m,4H),7.70-7.72(m,3H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.44(bs-與D2O交換,2H).步驟4：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.(33d)在0℃下，將草酰氯(0.70g,0.48ml,5.58mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(化合物33c,1.10g,2.79mmol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(0.40g,0.43ml,5.58mmol)的混合物中。升至室溫，氮?dú)鈿夥障拢瑪嚢?.5小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將所得的殘留物溶于干燥的二氯甲烷(30ml)，混合物冷卻至0℃，并加入三乙胺(1.69g,2.32ml,16.75mmol)，隨后邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.54g,5.58mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用DCM(25ml)稀釋并用水洗滌(2x25ml)，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得粗產(chǎn)品。粗產(chǎn)品經(jīng)快速柱層析純化，用含0.8%甲醇的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.9g,65.69%)。MS:m/z492(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.51-7.58(m,4H),7.38(d,J=8.4Hz,2H),7.26(s,1H),3.65(s,3H),3.22(s,3H),3.13(s,3H),3.02(s,3H).步驟5：4-(5-(4-氯苯基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺.(化合物33)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物33d,0.5g,1.01mmol)的無(wú)水THF溶液(15ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.67g,5.0ml1MTHF溶液,5.08mmol)，反應(yīng)混合物在約70至約75℃加熱2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。將合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.06g,14.6%)。MS:m/z406(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.8Hz,2H).7.69-7.71(m,3H)7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.48(bs-與D2O交換,2H),2.58(q,J=7.2Hz,2H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例8：制備4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺(化合物34)步驟1：3,5-二溴-4-硝基噻吩-2-羧酸乙酯.(34a)在室溫(約25℃)下，向5.0g(15.92mmol)3,5-二溴噻吩-2-羧酸乙酯(根據(jù)JCSPerkinTrans-1:OrganicandBioorganicChemistry(1972-1999),1973,1766-1770中所報(bào)道的步驟制備)滴加硫酸(27.6g,15.0ml,281.0mmol)。反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，并緩慢加入硝酸(2.0g,2.04ml,31.84mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物倒入冰水(150ml)中，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含2％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.40g,59.54%)。MS:m/z359(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：4-氨基-3,5-d二溴噻吩-2-羧酸乙酯(34b)向3,5-二溴-4-硝基噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34a,10.0g,27.85mmol)的醋酸溶液(100ml)中加入鐵粉(7.77g,139.27mmol)。反應(yīng)混合物在60℃加熱攪拌35分鐘，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃。減壓蒸去乙酸，加入飽和碳酸氫鈉溶液使反應(yīng)混合物的pH值至8和9之間。向所得混合物中加入乙酸乙酯(150ml)，過(guò)濾所得乳液并分離有機(jī)相。用乙酸乙酯(2x100ml)再次萃取保留的水相。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥后濃縮得到粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含2％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.00g,65.50%)。MS:m/z330(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.34(q,J=7.2Hz,2H),4.03(bs-與D2O交換,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：3,5-二溴-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(34c)在約-5℃下，向4-氨基-3,5-d二溴噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34b,5.0g,15.19mmol)的DMF(25ml)溶液中分批加入NaH(60%懸浮于礦物油中)(1.82g,45.49mmol)。反應(yīng)混合物在-5℃攪拌20分鐘。接著向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(6.47g,2.83ml,45.59mmol)，并在-5℃繼續(xù)攪拌40分鐘。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。加入冷水(50ml)淬滅將反應(yīng)混合物。所得混合物用乙酸乙酯(3x100ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含2.5％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.2g,58.97%)。MS:m/z358(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ4.33(q,J=7.2Hz,2H),2.89(s,6H),1.35(t,J=7.2Hz,3H).步驟4：3-溴-5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯.(34d)在25℃下，向3,5-二溴-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34c,3.0g,8.40mmol)的甲苯和乙醇(5ml:30ml)混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[1.44g,9.24mmol]和碳酸鉀(2.32g,16.80mmol)。反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障拢尤胨?三苯基膦)鈀(0.48g,0.42mmol)。反應(yīng)混合物在95-100℃加熱攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌(50ml)硅藻土餅。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品，經(jīng)快速柱層析法純化，用含12％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.5g,76.56%)。MS:m/z389(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.40(d,J=8.8Hz,2H)4.38(q,J=7.2Hz,2H),2.78(s,6H),1.40(t,J=7.2Hz,3H).步驟5：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.(34e)在25℃下，向3-溴-5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34d,2.20g,5.65mmol)的甲苯和乙醇(10ml:30ml)的混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯基硼酸(1.25g,6.22mmol)和碳酸鉀(1.56g,11.30mmol)。反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，加入?三苯基膦)鈀(0.32g,0.28mmol)。反應(yīng)混合物在95-100℃加熱攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用乙醇洗滌(2x25ml)硅藻土餅。合并濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，經(jīng)快速柱層析法純化，用含55％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.0g,76.05%)。MS:m/z465(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.52-7.55(m,4H).7.44(bs-與D2O交換,2H),4.07(q,J=7.2Hz,2H)2.33(s,6H),1.07(t,J=7.24Hz,3H)步驟6：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-羧酸.(34f)將5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯(化合物34e,2.00g,4.30mmol)懸浮于乙醇(30ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.86g,21.5mmol)的水溶液4ml。反應(yīng)混合物加熱至75℃攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物，所得殘留物用水(10ml)稀釋，并用冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入10%鹽酸水溶液使溶液pH值至約6。所得混合物用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。所得合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到標(biāo)題化合物(1.60g,85.1%)。MS:m/z437(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.97(bs-與D2O交換,1H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=8.4Hz,2H),7.52-7.54(m,4H),7.44(bs-與D2O交換,2H),2.32(s,6H)步驟7：5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺酰基)苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺.(34g)在0℃下，將草酰氯(0.58g,0.39ml,4.57mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(化合物34f,1.00g,2.28mmol)的二氯甲烷(30ml)和DMF(0.33g,0.35ml,4.57mmol)的混合溶液中。將所得混合物升至室溫，氮?dú)鈿夥障?，攪?.5小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將所得的殘留物溶于干燥的二氯甲烷(25ml)，冷卻至0℃，并加入三乙胺(1.38g,1.90ml,13.68mmol)，隨后邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.40g,4.57mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用DCM(25ml)稀釋并用水洗滌(2x25ml)，所得有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得粗產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含1.6%甲醇的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.8g,65.35%)。MS:m/z535(M+1),1HNMR(DMSO400MHz):δ8.27(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.54(m,4H)7.44(d,J=8.4Hz,2H),3.62(s,3H),3.17(s,3H),3.08(s,3H),2.94(s,3H),2.34(s,6H).步驟8：4-(5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-2-丙?；绶?3-基)苯磺酰胺.(化合物34)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-4-(二甲胺基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩-2-甲酰胺(化合物34g,0.5g,0.93mmol)的無(wú)水THF溶液(30ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.62g,4.66ml1MTHF溶液,4.67mmol)，反應(yīng)混合物在約70-75℃加熱2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.27g,64.43%)。接著通過(guò)制備HPLC對(duì)標(biāo)題化合物純化(0.135g,32.2%)。MS:m/z449(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.62(m,4H).7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.48(bs-與D2O交換,2H),2.32-2.36(s,8H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例9：5-(4-氯苯基)-N,N,4-三甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-甲酰胺.(化合物36)在0℃下，在氮?dú)鈿夥障?，?-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(化合物1c,0.25g,0.61mmol)的干燥THF溶液(15ml)中滴加二甲胺(0.055g,0.61ml2MTHF溶液,1.22mmol)。接著在0℃下，邊攪拌邊向反應(yīng)混合物中加入HATU(0.26g,0.67mmol)和DIPEA(0.16g,0.21ml,1.24mmol)?；旌衔锷郎刂?0℃并攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯(30ml)稀釋所得濃縮物，并用飽和碳酸氫鈉溶液(2x15ml)和鹽水(1x15ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，經(jīng)快速柱層析法純化，用含25％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.06g,22.50%)。MS:m/z435(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.57(s,4H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-與D2O交換,2H),3.61(m,3H),3.13(m,3H),2.11(s,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物并依據(jù)上述步驟制備以下化合物。5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-氨基磺?；交?噻吩-2-甲酰胺(化合物37)MS:m/z451(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.58(s,4H),7.44(d,J=8.4Hz,2H),7.43(bs-與D2O交換,2H),3.64(s,3H),3.09(s,3H),2.01(s,3H).5-(4-氯苯基)-N-(2-羥基乙基)-4-甲基-N-丙基-3-(4-氨基磺酰基苯基)噻吩-2-甲酰胺(化合物38)MS:m/z493(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.55-7.57(m,4H),7.52(d,J=8.4Hz,2H),7.45(bs-與D2O交換,2H),4.71(bs-與D2O交換,1H),3.25-3.30(m,4H),3.16-3.21(m,2H),2.11(s,3H),1.27-1.29(m,2H),1.02(d,J=6.0Hz,3H).4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-(哌啶-1-羰基)噻吩-3-基)苯磺酰胺(化合物39)MS:m/z475(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.56-7.60(m,4H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),7.46(bs-與D2O交換,2H),3.59-3.64(m,2H),3.12-3.16(m,2H),2.12(s,3H),1.22-1.27(m,6H).實(shí)施例10：制備4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物49)步驟1：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯.(49α)在0℃下，邊攪拌邊向氫化鈉(60%懸濁于礦物油中)(0.529g,13.22mmol)的DMF溶液(5ml)中加入5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(依據(jù)J.org.Chem.,2009,74(2),903-905,Org.Lett.2007,9(25),5191-5194中所報(bào)道的步驟制備，2.20g,8.81mmol)的DMF溶液(10ml)。接著向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(1.88g,0.83ml,13.22mmol)，所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。加入水(10ml)淬滅將反應(yīng)混合物。所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥，減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含15-20％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.9g,81.9%)。MS:m/z264(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.55(d,J=8.4Hz,2H),7.39(d,J=8.4Hz,2H),6.48(s,1H),3.74(s,3H),3.67(s,3H),1.94(s,3H).步驟2：3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(49β)在10℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49α,1.85g,7.03mmol)的醋酸溶液(20ml)中滴加溴(1.69g,0.54ml,10.54mmol)。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓蒸去乙酸，將所得殘留物溶解于乙酸乙酯(150ml)中。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。接著用鹽水(50ml)洗滌。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑得到粗產(chǎn)品，經(jīng)乙酸乙酯和已烷的混合物(10:90)洗滌得到標(biāo)題化合物(2.1g,87.5%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.43(d,J=8.4Hz,2H),7.20(d,J=8.4Hz,2H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),1.94(s,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺?；交?-1H-吡咯-2-羧酸甲酯.(49γ)在25℃下，在密封管中，往3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49β,2.0g,5.84mmol)的甲苯和乙醇(15:40ml)混合溶液中加入4-氨基磺?；脚鹚?1.41g,7.01mmol)和碳酸鉀(2.42g,17.52mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。氮?dú)鈿夥障录尤胨娜交⑩Z(0)(0.349g,0.29mmol)，在約95-約100℃下攪拌加熱15小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。硅藻土餅用乙醇(100ml)和乙酸乙酯(50ml)洗滌。將合并的濾液減壓濃縮，得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.7g,69.6%)。MS:m/z419(M+1),HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.8Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),4.86(bs,exchangewithD2O,2H),3.74(s,3H),3.58(s,3H),1.79(s,3H).步驟4：5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸.(49ε)將5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺?；交?-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(化合物49γ,1.6g,3.82mmol)懸浮于乙醇(100ml)中，在0℃下加入含有NaOH(0.76g19.13mmol)的水溶液20ml。反應(yīng)混合物加熱至80℃攪拌15小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，用稀釋的HCl處理，使混合物的pH值至6和7之間。所得混合物用乙酸乙酯(2x100ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到標(biāo)題化合物(1.3g,84.4%)。MS:m/z405(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.89(bs,與D2O交換,1H),7.79(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.31(bs,與D2O交換,2H),3.67(s,3H),1.77(s,3H).步驟5：5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-甲酰胺.(49φ)在室溫下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺酰基苯基)-1H-吡咯-2-羧酸(化合物49ε,0.800g,1.98mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(0.333g,2.17mmol)，接著加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.386g,3.96mmol)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，加入EDC(0.570g,2.97mmol)和三乙胺(0.80g,1.10ml,7.92mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將所得殘留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌后接著用鹽水(20ml)洗滌。合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.680g,76.8%)。MS:m/z448(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=8.8Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.8Hz,2H),7.35(bs,與D2O交換,2H),3.43(s,6H),2.99(s,3H),1.96(s,3H).步驟6：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺.(49ω)在室溫下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-3-(4-氨基磺?；交?-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物49φ,0.650g,1.45mmol)的乙酸乙酯溶液(12ml)中依次加入DMF(0.65ml)和N,N-二甲基甲酰胺二甲縮醛(DMFacetal)(0.207g,0.233ml,1.74mmol)。在氮?dú)鈿夥障?，反?yīng)混合物在室溫下攪拌15小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。過(guò)濾析出的產(chǎn)品，并用乙醚(10ml)洗滌得到標(biāo)題化合物(0.600g,82.19%)。MS:m/z503(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ8.24(s,1H),7.77(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),3.43(s,6H),3.15(s,3H),3.00(s,3H),2.92(s,3H),1.95(s,3H).步驟7：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物49)在25℃下，在氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊?-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?苯基)-N-甲氧基-N,1,4-三甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物49ω,0.400g,0.79mmol)的無(wú)水THF溶液(15ml)中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.531g,3.98ml,1MTHF溶液,3.98mmol)，反應(yīng)混合物在約70-約75℃下加熱1小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅，所得混合物用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。將合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑，得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物(0.070g,21.08%)。MS:m/z417(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.28(d,J=8.4Hz,2H),4.93(bs,與D2O交換,2H),3.69(s,3H),2.16(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.93(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例11：制備4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物49)(替代方法)步驟1：1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(49a)將N，N-二甲基丙酰胺(3.24g,3.52ml,32.08mmol)冷卻至0-5℃。向其中緩慢滴加POCl3(4.9g,2.9ml,32.08mmol)。所得混合物在室溫(約25℃)下攪拌20分鐘。用1,2-二氯乙烷(60ml)稀釋反應(yīng)混合物并冷卻至0℃。向冷卻的反應(yīng)混合物中滴加2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯(依據(jù)TetrahedronLetters46(2005)4539-4542中所給出的步驟制備,6.0g,29.17mmol)的1,2-二氯乙烷(60ml)溶液。反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。所得混合物冷卻至室溫并用三水醋酸鈉溶液(21.8g,160.4mmol于45ml水中)稀釋。將所得混合物再次加熱回流30分鐘，分離兩相。水相用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并的有機(jī)相用水(1×100ml)洗滌并用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除反應(yīng)混合物的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含4-6%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(6.55g,85.8%)。MS:m/z262(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.24(d,J=8.8Hz,2H),6.89(s,1H),3.76(s,3H),2.83(q,J=7.6Hz,2H),2.02(s,3H),1.21(t,J=7.6Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘49a’的制備工藝類似。54a.1-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z246(M+1),55a.1-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z258(M+1),56a.1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丁-1-酮MS:m/z276(M+1),57a.1-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z297(M+1),58a.1-(5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.MS:m/z286(M+1),步驟2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(49b)在-78℃下，邊攪拌邊向1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物49a,6.5g,24.83mmol)的THF溶液(100ml)中滴加N-溴代丁二酰亞胺的THF溶液(62.5ml)。所得反應(yīng)混合物在-78℃攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物在3至4小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至25℃。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓蒸除溶劑，所得殘留物與乙酸乙酯(200ml)混合。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1×100ml)洗滌后接著用水(1×100ml)洗滌。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(7.58g,90%)。MS:m/z342(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),3.67(s,3H),3.12(q,J=7.2Hz,2H),1.96(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物、反應(yīng)條件和試劑量制備如下給出的化合物，制備方法與上述化合物‘49b’的制備工藝類似。54b.1-(3-溴-5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z325(M+1).55b.1-(3-溴-5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z336(M+1),56b.1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丁-1-酮MS:m/z356(M+1),57b.1-(3-溴-5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z376(M+1),58b.1-(3-溴-5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮MS:m/z365(M+1),步驟3：4-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺.(化合物49)在25℃下，在密封管中，往1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物49b,3.0g,8.81mmol)的甲苯和乙醇(15ml：45ml)溶液中加入4-氨基磺?；脚鹚?(1.947g,9.69mmol)和碳酸鉀(2.43g,17.61mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。氮?dú)鈿夥障录尤胨娜交⑩Z(0)(0.51g,0.44mmol)，反應(yīng)混合物在約95-約95℃下攪拌加熱18小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃，用硅藻土過(guò)濾。硅藻土餅用10%甲醇的二氯甲烷洗滌。將合并的濾液減壓濃縮，得粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.22g,33.2%)。MS:m/z417(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),5.11(bs,與D2O交換,2H),3.71(s,3H),2.17(q,J=7.2Hz,2H),1.75(s,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物并依據(jù)上述步驟制備以下化合物4-(5-(4-氟苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物54)MS:m/z401(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.31-7.35(m,2H),7.21(t,J=8.4Hz,2H),4.98(bs-與D2O交換,2H),3.70(s,3H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.74(s,3H),0.94(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(4-甲氧基苯基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物55)MS:m/z413(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.89(bs-與D2O交換,2H),3.88(s,3H),3.71(s,3H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H).4-(2-丁?；?5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物56)MS:m/z431(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.49(m,4H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.96(bs-與D2O交換,2H),3.71(s,3H),2.13(t,J=7.2Hz,2H),1.76(s,3H),1.45-1.52(m,2H),0.71(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,4-二氯苯基)-1,4-二甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物57)MS:m/z452(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.39(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),4.93(bs-與D2O交換,2H),3.64(s,3H),2.19(q,J=7.2Hz,2H),1.66(s,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).4-(5-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)-1,4-二甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物58)MS:m/z441(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.89(d,J=8.0Hz,2H),7.49(d,J=8.0Hz,2H),7.44(bs-與D2O交換,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.86-6.91(m,2H),4.30(s,4H),3.61(s,3H),2.12(q,J=7.2Hz,2H),1.71(s,3H),0.83(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例12：制備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物53)步驟1：1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(53a)保持溫度在0到5℃之間，向預(yù)先冷卻的(0到5℃)的N,N二甲基丙酰胺(0.987g,1.073ml,9.76mmol)中滴加三氯氧磷(1.496g,0.896ml,9.76mmol)。然后所得反應(yīng)混合物升至室溫(約25℃)并攪拌15分鐘。反應(yīng)混合物用1,2-二氯乙烷(17ml)稀釋后，冷卻至0℃。接著向其中滴加2-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯(依據(jù)TetrahedronLetters46(2005)4539-4542中給出的步驟制備,1.7g,8.87mmol)的1,2-二氯乙烷(17ml)溶液。形成的反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向其中加入醋酸鈉(6.64g,48.8mmol)的水溶液14ml。所得反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。分離所形成的兩相。水相用二氯甲烷(3×50ml)萃取。將合并的有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(1×50ml)洗滌后接著用水(1×50ml)洗滌。用無(wú)水Na2SO4干燥有機(jī)相。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.82g,83%)。MS:m/z247(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.75(bs,與D2O交換,1H),7.47(d,J=8.8Hz,2H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),6.81(d,J=2.4Hz,1H),2.79(q,J=7.2Hz,2H),2.26(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(53b)在約-78℃下，邊攪拌邊向1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物53a,1.75g,7.06mmol)的THF溶液(40ml)中滴加N-溴代丁二酰亞胺(1.25g,7.06mmol)的THF溶液(20ml)。所得反應(yīng)混合物在-78℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在3至4小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至25℃。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓蒸除反應(yīng)混合物中溶劑，向所得殘留物加入乙酸乙酯(200ml)。所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1×50ml)洗滌后接著用水(1×50ml)洗滌。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.77g,77%)。MS:m/z327(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ9.67(bs,exchangeablewithD2O,1H)7.43(m,4H),3.05(q,J=7.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.20(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺.(化合物53)在約25℃下，在密封管中，向1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物53b,1.0g,3.06mmol)的甲苯和乙醇(5:15ml)的混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸(0.67g,3.37mmol)和碳酸鉀(1.26g,9.19mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，加入?三苯基膦)鈀(0.17g,0.153mmol)。反應(yīng)混合物在約95-95℃加熱攪拌18小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用10%甲醇的二氯甲烷(3×25ml)洗滌硅藻土餅。減壓濃縮所得濾液得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.082g,6.65%)。MS:m/z403(M+1),1HNMR(DMSO,400MHz):δ11.83(bs,與D2O交換,1H)7.87(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.42(bs,與D2O交換,2H),2.40(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),0.91(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例13：4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙酰基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物51)步驟1:2-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡咯.(51a)在0℃下，在氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊向氫化鈉((0.23g,5.74mmol，60%分散于礦物油中)的20mlDMF懸濁液中滴加2-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡咯(依據(jù)TetrahedronLetters46(2005)4539-4542中所報(bào)道的步驟制備，1.0g,5.22mmol)的DMF溶液(10ml)。反應(yīng)混合物在約0℃下攪拌30分鐘。接著向反應(yīng)混合物中加入碘乙烷(0.89g,0.47ml,5.74mmol)并保持溫度在0℃。反應(yīng)混合物在25℃下攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用冷水(30ml)慢慢淬滅。所得混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(1x30ml)洗滌并用Na2SO4干燥，減壓濃縮干燥有機(jī)相得到半固體狀粗產(chǎn)品(0.8g)，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含5％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.6g,52.3%)。MS:m/z220(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),6.71(d,J=2.8Hz,1H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),3.83(q,J=7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.24(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：1-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(51b)保持溫度在約0到約5℃之間，向預(yù)先冷卻(0到5℃)的N,N二甲基丙酰胺(0.30g,0.27ml,3.00mmol)中滴加三氯氧磷(1.496g,0.896ml,9.76mmol)。所得反應(yīng)混合物升至室溫(約25℃)后攪拌20分鐘。反應(yīng)混合物用1,2-二氯乙烷(15ml)稀釋后，冷卻至0℃。接著向其中滴加2-(4-氯苯基)-1-乙基-3-甲基-1H-吡咯(化合物51a,0.6g,2.73mmol)的1,2-二氯乙烷(15ml)溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向其中加入醋酸鈉(1.23g,15.0mmol)的水溶液14ml。所得反應(yīng)混合物加熱回流30分鐘。分離所形成的兩相。水相用二氯甲烷(3×30ml)萃取。將合并的有機(jī)相用水(1×30ml)洗滌并用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.5g,66.4%)。MS:m/z276(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.23(d,J=8.4Hz,2H),6.90(s,1H),4.23(q,J=7.2Hz,2H),2.85(q,J=7.2Hz,2H),1.95(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.16(t,J=7.2Hz,3H).步驟3：1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮.(51c)在約-78℃下，邊攪拌邊向1-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物51b,0.5g,1.81mmol)的THF溶液(25ml)中滴加N-溴代丁二酰亞胺(0.35g,1.99mmol)的THF溶液(10ml)。所得反應(yīng)混合物在約-78℃攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物在3至4小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至25℃。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓蒸除溶劑，向所得殘留物中加入乙酸乙酯(50ml)混合。將所得混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(1×30ml)洗滌后接著用水(1×30ml)洗滌。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含10%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.5g,78.0%)。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.45(d,J=8.4Hz,2H),7.22(d,J=8.4Hz,2H),4.20(q,J=6.8Hz,2H),3.14(q,J=7.2Hz,2H),1.91(s,3H),1.22(t,J=7.2Hz,3H),1.12(t,J=6.8Hz,3H).步驟4：4-(5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺.(化合物51)在約25℃下，在密封管中，向1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1-乙基-4-甲基-1H-吡咯-2-基)丙-1-酮(化合物51c,0.5g,1.41mmol)的甲苯和乙醇(3:12ml)混合溶液中加入4-氨基磺酰基苯硼酸(0.34g,1.69mmol)和碳酸鉀(0.48g,3.52mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，加入?三苯基膦)鈀(0.16g,0.14mmol)。反應(yīng)混合物在約90-約95℃加熱攪拌18小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用含10%甲醇的二氯甲烷(2x20ml)洗滌硅藻土餅。將所得濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含30-35％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.2g,32.9%)。MS:m/z431(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(d,J=8.4Hz,2H),7.47-7.49(m,4H),7.29(d,J=8.4Hz,2H),4.94(bs-與D2O交換,2H),4.21(q,J=6.8Hz,2H),2.18(q,J=7.2Hz,2H),1.69(s,3H),1.16(t,J=6.8Hz,3H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).類似地，通過(guò)適當(dāng)改變反應(yīng)物并實(shí)施上述步驟來(lái)制備以下化合物。4-(5-(4-氯苯基)-1-(環(huán)丙基甲基)-4-甲基-2-丙?；?1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物52)MS:m/z457(M+1),1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.50(m,4H),7.30(d,J=8.4Hz,2H),4.97(bs-與D2O交換,2H),4.14(q,J=6.8Hz,2H),2.20(q,J=7.2Hz,2H),1.72(s,3H),0.96(t,J=7.2Hz,3H),0.86-0.87(m,1H),0.31-0.34(m,2H),-0.08--0.04(m,2H).實(shí)施例14：制備4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-2-甲基苯磺酰胺.(化合物41)步驟1：3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺酰基)-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(41a)在室溫(25℃)下，在氮?dú)鈿夥障?，在密封管中，邊攪拌邊?-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(依據(jù)J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所報(bào)道的步驟制備,1.2g,4.25mmol)的20mlTHF和4ml水混合的懸濁液中加入4-溴-N-(叔丁基)-2-甲基苯磺酰胺(依據(jù)Tetrahedron,2006,62,7902-7910中所報(bào)道的步驟制備,1.43g,4.68mmol)和碳酸鉀(2.25g,10.63mmol)。在室溫(25℃)下，繼續(xù)向該懸濁液中通氮?dú)?5分鐘后，加入三苯基磷(0.056g,0.21mmol)和醋酸鈀(0.02g,0.08mmol)，封管反應(yīng)。反應(yīng)混合物在70℃攪拌20小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。過(guò)濾反應(yīng)混合物后用乙酸乙酯(2X30ml)洗滌。減壓濃縮有機(jī)相得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含40%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.7g,43.10%)。MS:m/z382(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.16-7.23(m,3H),4.52(bs-與D2O交換,1H),3.69(s,3H),2.70(s,3H),2.00(s,3H),1.27(s,9H).步驟2：5-溴-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(41b)在0℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺?；?-3-甲基苯基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(化合物41a,0.70g,1.83mmol)的DCM(15ml)懸濁液中滴加溴(0.35g,0.11ml,2.2mmol)。反應(yīng)混合物在25℃攪拌3小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物濃縮后再次加入DCM(50ml)。所得混合物用水(2x20ml)，鹽水(1x20ml)洗滌，并用硫酸鈉干燥。減壓濃縮干燥的有機(jī)相得到半固體狀粗產(chǎn)品(0.7g)，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含40％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.63g,85.13%)。MS:m/z405(M+1]1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.17-7.23(m,2H),4.91(bs-與D2O交換,2H),3.73(s,3H),2.72(s,3H),1.95(s,3H).步驟3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯.(41c)在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸甲酯(41b,0.62g,1.54mmol)的5ml甲苯和20ml乙醇的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.29g,1.85mmol]和碳酸鉀(0.43g,3.09mmol)。反應(yīng)混合物中通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，加入?三苯基膦)鈀(0.09g,0.08mmol)。反應(yīng)混合物在約95-100℃加熱攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌(20ml)硅藻土餅。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含30％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.53g,76.8%)。MS:m/z450(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.46(m,4H),7.21-7.24(m,2H),4.88(bs-與D2O交換,2H),4.17(q,J=6.8Hz,2H),2.73(s,3H),1.99(s,3H),1.19(t,J=6.8Hz,3H).步驟4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(41d)將5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸乙酯(41c,0.6g,1.33mmol)懸浮于乙醇(20ml)中，在25℃下加入含有NaOH(0.1g,2.66mmol)的水溶液2ml。反應(yīng)混合物加熱至75℃攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物后，所得殘留物用水(5ml)稀釋后冰浴冷卻。接著向冷卻的混合物中加入鹽酸水溶液(10%)使其pH值至5和6之間。接著混合物用乙酸乙酯(2x35ml)萃取。合并的有機(jī)相用無(wú)水Na2SO4干燥。減壓蒸除干燥有機(jī)相中的溶劑得到產(chǎn)品標(biāo)題化合物(0.53g,94%)。MS:m/z422(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ12.52(bs-與D2O交換,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.58(m,4H),7.46(bs-與D2O交換,2H),7.27-7.32(m,2H),2.62(s,3H),1.98(s,3H).步驟5：5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(41e)在0℃下，將草酰氯(0.47g,0.32ml,3.7mmol)滴加至5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(3-甲基-4-氨基磺?；交?噻吩-2-羧酸(41d,0.52g,1.23mmol)的二氯甲烷(20ml)和DMF(0.18g,0.19ml,2.46mmol)的混合物中。所得混合物升至室溫，氮?dú)鈿夥障?，攪?.5小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物，將所得的殘留物溶于干燥的二氯甲烷(20ml)，冷卻至0℃，并加入三乙胺(0.74g,1.03ml,7.39mmol)，隨后邊攪拌邊加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.24g,2.46mmol)。反應(yīng)混合物室溫下攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)控反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物用DCM(20ml)稀釋并用水洗滌(2x10ml)，所得有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得粗產(chǎn)品。所得粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含0.8%甲醇的DCM洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.34g,53%)。MS:m/z520(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.43-7.44(m,4H),7.15-7.19(m,2H),3.70(s,3H),3.20(s,3H),3.16(s,3H),3.06(s,3H),2.70(s,3H),1.98(s,3H).步驟6：4-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-2-丙?；绶?3-基)-2-甲基苯磺酰胺.(化合物41)在25℃下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-3-(4-(N-((二甲胺基)亞甲基)氨基磺?；?-3-甲基苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基噻吩-2-甲酰胺(41e,0.33g,0.63mmol)的無(wú)水THF(20ml)溶液中滴加格氏試劑(乙基溴化鎂,0.42g,3.17ml,3.17mmol)。反應(yīng)混合物在約70至75℃下加熱攪拌1小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入飽和氯化銨溶液(10ml)淬滅反應(yīng)混合物，混合物用乙酸乙酯(2x30ml)萃取。用無(wú)水Na2SO4干燥合并的有機(jī)相。減壓蒸除干燥有機(jī)相的溶劑得到粗產(chǎn)品，經(jīng)制備HPLC純化得到標(biāo)題化合物(0.05g,18.1%)。MS:m/z434(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.59(m,4H),7.51(bs-與D2O交換,2H),7.35-7.38(m,2H),2.64(s,3H),2.32(q,J=7.2Hz,2H),1.92(s,3H),0.87(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例15：制備1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物48)步驟1：4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺酰基)苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(48a)在室溫(25℃)下，在密封管中，在氮?dú)鈿夥障?，邊攪拌邊?-溴-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(7a,3.5g,14.89mmol)的100ml乙醇和30ml甲苯的混合懸浮液中加入(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)硼酸(依據(jù)US20060258670中報(bào)道的步驟制備,4.41g,16.38mmol)和碳酸鉀(5.15g,37.2mmol)。在室溫(25℃)下，向該懸浮液中通入氮?dú)?5分鐘，并在約25℃加入四(三苯基膦)鈀(0.86g,0.74mmol)后，密封封管。反應(yīng)混合物在105℃下攪拌15小時(shí)，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并用乙酸乙酯(2X50ml)洗滌。減壓濃縮合并的有機(jī)相得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱層析法純化，用含45％乙酸乙酯的已烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.5g,62.0%)。MS:m/z394(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.68(s,1H),7.50(d,J=8.4Hz,2H),4.06(q,J=6.8Hz,2H),2.93(t,J=4.2Hz,4H),1.98(s,3H),1.54-1.59(m,4H),1.36-1.39(m,2H),1.01(t,J=6.8Hz,3H).步驟2：5-溴-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸乙酯(48b)使用48a作為起始原料并依據(jù)實(shí)施例3中步驟3提供的步驟制備。MS:m/z473(M+1)步驟3：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸乙酯.(48c)使用48b和(4-氯苯基)硼酸作為反應(yīng)物并依據(jù)實(shí)施例3中步驟4提供的步驟制備。MS:m/z504(M+1).步驟4：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-羧酸(48d)使用48c作為起始原料并依據(jù)實(shí)施例3中步驟5提供的步驟制備。MS:m/z476(M+1).步驟-3：5-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N,4-二甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-甲酰胺(48e)使用48d作為起始原料并依據(jù)實(shí)施例3中步驟6提供的步驟制備。MS:m/z519(M+1)步驟-4：1-(5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-(哌啶-1-基磺?；?苯基)噻吩-2-基)丙-1-酮(化合物48)使用48e作為起始原料并依據(jù)實(shí)施例3中步驟7提供的步驟制備。MS:m/z488(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.84(d,J=8.0Hz,2H),7.63(d,J=8.0Hz,2H),7.46(m,4H),2.94(t,J=5.2Hz,4H),2.30(q,J=7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.52-1.55(m,4H),1.36-1.38(m,2H),0.86(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例16：制備5-(4-氯苯基)-N,N,1,4-四甲基-3-(4-氨基磺?；交?-1H-吡咯-2-甲酰胺(化合物50)在室溫下，邊攪拌邊向5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-3-(4-氨基磺?；交?-1H-吡咯-2-羧酸(49ε,1.00g,2.47mmol)的DMF(15ml)溶液中加入HOBT(0.41g,2.72mmol)，接著加入二甲胺鹽酸鹽(0.40g,4.94mmol)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃，向其中加入EDC(0.71g,3.70mmol)和三乙胺(1.00g,1.37ml,9.88mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。減壓濃縮反應(yīng)混合物。向所得殘留物中加入乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)洗滌后接著用鹽水(20ml)洗滌。有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含90%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.94g,88.1%)。MS:m/z432(M+1)1HNMR(DMSO,400MHz):δ7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.36(bs-與D2O交換,2H),3.40(s,3H),2.87(s,3H),2.56(s,3H),1.98(s,3H).實(shí)施例17：制備5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺?；?5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物59)步驟1：4-溴-5,6,7,8-四氫萘-1-磺酰氯(59a)在0℃下，邊攪拌邊向5-溴-1,2,3,4-四氫萘(依據(jù)WO2004/792中報(bào)道的步驟制備,10.0g,47.4mmol)的50ml氯仿中滴加氯磺酸(13.80g,7.93ml,118.00mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至約25℃并在該溫度下攪拌45分鐘。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。將反應(yīng)混合物倒入冰水(50ml)中。所得化合物用氯仿(2X150ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥后濃縮得到標(biāo)題化合物(12.0g,81.6%)，不經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化用于下一步。MS:m/z310(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),2.72-7.81(m,4H),1.83-1.89(m,4H).步驟2：4-溴-N-(叔丁基)-5,6,7,8-四氫萘-1-磺酰胺(59b)在0℃下，邊攪拌邊向4-溴-5,6,7,8-四氫萘-1-磺酰氯(59a,12.0g,38.8mmol)的150ml四氫呋喃懸濁液中滴加叔丁基胺[8.5g,12.32ml,116.0mmol)。反應(yīng)混合物在約25℃攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。向反應(yīng)混合物中加入水(100ml)，所得化合物用乙酸乙酯(2X150ml)萃取。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，減壓濃縮有機(jī)相得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含15%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.34g,17.4%)。MS:m/z347(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),4.53(bs-與D2O交換,1H),2.76-7.83(m,4H),1.80-1.85(m,4H),1.22(s,9H).步驟3：3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺?；?-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(59c)在室溫(約25℃)下，在氮?dú)鈿夥障?，在密封管中，邊攪拌邊?-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(依據(jù)J.Org.Chem.,2010,75,3855-3858中所報(bào)道的步驟制備,1.0g,3.54mmol)的20mlTHF和4ml水混合的懸濁液中加入4-溴-N-(叔丁基)-5,6,7,8-四氫萘-1-磺酰胺(59b,1.35g,3.90mmol)和碳酸鉀(0.75g,3.54mmol)。在室溫(約25℃)下，向該懸濁液通氮?dú)?5分鐘后，加入三苯基磷(0.028g,0.10mmol)和醋酸鈀(0.016g,0.07mmol)，封管反應(yīng)。反應(yīng)混合物在約75℃攪拌20小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。過(guò)濾反應(yīng)混合物后用乙酸乙酯(2X30ml)洗滌。減壓濃縮濾液得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含30%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.11g,7.7%)。MS:m/z422(M+1]1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.26(s,1H),6.98(d,J=8.0Hz,1H),4.43(bs-與D2O交換,1H),3.66(s,3H),3.23(t,J=6.4Hz,2H),2.21-2.43(m,2H),1.87(s,3H),1.69-1.81(m,4H),1.27(s,9H).步驟4：5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺?；?5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59d)在約0℃下，邊攪拌邊向3-(4-(N-(叔丁基)氨基磺?；?-5,6,7,8-四氫萘-1-基)-4-甲基噻吩-2-羧酸甲酯(59c,0.10g,0.24mmol)的15ml二氯甲烷懸濁液中滴加溴(0.045g,0.015ml,0.28mmol)。反應(yīng)混合物在約25℃攪拌2小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。濃縮反應(yīng)混合物，向所得殘留物中加入20ml二氯甲烷。所得混合物用水(2x10ml)，鹽水(1x10ml)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥。減壓濃縮干燥有機(jī)相得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含20%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.08g,67.4%)。MS:m/z445(M+1]1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.4Hz,1H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),4.43(bs-與D2O交換,2H),3.73(s,3H),3.22-3.28(m,2H),2.24-2.46(m,2H),1.69-1.82(m,7H).步驟5：5-(4-氯苯基)-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸乙酯(化合物59)在25℃下，向5-溴-4-甲基-3-(4-氨基磺酰基-5,6,7,8-四氫萘-1-基)噻吩-2-羧酸甲酯(59d,0.07g,0.16mmol)的1ml甲苯和4ml乙醇的混合溶液中加入4-氯苯基硼酸[0.027g,0.17mmol]和碳酸鉀(0.043g,0.31mmol)，反應(yīng)混合物通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障拢尤胨?三苯基膦)鈀(0.009g,0.008mmol)。將反應(yīng)混合物在約95-約100℃加熱攪拌3小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用硅藻土過(guò)濾。用10ml乙酸乙酯洗滌硅藻土餅。將所得的合并的濾液減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱層析法純化，用含30％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.027g,35.0%)。MS:m/z490(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(d,J=8.0Hz,1H),7.45(s,4H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),5.31(bs-與D2O交換,2H),4.10-4.20(m,2H),3.25-3.28(m,2H),2.51-2.57(m,1H),2.31-2.37(m,1H),1.78-1.90(m,7H),1.13(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例18：制備5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺?；交?呋喃-2-羧酸乙酯(化合物60)步驟1：3-(4-氨基磺?；交?呋喃-2-羧酸乙酯(60a)在室溫(25℃)下，在氮?dú)鈿夥障?，在密封管中，?-溴呋喃-2-羧酸乙酯(依據(jù)EP1489077A1,2004中所報(bào)道的步驟制備,1.6gm,7.30mmol)的20ml甲苯和80ml乙醇(80ml:20ml)的混合懸濁液中加入4-氨基磺?；交鹚?1.76.gm,8.77mmol)和碳酸鉀(2.52gm,18.26mmol)，在室溫(約25℃)下，向懸濁液中通入氮?dú)?5分鐘。在25℃下，加入四(三苯基膦)鈀(0.422gm,0.365mmol)，封管反應(yīng)。反應(yīng)混合物在100℃攪拌18小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物過(guò)濾并用(2X100ml)乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮合并的有機(jī)相得到半固體狀的粗產(chǎn)品(11.2gm)，其經(jīng)硅膠(100-200目)柱色譜層析純化，用含50％乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.2g,55.60%)。MS:m/z296(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.99(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.23(d,J=2.0Hz1H),6.65(d,J=2.0Hz,1H),4.85(bs-與D2O交換,2H),4.35(q,J=7.2Hz2H),1.33(t,J=7.2Hz,3H).步驟2：5-(4-氯苯基)-3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(化合物60)在25℃下，在密封管中，向3-(4-氨基磺酰基苯基)呋喃-2-羧酸乙酯(60a,0.3g,1.01mmol)的二甲基乙酰胺溶液中加入1-溴-4-氯苯(0..214g,1.11mmol)和碳酸鉀(0.199g,2.03mmol)。向反應(yīng)混合物中通氮?dú)夤呐?5分鐘。在氮?dú)鈿夥障?，向反?yīng)混合物中加入醋酸鈀(II)(0.023gm,0.102mmol)，封管反應(yīng)。反應(yīng)混合物在150℃攪拌20小時(shí)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)過(guò)程。反應(yīng)混合物冷卻至25℃并減壓濃縮。將殘留物溶于乙酸乙酯(30ml)中。所得溶液用水(2X10ml)洗滌并經(jīng)硫酸鈉干燥后，濃縮得到粗產(chǎn)品，其經(jīng)快速柱色譜層析純化，用含50%乙酸乙酯的己烷洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.040gm,9.70%)。MS:m/z406(M+1)1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(d,J=8.8Hz,2H),7.75-7.77(m,4H),7.43(d,J=8.8Hz,2H),6.85(s,1H),5.2(bs-與D2O交換,2H),4.35(q,J=7.2Hz2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H).實(shí)施例19：藥理學(xué)篩選在天然表達(dá)α7nAChR的人IMR-32細(xì)胞中，采用基于細(xì)胞的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)分析方法測(cè)試化合物。用熒光成像板讀取器(FLIPR)測(cè)定胞內(nèi)Ca2+水平的增長(zhǎng)。用分析緩沖液(HBSS,pH7.4,20mMHEPES和10mMCaCl2)制備測(cè)試化合物和激動(dòng)劑溶液。簡(jiǎn)要地說(shuō)，先以80,000至100,000細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞涂于多聚-D-賴氨酸包被的黑壁清底96孔微量滴定板(back-walledclear-bottom96-wellmicroplate)，在37℃/5%CO2下孵育40-48h，再進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。為評(píng)價(jià)化合物介導(dǎo)的激動(dòng)劑響應(yīng)增強(qiáng)作用，從孔中除去生長(zhǎng)培養(yǎng)基，在孔中加入200μl用分析緩沖液重建的FLIPR鈣4染料(分子裝置公司(MolecularDevices))。加載染料后，微量滴定板在37℃下孵育30分鐘，在室溫下孵育30分鐘，然后直接轉(zhuǎn)移至FLIPR。在起始的10至30秒內(nèi)監(jiān)測(cè)基線熒光，然后加入25μl測(cè)試化合物溶液，隨后監(jiān)測(cè)最多10分鐘的熒光變化。然后，加入25μl激動(dòng)劑溶液(PNU-282987,10μM)，并測(cè)試4分鐘內(nèi)的熒光。(FaghihR.等.2009,J.Med.Chem.,52,3377–84.)通過(guò)將激動(dòng)劑存在下測(cè)試化合物獲得的最大效果(最高-最低熒光)除以單用激動(dòng)劑的效果來(lái)計(jì)算激動(dòng)劑響應(yīng)的化合物誘導(dǎo)增長(zhǎng)倍數(shù)(PAM活性倍數(shù))。將化合物濃度對(duì)PAM活性倍數(shù)制圖，用GraphPadPrism軟件5.0版計(jì)算化合物的EC50。在1μM濃度的活性倍數(shù)：活性低于5倍的化合物歸為A組，活性在5.1倍和15倍之間的化合物歸為B組，活性高于15倍的化合物歸為C組。如下表1提供了本發(fā)明化合物的活性倍數(shù)。表1當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3