鉍粒子x-射線造影劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了不透射線的鉍粒子以及制造和使用所述不透射線的鉍粒子的方法。所述不透射線的鉍粒子包括元素鉍核心和包含一種或多種涂層劑的外涂層。所公開的不透射線的鉍粒子適用于外科海棉和塑料物品。
【專利說明】鉍粒子X-射線造影劑
[0001]與相關申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年6月6日提交的美國臨時申請?zhí)?1/493，913的利益，所述臨時申請通過參考并入本文。
【技術領域】
[0003]本公開涉及不透射線的鉍粒子以及制造和使用所述不透射線的鉍粒子的方法。
【背景技術】
[0004]納米和微米尺寸的造影劑是有吸引力的X-射線造影劑(XCA)，因為它們在小體積中含有大量X-射線衰減原子，這將允許以低濃度給藥。另外，高對比度材料允許將生物分子和/或配體附連于粒子表面，可能制造高特異性的定點造影劑或混溶性可變的X-射線復合填充劑(Cho等，T.1n Molecular Medicine, 2010, 16, 12, 561)。已開始探索將重元素金納米粒子(AuNP，Z=79)作為納米XCA，這主要是由于過去在幾十年間已證實它的合成和形態(tài)控制容易(Popovtzer 等，Nano Lett.2008, 8, 4593 ；Eck 等，Nano Lett.2010, 10, 2318)。然而，金非常昂貴，使得AuNP對于大規(guī)模系統性醫(yī)療應用來說是多少有些不理想的元素。更重要的是，盡管AuNP的氧化穩(wěn)定性意味著在實驗室中的合成優(yōu)勢,但大于5nm的AuNP由于不被活生物體清除并可能生物積累而引起生物和環(huán)境毒性風險(Choi等，Nat.Biotechnology, 2007, 25(10)，1165 ；Longmire 等，Nanomedicine, 2008, 3, 5, 703)。其他不透X-射線的XCA和填充劑包括碘普羅胺、硫酸鋇、錫和鉛，其各自具有局限性，并且通常不采取粒子形式。
[0005]最近綠色化學技術的流行強調使用水作為合成溶劑，這對易于氧化的金屬來說可能有問題。由于在生物體內使用的任何XCA必須具有水相穩(wěn)定性，因此用作XCA的理想納米粒子是水解穩(wěn)定的并具有抗氧化性。由于難以針對水解和氧化分解提供保護，納米材料、特別是由電正性金屬和半金屬制成的納米材料的水相有氧穩(wěn)定化，已被證明是一種挑戰(zhàn)。金已變成納米粒子形成、穩(wěn)定性和生長機制的模型系統，這部分是由于這種元素的氧化惰性。然而，大多數金屬易于在其表面上形成氧化物，這可引起材料的最終氧化性降解，例如在鐵中，或者引起金屬保護，例如在鋁中。由于納米尺寸的粒子固有地具有高的面積/體積比，這使得水性金屬納米材料的穩(wěn)定化困難。大的表面積提供了各種獨特和所需的性質；然而，對于非氧化惰性元素來說，大的表面積在水性或有氧環(huán)境中可引起穩(wěn)定性挑戰(zhàn)。在非極性環(huán)境中，在使高能粒子表面穩(wěn)定以防聚集方面，存在類似的挑戰(zhàn)。

【發(fā)明內容】

[0006]本文公開了具有內部核心(其包含元素鉍)和外涂層的不透射線的鉍粒子的實施方式。向鉍核心施加外涂層為粒子提供了可調節(jié)的表面特征，從而便于均勻分散在液體或固體基體中以獲得高X-射線衰減的分散體和組合物，用于包括生物醫(yī)學X-射線造影劑、不透X-射線的墨水、不透X-射線的外科塑料和海綿、以及不透X-射線的玩具等的各種應用。[0007]在某些實施方式中，所述粒子具有最高Imm的平均直徑。在某些實施方式中，所述粒子是微粒、納米粒子或其組合。所述外涂層可以是基本上連續(xù)或不連續(xù)的，并且可以通過化學鍵合(即離子、共價或配位鍵合)或通過靜電相互作用(例如范德華力和/或富電子溶劑在貧電子金屬表面上的吸附)與所述核心結合。在某些實施方式中，所述涂層包含一種或多種親水、疏水或兩親性涂層劑或包覆劑。所述涂層劑經過選擇以為粒子提供所需的表面官能性和性質。適合的涂層劑包括醇、脂族化合物(例如烷烴、烯烴、炔烴)、烷基喹啉鎗陽離子、胺、芳基化合物(例如苯基取代的烯烴)、糖(例如單糖、二糖和多糖)、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有機硫醇(例如脂族硫醇如烷烴硫醇)、聚合物(例如包含具有可聚合烯烴基團的單體的聚合物，例如聚丙烯酸、聚苯乙烯或聚乙烯吡咯烷酮)、全鹵代烷基膦酸酯(例如全氟代烷基膦酸酯)、全鹵代烷基硅氧烷(例如全氟代烷基硅氧烷)及其組合。
[0008]在某些實施方式中，在例如水性環(huán)境中，所述涂層劑對抗氧化降解以使所述納米粒子穩(wěn)定。在其他實施方式中，所述涂層劑為所述粒子提供疏水特性，這在非極性溶劑中提供了穩(wěn)定的膠體分散體。在其他實施方式中，所述涂層劑為所述納米粒子提供了帶正電荷或負電荷的表面。所述涂層劑還可以阻止粒子聚集或使最小化粒子聚集。
[0009]本文公開的鉍粒子的實施方式通過“由上至下”合成或“由下至上”合成來制備。由上至下合成的實施方式包括(a)將鉍與至少一種涂層劑合并以形成混合物；(b)使所述混合物經歷包括球磨、碾磨或其組合的機械混合，其中所述機械混合足以打散至少一部分所述鉍以形成鉍微粒、鉍納米粒子或其組合，由此將所述至少一種涂層劑共價結合、離子結合或吸附于所述鉍微粒、鉍納米粒子或其組合的外表面，以形成覆層鉍粒子；以及(C)從所述混合物分離覆層鉍粒子。分離覆層鉍粒子可以包括使用溶劑從所述混合物提取所述覆層鉍粒子，以及通過除去所述溶劑來回收所述覆層鉍粒子。
[0010]由下至上合成的實施方式包括(a)將鉍鹽至少部分溶解在包含溶劑和至少一種涂層劑的溶液中，以形成溶解的鉍溶液；(b)向所述溶解的鉍溶液加入還原劑以還原鉍離子并形成元素鉍粒子，由此所述至少一種涂層劑在所述元素鉍粒子上形成外涂層，從而形成包含元素鉍核心和含有所述涂層劑的外涂層的不透射線的覆層鉍粒子；以及(c)從所述混合物分離覆層鉍粒子。分離覆層鉍粒子可以包括通過離心、過濾、提取進入非極性溶劑中、沉淀或其組合，從所述溶液回收所述不透射線的覆層鉍粒子。適合的鉍鹽包括五水硝酸鉍、硼化鉍、氯化鉍、碘化鉍、乙酸鉍、檸檬酸鉍、氧化鉍或其組合。適合的還原劑包括硼氫化鈉、三亞乙基四胺、硼烷三甲基四胺、硼烷嗎啉、多元醇、脂族胺或其組合。在一種實施方式中，所述涂層劑包含能夠賦予所述外涂層以正電荷或負電荷的官能團。在另一種實施方式中，所述涂層劑是兩親性的，并且所述覆層鉍粒子是疏水的。
[0011]在某些實施方式中，不透射線的聚合物組合物包括聚合物基體和分散在所述聚合物基體內的大量鉍粒子。至少一些所述鉍粒子包含如上所述的元素鉍核心和外涂層。在一種實施方式中，所述外涂層是基本上連續(xù)的。所述粒子可以是微粒、納米粒子或其組合。
[0012]在一種實施方式中，不透射線的外科海綿包括包含所述不透射線的聚合物組合物的不透射線的元件。所述不透射線的元件可以是例如線(例如棉線或丙烯酸纖維線)或盤。在一種實施方式中，所述不透射線的 元件的至少一部分被牢固附連于所述海綿的表面。在另一種實施方式中，所述不透射線的元件被包埋在所述海綿中。在某些實施方式中，將所述鉍粒子用己烷、1-戊烯、油酸或其組合涂覆。在一種實施方式中，將所述覆層鉍粒子分散在硅酮基體中，并且將所述不透射線的元件用所述聚合物組合物浸潰或涂覆。在一種實施方式中，鉍:硅酮的質量比為0.5至20。
[0013]在另一種實施方式中，塑料物品的至少一部分包括所述不透射線的聚合物組合物。所述部分具有足夠的尺寸和足夠的鉍粒子濃度以使所述塑料物品能夠進行X-射線可視化。在一種實施方式中，所述塑料物品基本上全部包含所述不透射線的聚合物組合物。在某些實施方式中，所述聚合物基體是聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚氨酯或其組合。在某些實施方式中，通過下述方式將不透射線的鉍粒子摻入到塑料物品中:將所述不透射線的覆層鉍粒子或包含所述不透射線的覆層鉍粒子的聚合物組合物(I)與熔融塑料合并，(2)與塑料顆粒合并然后熔化所述塑料顆粒，或(3)與單體合并然后將所述單體聚合以形成塑料。
[0014]在又一種實施方式中，不透射線的墨水包含所述不透射線的聚合物組合物。在某些實施方式中，將所述鉍粒子用糖或苯基取代的烯烴涂覆。所述聚合物基體可以是例如葡聚糖或聚苯乙烯。
[0015]在另一種實施方式中，不透射線的標簽或標記物包含所述不透射線的聚合物組合物。在一種實施方式中，所述標簽基本上由所述不透射線的聚合物組合物構成。在另一種實施方式中，所述不透射線的聚合物組合物作為涂層施加到標簽基材，例如基于紙的或塑料標簽上。所述不透射線的標簽還可以包含能夠與物體形成永久粘合或暫時的可移除粘合的膠粘劑。
[0016]不透射線的墨水的實施方式包含溶劑和大量鉍粒子。至少一些所述鉍粒子包含如上所述的元素鉍核心和外部涂層劑。所述涂層劑可以是烯烴、糖、烷烴硫醇、硫羧酸酯、脂族胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其組合。
[0017]從下面參考附圖進行的詳細描述，本發(fā)明的上述和其他目的、特點和優(yōu)點將變得更加明顯。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0018]圖1是示出了膠體穩(wěn)定的鉍(O)糖納米粒子的pH依賴性合成的反應路線，以及在pH<9 (a)和pH>9 (b)下制備的粒子的透射電子顯微術照片。
[0019]圖2a_2f是示出了水性溶液中葡聚糖覆層的鉍納米粒子的合成隨時間變化的照片。在甘氨酸和葡聚糖存在下，將硝酸鉍的無色溶液或白色懸液(圖2a)用還原劑處理，導致鉍納米粒子黑色膠狀懸液(圖2e)的產生(圖2b-2e)。在不存在葡聚糖下或pH〈8下的粒子合成產生不穩(wěn)定聚集體(圖2f)。
[0020]圖3是在pH9.2、10.02和10.21下生長的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子的生長的吸光度(650nm)隨時間變化的圖。
[0021]圖4是一對透射電子顯微術(TEM)顯微照片，其示出了按照本公開方法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子。
[0022]圖5是示出了按照本公開方 法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子的秘核心尺寸分布的圖。
[0023]圖6是示出了按照本公開方法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子的晶格條紋和衍射譜線間距的高分辨率的TEM圖像。[0024]圖7示出了按照本公開方法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子的IR圖譜。為了對比，還示出了葡聚糖和甘氨酸的IR圖譜。
[0025]圖8示出了按照本公開方法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子和葡聚糖的X-射線粉末衍射圖案。示出葡聚糖的X-射線衍射圖案是為了比較。
[0026]圖9a_c是示出了按照本公開方法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子的pH穩(wěn)定性隨時間變化的照片。照片在5分鐘(圖9a)、24小時(圖9b)和14天(圖9c)后獲取。
[0027]圖10是按照本公開方法的一種實施方式制備的葡聚糖穩(wěn)定化的鉍納米粒子在暴露于光下不同時段后的一系列UV-可見光譜圖。
[0028]圖11是可商購的不透射線的外科海綿和用本公開鉍粒子的一種實施方式浸潰的線的X-射線圖像。
[0029]圖12是示出了用本公開的鉍粒子的實施方式浸潰的棉線、丙烯酸線和幾種模制硅酮物體的X-射線圖像。為了比較X-射線不透性，還示出了 NaI和BaSO4粉末和商品化不透射線的海綿。
[0030]圖13a_b是分別用1-戊烯和1_戊烷涂層的鉍粒子的SEM顯微照片。頂部圖像使用2-μπι比例尺條示出，底部圖像使用10-μ m比例尺條示出。
[0031]圖14a是1-戊烯包覆的鉍粒子的掃描電子顯微鏡(SEM)照片(5-μ m比例尺條)；圖14b-14c是分散在硅酮中的1-戊烯包覆的鉍粒子的SEM顯微照片(分別為200-μπι和20- μ m比例尺條)；圖14d是其上放置有硅酮浸潰過的鉍標志物的來自于牛排的T-骨的X-射線。
[0032]圖15是分散在 聚苯乙烯中的苯乙烯包覆的鉍粒子的2張SEM顯微照片。兩張圖中的比例尺條是100 μ m。
[0033]圖16是分散在聚氨酯中的苯乙烯包覆的鉍粒子的2張SEM顯微照片。頂部圖像中的比例尺條是50 μ m ;底部圖像中的比例尺條是100 μ m。
[0034]圖17a是二羥基丙酮包覆的鉍粒子的SEM顯微照片(比例尺條為50 μ m);圖17b-17c是分散在乳膠中并隨后干燥的二羥基丙酮包覆的鉍粒子的SEM顯微照片(比例尺條分別為100 μ m和200 μ m);圖17d是包含二羥基丙酮包覆的鉍粒子的乳膠的照片。
[0035]圖18是分散在葡聚糖溶液中并隨后干燥的二羥基丙酮包覆的鉍粒子的一系列SEM顯微照片。左上圖和右下圖中的比例尺條為200 μ m，右上圖中的比例尺條為500 μ m。左下圖中的硬幣是美國一角硬幣。
[0036]圖19a_b是分散在聚苯乙烯墨水中并隨后干燥的苯乙烯包覆的鉍粒子的SEM顯微照片(比例尺條分別為50μπι和ΙΟΟμπι);圖19c是使用鉍粒子墨水繪制的標識的照片；圖19d是放置在具有模擬人類組織的密度和X-射線不透性的手仿真模型下的標識的X-射線。
[0037]圖20a_20b是葡萄糖包覆的鉍粒子的SEM顯微照片(比例尺條分別為500nm和2 μ m);圖20c是使用葡萄糖包覆的鉍粒子墨水繪制的標識的照片；圖20d是標識的X-射線。
[0038]圖21a_21b是油胺包覆的鉍納米粒子的SEM顯微照片。用于左圖的比例尺條是I μ m，用于右圖的比例尺條是2 μ m。
[0039]詳細描述[0040]鉍由于其高原子序數(Z=83)和公知的生物耐受性，是用于納米材料或微米材料XCA的有吸引力的元素(Briand等，Chem.Rev.1999,99，2601)。高原子序數與高的固體密度相結合，使得基于鉍的造影劑與目前臨床上使用的基于分子碘(Z=53)的造影劑、基于顆粒狀鋇(Z=56)的造影劑和填充劑/添加劑和基于錫或鉛(分別地Z=50和82)屏蔽劑和X-射線不透性添加劑相比，在每個原子的基礎上更加不透X-射線。另外，鉍特別是與大多數重金屬(例如鉛、鉈，甚至金)相比的高生物耐受性，允許在成像期間的安全的醫(yī)學應用和成像后的生物清除。此外，鉍的豐度為金的兩倍并且廉價得多，金目前比鉍貴約2000倍。與鉛或錫相比，鉍也更廉價且毒性更低。
[0041]在醫(yī)學上，幾個世紀以來，鉍(III)螯合物溶液作為安全的抗微生物和抗嘔吐治療以相對高的劑量(每日多克的劑量)使用，具有極小的已知毒性，盡管事實上這些制劑主要在化學方面尚不清楚。據認為，血液中存在的鉍(III)復合物經金屬硫蛋白通過排尿清除，所述金屬硫蛋白是腎臟中豐富的富含半胱氨酸的蛋白，其已被顯示不論在何種PH下對鉍具有超過其他金屬的偏好的親和性(Sun等，J.Bi0.Chem, 1999，274，41，29094)。
[0042]然而，元素BiNP在水中容易經歷氧化和水解，使它們難以在水性環(huán)境中合成并保持穩(wěn)定，同時使它們在用作靜脈內可注射XCA時在體內更可能分解成小的良性的分子或離子性Bi (III)物質。盡管BiNP的水解不穩(wěn)定性對醫(yī)學應用來說可能被證明是有利的，但水性BiNP膠體的合成和穩(wěn)定性是顯著的障礙，對于在適合作為成像窗口的時間段(例如最多24小時)中水性BiNP膠體的穩(wěn)定化來說也是如此(Brown等，Chem.Mater., IOApr.2012, DO1:10.1021/cm300083 j )。到目前為止報道的大多數 BiNP 的制備，使用生物相容性差或未知的有機溶劑和控制形態(tài)的表面活性劑，在厭氧條件下進行。這些合成產生疏水的BiNP，或者提出了在生物應用之前從過量的可能有毒的試劑中純化的挑戰(zhàn)。到目前為止，尚未報道產生適合用作可靜脈內注射的XCA的小的(即<20nm)、親水的、水解穩(wěn)定的BiNP的合成方法。
[0043]本文中公開了用于合成穩(wěn)定的、表面定制的元素鉍微粒和納米粒子作為具有可調節(jié)的混溶性、高的X-射線衰減性的液相或固相分散劑的方法，以及使用所述鉍粒子的應用。在某些實施方式中，所述鉍粒子使用高度生物相容的試劑來制備。還公開了用于合成和使用覆層鉍粒子的方法。所公開的粒子的實施方式具有外涂層，其提供了表面性質的可調節(jié)性，并促進在所需基體例如液體和塑料中的整合以及與所述基體的相容性。所公開的粒子的實施方式是小的、非常致密和不透射線的。
[0044]1.術語和定義
[0045]提供了下面的術語和縮寫的解釋以更好地描述本公開，并在本公開的實踐中指導本領域普通技術人員。當在本文中使用時，“包含”意味著“包括”，并且單數形式包括復數指稱物，除非上下文明確指明不是如此。術語“或”是指所陳述的可選替要素的單一要素或兩種或以上要素的組合，除非上下文明確指明不是如此。
[0046]除非另有解釋，否則本文中使用的所有技術和科學術語，具有與本公開所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的意義。盡管在本公開的實踐或試驗中可以使用與本文中描述的相似或等同的方法和材料，但適合的方法和材料描述在下文中。材料、方法和實例僅僅是示例性的，而不打算是限制性的。從本公開的詳細描述和權利要求書，本公開的其他特點將顯而易見。[0047]當在本說明書或權利要求書中使用時，除非另有指明，否則表示成分的量、性質例如分子量、百分率等的所有數字，應該被理解為被術語“約”修飾。除非另有指明，否則在本說明書或權利要求書中使用的非數值性質例如無定形、結晶、均質等，應該被理解為被術語“基本上”修飾，意味著很大程度或水平上。因此，除非另有指明，否則暗示或明確地，所提出的數值參數和/或非數值性質是近似值，其可能取決于所尋求的所需性質、標準試驗條件/方法下的檢測極限、處理方法的限制和/或參數或性質的本質。當直接并明確地辨別實施方式與討論的現有技術時，除非用詞語“約”敘述，否則實施方式的數字不是近似值。
[0048]常用化學術語的定義可以在Richard J.Lewis, Sr.主編的《Hawley簡明化學詞典》(Hawley’s Condensed Chemical Dictionary, John ffiley&Sons, Inc.出版，1997(ISBN0-471-29205-2))中找到。
[0049]為了便于瀏覽本公開的各種實施方式，提供了下列具體術語的解釋: [0050]脂族:基本上基于烴類的化合物或其基團(例如己烷基團C6H13),包括烷烴、烯烴、炔烴，包括其環(huán)狀形式，并且還包括直鏈和支鏈排列方式，以及所有立體異構體和位置異構體。除非另有明確陳述，否則脂族基團含有I至25個碳原子，例如I至15個、I至10個、I至6個或I至4個碳原子。術語“低級脂族”是指含有I至10個碳原子的脂族基團。脂族鏈可以是取代或未取代的。除非明確被稱為“未取代的脂族”，否則脂族基團可以是未取代的或取代的。脂族基團可以被一個或多個取代基取代(對于脂族鏈中的每個亞甲基碳來說最多2個取代基，或者對于脂族鏈中-C=C-雙鍵的每個碳來說最多I個取代基，或者對于末端次甲基的碳來說最多I個取代基)。示例性的脂族取代基包括例如胺、酰胺、磺酰胺、鹵素、氰1基、竣基、羥基、疏基、二氣甲基、烷基、烷氧基、燒硫基、硫代烷氧基、芳烷基、雜芳基、烷基氨基、二烷基氨基或其他官能團。
[0051]烷基是指具有飽和碳鏈的烴基。鏈可以是環(huán)狀、支鏈或非支鏈的。術語低級烷基是指鏈包括1-10個碳原子。術語烯基和炔基是指碳鏈分別含有一個或多個雙鍵或叁鍵的烴基。除非明確被稱為未取代的，否則烷基可以是未取代或取代的。
[0052]烷基喹啉鎗是指由通式C9H5NR表示的雜環(huán)芳香族陽離子:
[0053]
GD


i.K
[0054]其中R是烷基。
[0055]芳香族或芳基化合物是具有交替的單鍵和雙鍵的不飽和的環(huán)狀烴類。苯這種含有3個雙鍵的6碳環(huán)，是典型的芳香族化合物。除非明確被稱為未取代的，否則芳基化合物可以是未取代或取代的。
[0056]糖:是僅由碳、氫和氧構成，通常具有2:1的氫:氧原子比的有機化合物。糖包括單糖、二糖和多糖。單糖是具有兩個或更多羥基的醛或酮，通式SCnH2n0n。二糖由通過糖苷鍵連接在一起的兩個單糖形成。多糖是通過糖苷鍵連接在一起的單糖的聚合物。
[0057]配體:當在本文中使用時，配體是能夠通過配位鍵合附連到金屬原子的分子或離子。[0058]微粒:具有以微米度量的尺寸的微米尺度的粒子，例如，具有至少一個小于Imm的維度的微米范圍的粒子(微粒)。
[0059]納米粒子(NP):具有以納米度量的尺寸的納米尺度的粒子，例如，具有至少一個小于約I μ m的維度的納米范圍的粒子。納米粒子的實例包括順磁性納米粒子、超順磁性納米粒子、金屬納米粒子、類似富勒烯的材料、無機納米管、樹枝狀聚合物(例如具有共價附連的金屬的螯合物)、納米纖維、納米角、納米洋蔥、納米桿、納米棱柱、納米繩和量子點。納米粒子可以通過例如光子(包括射頻和可見光子)的吸收和/或發(fā)射和等離子體共振來產生可檢測的信號。 [0060]有機硫醇:含有硫醇(-SH)基團的有機化合物。
[0061]膦酸酯:含有R-P0(0H)2、R-PO(OH) (OR)或R_P0(OR)2基團的有機化合物，其中每
個R獨立地是烷基或芳基。
[0062]塑料:當在本文中使用時，塑料是包含高分子量聚合物的材料，所述聚合物通常是合成的，并且通常與其他組分例如固化劑、填充劑、增強劑、著色劑、增塑劑等組合。所述混合物可以以其原始狀態(tài)在熱和壓力下成型或模制。塑料可以通過壓力模制或注射模制塑形。術語塑料也包括熱固性聚合物，其是液體或可延展的預聚物，所述預聚物可以通過熱、化學反應或輻射不可逆地固化以形成塑料。塑料可以是柔性或剛性的。剛性塑料可以被機械加工。示例性的塑料包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、丙烯酸聚合物、聚苯乙烯、纖維素、尼龍、氟碳樹脂、酚樹脂、聚碳酸酯、ABS樹脂、聚氯乙烯、聚四氟乙烯和聚對苯二甲酸丁二酯。
[0063]粉末:包含彼此相對自由流動的分散的固體粒子的組合物。
[0064]硅氧烷:包含一個或多AR2SiO2單元的化合物，其中R是氫或烴基。硅氧烷可以包括具有交替的硅和氧原子的支鏈或非支鏈的骨架，并具有附連于硅原子的側鏈R，其中R
[0065]取代的:基礎化合物例如芳基或脂族化合物或其基團，其具有與其偶聯的、通常代替氫原子的第二個取代基。例如，取代的芳基化合物或取代基可以具有連接到芳基的閉環(huán)的脂族基團，例如甲苯。同樣地，僅僅是示例而不是限制性的，烴鏈可能聚合與其鍵合的取代基，例如一個或多個鹵素、芳基、環(huán)狀基團、雜芳基或雜環(huán)基。
[0066]硫羧酸:一個或兩個氧原子被硫代替的羧酸，例如RC (O) SH、RC (S) OH或RC (S) SH,其中R是脂族或芳香族基團。硫羧酸根是硫羧酸的相應的陰離子。
[0067]XCA:X-射線造影劑。
[0068]I1.鉍粒子
[0069]本文公開了鉍粒子的實施方式。所公開的鉍粒子適合于摻入到各種基體或基質材料中，并同時維持所述基質材料的結構整體性或健康。所公開的鉍粒子的某些實施方式是膠體穩(wěn)定的(在溶液中)、結構損壞最小的(在固體組合物中)和/或在所需基體中分散良好的(溶液或固體組合物)同時通過X-射線成像高度可視的。
[0070]所述粒子適合用于需要存在不透射線的和/或可視著色的組分的應用中。鉍的高原子序數(Z=83)提供了優(yōu)越的X-射線衰減。秘粒子可以被制備成在小體積(例如nm3- μ m3)中包含數百至數千個原子。高原子序數使基于鉍的造影劑與較低原子序數的元素例如碘(Z=53)相比，以每個原子計具有更高的X-射線不透性。鉍納米粒子和微粒還具有高的表面積與體積比，這便于用小分子涂層所述粒子以選擇性地控制表面官能性和/或極性。
[0071]通過粘合和/或吸附的表面涂層劑或包覆劑，可以調節(jié)或改變粒子表面以提供適合于所需應用的特征(例如疏水性)。適合的涂層劑包括例如溶劑、聚合物和配體。涂層劑可以通過化學鍵合(例如離子鍵合、共價鍵合或配位鍵合)或通過靜電相互作用(例如范德華力)與鉍核心結合。在某些實施方式中，所公開的粒子是微粒、納米粒子或其組合。[0072]在所公開的實施方式中，鉍粒子具有包含元素鉍的內部核心和包含一種或多種涂層劑的外涂層。外涂層可以是基本上連續(xù)的或不連續(xù)的。涂層劑可用于調節(jié)粒子的表面官能性和性質。涂層劑可以是親水、疏水或兩親的。在某些實施方式中，外涂層包含使納米粒子在例如水性環(huán)境中穩(wěn)定以對抗氧化降解的一種或多種涂層劑。在其他實施方式中，外涂層包含增加粒子的疏水性，使粒子與疏水基體相容的一種或多種涂層劑。在某些實施方式中，粒子包括賦予粒子表面以電荷，從而提供具有帶正電或負電的表面的粒子的涂層劑。在某些實施方式中，涂層劑還可以防止粒子的聚集或使粒子的聚集最小化。
[0073]在某些實施方式中，鉍粒子在水性溶液中，在糖(即Cx(H2O)y，其中X和y是整數)例如葡聚糖存在下合成，從而形成圍繞粒子的葡聚糖和水的涂層。透射電子顯微術、線衍射間距和粉末X-射線衍射表明粒子具有結晶的斜方六面體鉍核心。在某些實施方式中，糖粒子(即葡聚糖/水涂層的粒子)是流體動力學直徑小于150nm、小于100nm、10nm至150nm或IOnm至125nm,例如30nm至120nm、20nm至IlOnm或IOnm至IOOnm的納米粒子。在某些實施方式中，納米粒子可以具有50-75nm的平均流體動力學直徑，包括平均直徑為15_25nm的結晶的鉍內部核心和外部表面活性劑和水涂層。在7.4-10范圍內的pH值下，涂層顯得賦予糖粒子以膠體穩(wěn)定性，并提供抵抗水解的合理的長期保護作用(圖9a-c)。在某些實例中，葡聚糖覆層的鉍納米粒子當在水性溶液中儲存時，在長達12個月的時間段內是膠體穩(wěn)定的，并且不聚集或分解成氧化產物(例如鉍(III)固體，例如Bi (OH)3或Bi2O3,或鉍(III)溶液物質，例如BiO2-或Bi03_)。
[0074]在某些實施方式中，鉍粒子在為粒子提供表面電荷的小分子的存在下合成，由此提供親水或極性的粒子。例如，Tris (三(羥甲基)氨基己烷)提供來自于胺基的正電荷，而tricine ( (N-2-羥基-1，1-雙(羥甲基)乙基)甘氨酸)具有羧酸基團并且提供負電荷。具有表面電荷的鉍粒子可以摻入到極性基體中，所述基體包括但不限于水性介質例如水或水溶性墨水、低級烷基醇、葡聚糖、聚甲基丙烯酸甲酯和聚乙二醇。
[0075]在某些應用中，疏水粒子是合乎需要的。為了賦予粒子以疏水性，合成可以在包含疏水組成部分和親水組成部分的表面活性劑或兩親性涂層劑(例如配體)存在下進行。親水組成部分與鉍粒子表面相互作用，疏水組成部分突出進入周圍溶液中，從而使粒子與疏水或非極性基體相容。或者，鉍粒子合成可以在非極性溶劑或溶液中進行。非極性溶劑和/或溶質分子可以起到涂層劑的作用。適合的非極性基體包括醫(yī)用聚合物(例如某些硅酮)、油(例如亞麻籽油、礦物油)、蠟(例如蠟基墨水)、非極性溶劑例如甲苯以及塑料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯)。
[0076]適合的涂層劑包括例如醇、脂族化合物(例如烷烴、烯烴、炔烴)、烷基喹啉鎗陽離子、胺、芳基化合物(例如苯基取代的烯烴)、糖(例如單糖、二糖和多糖)、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有機硫醇(例如脂族硫醇如烷烴硫醇)、聚合物(例如包含具有可聚合烯烴基團的單體的聚合物，例如聚丙烯酸、聚苯乙烯或聚乙烯吡咯烷酮)、全鹵代烷基膦酸酯(例如全氟代烷基膦酸酯)、全鹵代烷基硅氧烷(例如全氟代烷基硅氧烷)或其組合。在某些實施方式中，涂層劑選自CnH2nOn，其中η為3至20，取代或未取代的C^2ci脂族、取代或未取代的C5_1(l環(huán)烷基或雜環(huán)烷基，取代或未取代的C5_1Q芳基或雜芳基，ROH, RSH, RNH2, R2CO, RC00H, RC (O) SH, RC (S)OH, RC (S) SH或C9H5NR,其中每個R獨立地是取代或未取代的脂族、環(huán)烷基、環(huán)雜烷基或芳基基團。在某些實施方式中，R是烷基，例如C1-C2tl烷基或低級烷基(例如C1-Cltl烷基)。在其他實施方式中，R是烯基，例如C2-C2tl烯基。示例性涂層劑包括但不限于丙酮、1-癸烯、二羥基丙酮、乙醇、乙醇胺、果糖、葡萄糖、己烷、麥芽糖、甘露糖、辛醇、辛胺、油酸、油胺、草酰乙酸、1-戊烯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、苯乙烯及其組合。
[0077]在某些實例中，辛醇、辛胺、油胺、油酸和/或1-戊烯被用作涂層劑以制備疏水鉍粒子。用非極性涂層劑(例如烷烴、烯烴或芳基化合物)涂層的鉍粒子可以與非極性基體(例如某些硅酮、聚丙烯、聚苯乙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、油或蠟)混合，以產生包埋在支持基體內的鉍粒子或鉍粒子在非極性溶劑中的膠狀懸液。在某些實例中，將鉍粒子用己烷、己烷和油酸或1-戊烯涂覆，并包埋在硅酮支持基體中。
[0078]在某些實例中，利用二羥基丙酮、葡萄糖和/或葡聚糖作為涂層劑來制備親水鉍粒子。用親水涂層劑涂覆的鉍粒子可以與極性基體(例如水性溶液、甘油、某些硅酮、聚氨酯)混合，以產生包埋在支持基體內的鉍粒子或鉍粒子在極性溶劑中的膠狀懸液。
[0079]II1.粒子合成
[0080]所公開的微粒和納米粒子的實施方式可以通過各種方法來合成。在某些實施方式中，將鉍鹽溶解在適合溶劑中并還原，以形成具有包含所述溶劑的外涂層的鉍納米粒子。在某些實施方式中，所述溶液還包括其他涂層劑，并且形成具有包含溶劑和其他涂層劑的外涂層的鉍納米粒子。在其他實施方式中，可以將鉍粉末與涂層劑機械混合(例如通過球磨)，從而使涂層劑吸附或結合于粒子表面，形成覆層的鉍微粒和/或納米粒子。
[0081]在某些實施方式中，使用有氧水性溶液方法來制備化學和膠體穩(wěn)定的、水溶性的并且可能生物相容的鉍納米粒子。有氧水性溶液方法與現有的BiNP制備相比具有幾個優(yōu)點:1)在合成后不需相轉 移步驟；2)使用高度生物相容的起始原料，簡化制備和純化；和/或3)減少對總體環(huán)境的影響。
[0082]A.使用一種或多種涂層劑在溶劑中還原鉍陽離子
[0083]從金屬陽離子合成小的納米材料通常需要強還原劑和受控的動力學，以避免形成大體積材料，并促進均勻生長(Warren等，J.Am.Chem.Soc.2007, 129, 10072)。本文中公開了一種方法的實施方式，所述方法利用在水性溶液中形成的氧化鉍復合物及其pH控制，在動力學上減緩鉍納米粒子的形成并允許足夠緩慢的生長，使得粒子可以被單個地涂層并進行氧化穩(wěn)定化。所公開的方法的實施方式有利地包括較少的從溶劑和表面活性劑的純化步驟。
[0084]在某些實施方式中，將鉍陽離子在溶劑和一種或多種涂層劑或包覆劑存在下進行還原，以形成具有包含涂層劑分子的外涂層的元素鉍納米粒子。在某些實施方式中，外涂層還包括溶劑分子。這些合成也被稱為“由下至上”合成，因為向生長中的粒子添加原子。
[0085]在一個實例中，通過水性氫氧化鉀使硝酸鉍Μ(Ν03)3.5Η20溶解，以形成Bi (OH) 3-3H20(aq)。然后硼氫化鈉將Bi3+還原成Bi°。五水硝酸鉍是一種廉價、容易獲得并易于溶解的(在低PH下或在稀水性溶液中)鉍(III)源。硼氫化鈉在水性溶液中分解，以產生氣態(tài)產物(H2)和可以通過透析移除的可溶性鈉鹽(例如NaBiO2X
[0086]在水性溶液中，已知鉍陽離子Bi3+在稀溶液中形成具有約1.1的pKa的高酸性水合陽離子。在濃溶液中或者在用堿滴定后，預計水性Bi (III)以與可溶性鉍(III)物質處于PH依賴性平衡的方式形成不溶性堿式鹽。完全水合的陽離子[Bi (OH2)6]3+可以失去最多3個質子，以產生微溶的中性物質Bi (OH)3 (OH2)3，其可以繼續(xù)水解成不溶性的Bi203。鉍-氧-陽離子的水性溶液形式也由平衡離子的身份決定。例如，當氯化鉍被水解時，形成鉍氧氯化物。在高PH (例如大于或等于9的pH)下Bi3+溶液包括幾種大的、頗為奇特的水解的鉍多陰離子(例如Bi4O7和[Bi6O6]6+)或微溶的亞氧化物(例如亞硝酸鉍BiO(NO3))。五水硝酸鉍(III)，即在實施例1中使用的鉍的Bi3+源，據報道在水中分解并在高pH下沉淀成BiO(NO3)或Bi203。在大多數pH范圍內，在通氣的水中，占大多數的鉍物質是氧化后的固體。在稀溶液(例如2.4mM)中，沉淀的出現發(fā)生在約pH4下以及添加3摩爾當量氫氧化物之前。[0087]五水硝酸鉍的滴定數據顯示，Bi (NO3)3的水性溶液具有中度酸性，其初始PH略低于2。定性來說，在低濃度和超聲下，溶液變得透明，表明五水硝酸鉍完全溶解。滴定曲線表明在2至3摩爾當量KOH之間的當量點下為弱酸，其與可見的固體沉淀物形成相關聯。涉及身份和溶解性為PH依賴性的物質的Bi (III)溶液物質平衡之間的復雜相互作用，表明控制水性反應的PH，將提供對元素鉍納米粒子的形成進行動力學控制的措施。[0088]在反應路線I (圖1)中示出了與觀察到的行為相一致的機制。為了簡化，人們可以假設固體氫氧化鉍的懸液處于與水性鉍(III)和氫氧根離子的平衡之中，并且所述平衡依賴于pH,根據LeChatelier原理,通過提高pH獲得秘(III)濃度的降低。這一平衡是元素鉍粒子形成的總體限速反應。鉍粒子形成的速率受到還原劑(例如硼氫化鈉)與游離鉍離子之間的相互作用的限制。當通過與還原劑反應以貧化鉍(III)前體形成鉍(O)納米粒子時，固體平衡遷移，以沉淀物為代價補充溶液前體。因此，固體的PH依賴性溶解，通過調節(jié)可用于還原的可溶性鉍(III)單體的濃度，便于對BiNP成核和生長進行動力學控制。與此相一致，觀察到當合成PH降低，對應于在更酸性溶液中可用于還原的Bi (III)濃度更高時，成核和生長速率兩者提高。也與此相一致，在pH ( 8時，由于過快達到成核和生長的飽和濃度，導致聚集的納米微晶的形成和沉淀，因此不形成足夠分離的鉍(O)納米粒子來產生穩(wěn)定的水性膠體。在不同PH值下合成的反應產物的最大差異不是單個鉍納米微晶的大小，而是納米微晶聚集的程度以及因此鉍粒子的大小和重量，其中鉍粒子可能包含一個或多個鉍納米微晶。如果鉍納米晶體快速形成(例如在低pH反應時)，多個納米結晶微區(qū)可以被包封在單個粒子中。然而，如果粒子緩慢形成，在通過包覆劑(例如葡聚糖聚合物)對粒子進行包覆(快速步驟)之前，在任何給定時間溶液中存在較少的納米微晶，因此降低了在單一粒子中包含多個鉍納米晶體的機會，并因此減小了鉍粒子尺寸和重力沉積的傾向性。[0089]1.糖穩(wěn)定化的鉍粒子[0090]已發(fā)現，如果粒子緩慢形成(例如在1-10分鐘的時段內)，表面穩(wěn)定性配體或包覆劑既賦予鉍納米晶體以氧化穩(wěn)定性，又使納米晶體膠體穩(wěn)定。在某些實施方式中，使用諸如糖的聚合物作為包覆劑。開發(fā)了一種合成流程，以生產不返回到初始氧化鉍產物，并且在溶液中膠體穩(wěn)定且不聚集或沉淀的水性鉍粒子。[0091]醫(yī)藥級葡聚糖(葡萄糖聚合物)起到生物相容表面活性劑的作用，在醫(yī)學上用作血漿體積增量劑，以及溶解鐵以作為貧血癥的靜脈內療法。當在本文中使用時，短鏈醫(yī)藥級葡聚糖(例如75kDa)起到使BiNP表面穩(wěn)定的作用，同時提高在水中的膠體穩(wěn)定性并提供針對水解的保護作用。由于在與硼氫化鈉(2)反應之前由分子氫氧化鉍(I)釋放氫氧根是限速步驟，因此調節(jié)pH控制了 BiNP (3)的形成(反應路線I)。較慢的反應形成各自被葡聚糖分子涂層的分散的粒子，而當反應更快地進行時形成融合的聚集體。在某些實施方式中，隨著PH提高，反應顯著減慢。在一個實例中，當pH從9.0升高到9.8時，達到最大吸光度的時間從3分鐘增加到10分鐘。
[0092]在實驗中觀察到，較低的反應pH (即〈8.0)產生立即開始沉淀的大的粒子聚集體。嘗試合成膠體穩(wěn)定的納米晶體，發(fā)現提高反應PH與低pH反應相比，既減慢反應，又產生更小、更多且單個的粒子。因此，在某些實施方式中，將系統用氨基酸甘氨酸緩沖以控制pH。在某些實施方式中，在4°C至100°C例如25°C至75°C或30°C至50 V的溫度下合成粒子。在工作實施方式中，粒子在40°C下合成。在40°C下，9至11的pH范圍促進膠體穩(wěn)定的粒子的生長和包覆；低于PH9，對于單個粒子的表面包覆來說還原發(fā)生得過快，并且形成聚集體。在更高PH下，沒有觀察到還原。當溫度升高時，pH可以被調整到略微更高(例如高達pH12)，或者當溫度降低時調整到略微更低(例如低至PH8)。
[0093]為了結束反應并將膠體溶液返回到中性pH，逐滴加入磷酸至非常微弱的堿性pH，例如到達7.4的最終pH。隨后溶液中存在的磷酸鹽起到緩沖劑的作用，使溶液穩(wěn)定在生理適合的pH下。
[0094]為了監(jiān)測粒子形成，測量650nm波長處的原位吸光度(圖3)。吸收曲線表明，反應分三個階段進行:初始成核階段，粒子生長和峰值階段，以及最后的聚集和降解階段。這最后一個階段是非均相溶液，由于存在大的聚集體而顯示出高度可變的吸收測量值。如果反應進行到終點，形成表示氧化鉍物質的白色沉淀物。為了比較不同合成條件下的生長速率，將到達吸收峰值的時間對pH的變化作圖，并觀察線性關系。時間和吸收峰值之間隨pH變化的線性關系與提出的機制相一致。在實驗上觀察到較低的反應pH (〈8.0)產生大的粒子聚集體，其立即開始沉淀。因此，9至10之間的pH范圍對于大量小的穩(wěn)定粒子的合成似乎是理想的。已發(fā)現，鉍微晶的尺寸分布不受合成條件的劇烈影響，對單個粒子進行表面處理唯一所需的是粒子的緩慢生長。為了結束反應并使膠體溶液返回到中性pH，逐滴加入磷酸至7.4的最終pH。隨后溶液中存在的磷酸鹽變成緩沖劑，使溶液穩(wěn)定在生理適合的pH下。
[0095]通過分光光度法測量幾種其他合成因 素對粒子形成的影響，包括鹽的添加、甘氨酸之外的緩沖劑和緩沖劑濃度。沒有觀察到對粒子生長的可辨別的影響。提高還原劑或鉍濃度不影響粒子的生長速率，這與提出的反應機制不一致。
[0096]2.具有帶電外涂層的鉍粒子
[0097]在某些實施方式中，通過在適合的溶劑中，在包含具有所需電荷的一個或多個官能團的一種或多種配體存在下還原鉍鹽，來合成具有帶電外涂層的鉍納米粒子和/或微粒。在工作實施方式中，配體是提供胺基的Tris和提供羧酸基團的tricine。在某些實施方式中，將硝酸鉍(Bi (NO3)3.5H20)溶解在多元醇例如乙二醇以及一種或多種所選配體中。理想情況下，溶劑和溶劑體積經過選擇以使所需量的鉍鹽和涂層劑可溶于其中。在某些情況下，可以改變溫度以促進鉍鹽和/或涂層劑的溶解。溫度通常經過選擇以使溶劑處于液體狀態(tài)，即溫度在溶液的凝固點與沸點之間。例如，當溶劑是乙二醇時，溫度可以在_12°C至19780°C范圍內。在某些工作實施方式中，將溶液加熱至高于80°C但低于溶液沸點的溫度。
[0098]添加還原劑并使反應進行一段時間，直至獲得持久黑色的溶液。到達這一階段的時間可能在幾秒至幾小時范圍內，取決于溫度、配體、溶劑和每種組分的濃度。在某些實施方式中，所述時間可能為5秒至超過24小時，例如長達12小時、長達6小時、長達I小時、長達30分鐘、長達15分鐘、長達5分鐘、長達I分鐘、長達30秒、5秒至5分鐘、10秒至I分鐘、15-30秒、30秒至5分鐘、I分鐘至15分鐘、I分鐘至30分鐘、15分鐘至I小時、30分鐘至6小時、1-12小時或6-24小時。通常，隨著溫度升高反應時間減少。例如，在80°C下可以進行30秒的反應，在90°C下可能只進行15秒。可以改變溫度和/或時間以產生所需尺寸的粒子。在工作實施方式中，還原劑是硼烷三乙基四胺，并且反應在高于80°C下進行20秒?？梢酝ㄟ^例如添加冰水以將反應速冷至反應不能進行的溫度，來淬滅反應?？梢酝ㄟ^任何適合的方法來回收納米粒子，例如離心、過濾和/或使用粒子在其中不可溶的適合溶劑進行沉淀。
[0099]B.在溶劑中還原鉍陽離子
[0100]在某些實施方式中，產生用溶劑分子覆層的鉍粒子?？梢酝ㄟ^靜電相互作用例如范德華力或電子密集溶劑在貧電子金屬表面上的吸附，將溶劑分子吸附到鉍粒子。一般來說，所選的溶劑是極性、兩親性溶劑，例如在環(huán)境溫度和/或適合于還原的溫度下是液體的醇、胺、羧酸或有機硫醇。在某些實施方式中，所述溫度在環(huán)境溫度至高達溶液沸點的范圍內。適合的醇包括脂族醇例如烷基醇，特別是低級烷基醇。適合的胺包括脂族胺例如烷基胺，例如低級烷基胺。適合的羧酸包括脂族羧酸例如烷基羧酸，特別是低級烷基羧酸。適合的有機硫醇包括脂族硫醇例如烷基硫醇，特別是低級烷基硫醇。在某些情況下，可以使用醇、硫醇或胺的水性溶液。
[0101]將鉍鹽分散和/或溶解在溶劑中，并加入還原劑。當鉍陽離子被還原形成元素鉍粒子時，溶劑分子變得吸附于粒子表面。當溶劑是兩親性時，溶劑分子的極性末端吸附于粒子表面，非極性末端從粒子伸出。溶劑涂層提高了鉍粒子的疏水性?？梢酝ㄟ^任何適合的方法回收粒子，例如離心、過濾、提取進入非極性溶劑(例如己烷)中、和/或使用粒子在其中不可溶的適合溶劑進行沉淀。在工作實施方式中，通過將BiCl3溶解在溶劑中，并用硼氫化鈉還原Bi3+陽離子，來合成具有乙醇、辛醇和辛胺涂層的鉍粒子。
[0102]在某些實施方式中，單一化合物可以用作溶劑、還原劑和/或包覆劑。在一種實例中，油胺起到溶劑、還原劑和包覆劑的作用，從Bi(III)鹽產生~100-nm的覆層鉍粒子。
[0103]C.從大體積鉍形成覆層鉍粒子
[0104]在某些實施方式中，通過將大體積鉍在溶劑中磨碎來形成覆層鉍粒子。這種方法也被稱為“由上至下”合成，因為在所述過程中將大的粒子減小成較小粒子。將鉍粉與所選的涂層/包覆劑合并，并進行劇烈機械混合，例如球磨、碾磨或其組合。不受特定理論的限制，據認為機械力打散鉍粉粒子，形成鉍微粒和納米粒子，并且由于使金屬鍵暫時無法實現而臨時產生清潔的反應性表面，賦予表面以親電性。然后使涂層劑分子鍵合或吸附到反應性納米粒子表面。適用于這一程序的涂層劑包括疏水或兩親性涂層劑例如烷烴、烯烴、炔烴、脂族羧酸、脂族胺、脂族醇、有機硫醇(例如脂族硫醇)和/或聚合物。在一種實施方式中，涂層劑是液體。在另一種實施方式中，涂層劑在環(huán)境溫度下是固體，并且所述程序在足以熔化涂層劑的溫度下進行。在某些實施方式中，隨后將疏水的覆層鉍粒子在非極性溶劑(例如己烷)中提取，然后干燥。
[0105]在一個實例中，使用油酸對鉍粉進行球磨，并在己烷中提取，然后干燥，以產生油酸涂層的鉍納米粒子。在另一個實例中，將鉍用1-癸烷、1-癸烯、1-戊烯或苯乙烯磨碎。戊烯包覆的粒子在使用前在己烷中洗滌并干燥。苯乙烯包覆的粒子在使用前在甲苯中洗滌并干燥。在另一個實例中，在使用前將鉍用二羥基丙酮磨碎，并將得到的粒子用水洗滌并干燥。
[0106]D.表面配體交換
[0107]在某些實施方式中，使用第一包覆劑或配體形成覆層鉍粒子，隨后在第二步驟中將第一包覆劑用對鉍表面具有更高親和性的另一種包覆劑交換。例如，元素鉍表面對表面配體供體原子的親和性遵從N〈0〈S的偏好順序。因此，用吸附的伯胺配體涂覆的鉍粒子可以使用脂族胺包覆劑例如油胺來合成。隨后可以將胺配體用醇(R0H)、羧酸酯(RC00-)或硫醇(RSH)配體進行交換。
[0108]IV.應用
[0109]鉍具有幾種優(yōu)點，使其成為不透射線應用的有吸引力的候選者。鉍是豐富的，因此不昂貴。它還具有良好的生物耐受性。鉍是最重的天然存在的穩(wěn)定元素，僅具有極小的放射活性。2tl9Bi通過α-衰減非常緩慢地衰減成鉈-205，并具有1.9X IO19年的半衰期。鉍具有高X-射線不透性，具有比金(79)或鉛(82)更高的原子序數(83)。鉍也非常致密，在室溫下具有9.78g/cm3的密度。在某些實施方式中，鉍粒子具有直徑小于20nm、小于50nm、小于lOOnm、小于500nm、小于I μ m、小于10 μ m、小于25 μ m、小于50 μ m、小于100 μ m、小于150 μ m或小于250 μ m的鉍核心，提供了小的、致密的、不透射線的粒子。另外，鉍粒子的表面在化學上被定制，以提供所需的材料性質，例如混溶性、溶解性等。
[0110]所公開的鉍微粒和納米粒子的實施方式適合于許多應用，包括但不限于X-射線不透性外科海綿、細胞定向體內醫(yī)學成像、X-射線造影劑(例如用于靜脈內和/或關節(jié)內注射)、X-射線防護服、X-射線光刻掩膜、X-射線不透性墨水、金屬鑄件的非破壞性測試例如裂縫和缺陷測試、結構的評估或研究，以及安全/位置標簽或標記物，例如防偽安全標記物。示例性的應用描述在表1中，某些應用的其他詳細情況在下面提供。
[0111]表1
【權利要求】
1.一種不透射線的聚合物組合物，其包含: 聚合物基體；以及 分散在所述聚合物基體中的大量鉍粒子，至少一些所述鉍粒子包含元素鉍核心和外涂層，所述外涂層包含至少一種疏水、親水或兩親性涂層劑。
2.權利要求1的不透射線的聚合物組合物，其中所述至少一種疏水或兩親性涂層劑是烷烴、烯烴、脂族醇、脂族胺、脂族羧酸、糖、苯基取代的烯烴、硫羧酸酯、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其組合。
3.權利要求1的不透射線的聚合物組合物，其中所述外涂層是基本上連續(xù)的。
4.權利要求1的不透射線的聚合物組合物，其中所述涂層劑通過化學鍵合、靜電相互作用或其組合附著于所述元素鉍核心。
5.權利要求1的不透射線的聚合物組合物，其中所述鉍粒子是微粒、納米粒子或其組口 ο
6.一種不透射線的外科海棉，其包含不透射線的元件，所述元件包含權利要求1-5任一項的不透射線的聚合物組合物。
7.權利要求6的不透射線的外科海棉，其中所述聚合物基體是硅酮，并且所述不透射線的元件用所述聚合物組合物浸潰或涂覆。
8.權利要求6的不透射線的外科海棉，其中所述至少一種疏水、親水或兩親性涂層劑是己烷、1-戊烯、油酸或其組合。
9.權利要求6的不透射線的外科`海棉，其中所述不透射線的元件的至少一部分牢固附連于所述海綿的表面。
10.權利要求6的不透射線的外科海棉，其中所述不透射線的元件是棉線或丙烯酸纖維線。
11.一種塑料物品，其包含權利要求1-5任一項的不透射線的聚合物組合物，其中所述塑料物品的至少一部分包含所述聚合物組合物。
12.權利要求11的塑料物品，其中所述部分具有足夠的尺寸和足夠的鉍粒子濃度，以使所述塑料物品能夠進行X-射線可視化。
13.權利要求11的塑料物品，其中所述塑料物品基本上全部包含所述不透射線的聚合物組合物。
14.權利要求11的塑料物品，其中所述聚合物基體是聚丙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚苯乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚氨酯或其組合。
15.一種不透射線的墨水，其包含權利要求1-5任一項的不透射線的聚合物組合物。
16.權利要求15的不透射線的墨水，其中所述至少一種疏水或兩親性涂層劑是糖或苯基取代的烯烴。
17.一種不透射線的標簽，其包含權利要求1-5任一項的不透射線的聚合物組合物。
18.權利要求16的不透射線的標簽，其基本上由所述不透射線的聚合物組合物構成。
19.權利要求16的不透射線的標簽，其中所述不透射線的聚合物組合物被涂覆在標簽基材上。
20.權利要求16的不透射線的標簽，其還包含能夠與物體形成永久粘合或暫時的可移除粘合的膠粘劑。
21.一種不透射線的墨水，其包含: 溶劑；以及 分散在所述溶劑中的大量鉍粒子，至少一些所述鉍粒子包含元素鉍核心和外涂層，所述外涂層包含至少一種疏水、親水或兩親性涂層劑。
22.權利要求21的不透射線的墨水，其中所述至少一種疏水、親水或兩親性涂層劑是烯烴、糖、烷烴硫醇、硫羧酸酯、脂族胺、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮或其組合。
23.一種用于制造不透射線的覆層鉍粒子的方法，所述鉍粒子包含元素鉍核心和外涂層，所述方法包括: 將鉍與至少一種涂層劑合并以產生混合物； 使所述混合物經歷包括球磨、碾磨或其組合的機械混合，其中所述機械混合足以打散至少一部分所述鉍以形成鉍微粒、鉍納米粒子或其組合，由此將所述至少一種涂層劑共價結合、離子結合或吸附于所述鉍微粒、鉍納米粒子或其組合的外表面，以形成覆層鉍粒子；以及 從所述混合物分離所述覆層鉍粒子。
24.權利要求23的方法，其中分離所述覆層鉍粒子還包括: 使用溶劑從所述混合物提取至少一些所述覆層鉍粒子；以及 通過除去所述溶劑來回收所述覆層鉍粒子。
25.權利要求23的方法，其中所述至少一種涂層劑包含醇、烷烴、烯烴、烷基喹啉鎗陽離子、胺、苯基取代的烯烴、糖、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有機硫醇、全鹵代烷基膦酸酯、全鹵代烷基硅氧烷或其組合。
26.權利要求23的方法，其中所述至少一種涂層劑是脂族羧酸、脂族胺、脂族醇、脂族硫醇或其組合。
27.一種用于制造不透射線的覆層鉍粒子的方法，所述鉍粒子包含元素鉍核心和外涂層，所述方法包括: 將鉍鹽至少部分溶解在包含溶劑和至少一種涂層劑的溶液中，以形成溶解的鉍溶液； 向所述溶解的鉍溶液加入還原劑以還原鉍離子并形成元素鉍粒子，由此所述至少一種涂層劑在所述元素鉍粒子上形成外涂層，從而形成包含元素鉍核心和含有所述涂層劑的外涂層的不透射線的覆層鉍粒子；以及 分離所述不透射線的覆層鉍粒子。
28.權利要求27的方法，其中所述至少一種涂層劑包含醇、烷烴、烯烴、烷基喹啉鎗陽離子、胺、苯基取代的烯烴、糖、羧酸、酮、醛、硫羧酸、有機硫醇、全鹵代烷基膦酸酯、全鹵代烷基硅氧烷或其組合。
29.權利要求27的方法，其中所述還原劑是硼氫化鈉、三亞乙基四胺、硼烷三甲基四胺、硼烷嗎啉、多元醇、脂族胺或其組合。
30.權利要求27的方法，其中所述鉍鹽是五水硝酸鉍、硼化鉍、氯化鉍、碘化鉍、乙酸鉍、檸檬酸鉍、氧化鉍或其組合。
31.權利要求27的方法，其中分離所述不透射線的覆層鉍粒子包括通過離心、過濾、提取進入非極性溶劑中、沉淀或其組合，從所述溶液回收所述不透射線的覆層鉍粒子。
32.權利要求27的方法，其中所述至少一種涂層劑包含能夠賦予所述外涂層以正電荷或負電荷的官能團。
33.權利要求27的方法，其中所述至少一種涂層劑是兩親性的，并且所述不透射線的覆層鉍粒子是疏水的。
34.一種用于制造包含鉍粒子的不透射線的外科海棉的方法，所述方法包括: 按照權利要求23-33任一項的方法制備不透射線的覆層鉍粒子，其中所述涂層劑是兩親性或疏水的； 將所述不透射線的覆層鉍粒子分散在非極性溶劑中，以提供溶劑覆層的鉍粒子； 將所述溶劑覆層的鉍粒子分散在硅酮中以提供混合物； 將元件用所述混合物浸潰或涂覆； 將所述浸潰或涂覆過的元件干燥；以及 將所述浸潰或涂覆過的元件摻入到外科海棉中。
35.權利要求34的方法，其中所述非極性溶劑是己烷。
36.權利要求34的方法，其中所述涂層劑是油酸。
37.權利要求34的方法，其中所述混合物具有0.5至20的鉍:硅酮的質量比。
38.權利要求34的方法，其中所述元件包含棉線或丙烯酸纖維線。
39.權利要求34的方法，其中將所述浸潰或涂覆過的元件摻入到所述外科海棉中，包括將所述浸潰或涂覆過的元件包埋在所述外科海棉中，或將所述浸潰或涂覆過的元件牢固附連于所述外科海棉。
40.一種用于制造不透射線的塑料物品的方法，所述方法包括: 按照權利要求23-33任一項的方法制備不透射線的覆層鉍粒子；以及 將所述不透射線的覆層鉍粒子摻入到所述塑料物品的至少一部分中。
41.權利要求40的方法，其中將所述不透射線的覆層鉍粒子摻入到所述塑料物品的至少一部分中，包括將所述不透射線的覆層鉍粒子與熔融塑料合并，將所述不透射線的覆層鉍粒子與塑料顆粒合并然后熔化所述塑料顆粒，或將所述不透射線的覆層鉍粒子與單體合并然后將單體聚合以形成塑料。
42.權利要求40的方法，其中所述不透射線的覆層鉍粒子被摻入到所述塑料物品的至少一部分中。
43.權利要 求40的方法，其中所述不透射線的覆層鉍粒子被摻入到基本上整個所述塑料物品中。
【文檔編號】C08K9/10GK103582500SQ201280027876
【公開日】2014年2月12日 申請日期:2012年6月6日 優(yōu)先權日:2011年6月6日
【發(fā)明者】安德烈亞·戈福思, 安娜·布朗 申請人:俄勒岡州，由高等教育州委員會代表俄勒岡州立大學