用于治療或預(yù)防與內(nèi)分泌功能障礙相關(guān)的癥狀的三環(huán)含氨基化合物對(duì)相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2011年11月7日申請(qǐng)的美國臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/556,346的優(yōu)先權(quán)，所述申請(qǐng)以其整體通過引用并入本文。領(lǐng)域本公開提供了預(yù)防或治療與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的癥狀(通常為熱潮紅)的某些三環(huán)含氨基化合物的藥物組合物和使用方法。背景在美國百分之八十五的女性當(dāng)她們接近絕經(jīng)時(shí)和她們的月經(jīng)停止后一年或兩年經(jīng)歷某種熱潮紅。20至50％女性繼續(xù)持續(xù)更多年具有熱潮紅。熱潮紅的特征在于面部和上身的突然、強(qiáng)烈的發(fā)熱感。經(jīng)常，熱潮紅可以之前存在或伴隨快速心跳和出汗、惡心、頭暈、焦慮、頭痛、乏力、或窒息的感覺。一些女性僅僅在熱潮紅之前經(jīng)歷一般整體不安的感覺。熱潮紅隨后通常為潮紅，使患者發(fā)紅和流汗。高強(qiáng)度熱潮紅可以導(dǎo)致患者變得浸泡在汗水中。較低強(qiáng)度的潮紅僅僅引起產(chǎn)生濕潤上唇。發(fā)冷經(jīng)常在潮紅之前發(fā)生，但也可以在潮紅結(jié)束時(shí)發(fā)生。當(dāng)夜間發(fā)生熱潮紅時(shí)，這些患者無法入睡，導(dǎo)致白天注意力不集中、記憶問題、煩躁和疲憊。熱潮紅經(jīng)常是由于絕經(jīng)期的激素變化，但也可以受到生活方式和藥物治療的影響。熱潮紅的確切原因目前還不知道。一些理論表明，熱潮紅是由于體內(nèi)被稱為雌激素的女性激素水平下降。減少水平的雌激素對(duì)下丘腦、腦中負(fù)責(zé)控制食欲、睡眠周期、性激素和體溫的部分具有直接影響。身體通過增加下丘腦的神經(jīng)遞質(zhì)釋放對(duì)降低的雌激素水平進(jìn)行響應(yīng)，其腎上腺素、去甲腎上腺素、前列腺素和血清素的增加引起心臟跳得更快，皮膚中的血管擴(kuò)張以及汗腺釋放汗水。一些人皮膚溫度在熱潮紅過程中可以上升六攝氏度。皮膚中的血管擴(kuò)張區(qū)域在頭部、面部、頸部和胸部的皮膚附近的那些區(qū)域特別明顯。這種皮膚擴(kuò)張導(dǎo)致更多血液循環(huán)以散發(fā)掉熱量。汗腺然后釋放汗水以使得身體更加冷卻。一旦血管回復(fù)至正常尺寸，則患者會(huì)再次感到發(fā)冷。絕經(jīng)前后不久的數(shù)年期間(其發(fā)生在平均約51歲)，約85％女性患有熱潮紅。然而，熱潮紅可以早在末次月經(jīng)期之前2-3年開始。熱潮紅可以持續(xù)長達(dá)六個(gè)月，或者持續(xù)長達(dá)末次月經(jīng)期后15年后。平均地，熱潮紅持續(xù)兩年。發(fā)作的頻率差異很大，從一年發(fā)作幾次，到多達(dá)一天20次發(fā)作。如果男性的雄性激素睪酮水平突然且急劇下降，則男性也可以具有熱潮紅。作為癌癥治療的副作用，男性和女性均可患有熱潮紅。某些藥物諸如用于治療乳腺癌的他莫昔芬(Nolvadex)以及用于治療前列腺癌的醋酸亮丙瑞林(Leuprolide)和戈舍瑞林(Goserelin)均可導(dǎo)致熱覺。針對(duì)前列腺癌或睪丸癌的雙側(cè)睪丸切除術(shù)也影響激素系統(tǒng)，從而使得患者隨后可患有熱潮紅。尤其在癌癥患者的情況下，通常不建議使用激素替代治療，因?yàn)榇嬖诖碳ぐ┌Y再生長的擔(dān)憂。模擬熱潮紅的癥狀可以發(fā)生在具有下丘腦或腦下垂體的腫瘤的男性和女性，以及已經(jīng)患有某些嚴(yán)重感染諸如結(jié)核或HIV的男性和女性，酗酒的男性和女性或患有甲狀腺病癥的男性和女性。與熱潮紅類似的癥狀也可以是食品添加劑谷氨酸鈉(MSG)或某些藥物、特別是硝酸甘油、硝苯啶、煙酸、萬古霉素和降鈣素的副作用。最通常，激素替代治療(HRT)被認(rèn)為是可用來降低熱潮紅發(fā)生的最有效的治療方法之一。這些激素可以口服施用，靜脈內(nèi)施用，經(jīng)皮施用和/或局部施用(以膏劑涂用)。然而，HRT已經(jīng)與心臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加以及某些種類的癌癥相關(guān)聯(lián)。除了hrt和上面提到的其它藥物以外，幾種非處方膳食補(bǔ)充劑或草藥已經(jīng)被開發(fā)為預(yù)防或治療熱潮紅的自然方式。已經(jīng)倡導(dǎo)使用一系列基于草藥的“天然”治療包括黑升麻、植物雌激素、亞麻籽、紅三葉草、維生素E(D.L.Barton等人,J.Clin.Oncol.1998,16:495-500)、人參和月見草油作為可能的藥物治療(UniversityofWisconsinMedicalSchool,onlinecourses,"AlternativesforMenopausalSymptoms:AReviewoftheEvidence";www.cme.wisc.edu/online/menopause)。然而，這些治療并非全部有效(K.I.Pritchard,TheOncologist,2001,6(4),353-362)。幫助降低熱潮紅強(qiáng)度的替代藥物包括可樂定、洛非西定、甲基多巴和舍曲林。已經(jīng)被建議使用的其它藥物治療是選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(SSRI)諸如鹽酸氟西汀(Prozac;C.Loprinzi;www.medicine-news.com/articles/pharma/misc/hotflash-es.html)和鹽酸帕羅西汀(Paxil;V.Stearns等人,Ann.Oncol.,2000,11:17-22)以及鹽酸文拉法辛(Effexor;C.L.Loprinzi等人,J.Clin.Oncol.,1998,16:2377-2381)，其是5-羥色胺和去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑。還已顯示低劑量的醋酸甲地孕酮降低男性和女性中熱潮紅的頻率(Loprinzi等人,N.Engl.J.Med.1994,331:347-351)。慢性腎上腺功能不全和體重增加可以是副作用。經(jīng)皮可樂定也已被用于降低熱潮紅的頻率和嚴(yán)重度(R.M.Goldberg等人,J.Clin.Onc.1994,12:155-158);R.M.Goldberg等人,J.Clin.Oncol.1994,12:155-158;L.R.Laufer,Obstet.Gynecol.1982,60:583-586)。然而，在一些患者中觀察到副作用諸如困倦、疲勞和低血壓癥狀。已經(jīng)提出各種解決熱潮紅的治療方法。例如，Pharmacia&Upjohn的美國公開號(hào)2004/0092519描述了通過施用有效劑量的選自瑞波西汀、S,S-瑞波西汀、其藥學(xué)上可接受的鹽、其衍生物或其前藥的化合物而治療或預(yù)防熱潮紅的方法。BarrLabs的美國專利號(hào)6,165,504描述了通過施用醋酸環(huán)丙孕酮來治療熱潮紅和改善去勢前列腺癌患者的生活質(zhì)量的方法。美國公開號(hào)2004/0152733描述了度洛西汀用于治療熱潮紅的用途。美國公開號(hào)2004/0092519描述了瑞波西汀用于治療激素改變的癥狀諸如熱潮紅的用途。美國專利號(hào)6,395,757描述了吡咯糖(glycopyrrolate)類似物用于治療熱潮紅的用途。美國公開號(hào)2007/0281997描述了使用毒蕈堿受體拮抗劑治療用雄激素去勢管理的具有前列腺病癥諸如前列腺癌的對(duì)象中熱潮紅。美國公開號(hào)2007/0015786描述了使用選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(例如，托莫西汀和外消旋瑞波西汀)治療由于一般醫(yī)療狀況的熱潮紅、沖動(dòng)控制障礙和人格改變。美國公開號(hào)2002/0016283描述了使用速激肽受體拮抗劑治療激素改變的癥狀(包括熱潮紅)的方法。美國專利號(hào)6,310,098描述了通過施用作為電壓門控鈣通道的α-2-δ亞單位的配體的化合物治療激素改變的癥狀(包括熱潮紅)的方法。然而，需要預(yù)防或減少與此類內(nèi)分泌紊亂有關(guān)的癥狀的新型治療。概述令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，某些三環(huán)含氨基化合物有效減少與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的癥狀，特別是與改變或降低的雌激素和孕激素水平相關(guān)的癥狀。因此提供了通過治療有需要的宿主來治療或預(yù)防內(nèi)分泌紊亂，特別是減少內(nèi)分泌紊亂的癥狀，諸如與絕經(jīng)期或化療相關(guān)的熱潮紅的方法。通常，提供了治療或預(yù)防宿主中與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的癥狀的方法，包括向宿主施用本文所述的化合物。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及治療或預(yù)防熱潮紅的方法，包括向診斷為激素水平改變、表現(xiàn)出激素水平改變的癥狀或處于激素水平改變的風(fēng)險(xiǎn)的對(duì)象施用包含本文公開的化合物的藥物組合物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，對(duì)象是絕經(jīng)期或圍絕經(jīng)期婦女，或者對(duì)象正在月經(jīng)來潮或預(yù)期一周月經(jīng)來潮，或者對(duì)象是診斷具有外陰痛的婦女。在某些實(shí)施方案中，對(duì)象是診斷具有前列腺癌的人。在某些實(shí)施方案中，藥物組合物與另一種活性劑聯(lián)合施用，所述另一種活性劑諸如雌激素受體的激動(dòng)劑或拮抗劑，或他莫昔芬或抗雄激素或螺內(nèi)酯、環(huán)丙孕酮、氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、非那雄胺、或度他雄胺。在某些實(shí)施方案中，所述化合物是MSX-122，即，N-(4-((嘧啶-2-基氨基)甲基)芐基)-嘧啶-2-胺或其藥學(xué)上可接受的鹽。在某些實(shí)施方案中，本公開涉及本文公開的化合物在制造用于治療或預(yù)防熱潮紅的藥物中的用途。在具體實(shí)施方案中，宿主由于絕經(jīng)而患有雌激素水平的降低。在其它實(shí)施方案中，宿主由于施用藥物、特別是由于施用化療劑而患有內(nèi)分泌紊亂。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，宿主患有內(nèi)分泌病癥諸如自身免疫性內(nèi)分泌疾病。在具體實(shí)施方案中，宿主患有格雷夫斯病。在一個(gè)實(shí)施方案中，本公開涉及提供用于治療或預(yù)防與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的癥狀的方法，特別是治療或預(yù)防熱潮紅的方法，包括向有需要的宿主施用式I的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；?、F、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR'、S2-NRR'、NH?；?、N(酰基)2、CO2H、CO2R，其中R和R'獨(dú)立地選自直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基或芳烷基以及芳基和雜芳基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、?；?R(O=C)-和亞胺酰基(R(NH=C)-或R(NR'=)C-)基團(tuán)。本文提供了式II-VII的額外化合物，其用于治療或預(yù)防與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的癥狀，特別用于治療或預(yù)防熱潮紅。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，提供了用于治療或預(yù)防與內(nèi)分泌紊亂相關(guān)的癥狀的方法，特別是治療或預(yù)防熱潮紅的方法，包括向有需要的宿主施用式XVI的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：式XVI。通常，向處于內(nèi)分泌紊亂風(fēng)險(xiǎn)的宿主施用所述化合物或組合物。在某些實(shí)施方案中，宿主是絕經(jīng)前或絕經(jīng)期女性。在其它實(shí)施方案中，宿主患有內(nèi)分泌疾病。在又一其它實(shí)施方案中，宿主在接受本文所述的化合物或組合物的10天之內(nèi)或9天之內(nèi)，或者8天之內(nèi)或7天之內(nèi)，或6天之內(nèi)，或5天之內(nèi)或4天之內(nèi)，或3天之內(nèi)，或2天之內(nèi)或一天之內(nèi)或更少已經(jīng)接受藥物治療，特別是化療治療。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物或方法包括與至少一種第二活性化合物聯(lián)合或交替的至少一種式(I)-(XVII)的化合物。第二活性化合物可以是化療劑，特別是對(duì)原發(fā)性腫瘤具有活性的藥劑。在其它實(shí)施方案中，第二藥劑是激素替代或激素補(bǔ)充。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，第二藥劑是雌激素受體激動(dòng)劑。在某些實(shí)施方案中，本文公開的治療方法考慮在外科手術(shù)之后、之前或過程中向所述對(duì)象施用包含本文公開的化合物的藥物組合物，所述外科手術(shù)選自子宮切除術(shù)、卵巢切除術(shù)、部分卵巢切除術(shù)、單側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管-卵巢切除術(shù)或其組合。公開詳述提供了用于治療或預(yù)防內(nèi)分泌紊亂、特別是與改變或降低的雌激素和孕激素水平相關(guān)的癥狀(諸如導(dǎo)致熱潮紅的癥狀的那些)的藥物組合物和方法。本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本文所述的某些化合物可以預(yù)防或減少這些癥狀。本文所述的化合物先前被鑒定為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑。趨化因子是通過與G蛋白-偶聯(lián)受體相互作用誘導(dǎo)幾種細(xì)胞類型的細(xì)胞骨架重排和定向遷移的小細(xì)胞因子的超家族。這些分泌的蛋白與細(xì)胞表面蛋白以協(xié)調(diào)方式作用，以便引導(dǎo)細(xì)胞的各種子集歸巢至特定的解剖部位(Morales,等人(1999)ProcNatlAcadSciUSA96:14470-14475;Homey,B.,等人(2000)JImmunol164:3465-3470;Peled,等人(1999)Science283:845-848;Forster,等人(1999)Cell99:23-33)。趨化因子被認(rèn)為是炎癥的引發(fā)和維持中的主要介質(zhì)。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)它們?cè)趦?nèi)皮細(xì)胞功能(包括損傷后的血管生成和再內(nèi)皮化過程中的增殖、遷移和分化的)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用(Gupta等人(1998)JBiolChem,7:4282-4287)。在病毒研究中已知趨化因子受體CXCR4是T細(xì)胞系嗜性HIV進(jìn)入的主要共受體(Feng,等人(1996)Science272:872-877;Davis,等人(1997)JExpMed186:1793-1798;Zaitseva,等人(1997)NatMed3:1369-1375;Sanchez,等人(1997)JBiolChem272:27529-27531)。源于T基質(zhì)細(xì)胞的因子1(SDF-1)是與CXCR4特異相互作用的趨化因子。當(dāng)SDF-1與CXCR4結(jié)合時(shí)，CXCR4活化Gαi-蛋白-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)(百日咳毒素-敏感的)，包括下游激酶途徑，諸如淋巴細(xì)胞、巨核細(xì)胞和造血干細(xì)胞中的Ras/MAP激酶和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(Bleul,等人(1996)Nature382:829-833;Deng,等人(1997)Nature388:296-300;Kijowski,等人(2001)StemCells19:453-466;Majka,等人(2001)Folia.Histochem.Cytobiol.39:235-244;Sotsios,等人(1999)J.Immunol.163:5954-5963;Vlahakis,等人(2002)J.Immunol.169:5546-5554)。已經(jīng)開發(fā)了主要用于治療HIV的靶向CXCR4的化合物，因?yàn)镃XCR4是對(duì)于T-嗜性HIV感染的主要共受體。已經(jīng)公開了CXCR4受體的肽拮抗劑。Tamamura等人報(bào)道了基于具體肽的CXCR4抑制劑T140的鑒定。在所有CXCR4拮抗劑中，T140是具有抗HIV活性和對(duì)T細(xì)胞系嗜性HIV-1進(jìn)入具有拮抗作用的14-殘基肽(Tamamura,等人(1998)Biochem.Biophys.Res.Commun.253:877-882)。也已經(jīng)公開了其它基于肽的拮抗劑。例如，theUniversityOfBritishColumbia的歐洲專利公開號(hào)1286684和1061944包括使用衍生自天然SDF-1配體的修飾肽CXCR4拮抗劑治療疾病(包括腫瘤轉(zhuǎn)移)的方法。TakedaChemicalIndustries,Ltd.的PCT公開號(hào)WO04/020462提供了用于治療和預(yù)防乳腺癌和慢性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的肽CXCR4拮抗劑。美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部(U.S.Dept.ofHealth&HumanServices)的美國專利申請(qǐng)?zhí)?004/0132642部分涵蓋用多肽CXCR4抑制劑抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移或生長的方法。此外，金屬螯合的環(huán)拉胺(cyclams)和雙環(huán)拉胺(bicyclams)是有效阻斷CXCR4的少數(shù)報(bào)道的非肽分子中的一種(OnufferandHoruk(2002)TrendsPharmacolSci23:459-467.36)。這些非肽分子中的一種是AMD3100，作為阻斷CXCR4-介導(dǎo)的病毒進(jìn)入的抗HIV藥物，其已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段(Donzella,等人(1998)NatMed4:72-77;Hatse,等人(2002)FEBSLett527:255-262;Fujii,等人(2003)ExpertOpinInvestigDrugs12:185-195;Schols,等人(1997)AntiviralRes35:147-156)。其它含氮二環(huán)分子已經(jīng)作為CXCR4拮抗劑進(jìn)行開發(fā)。KurehaChemicalIndustryCo.,Ltd的歐洲專利公開號(hào)1431290和PCT公開號(hào)WO02/094261涵蓋了潛在用于治療多種疾病(包括癌轉(zhuǎn)移疾病)的CXCR4抑制劑。此外，某些化合物在Yamamazi等人的美國專利公開號(hào)2004/0254221、全部是AnorMED的PCT公開號(hào)WO00/5672、04/091518、04/093817和04/106493中被描述為CXCR4抑制劑，其將這些化合物描述為CXCR4和/或CCR5受體的抑制劑，且表明，這些作為抗病毒劑，特別是針對(duì)人免疫缺陷病毒(HIV)對(duì)靶細(xì)胞的感染、具有血細(xì)胞產(chǎn)生的癌癥和某些炎癥性狀況是活性的。Shim等人的美國專利公開號(hào)2007/0054930提供了某些化合物，所述化合物是用于治療通過CXCR4受體介導(dǎo)的增殖狀況、特別是治療腫瘤轉(zhuǎn)移的CXCR4抑制劑。活性化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和前藥在第一個(gè)主要實(shí)施方案中，提供了式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z獨(dú)立地選自H、R、?；、Cl、Br、I、OH、OR、NH2、NHR、NR2、SR、SR、S2R、S-NHR、S2-NHR、S-NRR'、S2-NRR'、NH酰基、N(?；?2、CO2H、CO2R，其中R和R'獨(dú)立地選自直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基或芳烷基，以及芳基和雜芳基；且R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、酰基(R(O=C)-和亞胺?；?R(NH=C)-或R(NR'=)C-)基團(tuán)。在式I的一個(gè)子實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫?；蛘撸琖和X各自為氫。在又另一個(gè)子實(shí)施方案中，W、X、Y和Z均為氫。Zou等人(Zou,等人(2003)ActaCryst.E59:在線1312-o1313)描述了潛在四配位基配體1,4-二-(吡啶-2-氨甲基)苯的合成。Zou說明了該化合物是金屬離子的可能配體。在一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式I-1至I-10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式I-11至I-20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在第二個(gè)主要實(shí)施方案中，本公開提供了式IIa或IIb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；A和B是獨(dú)立地選自-CR=、-CR3R4-、-CR3=、-N=、-O-、-NR3-、-S-、-CR3=CR4-、-CR3R4-CR5R6-、-CR3=N-、-CR3R4-NR5-、-N=CR3-、和-NR3-CR4R5-的一個(gè)和兩個(gè)原子系鏈；-D-E-和-G-J-獨(dú)立地為-NR3-CR4-或-N=C-；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、芳烷基、芳基、雜芳基、?；?R(O=C)-和亞胺?；?R(NH=C)-或者R(NR'=)C-)基團(tuán)。在式II的一個(gè)子實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫?；蛘撸琖和X各自為氫。在又另一個(gè)子實(shí)施方案中，W、X、Y和Z均為氫。在一個(gè)子實(shí)施方案中，本公開提供了式II-1至II-18的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；A和-D-E-如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，本公開提供了式II-19至II-30的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；A、B、-D-E-和-G-J-如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義。在第三個(gè)主要實(shí)施方案中，式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在式III的一個(gè)子實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫?；蛘撸琖和X各自為氫。在又另一個(gè)子實(shí)施方案中，W、X、Y和Z均為氫。Reyes等人(Reyes,等人(2002)Tetrahedron58:8573-8579)描述了從吡啶鎓N-aminides開始進(jìn)行的某些多胺的合成。沒有特定功能歸因于這些化合物。在一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式III-1至III-10的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式III-11至III-20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在第四個(gè)主要實(shí)施方案中，本公開提供了式IVa或IVb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；且A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。在式IVa或IVb的一個(gè)子實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫?；蛘撸琖和X各自為氫。在又另一個(gè)子實(shí)施方案中，W、X、Y和Z均為氫。在一個(gè)子實(shí)施方案中，本公開提供了式IV-1至IV-12的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；且A和-D-E-如上所定義。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式IV-13至IV-20的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、V、W、X、Y和Z如上所定義；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；且A、B、-D-E-和-G-J-如上所定義。在第五個(gè)主要實(shí)施方案中，提供了式Va、Vb或Vc的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在式Va-c的一個(gè)子實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫。或者，W和X各自為氫。在又另一個(gè)子實(shí)施方案中，W、X、Y和Z均為氫。在一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式V-1至V-3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在另一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式V-4至V-9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；且R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定義。在第六個(gè)主要實(shí)施方案中，提供了式VIa或VIb的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中每個(gè)K獨(dú)立地為N或CH；Q、T、U、W、X、Y和Z如上所定義；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上所定義；且A和B以及-D-E-和-G-J-如上所定義。在式VIa或VIb的一個(gè)子實(shí)施方案中，Y和Z各自為氫?；蛘?，W和X各自為氫。在又另一個(gè)子實(shí)施方案中，W、X、Y和Z均為氫。在一個(gè)子實(shí)施方案中，提供了式VI-1至VI-6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥：其中Q、T、U、W、X、Y...