作為原肌球蛋白受體激酶(Trk)抑制劑的取代的吡唑并[1,5-a]吡啶技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列取代的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物。本發(fā)明還請(qǐng)求保護(hù)此類(lèi)化合物作為原肌球蛋白受體激酶(Trk)家族蛋白激酶抑制劑的用途。本發(fā)明還描述制備此類(lèi)化合物的方法和包含此類(lèi)化合物的藥物組合物。背景構(gòu)成Trk受體家族的TrkA、TrkB和TrkC是被一組稱(chēng)作神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)的可溶性生長(zhǎng)因子激活的高親和性受體酪氨酸激酶(CurrOpinNeurobiol,2001,11,272-280)。已證明Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通路的抑制劑在很多動(dòng)物的疼痛模型中有效。例如，持續(xù)地阻滯神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子受體TrkA、TrkB和TrkC減少非惡性骨痛(Bone,2011,48(2),389-398)。給藥NGF受體(TrkA)抑制劑K252a顯示對(duì)動(dòng)物模型中的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏(與肌筋膜痛綜合征(MPS)的發(fā)病機(jī)制相關(guān))的顯著抑制(J.Pain,ArticleinPress,2011,12(10),1059-1068)。已證明拮抗性NGF和TrkA抗體在炎性和神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型(Neuroscience,1994,62,327-331；J.Pain,2004,5,157-163；Nat.Med.,1995,1,774-780；Pain,2005,116,8-16；Pain,2003,105,489-497)和神經(jīng)性疼痛動(dòng)物模型(Eur.J.Neurosci.,1999,11,837-846；Pain,1999,79,265-274；Pain,1999,81,245-255；Neurosci.Lett.,2003,336,117-120)中是有效的。已證明腫瘤細(xì)胞和腫瘤分泌的NGF侵入巨噬細(xì)胞直接刺激TrkA定位于外周疼痛纖維。也已在多種小鼠和大鼠的腫瘤模型中證明用單克隆抗體中和NGF抑制癌癥相關(guān)疼痛。此外，已在多種研究中涉及BDNF/TrkB通路的活化作為多種類(lèi)型的疼痛的調(diào)節(jié)劑，所述疼痛包括炎性痛(J.Physiol.2005,569:685-95)、神經(jīng)性疼痛(Proc.Natl.Acad.Sci.USA1999,96:7714-18)和手術(shù)疼痛(MolecularPain,2008,4(28),1-11)。由于已證明TrkA激酶是NGF驅(qū)動(dòng)的生物應(yīng)答的介質(zhì)，TrkA和/或其它Trk激酶的抑制劑可提供對(duì)于多種疼痛病況的有效治療。已證明用NGF抗體或TrkA、B和C的非選擇性小分子抑制劑對(duì)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子/Trk通路的抑制在炎癥性疾病的臨床前模型的治療中是有效的，所述炎癥性疾病如哮喘(Pharmacol.Therapeut.,2008,117(1),52-76)、間質(zhì)性膀胱炎(J.Urology,2005,173(3),1016-21)、包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的炎性腸病(Gut,2000,46(5),670-678)以及如特應(yīng)性皮炎(ArcDermatolRes.,2006,298(1),31-37)、濕疹和銀屑病(J.InvestigDermatol.,2004,122(3),812-819)的炎癥性皮膚病。對(duì)于疼痛病況的當(dāng)前治療方案使用數(shù)種類(lèi)型的化合物。除了可能上癮，阿片劑具有數(shù)種副作用，如嘔吐、便秘、與劑量相關(guān)的呼吸抑制。非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAID)也有缺點(diǎn)，如胃潰瘍形成、消化不良和在劇痛的治療中不足的效力。因此存在對(duì)用于緩解疼痛，特別是慢性疼痛的新的且更有效的治療的持續(xù)需求。已知數(shù)種類(lèi)型的據(jù)說(shuō)可用于治療疼痛或癌癥的Trk激酶的小分子抑制劑(ExpertOpin.Ther.Patents,2009,19(3),305-319)。U.S.公開(kāi)號(hào)20110195948記載了作為T(mén)rk激酶抑制劑的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。JP公開(kāi)號(hào)2003231687記載了一系列作為T(mén)rk抑制劑的吡唑基稠合的(condensed)環(huán)狀化合物。PCT公開(kāi)號(hào)200505427記載了作為T(mén)rkA抑制劑的包含1,4,5,6-四氫吡咯并[3,4-c]吡唑二環(huán)骨架的化合物。PCT公開(kāi)號(hào)2004011461記載了一系列作為T(mén)rk抑制劑的異噻唑衍生物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及式(I)的吡唑并[1,5-a]吡啶化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中A為X1為CH或N；R1表示氫或-(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷氧基-、任選地被1-3個(gè)鹵素取代的苯基或任選地被取代的-O-雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；當(dāng)X1為CH時(shí)，在任意兩個(gè)相鄰的碳原子上任選存在的兩個(gè)R2聯(lián)合形成5-7元雜環(huán)；R3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、-ORi、-C(O)N(Ri)2，或兩個(gè)R3連同它們所連接的碳原子一起形成連接至吡咯烷的(C3-C7)環(huán)烷基螺環(huán)；或者當(dāng)兩個(gè)R3連接至相鄰的碳原子時(shí)，它們形成與吡咯烷稠合的(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)；Ra選自(i)選自任選地被取代的-(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)，其中任選存在的取代基選自氰基、鹵素或-(C6-C12)芳基，(ii)任選地被取代的-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基選自氰基、-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或-Rs，(iii)任選地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-Rr，(iv)任選地被取代的5-10元雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素或-(C1-C6)烷基，(v)任選地被取代的5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、氧代(＝O)、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，(vi)-NR4R5，(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；Rb表示氫或鹵素；R4選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基；R5選自氫或-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基；或者R4和R5連同它們所連接的氮原子可一起形成任選地被取代的5-10元雜環(huán)，其任選地包含1-2個(gè)額外的選自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的雜原子或基團(tuán)，其中任選存在的取代基選自羥基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺酰基或COORe；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫或-(C1-C6)烷基；Re選自氫或烷基；Ri為氫、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)環(huán)烷基、任選地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基為鹵素或被1-3個(gè)羥基取代的-(C1-C6)烷基；Rr獨(dú)立地選自5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；Rs為任選地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任選存在的取代基為鹵素；m獨(dú)立地表示0、1、2、3或4；并且n獨(dú)立地表示0、1、2或3。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防與Trk激酶活性異?；蚴д{(diào)(deregulated)相關(guān)的病況、疾病和/或病癥的方法，所述方法通過(guò)向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明的一個(gè)方面提供治療或預(yù)防與TrkA激酶活性異?；蚴д{(diào)相關(guān)的病況、疾病和/或病癥的方法，所述方法通過(guò)向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明的一個(gè)方面提供治療可通過(guò)抑制Trk激酶活性進(jìn)行治療或預(yù)防的病況、疾病和/或病癥的方法，所述病況、疾病和/或病癥如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、纖維化、神經(jīng)變性疾病，或者與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關(guān)的疾病、病癥或損傷，所述方法通過(guò)向有此需要的患者給藥治療有效量的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明還涉及包含有效量的式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物、此類(lèi)組合物在治療和/或預(yù)防有此需要的患者的與抑制TrkA相關(guān)的疾病的用途，所述疾病如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、纖維化、神經(jīng)變性疾病、與髓鞘形成障礙或脫髓鞘或相關(guān)的疾病、病癥或損傷，或者如克魯斯錐蟲(chóng)(TrypanosomaCruzi)感染的特定感染性疾病。發(fā)明詳述如本文中所使用，“鹵素”或“鹵代”基團(tuán)指氟、氯、溴或碘。如本文中所使用，“(C1-C6)烷基”指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基。示例性(C1-C6)烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基等。(C1-C3)烷基指具有1-3個(gè)碳原子的直鏈的或支鏈的烷基，如甲基、乙基、丙基或異丙基。如本文中所使用，“羥基(C1-C6)烷基”指其中(C1-C6)烷基中的至少一個(gè)氫原子被羥基代替的基團(tuán)。(C1-C6)烷基如上述所定義。羥基(C1-C6)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于下列中的一或多個(gè)：羥基甲基、羥基乙基等。除非另外說(shuō)明，羥基(C1-C6)烷基具有1-6個(gè)碳原子。如本文中所使用，在每次出現(xiàn)時(shí)，“鹵代(C1-C6)烷基”獨(dú)立地意指(C1-C6)烷基中的至少一個(gè)氫原子被鹵素代替。鹵素和(C1-C6)烷基如上述所定義。鹵代(C1-C6)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于下列中的一或多個(gè)：氟甲基、二氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氟丙基、二氟丙基、三氟丙基等。如本文中所使用，“(C3-C10)環(huán)烷基”指具有3-10個(gè)碳原子的可為單環(huán)、二環(huán)、多環(huán)或稠環(huán)/橋環(huán)系統(tǒng)的環(huán)狀烷基。示例性環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基等。典型的橋環(huán)烷基包括但不限于金剛烷基、正金剛烷基(noradamantyl)、二環(huán)[1.1.0]丁基、降冰片基(二環(huán)[2.2.1]庚基)等。如本文中所使用，當(dāng)兩個(gè)R3連接至兩個(gè)相鄰的碳原子時(shí)，它們形成連接至吡咯烷的選自環(huán)丙基、環(huán)丁基等的(C3-C7)環(huán)烷基螺環(huán)。如本文中所使用，“(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基”指其中(C1-C6)烷基任選地被至少一個(gè)(C3-C10)環(huán)烷基取代的基團(tuán)，其中(C1-C6)烷基和(C3-C10)環(huán)烷基如上述所定義。示例性(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基包括甲基環(huán)丁基、乙基環(huán)丁基等。如本文中所使用，“(C1-C6)烷氧基”指-O-(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基如上述所定義。示例性(C1-C6)烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基等。(C1-C3)烷氧基指具有1至3個(gè)碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或異丙氧基。如本文中所使用，“鹵代(C1-C6)烷氧基”指其中(C1-C6)烷氧基中的至少一個(gè)氫原子被鹵素代替的基團(tuán)。鹵素和(C1-C6)烷氧基如上述所定義。鹵代(C1-C6)烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于下列中的一或多個(gè)：氟甲氧基、二氟甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基等。如本文中所使用，“(C6-C12)芳基”指具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或多環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)。示例性芳基包括但不限于苯基、萘基等。如本文中所使用，“芳烷基”指被至少一個(gè)(C6-C12)芳基取代的(C1-C6)烷基，其中(C1-C6)烷基和(C6-C12)芳基如上述所定義。示例性芳烷基包括但不限于芐基、乙基苯基等。(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基指被至少一個(gè)(C6-C12)芳基取代的(C1-C3)烷基，其中(C1-C3)烷基表示具有1-3個(gè)碳原子的烷基，并且(C6-C12)芳基如上述所定義。示例性(C1-C3)烷基-(C6-C12)芳基包括甲基苯基、乙基苯基等。如本文中所使用，“5-10元雜環(huán)基”或“5-10元雜環(huán)”指其具有至少一個(gè)選自O(shè)、N、S、SO、SO2或CO的雜原子或雜基團(tuán)(hetergroup)的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)。示例性雜環(huán)基或雜環(huán)包括但不限于氮雜環(huán)丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫-2H-吡喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、硫嗎啉-1,1-二氧化物、四氫-2H-噻喃基、噻唑烷基、1,3-二氧雜環(huán)戊烷基(dioxolanyl)、1,4-二氧雜環(huán)己烷基(dioxanyl)、1-氧化四氫-2H-噻喃基、1,1-二氧化四氫-2H-噻喃基、六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、2,5-二氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-2-基、氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)等。如本文中所使用，“5-7元雜環(huán)基”或“5-7元雜環(huán)”指具有至少一個(gè)選自O(shè)、N、S、SO、SO2或CO的雜原子或雜基團(tuán)的單環(huán)系統(tǒng)。示例性雜環(huán)基或雜環(huán)包括但不限于1,4-二氧雜環(huán)己烷、1,4-二氧雜環(huán)庚烷(dioxepane)等。如本文中所使用，“5-10元雜芳基”指不飽和的芳族或非芳族單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，其具有至少一個(gè)選自-O-、-N-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2或-C(＝O)-的雜原子或雜基團(tuán)。示例性雜芳基環(huán)基團(tuán)、芳族或非芳族環(huán)包括但不限于呋喃基、噁唑基、異噁唑、咪唑基、三唑基、噻吩基(thiophenyl)、噻唑基、吡啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、呋喃基、噁唑基、異噁唑、咪唑基、噁二唑基、三唑基、噻唑基、吡啶基、噻嗪基、吡嗪基、吡唑基、四唑基、咪唑并噻唑基、吲哚里西啶基(indolizidinyl)、二氫吲哚基、氧代二氫吲哚基(oxoindolinyl)、吲哚基、氧代吲哚基(oxoindolyl)、喹啉基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、喹喔啉基、苯并噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基、1H-苯并[d][1,2,3]三唑基、2H-吲唑基、1H-吲唑基、喹喔啉-2-基、1H-苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、二氫苯并[b][1,4]二噁英基、(5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡嗪基、5,6-二氫咪唑并[1,2-a]吡嗪-7(8H)-基)、5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪基、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、5,6-二氫-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、吡唑并[1,5a]吡啶基等。Trk由結(jié)合至并介導(dǎo)源于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的三個(gè)家族成員(TrkA、TrkB和TrkC)構(gòu)成。已證明Trk/神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通路的抑制劑在多種疼痛的臨床前動(dòng)物模型中是高度有效的。本發(fā)明的化合物是Trk受體(特別是TrkA)的調(diào)節(jié)劑。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)TrkA指由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)激活的Trk的高度親和性結(jié)合蛋白激酶受體中的一種，所述神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(NT)是一組可溶性生長(zhǎng)因子(神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子3-5(NT3-5))?！叭芜x地被取代的”意指取代為任選的，因此指定的原子或基團(tuán)可以是未被取代的。在期望取代的情況中，則這樣的取代意指指定的原子上的任意數(shù)目的氫被選自指明的基團(tuán)中的基團(tuán)替代，條件是不超過(guò)指定原子的正常價(jià)態(tài)，并且該取代得到穩(wěn)定的化合物。例如，在式(I)中，當(dāng)取代基為氧代(即＝O)時(shí)，則原子上的兩個(gè)氫被替代，并且當(dāng)取代基為氟時(shí)，則原子上的一個(gè)氫被替代，等等。當(dāng)在原子或基團(tuán)上存在多于一個(gè)取代基時(shí)，所選擇的取代基是相互獨(dú)立的(即相同或不同)。如本文中和所附的權(quán)利要求中所使用，單數(shù)形式“a”、“an”和“the”包括復(fù)數(shù)的提及內(nèi)容，除非上下文明確另外說(shuō)明。如本文所使用的，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”或“患者”意指哺乳動(dòng)物，如人和其它動(dòng)物，包括馬、狗、貓、大鼠、小鼠、羊、豬、猴、黑猩猩或者其它猿或靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物。在示例性實(shí)施方案中，所述個(gè)體可包括會(huì)受益于本文描述的病況的治療和/或預(yù)防的個(gè)體。為了方便起見(jiàn)，在本申請(qǐng)中會(huì)就向人類(lèi)個(gè)體給藥而言進(jìn)行說(shuō)明。然而要理解，除非另外明確說(shuō)明，這樣的說(shuō)明不限于向人給藥，而是也會(huì)包括向其它動(dòng)物給藥?！爸委熡行Я俊睘樵趥€(gè)體中有效產(chǎn)生生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答(例如降低或抑制酶或蛋白活性，或者改善癥狀、減輕病況、減緩或延遲疾病進(jìn)展或者預(yù)防疾病)的本發(fā)明的化合物的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指當(dāng)向個(gè)體給藥時(shí)在下列各項(xiàng)中有效的本發(fā)明的化合物的量：(i)至少部分減輕、抑制、預(yù)防和/或改善由TrkA、TrkB和/或TrkC調(diào)節(jié)的、與TrkA、TrkB和/或TrkC活性相關(guān)的或者由TrkA、TrkB和/或TrkC的活性(正?；虍惓?表征的病況、病癥或疾??；(ii)降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的活性；或者(iii)降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的表達(dá)。在另一實(shí)施方案中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指當(dāng)向細(xì)胞或組織或非細(xì)胞生物材料或介質(zhì)給藥時(shí)在下列各項(xiàng)中有效的本發(fā)明的化合物的量：至少部分降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的活性；或者至少部分降低或抑制TrkA、TrkB和/或TrkC的表達(dá)。術(shù)語(yǔ)“治療”意指暫時(shí)或持久地減輕癥狀、消除病因，或者預(yù)防或減緩癥狀的表現(xiàn)。術(shù)語(yǔ)“治療”包括減輕或消除任意上述疾病或病癥的病因，或者預(yù)防任意上述疾病或病癥。本文描述的化合物通常以與一或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體混合，以藥物組合物的形式給藥?！敖M合物”可包含一種化合物或多種化合物的混合物?！八幬锝M合物”為用于在給藥此類(lèi)藥物組合物的個(gè)體中產(chǎn)生至少一種生理應(yīng)答的任意組合物。術(shù)語(yǔ)“基本上純的”意指分離的物質(zhì)通過(guò)本領(lǐng)域已知的適合的分析技術(shù)測(cè)量的純度為至少80％，優(yōu)選純度為90％，更優(yōu)選純度為95％，甚至更優(yōu)選純度為99％。除非另外定義，本文中使用的全部技術(shù)術(shù)語(yǔ)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的相同含義?？梢员景l(fā)明范圍內(nèi)的治療組合物的形式提供一或多種式(I)的化合物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指化合物的任意酸式鹽或堿式鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或任意復(fù)合物，其在向受者給藥時(shí)能夠(直接地或間接地)提供本文中所述的化合物。然而應(yīng)當(dāng)理解，藥學(xué)上不可接受的鹽也在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？墒褂靡阎椒ㄟM(jìn)行鹽的制備。例如，式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽指使用式(I)的化合物，由酸或堿(包括無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸以及無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿)通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法制備的鹽。通常例如可通過(guò)將化合物的游離堿與化學(xué)計(jì)量量的適合的酸(反之亦然)在水或有機(jī)溶劑或兩者的混合物中反應(yīng)來(lái)制備這樣的鹽。本發(fā)明的化合物可形成單鹽、二鹽或三鹽。當(dāng)式(I)的化合物為堿性時(shí)，可由酸(包括無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸)制備鹽(酸加成鹽)。此類(lèi)酸的實(shí)例包括但不限于甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、雙羥萘酸(撲酸)、硝酸、鹽酸、氫溴酸、羥乙磺酸(isoethionic)、氫碘酸、磷酸、硫酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、苯甲酸、粘酸、泛酸、對(duì)甲苯磺酸、樟腦磺酸、2-羥基乙磺酸、對(duì)氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、β-羥基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸等。由無(wú)機(jī)堿形成的鹽包括鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽、銅鹽、鎂鹽、三價(jià)錳鹽、二價(jià)錳鹽、鋅鹽、鋁鹽、銨鹽、三價(jià)鐵鹽、二價(jià)鐵鹽等。衍生自有機(jī)堿的鹽包括伯胺、腫胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、環(huán)胺和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N,N-二芐基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、海巴明(hydrabamine)、異丙基胺、賴(lài)氨酸、甲葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶(piperide)、聚胺樹(shù)脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的鹽。固體形式的“藥學(xué)上可接受的鹽”可以多于一種晶體結(jié)構(gòu)的形式存在，也可以水合物的形式存在。術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”為用于僅在其原子在空間中取向不同的單個(gè)分子的所有異構(gòu)體的一般性術(shù)語(yǔ)。在本發(fā)明的化合物具有一或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，具有不對(duì)稱(chēng)中心的化合物產(chǎn)生純的或部分純的化合物形式的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或二者。要理解本發(fā)明的范圍中包括本發(fā)明的化合物的所有立體異構(gòu)體形式，其包括但不限于非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體(atropsiomer)及其混合物(如形式)?？赏ㄟ^(guò)適當(dāng)修飾的本領(lǐng)域已知的方法制備此類(lèi)立體異構(gòu)體形式的式(I)的化合物?？赏ㄟ^(guò)適合的方法測(cè)定它們的絕對(duì)立體化學(xué)。如果需要，可將式(I)的化合物的外消旋混合物分離為單獨(dú)的各對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。此類(lèi)分離可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行，如將式(I)的化合物的外消旋混合物偶聯(lián)至對(duì)映體純的化合物以形成非對(duì)映異構(gòu)體混合物，然后通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法(如分部結(jié)晶或色譜法)分離各非對(duì)映異構(gòu)體。偶聯(lián)反應(yīng)通常為使用對(duì)映體純的酸或堿來(lái)形成鹽。然后可通過(guò)裂解添加的手性基團(tuán)將非對(duì)映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化為純的對(duì)映異構(gòu)體。也可通過(guò)本領(lǐng)域公知的使用手性固定相的色譜法直接分離化合物的外消旋混合物?；蛘呖赏ㄟ^(guò)使用旋光純的原料或已知試劑的立體選擇合成來(lái)得到化合物的任意對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)于其中未指定任何特定手性原子的立體化學(xué)的本文中公開(kāi)的任何具體化合物，則包括其所有立體異構(gòu)體作為本發(fā)明的化合物。當(dāng)通過(guò)表示特定構(gòu)型的實(shí)心楔形鍵或虛線楔形鍵或虛線來(lái)指定立體化學(xué)時(shí)，則如此指定和定義該立體異構(gòu)體。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)文獻(xiàn)說(shuō)明實(shí)踐且如本文中所使用，實(shí)心楔形鍵意指在環(huán)平面上方，虛線楔形鍵或虛線意指在環(huán)平面下方。式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物可為水合物或包含其它結(jié)晶溶劑(如醇)。式(I)的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物可通過(guò)常規(guī)方法制備，如將式(I)的化合物在溶劑(如水、甲醇、乙醇等，優(yōu)選水)中溶解，并通過(guò)使用不同的結(jié)晶技術(shù)重結(jié)晶。在本文中描述的化學(xué)式中，與取代基連接的鍵和/或?qū)⒎肿悠芜B接至化合物的剩余部分的鍵可顯示為在環(huán)結(jié)構(gòu)中交叉的一或多個(gè)鍵。這表明該鍵可連接至構(gòu)成環(huán)結(jié)構(gòu)的原子中的任意一個(gè)上，只要該原子上可存在氫原子。當(dāng)對(duì)于結(jié)構(gòu)中的特定位置未確定特定的一或多個(gè)取代基時(shí)，則該位置上存在氫。現(xiàn)在會(huì)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施方案，在以下給出一或多個(gè)實(shí)施例。提供各個(gè)實(shí)施例作為對(duì)本發(fā)明的說(shuō)明，而不是作為對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)際上，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明確在不脫離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種修飾和變化。例如，作為一個(gè)實(shí)施方案的一部分說(shuō)明或描述的特征可用于另一實(shí)施方案，以得到另一個(gè)實(shí)施方案。因此，本發(fā)明意圖涵蓋所附權(quán)利要求及其等同物的范圍內(nèi)的此類(lèi)修飾或變化。本發(fā)明的其它目的、特征和方面在以下詳細(xì)描述中公開(kāi)，或從以下詳細(xì)描述中是顯而易見(jiàn)的。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員要理解，該討論僅是示例性實(shí)施方案的說(shuō)明，而不應(yīng)將其解釋為限制本發(fā)明的更寬方面。因此，根據(jù)本發(fā)明，提供一系列取代的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，所述吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物具有通式(I)的結(jié)構(gòu)，其中A為X1為CH或N；R1表示氫或-(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷氧基-、任選地被1-3個(gè)鹵素取代的苯基或任選地被取代的-O-雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；當(dāng)X1為CH時(shí)，在任意兩個(gè)相鄰的碳原子上任選存在的兩個(gè)R2聯(lián)合形成5-7元雜環(huán)；R3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、-ORi、-C(O)N(Ri)2，或兩個(gè)R3連同它們所連接的碳原子一起形成連接至吡咯烷的(C3-C7)環(huán)烷基螺環(huán)；或者當(dāng)兩個(gè)R3連接至相鄰的碳原子時(shí)，它們形成與吡咯烷稠合的(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)；Ra選自(i)選自任選地被取代的-(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)，其中任選存在的取代基選自氰基、鹵素或-(C6-C12)芳基，(ii)任選地被取代的-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基選自氰基、-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或-Rs，(iii)任選地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-Rr，(iv)任選地被取代的5-10元雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素或-(C1-C6)烷基，(v)任選地被取代的5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、氧代(＝O)、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，(vi)-NR4R5，(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；Rb表示氫或鹵素；R4選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基；R5選自氫或-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基；或者R4和R5連同它們所連接的氮原子可一起形成任選地被取代的5-10元雜環(huán)，其任選地包含1-2個(gè)額外的選自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的雜原子或基團(tuán)，其中任選存在的取代基選自羥基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺?；駽OORe；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫或-(C1-C6)烷基；Re選自氫或烷基；Ri為氫、-(C1-C6)烷基、-鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)環(huán)烷基、任選地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基為鹵素或被1-3個(gè)羥基取代的-(C1-C6)烷基；Rr獨(dú)立地選自5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；Rs為任選地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任選存在的取代基為鹵素；m獨(dú)立地表示0、1、2、3或4；并且n獨(dú)立地表示0、1、2或3。在一個(gè)實(shí)施方案中提供式(I)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中A為X1為CH或N；R1表示氫或-(C1-C6)烷基；R2獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、-(C1-C6)烷基、鹵代(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷氧基-、任選地被1-3個(gè)鹵素取代的苯基或任選地被取代的-O-雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自烷基、-ORi或-C(O)N(Ri)2；當(dāng)X1為CH時(shí)，在任意兩個(gè)相鄰的碳原子上任選存在的兩個(gè)R2聯(lián)合形成5-7元雜環(huán)；R3獨(dú)立地選自鹵素、氰基、-ORi、-C(O)N(Ri)2，或兩個(gè)R3連同它們所連接的碳原子一起形成連接至吡咯烷的(C3-C7)環(huán)烷基螺環(huán)；或者當(dāng)兩個(gè)R3連接至相鄰的碳原子時(shí)，它們形成與吡咯烷稠合的(C3-C7)環(huán)烷基環(huán)；Ra選自(i)選自任選地被取代的-(C1-C6)烷基、羥基(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基的基團(tuán)，其中任選存在的取代基選自氰基、鹵素或-(C6-C12)芳基，(ii)任選地被取代的-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基選自氰基、-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或-Rs，(iii)任選地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-Rr，(iv)任選地被取代的5-10元雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素或-(C1-C6)烷基，(v)任選地被取代的5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、氧代(＝O)、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rr，(vi)-NR4R5，(vii)-(C1-C6)烷基-(C6-C12)芳基；Rb表示氫或鹵素；R4選自氫、-(C1-C6)烷基、-(C3-C10)環(huán)烷基、羥基(C1-C6)烷基-、烷氧基(C1-C6)烷基-、鹵代(C1-C6)烷基-或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基；R5選自氫或-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基；或者R4和R5連同它們所連接的氮原子可一起形成任選地被取代的5-10元雜環(huán)，其任選地包含1-2個(gè)額外的選自-O-、-S-、-N-、-C(＝O)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-的雜原子或基團(tuán)，其中任選存在的取代基選自羥基、-(C1-C6)烷基、-C(＝O)-(C1-C6)烷基、甲磺?；駽OORe；Rc和Rd獨(dú)立地選自氫或-(C1-C6)烷基；Re選自氫或烷基；Ri為氫、-(C1-C6)烷基、-鹵代(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷基-(C1-C6)烷氧基、-(C3-C10)環(huán)烷基、任選地被取代的-(C1-C6)烷基-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基為鹵素或被1-3個(gè)羥基取代的-(C1-C6)烷基；Rr獨(dú)立地選自5-10元雜環(huán)基或5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-(C1-C6)烷氧基；Rs為任選地被取代的-(C1-C6)烷基-(C6-C10)芳基，其中任選存在的取代基為鹵素；m獨(dú)立地表示0、1、2、3或4；并且n獨(dú)立地表示0、1、2或3。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ia)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ib)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ic)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Id)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ie)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(If)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ig)的化合物，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ih)的化合物，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ii)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ij)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ik)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Ikk)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Il)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中R3為氟，n為1或2，并且所有其它變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為式(Im)的化合物，它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體，其中R3為氟，n為1或2，并且所有其它變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在一個(gè)式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為-(C1-C6)烷基或任選地被取代的-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基獨(dú)立地選自氰基、-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或-Rs。在一個(gè)式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為任選地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-Rr。在一個(gè)式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為任選地被取代的5-10元雜環(huán)基，其任選地被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氰基、羥基、鹵素或-(C1-C6)烷基的取代基取代。在一個(gè)式(Ia)的實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為-NR4R5。在一個(gè)式(Ia)的實(shí)施方案中，Ra為任選地被取代的5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、氧代(＝O)、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rt。在另一實(shí)施方案中，上述實(shí)施方案中的式(Ia)的化合物定義為式(Ib)的化合物。在式(Ib)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或鹵代烷基；m為1或2。在式(Ib)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R1為氫。在式(Ib)的特定實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地表示甲基、乙基或丙基。在式(Ib)的特定實(shí)施方案中，Ra獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為-(C1-C6)烷基或任選地被取代的-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基獨(dú)立地選自氰基、-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或-Rs。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為任選地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-Rr。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為任選地被取代的5-10元雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素或-(C1-C6)烷基。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為-NR4R5。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為任選地被取代的5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、氧代(＝O)、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rt。在另一實(shí)施方案中，上述實(shí)施方案中的式(Ic)的化合物定義為式(Id)的化合物。在式(Id)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或鹵代烷基；m為1或2。在式(Id)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R1為氫。在式(Id)的特定實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地表示甲基、乙基或丙基。在式(Id)的特定實(shí)施方案中，Ra獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為-(C1-C6)烷基或任選地被取代的-(C3-C10)環(huán)烷基，其中任選存在的取代基獨(dú)立地選自氰基、-(C1-C6)烷基、羥基、鹵素或-Rs。在式(Ic)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為任選地被取代的-(C6-C12)芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基或-Rr。在式(Ie)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，Ra為任選地被取代的5-10元雜環(huán)基，其中任選存在的取代基選自氰基、羥基、鹵素或-(C1-C6)烷基。在式(Ie)的一個(gè)實(shí)施方案中，R1為氫，且Ra為-NR4R5。在式(Ie)的一個(gè)實(shí)施方案中，Ra為任選地被取代的5-10元雜芳基，其中任選存在的取代基選自氰基、氧代(＝O)、羥基、鹵素、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-NRcRd或-Rt。在另一實(shí)施方案中，上述實(shí)施方案中的式(Ie)的化合物定義為式(If)的化合物。在式(If)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或鹵代烷基；m為1或2。在式(If)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R1為氫。在式(If)的特定實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地表示甲基、乙基或丙基。在式(If)的特定實(shí)施方案中，Ra獨(dú)立地表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。在另一實(shí)施方案中，上述實(shí)施方案中的式(Ig)的化合物定義為式(Ih)的化合物。在式(Ih)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或鹵代烷基，并且m為1或2。在式(Ih)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R1為氫。在式(Ih)的特定實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地表示甲基、乙基或丙基。在另一實(shí)施方案中，上述實(shí)施方案中的式(Ii)的化合物定義為式(Ij)的化合物。在式(Ij)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示鹵素、氰基或鹵代烷基，并且m為1或2。在式(Ij)的特定實(shí)施方案中，如上述所定義，R1為氫。在式(Ij)的特定實(shí)施方案中，R4和R5獨(dú)立地表示甲基、乙基或丙基。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定實(shí)施方案中，Rb為氫。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定實(shí)施方案中，Rb為氟。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定實(shí)施方案中，其中R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氟。在式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)、(Ie)、(If)、(Ig)、(Ih)、(Ii)、(Ij)和(Ik)的特定實(shí)施方案中，其中R3在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地表示氟。式(I)的化合物也可以其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或立體異構(gòu)體的形式存在。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(9i)的化合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(9ii)的化合物或其立體異構(gòu)體，其中A表示并且所有其它變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(10i)的化合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(10ii)的化合物或其立體異構(gòu)體，其中A表示并且所有其它變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(13)的化合物或其立體異構(gòu)體，其中所有變量的值如對(duì)于式(I)的化合物所描述。本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其為T(mén)rkA、TrkB和/或TrkC激酶活性抑制劑，用于治療或預(yù)防與TrkA、TrkB和/或TrkC激酶活性相關(guān)的疾病、病況或病癥。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還提供治療或預(yù)防與TrkA、TrkB和/或TrkC激酶活性相關(guān)的病況、疾病和/或病癥的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的式(I)的化合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供治療可通過(guò)抑制Trk激酶活性治療或預(yù)防的病況、疾病和/或病癥的方法，所述病況、疾病和/或病癥如疼痛、炎癥、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、纖維化、神經(jīng)變性疾病、與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關(guān)的疾病、病癥或損傷，或者如克魯斯錐蟲(chóng)感染的感染性疾病，所述方法通過(guò)向有此需要的患者給藥治療有效量的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案還提供治療或預(yù)防與TrkA相關(guān)的病況、疾病和/或病癥的方法，其中所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的式(I)的化合物。在另一實(shí)施方案中提供治療或預(yù)防需要此類(lèi)治療的患者的疼痛或疼痛病癥的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的式(I)的化合物。在另一實(shí)施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于與癌癥、外科手術(shù)、骨折、由腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨痛、骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性膀胱炎、慢性胰腺炎、內(nèi)臟痛、炎性痛、偏頭痛、慢性腰背痛、膀胱疼痛綜合征和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供在需要此類(lèi)治療的患者中結(jié)合TrkA蛋白的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的式(I)的化合物。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物用于治療或預(yù)防與Trk激酶活性異常或失調(diào)相關(guān)的病況、疾病和/或病癥的用途。本發(fā)明的一個(gè)方面提供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防有此需要的患者的與TrkA激酶活性異?；蚴д{(diào)相關(guān)的病況、疾病和/或病癥的用途。在另一實(shí)施方案中，提供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防需要此類(lèi)治療的患者的疼痛或疼痛病癥的用途，其包括向所述患者給藥治療有效量的式(I)的化合物。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于與癌癥、外科手術(shù)、骨折、由腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨痛、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟痛、炎性痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于疼痛病癥，所述疼痛病癥包括神經(jīng)性疼痛(如皰疹后神經(jīng)痛、神經(jīng)損傷、“痛(dynias)”例如外陰痛、幻肢痛、神經(jīng)根撕脫、疼痛性糖尿病性神經(jīng)病、疼痛性外傷性單神經(jīng)病、疼痛性多神經(jīng)病)；中樞性疼痛綜合征(實(shí)質(zhì)上可能由神經(jīng)系統(tǒng)的任意水平上的任意損傷引起)；手術(shù)后疼痛綜合征(例如乳房切除術(shù)后綜合征、開(kāi)胸術(shù)后綜合征、殘肢痛)；骨和關(guān)節(jié)疼痛(骨關(guān)節(jié)炎)、反復(fù)性的運(yùn)動(dòng)性疼痛、牙(denial)疼痛、癌癥疼痛、肌盤(pán)膜痛(肌損傷、纖維肌痛)；圍手術(shù)期(普通外科手術(shù)、婦產(chǎn)科的)疼痛、慢性疼痛、痛經(jīng)、以及與咽峽炎相關(guān)的疼痛和多種起源(例如骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性疾病、腱鞘炎和痛風(fēng))的炎性痛、頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛、頭痛、原發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏、繼發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏、原發(fā)的異常性疼痛、繼發(fā)的異常性疼痛或其它由中樞致敏引起的疼痛。在上述方面的另一實(shí)施方案中，提供治療或預(yù)防疼痛的方法，其包括向所述個(gè)體給藥包含有效量的式(I)的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供這樣的組合物在治療和/或預(yù)防與抑制TrkA相關(guān)的疾病中的用途，所述疾病例如疼痛、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成、神經(jīng)變性疾病、與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關(guān)的疾病、病癥或損傷，或者如克魯斯錐蟲(chóng)感染的特定感染性疾病。在另一實(shí)施方案中，式(I)的化合物用于治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病。在一個(gè)實(shí)施方案中，神經(jīng)變性疾病為帕金森氏病或阿爾茨海默病。在另一方面中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防神經(jīng)變性疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，如上所述，神經(jīng)變性疾病為帕金森氏病或阿爾茨海默病。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防特定感染性疾病(例如克魯斯錐蟲(chóng)感染)的方法，其通過(guò)向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療或預(yù)防克魯斯錐蟲(chóng)感染的方法，其通過(guò)向有此需要的患者給藥有效量的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，特定的式(I)的化合物的大鼠肝微粒體(RLM)穩(wěn)定性(半衰期，以分鐘計(jì))>30，特別地>60，更特別地>80，仍然更特別地>90。在另一實(shí)施方案中，特定的式(I)的化合物人肝微粒體(HLM)穩(wěn)定性(半衰期，以分鐘計(jì))>30，特別地>60，更特別地>80，仍然更特別地>90。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供藥物組合物，其包含治療有效量的一或多種式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供在個(gè)體(即患者)中給藥TrkA抑制劑的方法，其包括向所述個(gè)體(即患者)給藥包含治療有效量的式(I)的化合物的藥物組合物。如本文中所使用，術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”和“患者”可以是相同的，并且可互換地使用。在另一實(shí)施方案中，提供抑制TrkA的方法，其包括向所述個(gè)體給藥包含有效量的式(I)的化合物的藥物組合物。在一實(shí)施方案中，無(wú)任何限制地列舉以下具體的式(I)的化合物，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體(列表-1)：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((3-氰基苯基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)丙基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((3-氰基苯基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)己基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)戊基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丁基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-4-基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2-甲基四氫呋喃-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-嗎啉代苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-3-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-乙基環(huán)丙基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(新戊基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基環(huán)丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(鄰甲苯基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(芐基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-(4-氟芐基)環(huán)丙基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(異構(gòu)體-I)，N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(異構(gòu)體-II)，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(異構(gòu)體-I)，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(異構(gòu)體-II)，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(S)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R)-2-(3-氟-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基環(huán)丙基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(異丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-(環(huán)丙基甲基)-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(嗎啉代磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡咯烷-1-基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-甲基哌嗪-1-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二乙基氨磺?；?-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二乙基氨磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-1-基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺?；吝虿1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，N-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-((R)-2-(3-氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-((R)-2-(3-氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺?；吝虿1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-2)；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-異丁基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R)-2-(3-((2,2-二氟環(huán)丙基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-雙(環(huán)丙基甲基)氨磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋混合物)；(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(叔丁基磺?；?(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(叔丁基磺?；?(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(叔丁基磺?；?(5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(叔丁基磺?；?(5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺?；?氨基鈉，(叔丁基磺?；?(5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基環(huán)丙基)磺?；?氨基鈉，(叔丁基磺?；?(5-((2R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺?；?氨基鈉，(叔丁基磺?；?(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(N,N-二甲基氨磺?；?(4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(N-乙基-N-甲基氨磺?；?(5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(鄰甲苯基磺?；?氨基鈉，(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(異丙基磺?；?氨基鈉，(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基環(huán)丙基)磺酰基)氨基鈉，或者(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(哌啶-1-基磺?；?氨基鈉。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((3-氰基苯基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((3-氰基苯基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-嗎啉代苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(鄰甲苯基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)苯基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(哌啶-1-基磺?；?氨基鈉，或者(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(鄰甲苯基磺?；?氨基鈉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丁基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(新戊基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(芐基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2-(環(huán)丙基甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R)-2-(3-氟-5-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(外消旋混合物)；(R)-N-(叔丁基磺酰基)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(叔丁基磺?；?-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(叔丁基磺?；?(5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(叔丁基磺?；?(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(R)-(叔丁基磺?；?(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，或者(R)-(叔丁基磺酰基)(5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-N-(環(huán)丙基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)己基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)戊基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(環(huán)丁基磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-乙基環(huán)丙基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基環(huán)丙基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-(4-氟芐基)環(huán)丙基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-4-氟-N-(異丙基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基環(huán)丙基)磺?；?氨基鈉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,4-二甲基噻唑-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-2-氧代二氫吲哚-5-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-甲氧基吡啶-3-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡啶-3-基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；(R)-N-((5-氯噻吩-2-基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((2,5-二氯噻吩-3-基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-((6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-3-基)磺?；?-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者5-((R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((6-((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-4-基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((四氫-2H-吡喃-4-基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2-甲基四氫呋喃-3-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(嗎啉代磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(吡咯烷-1-基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-甲基哌嗪-1-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(哌啶-1-基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(((S)-3-羥基吡咯烷-1-基)磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺酰基)-5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-((1-甲基環(huán)丙基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(叔丁基磺?；?-4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(異丙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(異丙基磺?；?氨基鈉，(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)((1-甲基環(huán)丙基)磺?；?氨基鈉，(叔丁基磺?；?(5-((2R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺?；?氨基鈉，(叔丁基磺酰基)(4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，或者(叔丁基磺酰基)(5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-(環(huán)丙基甲基)-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二乙基氨磺酰基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二乙基氨磺?；?-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二乙基氨磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(5-氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-(2-氟乙氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((R)-2-(3-氟-5-(((S)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-5-(2-(3,5-二氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-((R)-2-(3-氟-5-(((R)-四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，4-氟-5-((2R,4S)-4-氟-2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-氨磺酰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-異丁基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-4-氟-5-(2-(5-氟-2-((四氫-2H-吡喃-4-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，5-((2R)-2-(3-((2,2-二氟環(huán)丙基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-N-(N,N-雙(環(huán)丙基甲基)氨磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺，(R)-(N,N-二甲基氨磺酰基)(4-氟-5-(2-(3-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，(N-乙基-N-甲基氨磺?；?(5-((2R)-2-(5-氟-2-((四氫呋喃-3-基)氧基)苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)氨基鈉，或者(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基)(N,N-二甲基氨磺?；?氨基鈉，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物的代表為：N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，N-(N,N-二甲基氨磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺?；?-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-I)，N-(N-乙基-N-甲基氨磺酰基)-5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-II)，或者N-(N,N-二甲基氨磺酰基)-5-(2-(8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)庚烯-6-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺(非對(duì)映異構(gòu)體-2)，或者其藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體。在另一實(shí)施方案中，提供治療或預(yù)防需要此類(lèi)治療的患者的疼痛或疼痛病癥的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的列于列表-1中的式(I)的化合物或其立體異構(gòu)體或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及治療患者的涉及神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)受體(特別是TrkA)的疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥例如疼痛、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成或與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關(guān)的疾病、病癥或損傷，所述方法通過(guò)向所述患者給藥治療有效量的列于列表-1中的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，提供治療或預(yù)防需要此類(lèi)治療的患者的疼痛或疼痛病癥的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物。在另一實(shí)施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于與癌癥、外科手術(shù)、骨折、由腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨痛、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟痛、炎性痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供在需要此類(lèi)治療的患者中結(jié)合NGF受體TrkA蛋白的方法，其包括向所述患者給藥治療有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物。本發(fā)明還涉及式(I)的化合物用于治療患者的涉及NGF受體(特別是TrkA)的疾病或病癥的用途，所述疾病或病癥例如疼痛、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成或與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關(guān)的疾病、病癥或損傷，所述方法通過(guò)向所述患者給藥治療有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物來(lái)進(jìn)行。在另一實(shí)施方案中，提供式(I)的化合物用于治療或預(yù)防需要此類(lèi)治療的患者的疼痛或疼痛病癥的用途，其包括向所述患者給藥治療有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物。在另一實(shí)施方案中，疼痛包括慢性疼痛和急性疼痛，但不限于與癌癥、外科手術(shù)、骨折、由腫瘤轉(zhuǎn)移引起的骨痛、骨關(guān)節(jié)炎、內(nèi)臟痛、炎性痛和神經(jīng)性疼痛相關(guān)的疼痛。在上述方面的另一實(shí)施方案中，提供治療或預(yù)防疼痛的方法，其包括向所述個(gè)體給藥包含有效量的如列于列表-1中的式(I)的化合物的藥物組合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供這樣的組合物在治療或預(yù)防與抑制NGF受體TrkA相關(guān)的疾病中的用途，所述疾病如疼痛、癌癥、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、銀屑病、血栓形成或與髓鞘形成障礙或脫髓鞘相關(guān)的疾病、病癥或損傷。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供如下中間體：2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷，5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-I)，5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(異構(gòu)體-I)5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-II)5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(異構(gòu)體-II)可腸內(nèi)和/或腸胃外給藥式(I)的化合物的藥物組合物。腸胃外給藥包括皮下、肌內(nèi)、真皮內(nèi)、乳房?jī)?nèi)、靜脈內(nèi)以及其它本領(lǐng)域已知的給藥方法。腸內(nèi)給藥的劑型包括溶液劑、片劑、持續(xù)釋放膠囊劑、腸溶衣膠囊劑、糖漿劑、飲料、食物和其它營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)劑。當(dāng)給藥時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物可為體溫或接近體溫的溫度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可低于體溫。在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可高于體溫。可以多種不同劑型給藥本發(fā)明的化合物。例如，它們可與多種藥學(xué)上可接受的惰性載體，以包括但不限于片劑、膠囊劑、錠劑、含錠劑、硬糖劑、散劑、噴霧劑、乳膏劑、油膏劑(salve)、栓劑、膠凍劑、凝膠劑、糊劑、洗劑、軟膏劑、水性混懸劑、注射溶液劑、酏劑、糖漿劑等的形式組合。這樣的載體可包括固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水性介質(zhì)和多種無(wú)毒性有機(jī)溶劑等。此外，口服藥物組合物可為變甜的和/或調(diào)味的。通常，在這樣的劑型中，本發(fā)明的化合物可以約0.1重量％至約90重量％的濃度水平存在。通常，用于治療的本發(fā)明的化合物可以每天約0.01mg至約100mg/千克受者體重的適合的有效劑量向個(gè)體給藥，在一些實(shí)施方案中，以每天約0.5mg至約50mg/千克受者體重向個(gè)體給藥，在其它實(shí)施方案中，以每天約0.1mg至約20mg/千克受者體重向個(gè)體給藥。示例性劑量可適合地每天給藥一次，或者可全天以適合的間隔給藥數(shù)個(gè)亞劑量(sub-dose)(例如2-5個(gè)亞劑量)，或者以其它適合的方案給藥。本發(fā)明的實(shí)施方案提供根據(jù)以下實(shí)施例的操作，使用適合的物質(zhì)的制備式(I)的化合物的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，可使用以下制備操作的條件和方法的已知變化來(lái)制備這些化合物。此外，通過(guò)使用詳細(xì)描述的操作，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可制備出本文中請(qǐng)求保護(hù)的本發(fā)明的其它化合物。除非另外說(shuō)明，所有溫度以攝氏度(℃)計(jì)。在整個(gè)反應(yīng)路線和實(shí)驗(yàn)部分中使用以下簡(jiǎn)稱(chēng)、縮寫(xiě)、術(shù)語(yǔ)和定義。ACN(乙腈)、BINAP(2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘)、CDCl3(氘代氯仿)、CD3OD(氘代甲醇)、Cs2CO3(碳酸銫)、DCM(二氯甲烷)、DIPEA[(N,N-二異丙基乙基胺)(Hünig’s堿)]、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亞砜)、DMAP(二甲基氨基吡啶)、EtOH(乙醇)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et3N(三乙胺)、EDCl(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、HOBt(1-羥基苯并三唑)、HCl(鹽酸)、HATU[O-(-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽]、MeOH(甲醇)、LiHMDS(雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰)、LiOH(氫氧化鋰)、K2CO3(碳酸鉀)、KOBut(叔丁醇鉀)、Pd(鈀)、Pd(OAc)2(醋酸鈀(II))、Pd2(dba)3(三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、POCl3(三氯氧磷)、NaHCO3(碳酸氫鈉)、NaOH(氫氧化鈉)、Na2SO4(硫酸鈉)、NaBH4(硼氫化鈉)、NH4Cl(氯化銨)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氫呋喃)、H2O(水)。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供制備式(Ii)-(Iix)的化合物(其分別示式(I)的化合物的亞組)的方法，其中除非另外說(shuō)明，所有符號(hào)/變量如之前所定義。所述方法由路線-1表示：將由化合物(1)(根據(jù)J.Org.Chem.2003,68,7119-7122中描述的方法制備)和(2)得到的式(3)的化合物與化合物(4)反應(yīng)，得到式(5)，其中Rb如之前所定義?？赏ㄟ^(guò)將式(5)的化合物與三氟乙酸在二氯甲烷中于室溫下反應(yīng)得到式(6)的化合物。由式(6)的化合物通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的Sandmeyer反應(yīng)方案得到式(7)的化合物。通過(guò)將式(7)的化合物與式(8)的化合物在Pd2dba3、BINAP、Et3N和Cs2CO3的存在下，在如1,4-二氧雜環(huán)己烷等的溶劑中，于約60℃至約80℃的溫度下反應(yīng)，持續(xù)約12h至約16h得到式(9)的化合物，其中A如之前所定義?？墒褂萌?MLiOH溶液、5NNaOH溶液等的試劑，在適合的溶劑(如THF,THF-MeOH等)存在下將式(9)的化合物轉(zhuǎn)化為式(10)的化合物。可通過(guò)使用適合的試劑(如HATU、DIPEA或HATU、HOBt、DIPEA或EDCI、HOBt、DIPEA或EDCI、DMAP或EDCI、HOBt、NaH等)，在適合的溶劑(如DMF、DCM等)存在下，于約20℃至約65℃的溫度下持續(xù)約15h至約18h來(lái)將式(10)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供制備式(10i)、(11i)和(1i)的化合物的方法，其中除非另外說(shuō)明，所有符號(hào)/變量如之前所定義。所述方法由路線-2表示。可通過(guò)將式(9i)的化合物與含羥基的化合物(如RiOH，其中Ri如之前所定義)在適合的條件下反應(yīng)，得到式(10i)的化合物。使用路線-1中所提到的條件可將式(10i)的化合物轉(zhuǎn)化為式(11i)的化合物，并且隨后轉(zhuǎn)化為式(1i)的化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供制備式(10ii)、(11ii)、(12i)和(1iii)的化合物的方法，其中除非另外說(shuō)明，所有符號(hào)/變量如之前所定義。所述方法由路線-3表示：可通過(guò)將式(9ii)的化合物與BBr3在適合的溶劑(如二氯甲烷)中反應(yīng)，得到式(10ii)的化合物。使用本領(lǐng)域已知的適合的反應(yīng)條件可將式(10ii)的化合物轉(zhuǎn)化為式(11ii)的化合物。使用路線-1中所提到的條件可將式(11ii)的化合物轉(zhuǎn)化為式(12ii)的化合物，并且隨后轉(zhuǎn)化為式(1iii)的化合物。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供制備式(13)的化合物的方法，其中除非另外說(shuō)明，所有符號(hào)/變量如之前所定義。所述方法由路線-4表示：可通過(guò)將式(13i)的化合物在發(fā)煙硝酸/乙酸或相似的硝化試劑的存在下硝化，得到式(13ii)的化合物。硝化的化合物(13ii)在Dakin氧化下得到式(13iii)的化合物，通過(guò)將其與二鹵代烷基在適合的堿和溶劑的存在下反應(yīng)，將其環(huán)化為化合物(13iv)。可通過(guò)將(13iv)在適合的還原劑的存在下還原得到式(13v)的化合物，然后其可通過(guò)與適合的銅鹵化物的Sandmeyer反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(13vi)的化合物。式(13vi)的化合物通過(guò)與Boc保護(hù)的吡咯烷-2-酮衍生物的金屬鎂介導(dǎo)的反應(yīng)可轉(zhuǎn)化為式(13vii)的化合物。將式(13vii)的化合物用TFA脫保護(hù)，然后進(jìn)行NaBH4或適合的還原劑介導(dǎo)的還原反應(yīng)，得到式(13)的化合物。如以下實(shí)施例和制備中所使用，其中使用的術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有以下所示的含義："g"或“gm”指克；"mg"指毫克；"μg"指微克；"mol"指摩爾；"mmol"指毫摩爾；"L"指升；"mL"或"ml"指毫升；"μL"指微升；"mp"或"m.p."指熔點(diǎn)；"mmofHg"指以毫米汞柱計(jì)的壓力；"cm"指厘米；"nm"指納米；"conc."指濃的；"M"指摩爾濃度；"mM"指毫摩爾濃度；"μM"指微摩爾濃度；"nM"指納摩爾濃度；"TLC"指薄層色譜法；"HPLC"指高效液相色譜法；“anhyd”指無(wú)水的；“aq”指水性(含水)的；“min”指分鐘；“mins”指分鐘；“h”或“hr”指小時(shí)；“d”指天；“atm”指大氣壓；“sat.”指飽和的；“s”指單峰；“d”指雙峰；t”指三重峰；“q”指四重峰；“m”指多重峰；“dd”指“雙重雙峰”；“br”指寬鋒；“bs”指寬單峰；“LC”指液相色譜法；“MS”指質(zhì)譜法；“ESI”指電噴射離子化；“CI”指化學(xué)電離；“RT”指保留時(shí)間；“M”指分子離子；“NMR”指核磁共振波譜法；“MHz”指兆赫茲。實(shí)施例盡管本發(fā)明已通過(guò)之前的特定實(shí)例進(jìn)行說(shuō)明，但不應(yīng)解釋為本發(fā)明受其限制；而是本發(fā)明涵蓋之前本文公開(kāi)的一般領(lǐng)域。可在不背離本發(fā)明的精神和范圍下進(jìn)行多種修改并得到多種實(shí)施方案。中間體的合成：Int-6：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽Int-1：4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺在0℃下，向N,O-二甲基鹽酸羥胺(50g,512.72mmol)在DCM(800mL)中的溶液中加入吡啶(101.28g,106.6mL1281.79mmol)，并繼續(xù)攪拌15min。然后向該混合物中加入氯丁酰氯(72.29g,512.72mmol)，并將其在0℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋?zhuān)⒂袡C(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌。分離有機(jī)層；用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到79g淡褐色液體形式的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z166.1(M+H)Int-2：4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮向異丙基氯化鎂(在THF中2M)(133mL,266mmol)中加入冷卻至-50℃的在THF中的2-溴-1,4-二氟苯(53.6g,277.74mmol)。將由此得到的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃并攪拌1h。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-50℃。攪拌下，向該反應(yīng)混合物中滴加在THF(200mL)中的4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(40g,241.52mmol)，并在0℃下繼續(xù)攪拌1h。將反應(yīng)混合物用飽和的NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。將收集的有機(jī)層用水(500mL)洗滌，然后用鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮得到粗品液體殘?jiān)?。將由此得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜法純化(使用60-120硅膠并將在己烷中的5％EtOAc作為洗脫液)，得到35g無(wú)色液體形式的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.6-7.53(1H,m),7.26-7.09(2H,m),3.7(2H,t)3.22-3.14(2H,m),2.28-2.16(2H,m).Int-3：(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亞丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺攪拌下，向4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(35g,160.09mmol)和(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(29.1g,240.13mmol)在THF(400mL)中的溶液中加入乙醇鈦(IV)(54.77g,240.13mmol)。將混合物在70℃下繼續(xù)攪拌16h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至20-35℃的溫度，用飽和NH4Cl水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋并過(guò)濾。將濾液用水洗滌，然后用鹽水溶液洗滌。分離有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到44.5g無(wú)色液體形式的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z322.3(M+H)Int-4：(R)-1-((S)-叔丁基亞磺?；?-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和Int-5：(S)-1-((S)-叔丁基亞磺?；?-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷將在THF(500mL)中的(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亞丁基)-2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺(44g,136.72mmol)冷卻至-78℃，并向其中滴加冷的(-78℃)三乙基硼氫化鋰(在THF中1M)(17.38g,165mL,134.67mmol)，并在-78℃下繼續(xù)攪拌3h。然后加入LiHMDS(在THF中1M)(25.26g,150mL,150mmol)，并在-78℃至0℃下繼續(xù)攪拌2h。將所得的反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋。將分離的乙酸乙酯層用水洗滌，然后用鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，得到粗品殘?jiān)?。將由此得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)柱色譜法純化兩次(最初使用60-120硅膠并將在己烷中的15％EtOAc作為洗脫液，然后用230-400硅膠并將在己烷中的12-14％EtOAc作為洗脫液)，得到14.5g淡褐色液體形式的標(biāo)題化合物(R)-1-((S)-叔丁基亞磺?；?-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.1-6.85(3H,m),5.0(1H,t)3.93-3.85(1H,m),3.02-2.94(1H,m),2.32-2.2(1H,m),2.0-1.72(3H,m),1.16(9H,s)；和4g的標(biāo)題化合物(S)-1-((S)-叔丁基亞磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。HNMR(300MHz,CDCl3)1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.1-6.8(3H,m),5.42-5.2(1H,d,J＝7.5Hz),2.3-2.05(1H,m),2.0-1.65(4H,m),1.1(9H,s)。Int-6：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽向攪拌著的(R)-1-((S)-叔丁基亞磺?；?-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(15g,52.19mmol)在二氧雜環(huán)己烷(25mL)中的溶液加入4MHCl溶液(在二氧雜環(huán)己烷中)(75mL)，并在20-35℃下繼續(xù)攪拌4h。然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物通過(guò)用乙醚洗滌來(lái)純化，得到7.5g白色固體形式的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z184(M+H)Int-10：2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷Int-7：2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在0-5℃下，向2-吡咯烷酮(50g,587mmol)和DMAP(36g,293.7mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(154g,154mL,704mmol)，并在20-35℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到殘?jiān)?，將其用EtOAc稀釋?zhuān)盟礈欤脽o(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到73g的標(biāo)題化合物。Int-8：5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯在-40℃下，向2-溴-1,4-二氟苯(62.5g,324.3mmol)在THF(350mL)中的溶液中加入2.0M異丙基氯化鎂在THF中的溶液(163mL,324.3mmol)，并在5℃下繼續(xù)攪拌1h。在-40℃下，向上述反應(yīng)混合物中滴加在THF(150mL)中的2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(步驟-1)(73g,392mmol)，并在10℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物用飽和NH4Cl溶液淬滅，用EtOAc萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到76g的標(biāo)題化合物。Int-9：5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯在0℃下，向5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(53g,188mmol)在DCM(300mL)中的溶液加入TFA(108g,940mmol)，并在20-35℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到粗品，將其用EtOAc稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥得到28.5g的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z181.9(M+H)Int-10：2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷向5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯(28.5g,157.4mmol)在MeOH:H2O(4:1,250mL)的混合物中的溶液中加入NaBH4(12g,314.9mmol)，并在25-35℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物用1NHCl水溶液淬滅，并用2NNaOH水溶液堿化，用DCM萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到23g的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z184(M+H)5-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-14)的合成Int-11：1-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氟吡啶-1-鎓-2,4-二硝基苯酚鹽將(3-氟吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g,125mmol)在MeCN(200ml)中的溶液加入至在MeCN(200ml)中的O-(2,4-二硝基苯基)羥基胺(26.64g,125mmol)中(在RT下30分鐘內(nèi)滴加)，在40℃下，將反應(yīng)物攪拌12小時(shí)，將反應(yīng)物在低于40℃的溫度于減壓下濃縮，得到Int-11(50g)，將其在未進(jìn)一步純化下于下一步中使用。Int-12：5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯在28℃下，將K2CO3(36.96g,267mmol)加入至1-氨基-4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氟吡啶-1-鎓-2,4-二硝基苯酚鹽(50g,121mmol)在THF(500mL)的溶液中，并在相同的溫度下繼續(xù)攪拌30min。向上述溶液中加入丙炔酸乙酯(14.3g,145mmol)，并在28℃下，繼續(xù)攪拌16hr。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以移除鹽，將收集的濾液用EtOAc稀釋并用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品。將獲得的粗品通過(guò)柱純化法來(lái)純化(使用60-120硅膠并將在己烷中的10％EtOAc作為洗脫液)，得到標(biāo)題化合物。MSm/z323.9(M+H)Int-13：3-(乙氧基羰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-銨2,2,2-三氟乙酸鹽在0-5℃下，于30min的時(shí)間內(nèi)，向5-((叔丁氧羰基)氨基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(7g,21mmol)在DCM(60mL)中的溶液中滴加TFA(12g,108mmol)，然后在室溫下攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)物在低于40℃的溫度，于減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(7g)，將其在未進(jìn)一步純化下于下一步中使用，MSm/z223.2(M+)Int-14：5-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯在0℃下，將在水(7mL)中的NaNO2(2.26g,32.89mmol)滴加至3-(乙氧基羰基)-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-5-銨2,2,2-三氟乙酸鹽(7g,97.5mmol)在aq.47％HBr(56mL)的溶液中，并在相同的溫度下繼續(xù)攪拌30min。在0℃下，將在aq.47％HBr(56mL)中的CuBr(6.29g,44mmol)滴加至上述溶液中，并在28℃下繼續(xù)攪拌1hr。將反應(yīng)混合物用冰水淬滅，萃取至EtOAc中，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品。將獲得的粗品通過(guò)柱純化法來(lái)純化(使用60-120硅膠并將在己烷中的5％EtOAc作為洗脫液)，得到5-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯。NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.45-9.43(d,1H),8.51(s,1H),8.33-8.30(d,1H),4.35-4.28(m,2H),1.36-1.31(t,3H).Int-15：2-甲基丙烷-2-磺酰胺在-50℃下，將氨氣通入在THF(5mL)中的叔丁基磺酰氯(500mg,3.2mmol)中，持續(xù)15分鐘，并在20-35℃下繼續(xù)攪拌16h。將獲得的固體沉淀過(guò)濾，將收集的濾液在減壓下濃縮，得到350mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.71(2H,bs),1.38(9H,s)。按照Int-15中提到的相似操作，使用合適的磺酰氯制備以下磺酰胺(Int-16至Int-19)。Int-20：4-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺將4-氟苯磺酰胺(0.39g,2.22mmol)和S(-)-3-羥基吡咯烷(0.32g,2.67mmol)在DMSO(2mL)中的溶液加熱至100℃，持續(xù)20h。將反應(yīng)物冷卻至25℃，并用冰水淬滅。將分離的固體過(guò)濾并用水洗滌，干燥得到白色固體形式的4-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯磺酰胺(Int-20)。MS(ESI):m/z243.1(M+H)?；酋０稩nt-21至Int-23按照Int-20中提到的操作使用合適的芳基鹵化物和胺制備。Int-24：環(huán)丙烷磺酸芐酯在0℃下，將環(huán)丙基磺酰氯(2g,14.2mmol)滴加至芐醇(2.1g,28.4mmol)和吡啶(2.35g,29.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，并在25℃下繼續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)混合物用DCM(100mL)稀釋?zhuān)?NHCl水溶液洗滌，然后用水和鹽水洗滌；將收集的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到環(huán)丙烷磺酸芐酯。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm4.3-4.1(2H,t),2.7-2.6(1H,m),1.8-1.6(2H,m),1.6-1.4(2H,m),1.2-1.1(4H,m),1.0-0.9(3H,t).Int-25：1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酸芐酯在-78℃下，將n-BuLi(0.78g,12.25mmol)滴加至環(huán)丙烷磺酸芐酯(2.0g,11.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中并在相同的溫度下繼續(xù)攪拌10min。在-78℃下加入CH3I(3.98g,28.0mmol)，在攪拌下，使反應(yīng)物溫?zé)嶂?℃，持續(xù)30min。將反應(yīng)混合物用冰冷的水淬滅，用乙酸乙酯(100mL)稀釋?zhuān)瑢⑹占挠袡C(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品。將粗品通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠并將在己烷中的4％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酸芐酯(Int-25)。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm4.2-4.1(2H,t),1.7-1.6(2H,m),1.4(3H,s),1.5-1.3(2H,m),1.3-1.2(2H,m),1.0-0.9(2H,m),0.9(3H,t)。Int-26：1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酸鉀將KSCN(2.48g,25.5mmol)加入至1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酸芐酯(4.9g,25.5mmol)在DME/H2O(1:1,120mL)中的溶液中，并在100℃下繼續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘?jiān)谜焱橄礈觳⒏稍锏玫?-甲基環(huán)丙烷-1-磺酸鉀(Int-26)，將其在未進(jìn)一步純化下于下一步中使用。Int-27：1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酰胺在0℃下，向1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酸鉀(4.44g,25.5mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入POCl3(11.7g,76.5mmol)并攪拌，維持相同的溫度持續(xù)30min。將DIPEA(9.8g,76.5mmol)加入至上述混合物中，并在25℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水淬滅，萃取入乙醚(3x100mL)中，用無(wú)水硫酸鈉干燥，得到在乙醚中的1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酰氯。將上述干燥的1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酰氯的醚溶液冷卻至-78℃并通入NH3氣，持續(xù)30min，并在攪拌下，使反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)嶂?5℃，持續(xù)16h。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土層過(guò)濾，并將濾液在減壓下濃縮，將由此得到的粗品用正戊烷洗滌，得到淡褐色固體形式的1-甲基環(huán)丙烷-1-磺酰胺(Int-27)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm6.7(2H,s),1.4(3H,s),1.1-1.0(2H,m)0.7-0.6(2H,m)。Int-28：1-(4-氟芐基)環(huán)丙烷-1-磺酰胺除了在Int-25中，使用4-氟芐基溴代替CH3I，通過(guò)在Int-27中提到的相似方法制備標(biāo)題化合物Int-28，得到1.1g淡褐色固體形式的Int-28。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.3-7.2(5H,m),6.9(2H,s),3.3(2H,s)1.2-1.1(2H,m),0.5-0.4(2H,m)。Int-29：1-乙基環(huán)丙烷-1-磺酰胺除了在Int-25中，使用碘乙烷代替CH3I，通過(guò)在Int-27中提到的相似方法制備標(biāo)題化合物Int-29，得到0.9g淡褐色固體形式的Int-29。Int-30：N-乙基-N-甲基磺酰胺將N-乙基-N-甲基胺(2.95g,50mmol)加入至磺酰胺(4g,41.6mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(40mL)中的溶液中，并在110℃下繼續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)物在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)柱純化法純化(使用中性氧化鋁并將在己烷中的10-70％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到淡黃色油狀的N-乙基-N-甲基磺酰胺(Int-30)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm6.7(2H,s),3.1-2.3(2H,m),2.6(3H,s),1.2-1.0(3H,t)。除了改變胺，使用上述方法制備以下磺酰胺Int-31至Int-35。Int-39：N-乙基-N-環(huán)丙基磺酰胺Int-36：(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯在0-5℃下，將二碳酸二叔丁酯(6.13g,6.46mL,28.08mmol)加入至環(huán)丙基甲基胺(2g,28.1mmol)、Et3N(2.84g,28.1mmol)和DMAP(0.34g,2.8mmol)在THF(20mL)中的溶液中，并在25℃下繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)⒂袡C(jī)層用鹽水洗滌，然后用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到淡黃色油狀的(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int-36)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm7.0-6.7(2H,bs),2.9-2.7(2H,t),1.3(9H,s),0.9-0.8(1H,bs),0.4-0.3(2H,m),0.1-0.05(2H,m).Int-37：(環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯在0-5℃下，將(環(huán)丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(4g,23.4mmol)在DMF(35mL)中的溶液加入至NaH(60％，懸浮于礦物油中)(0.58g,25.7mmol)在DMF(5mL)中的懸浮液，向其中加入碘甲烷(2.5mL,40mmol)，并在25℃下繼續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)混合物用冷水淬滅，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)快速色譜法純化(Biotage,柱：硅膠12g包裝大小，固體裝載(load)，流動(dòng)相：在正己烷中的EtOAc：0至5％作為洗脫液)，得到淡黃色油狀的(環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int-37)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm3.0-2.9(2H,d),2.85(3H,s),1.4(9H,s),0.9-0.7(1H,bs),0.5-0.3(2H,m),0.2-0.05(2H,m).Int-38：1-環(huán)丙基-N-甲基甲胺鹽酸鹽在0-5℃下，將濃HCl(0.6mL)加入至(環(huán)丙基甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2g,10.8mmol)在H2O(20mL)中的溶液，并在25℃下繼續(xù)攪拌48h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到1-環(huán)丙基-N-甲基甲胺鹽酸鹽(Int-38)(1.24gcr.)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm2.9-2.8(2H,d),2.7(3H,s),1.1-1.0(1H,m),0.7-0.6(2H,m),0.5-0.3(2H,m),0.4-0.3(2H,m)。Int-39：N-乙基-N-環(huán)丙基磺酰胺除了使用Int-38代替N-乙基-N-甲基胺，通過(guò)與Int-30中相似的方法合成標(biāo)題化合物Int-39，得到淡黃色油狀的N-乙基-N-環(huán)丙基磺酰胺(Int-39)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm6.7(2H,s),2.8-2.7(2H,d),2.7(3H,s),1.0-0.9(1H,m),0.5-0.4(2H,m),0.2-0.1(2H,m).Int-40：(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽(Int-40)使用2-氯-5-氟-1-溴苯代替2,5-二氟-1-溴苯，通過(guò)與Int-6中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物，得到淡粉色固體形式的標(biāo)題化合物(Int-40)。MS(ESI):m/z200.1(M+H)。Int-41：(R)-2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷鹽酸鹽使用2-溴-4-氟-苯甲醚代替2,5-二氟-1-溴苯，通過(guò)與Int-6中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物Int-41。MS(ESI):m/z195.9(M+H)。Int-42：2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯將1-溴-2-甲氧基乙烷(5.49g,39.5mmol)加入至2-溴-4-氟苯酚(5g,26.18mmol)和K2CO3(11.5g,83.25mmol)在CH3CN(41.5mL)中的混合物中，并在80℃下繼續(xù)攪拌16hr。將反應(yīng)混合物用1MNaOH水溶液淬滅，用乙醚(3x100mL)萃取，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠并將在己烷中的2％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到期望的化合物(Int-42)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.3(1H,m),6.9(1H,m),6.7(1H,m),4.1(2H,t),3.8(2H,t),3.5(3H,s).Int-43：(R)-2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯烷鹽酸鹽使用2-溴-4-氟-1-(2-甲氧基乙氧基)苯(Int-42)代替2,5-二氟-1-溴苯，通過(guò)與Int-6中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-43)，得到固體形式的期望的化合物(Int-43)。MS(ESI):m/z240.2(M+H)。Int-44：(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽使用3,5-二氟-1-溴苯代替2,5-二氟-1-溴苯，通過(guò)與Int-6中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-44)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(Int-44)。MS(ESI):m/z184(M+H)。Int-46：(R)-2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽Int-45：1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯向3-溴-5-氟苯酚(0.5g,2.6mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液加入K2CO3(0.9g,6.54mmol)，并在25℃下攪拌10min。將水(0.5mL)加入至上述混合物中，然后加入2-氯-2,2,-二氟乙酸鈉鹽(0.6g,3.93mmol)，并在100℃下繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物冷卻至25℃并用乙酸乙酯稀釋?zhuān)名}水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠并將在己烷中的2％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到期望的化合物(Int-45)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.2-6.9(2H,m),6.8-6.7(1H,d),6.7-6.2(1H,m).Int-46：(R)-2-(3-(二氟甲氧基)-5-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽使用1-溴-3-(二氟甲氧基)-5-氟苯(Int-45)代替2,5-二氟-1-溴苯，通過(guò)與Int-6中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-46)，得到粘稠棕色液體形式的標(biāo)題化合物(Int-46)。MS(ESI):m/z232.2(M+H)。Int-47：(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽的合成通過(guò)與WO2009140128中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物，得到灰白色固體形式的Int-47。MS(ESI):m/z202.1(M+H)。Int-48：(R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷鹽酸鹽的合成通過(guò)與WO2009140128中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物Int-48。MS(ESI):m/z220.4(M+H)。Int-56：2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷的合成Int-49：1-(5-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮在0℃下，將濃HNO3(22.49g,357mmol)加入至1-(5-氟-2-羥基苯基)乙酮(50g,325mmol)在乙酸(300mL)中的溶液中，并在20℃下繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物用冰冷的水淬滅。將分離的固體過(guò)濾，并用冷水洗滌并干燥，得到淡黃色固體形式的1-(5-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(Int-49)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.6(1H,s),8.3-8.2(1H,dd),8.2-8.1(1H,dd),2.7(3H,s).Int-50：5-氟-3-硝基苯-1,2-二醇在0℃下，將H2SO4(50mL)加入至H3BO3(89.3g,1.4mol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(300mL)中的溶液中，并在28℃下攪拌1h。在1h內(nèi)保持0℃的溫度下，將1-(5-氟-2-羥基-3-硝基苯基)乙酮(50g,289mmol)分批加入至上述溶液中，加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，并攪拌16h。將反應(yīng)混合物用冷水淬滅，將分離的固體通過(guò)過(guò)濾收集。將固體在乙醚(500mL)中懸浮并過(guò)濾以移除不溶性無(wú)機(jī)物，將乙醚層用冷水洗滌(2至3次)，然后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品粘性固體。將粗品固體用正己烷研磨并過(guò)濾，得到淡黃色固體形式的5-氟-3-硝基苯-1,2-二醇(Int-50)。MS(ESI):m/z171.9(M-1)。Int-51：7-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英將K2CO3(15.27g,110.6mmol)加入至5-氟-3-硝基苯-1,2-二醇(5g,28.9mmol)在DMF(35mL)中的溶液中，然后加入1,2-二溴乙烷(13.63g,6.25mL,72.5mmol)，并在80℃下繼續(xù)攪拌2h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)美渌礈?，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)MPLC(硅膠，流動(dòng)相：在正己烷中的乙酸乙酯0至5％作為洗脫液)純化，得到淡黃色固體形式的7-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(Int-51)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm7.3-7.2(1H,dd),6.9-6.8(1H,dd),4.4(4H,s).Int-52：7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-胺將10％Pd/C(400mg)加入至7-氟-5-硝基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(2.0g,10mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中，并在25℃下，于H2氣氛中繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土層過(guò)濾，并用甲醇洗滌。將濾液和洗滌液在減壓下濃縮，得到淡褐色液體形式的7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-胺(Int-52)。MS(ESI):m/z170.1(M+H)。Int-53：5-溴-7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英在0℃下，將在水(20mL)中的NaNO2(2.69g,39.9mmol)緩慢加入至7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-胺(4.5g,26mmol)在aq.47％HBr(20mL)中的溶液中，并在相同的溫度下繼續(xù)攪拌30min。在0℃下，將上述重氮鹽溶液緩慢加入至CuBr(5.7g,39.9mmol)在aq.47％HBr(25mL)中的溶液，并在25℃下攪拌30min。將反應(yīng)混合物用冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取(3x50mL)，用水洗滌，然后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品。將粗品通過(guò)柱純化法純化(使用硅膠并將在己烷中的0-5％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到5-溴-7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(Int-53)(5.9g)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm6.9-6.84(1H,dd),6.6-6.5(1H,dd),4.3-4.3(4H,m).Int-54：2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2-羥基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在-45℃下，將異丙基氯化鎂在THF(2M,5.39mL,10.78mmol)中的溶液滴加至5-溴-7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英(Int-53)(1g,4.31mmol)在THF(10mL)中的溶液中，然后使其在1h的時(shí)間內(nèi)溫?zé)嶂?℃。將反應(yīng)混合物再次冷卻至-45℃，并在維持-45℃的溫度下，滴加2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.6g,8.62mmol)在THF(10mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，并攪拌1h，然后用飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，并將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮，通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠，并將20％乙酸乙酯/己烷作為洗脫液)，得到5-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(Int-54)。MS(ESI)m/z340(M-+1)。Int-55：5-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,4-二氫-2H-吡咯在0℃下，將TFA(0.09mL,1.18mmol)加入至5-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-2,3-二氫-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(0.04g,0.117mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，并在25℃下繼續(xù)攪拌3h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到粗品，將其用乙酸乙酯稀釋?zhuān)蔑柡蚇aHCO3溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥得到5-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,4-二氫-2H-吡咯(Int-55)。MS(ESI)m/z222(M+H)Int-56：2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷將NaBH4(0.25g,6.69mmol)加入至5-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)-3,4-二氫-2H-吡咯(Int-55)(0.8g,3.34mmol)在MeOH和H2O(3:1,20mL)的混合物中的溶液中，并在25℃下攪拌2h。將反應(yīng)混合物用1NHCl水溶液(50mL)淬滅，并用2NNaOH水溶液堿化至pH8，并用DCM(3x20mL)萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷(Int-56)。MS(ESI)m/z224.5(M+H)。將上述對(duì)映體混合物在制備型手性HPLC柱(ChiralpakIC(10mmx250mmx5u)流速：7mL/min；95:5::己烷：在EtOH中的0.1％乙醇胺(等度)中分離，得到兩個(gè)異構(gòu)體，240mg(Int-56A)和233mg(Int-56B)Int-57：(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽在0℃下，將TFA(0.27mL,0.414g,3.63mmol)加入至(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g,1.21mmol)在DCM(10mL)中的溶液中，并在28℃下繼續(xù)攪拌2hr。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽(Int-57)。MS(ESI)m/z200(M-TBDMS+1，游離堿)Int-58：5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯通過(guò)與Int-84中提到的相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-58)，通過(guò)使用5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯和(4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽(Int-57)，在將OTBDMS基團(tuán)原位脫保護(hù)為羥基后得到白色固體(0.26g，粗品)。MS(ESI)m/z388.1(M+H)。Int-59：5-((4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯在0℃下，將TBDMSCl(0.093g,0.62mmol)加入至5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-58)(0.2g,0.52mmol)在DMF(5mL)中的溶液中，然后加入咪唑(0.1g,1.55mmol)，并在28℃下繼續(xù)攪拌1hr。將反應(yīng)混合物用冰水淬滅，萃取入DCM中，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并在減壓下濃縮得到棕色油狀的5-((4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸酯(Int-59)(0.28g，粗品)。Int-60：5-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-I)將所得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物(Int-59)通過(guò)快速色譜法(Biotage,柱：Silicagel25g包裝大小，流動(dòng)相：在正己烷中的EtOAc：0to12％作為洗脫液)純化，得到黃色固體形式的5-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-I)(Int-60)。MS(ESI)m/z502.2(M+H)，以及黃色固體形式的Int-61：5-((2S,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-II)。MS(ESI)m/z502(M+H)Int-62：5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸將1MLiOH.H2O(0.4mL)的水溶液加入至攪拌的5-((2R,4R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-I)(Int-60)(0.07g,0.14mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中，并在90℃下繼續(xù)攪拌8h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。將由此得到的粗產(chǎn)物用冷水稀釋?zhuān)脵幟仕崛芤核峄?，過(guò)濾沉淀的固體得到黃色固體形式的5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羥基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(Int-62)。MS(ESI):m/z360(M+H).Int-63：5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-I)使用2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷(Int-56A)和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通過(guò)與Int-84相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-63)，得到淡褐色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z412.85(M+H)。Int-64：5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(異構(gòu)體-I)使用Int-63，通過(guò)與Int-85中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-64)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z384.2(M+H)。Int-65：5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(異構(gòu)體-II)使用2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷(Int-56B))和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通過(guò)與Int-84中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-65)，得到淡褐色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z412.85(M+H)。Int-66：5-(2-(7-氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二噁英-5-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(異構(gòu)體-II)使用Int-65，通過(guò)與Int-64中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-66)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z384.2(M+H)。Int-67：5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯使用(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(Int-47)和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通過(guò)與Int-84中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-67)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z390.8(M+H)。Int-68：5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸使用Int-67，通過(guò)與Int-85中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-68)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z362.8(M+H)。Int-69：(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯將5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯(1.3g,4.85mmol)、(R)-2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽(Int-40)(1.13g,4.85mmol)和K3PO4(3.08g,14.5mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(20mL)中的混合物用氬氣脫氣，持續(xù)15min。將Pd2(dba)3(0.313g,0.34mmol)和BINAP(0.24g,0.39mmol)加入至上述混合物，并在100℃下繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻并通過(guò)硅藻土層過(guò)濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌。將由此得到的濾液進(jìn)一步用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠并將在己烷中的20％EtOAc作為洗脫液)，得到白色固體形式的(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-69)。MS(ESI):m/z388.1(M+H)。Int-70：(R)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯將在1,4-二氧雜環(huán)己烷(10mL)中的Cs2CO3(0.75g,2.32mmol)用氬氣脫氣，持續(xù)15min。將Pd(OAc)2(0.052g,0.23mmol)和X-Phos(0.22g,0.45mmol)加入至上述混合物中，并用氬氣脫氣，持續(xù)15min。依次加入(R)-5-(2-(2-氯-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-69)(0.3g,0.77mmol)、4-氟苯基硼酸(0.54g,3.87mmol)，并再次用氬氣脫氣，持續(xù)15min。將KI(0.025g,0.25mmol)加入至上述混合物，并在100℃下繼續(xù)攪拌20h。將反應(yīng)混合物冷卻至28℃，用EtOAc稀釋?zhuān)ㄟ^(guò)whatman濾紙過(guò)濾，并將收集的濾液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)快速色譜法純化(Biotage,柱：Silicagel12g包裝大小，流動(dòng)相：在正己烷中的EtOAc：0至15％作為洗脫液)，得到灰白色粘性物質(zhì)形式的(R)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-70)。MS(ESI):m/z448.8(M+H)。Int-71：(R)-5-(2-(4,4'-二氟-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸使用Int-70，通過(guò)與Int-85中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-71)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z420.2(M+H)。Int-72：5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯使用(R)-2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷鹽酸鹽和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通過(guò)與Int-84中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-72)，得到黃色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z408.1(M+H)。Int-73：5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸使用Int-72，通過(guò)與Int-85中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-73)，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z379.8(M+H)。Int-74：5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯使用(2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷鹽酸鹽(Int-48)和5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯，通過(guò)與Int-84中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-74)，得到黃色液體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z390.2(M+H)。Int-75：5-((2R,4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸使用Int-74，通過(guò)與Int-85中相似的方法制備標(biāo)題化合物(Int-75)，得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。LCMS(ESI):m/z362.2(M+H)。Int-76：(R)-5-(2-(5-氟-2-羥基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯在-70℃下，向攪拌著的(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(使用中間體41，與Int-84中相似的合成)(1.2g,3.13mmol)在25mLDCM中的溶液中加入1.0M三溴化硼(15.6ml,39.2g,15.65mmol)，并在16h內(nèi)于-70℃至室溫下攪拌。將反應(yīng)物用5mL冰冷的水淬滅，并攪拌15min。將反應(yīng)混合物用DCM(50mL)稀釋?zhuān)⒂袡C(jī)層用水洗滌，然后用鹽水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到灰白色固體形式的標(biāo)題化合物(Int-76)。MS(ESI):m/z370.3(M+H)。Int-78：(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸Int-77：(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯將碘乙烷(0.17g,1.08mmol)加入至(R)-5-(2-(5-氟-2-羥基苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-76)(0.2g,0.54mmol)和K2CO3(0.23g,1.62mmol)在CH3CN(10mL)中的混合物中，并在80℃下繼續(xù)攪拌16h。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋?zhuān)盟礈觳⒂脽o(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠并將在己烷中的2％乙酸乙酯作為洗脫液)，得到期望的化合物(Int-77)。MS(ESI):m/z398.1(M+H)。Int-78：(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸將1MLiOH.H2O的水溶液(0.4mL)加入至攪拌的(R)-5-(2-(2-乙氧基-5-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯(Int-77)(0.12g,0.32mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中，并在90℃下繼續(xù)攪拌8h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到粗品，將其用冷水(20mL)稀釋?zhuān)⒂?NHCl溶液酸化至pH＝2，將沉淀出的固體過(guò)濾并干燥，得到黃色固體形式的期望的化合物(Int-78)。MS(ESI):m/z370.3(M+H)。除了使用適合的烷基鹵化物或O-甲磺酸酯代替Int-77中的碘乙烷，通過(guò)與Int-78中基本相似的方法制備以下中間體(Int-79至Int-83)。Int-84：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯將5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯(2g,7.49mmol)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽(Int-6)(1.65g,7.49mmol)和Cs2CO3(7.3g,22.47mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(35mL)中的混合物用氬氣脫氣，持續(xù)15min。將Pd2(dba)3(480mg,0.52mmol)和BINAP(380mg,0.59mmol)加入至上述混合物中并在100℃下繼續(xù)攪拌2h。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻并通過(guò)硅藻土層過(guò)濾。將硅藻土層用乙酸乙酯洗滌。將由此得到的濾液進(jìn)一步用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物，將其通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠60-120，并將在己烷中的30％EtOAc作為洗脫液)，得到黃色固體形式的1.8g的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δppm8.21-8.18(2H,m),7.12-7.02(1H,m),6.98-6.86(1H,m),6.74-6.66(1H,m),6.28-6.2(1H,m),5.15(1H,d,J＝8Hz),6.16-6.13(1H,m),5.11(1H,d,J＝8.1Hz),4.34-4.27(2H,m),3.84(1H,t)3.60-3.5(1H,m),2.52-2.4(1H,m),2.2-2.0(3H,m),1.38-1.3(3H,m).MS(ESI):m/z372(M+H)。Int-85：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸將在水(5mL)中的LiOH.H2O(0.679mg,16.2mmol)加入至攪拌的Int-84(1.8g,4.85mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中并在回流的溫度下繼續(xù)攪拌12-16h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。將由此得到的粗產(chǎn)物用冷水稀釋,用2NHCl水溶液酸化，過(guò)濾沉淀的固體得到1.2g灰白色固體形式的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z344(M+H)。Int87：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸Int-86：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯使用Int-10代替Int-6，通過(guò)與Int-84中基本相似的方法制備標(biāo)題化合物，得到其粗品。將粗品化合物通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠60-120，并將在己烷中的5％EtOAc作為洗脫液)，得到135mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.52-8.50(1H,d,J＝7.6Hz),8.12(1H,s),7.4-7.3(1H,m),7.2-7.1(1H,m),6.95-6.9(1H,m),6.7(1H,s),6.55(1H,bs),5.12(1H,d,J＝7.6Hz),4.2-4.27(2H,m),3.94-3.84(1H,t),3.55-3.40(1H,m),2.52-2.40(1H,m),2.15-1.85(3H,m),1.3-1.15(3H,m),MS(ESI):372(M+H)。Int-87：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸將5NNaOH的水溶液(2mL)加入至攪拌的Int-86(50mg,0.134mmol)在MeOH(4mL)和THF(4mL)的混合物中的溶液，并在80℃下繼續(xù)攪拌4h。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮得到粗產(chǎn)物。將由此得到的粗產(chǎn)物用冷水稀釋?zhuān)脻釮Cl溶液酸化，以得到固體沉淀。將該固體沉淀過(guò)濾并充分干燥，得到18mg灰白色固體形式的5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.82(1H,s),8.46(1H,d,J＝7.6Hz),8.08(1H,s),7.40-7.30(1H,m),7.20-7.10(1H,m),6.95-6.88(1H,m),6.67(1H,s),6.39(1H,s),5.15(1H,d,J＝8Hz),3.80-3.7000(1H,t,J＝8Hz),3.50-3.30(1H,m),2.44(1H,m),2.10-1.85(3H,m).MS(ESI):m/z344.2(M+H)。Int-89：(R)-5-(2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸Int-88：(R)-2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽使用2-溴-4-(二氟甲氧基)-1-氟苯，通過(guò)與Int-6的制備基本相似的方法制備該化合物(J.Med.Chem.2003,46,1016-1030)。Int-89：(R)-5-(2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯標(biāo)題化合物，得到粗品，將其通過(guò)柱色譜法純化(使用硅膠60-120，并將在己烷中的5％EtOAc作為洗脫液)，得到140mg的標(biāo)題化合物。MS(ESI):m/z420(M+H)。Int-90：(R)-5-(2-(5-(二氟甲氧基)-2-氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸通過(guò)與Int-85中基本相似的方法制備所述標(biāo)題化合物，得到85mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δppm11.9(1H,bs,),8.47-8.45(1H,d,J＝7.5Hz),8.08(1H,s),7.37-7.30(1H,t),7.20-7.10(1H,m),6.87-6.85(1H,m),7.33-6.87(1H,t,OCHF2)6.76(1H,bs),6.45-6.35(1H,m),5.16-5.14(1H,d,J＝7.5Hz),3.90-3.80(1H,t),3.55-3.45(2H,m),2.08-1.85(3H,m).MS(ESI):m/z392.1(M+H)。Int-91：(R)-5-(2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸使用5-溴吡唑并[1,5a]吡啶-3-羧酸乙酯和(R)-2-(3,5-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽(Int-44)，通過(guò)與Int-84中基本相似的方法，然后通過(guò)與Int-85中相似的水解來(lái)制備標(biāo)題化合物，得到白色固體。MS(ESI):m/z344.2(M+H)。式I的化合物的合成實(shí)施例-1：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((4-氟苯基)磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺將EDCI(111mg,0.5mmol)加入至(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(100mg,0.29mmol)在DCM(4mL)中的溶液中，然后加入DMAP(36mg,0.29mmol)和4-氟苯磺酰胺(56mg,0.31mmol)，并在20-35℃下繼續(xù)攪拌20h。將反應(yīng)混合物用水淬滅，萃取至EtOAc中，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品。將粗品化合物通過(guò)制備型HPLC[柱：21.2x150x5um,Zorbax,Eclipse,C-18,流動(dòng)相-A:水,B:ACN,梯度(時(shí)間/％B):0/30、2/40、10/80以及流速：20mL/min]純化，得到9.3mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.29(1H,bs),8.22-8.20(2H,m),8.12(1H,d,J＝7.6Hz),8.00(1H,s),7.26-7.20(2H,m),7.14-7.04(2H,m),6.96-6.88(1H,m),6.61(1H,m),6.18(1H,d,J＝7.6Hz),5.12-5.11(1H,d,J＝8Hz),3.80-3.74(1H,m),3.6-3.5(1H,m),2.5-2.4(1H,m),2.15-2.0(3H,m).MS(ESI):m/z501.8(M+H)。實(shí)施例-2：(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺向攪拌的(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(170mg,0.49mmol)在干燥DCM(10mL)中的溶液中加入EDCI(288mg,1.5mmol)，然后加入DMAP(0.18g,1.4mmol)，并在25℃下繼續(xù)攪拌2h。向反應(yīng)混合物中加入叔丁基磺酰胺(67mg,0.49mmol)，并在25℃下繼續(xù)攪拌72h。將反應(yīng)混合物用DCM(50mL)稀釋?zhuān)⒂袡C(jī)層用飽和KHSO4水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品，將其通過(guò)combiflash色譜，然后通過(guò)從EtOH中重結(jié)晶來(lái)純化，得到白色固體形式的(R)-N-(叔丁基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z463.2(M+H)。實(shí)施例-3：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(乙基磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺使用乙磺酰胺，通過(guò)與實(shí)施例-2中提到的基本相似的方法制備標(biāo)題化合物，得到粗品。將粗品化合物通過(guò)制備型HPLC[柱：21.2x150x5um,Zorbax,Eclipse,C-18,流動(dòng)相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(時(shí)間/％B):0/30、2/40、5/80以及流速：20mL/min]純化，得到12mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(300MHz,CD3OD)δppm8.32-8.29(2H,m),7.22-7.12(1H,m),7.08-6.96(2H,m),6.8-6.72(1H,m),6.50(1H,m),5.2-5.18(1H,d,J＝6.8Hz),3.9-3.82(1H,m),3.6-3.48(3H,m),2.5(1H,m),2.18-2.0(3H,m),1.4-1.3(3H,t).MS(ESI):m/z434.8(M+H)。實(shí)施例-4：(R)-N-((3-氰基苯基)磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺使用3-氰基苯磺酰胺，通過(guò)與實(shí)施例-2中提到的相似的偶聯(lián)方法制備標(biāo)題化合物，得到粗品。將粗品通過(guò)制備型HPLC[柱：21.2x150x5um,Zorbax,XDB,C-18(#22),流動(dòng)相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(時(shí)間/％B):0/30、5/40、6/80以及流速：20mL/min]純化，得到46mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.05(1H,s),8.51(1H,s),8.42-8.45(1H,d,J＝7.6Hz),8.37(1H,s),8.30-8.18(2H,m),7.89-7.85(1H,t),7.36-7.28(1H,m),7.18-7.10(1H,m),6.90-6.75(2H,m),6.39(1H,bs),5.14-5.13(1H,d,J＝7.2Hz),3.83-3.81(1H,t),3.48-3.38(1H,m),2.50-2.42(1H,m),2.10-1.85(3H,m).MS(ESI):m/z507.8(M+H)。實(shí)施例-5：(R)-N-(環(huán)丙基磺?；?-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺使用環(huán)丙烷磺酰胺代替4-氟苯磺酰胺，通過(guò)與實(shí)施例-2中提到的基本相似的偶聯(lián)方法制備標(biāo)題化合物，得到粗品。將粗品通過(guò)制備型HPLC[柱：19x150x5um,Zorbax,XDB,C-18(#22),流動(dòng)相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(時(shí)間/％B):0/30、2/40、10/80以及流速：20mL/min]純化，得到8mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.51-8.49(2H,m),7.40-7.30(1H,m),7.20-7.12(1H,m),6.956.85(2H,m),6.46-6.40(1H,bs),5.20-5.15(1H,d,J＝7.6Hz),3.92-3.85(1H,m),3.50-3.42(1H,m),3.18-3.10(1H,m),2.50-2.41(1H,m),2.10-1.85(3H,m),1.14-1.02(4H,m).MS(ESI):m/z446.8(M+H)。實(shí)施例-6：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(甲基磺酰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺使用甲磺酰胺，通過(guò)與實(shí)施例-2中提到的相似的偶聯(lián)方法制備標(biāo)題化合物，得到粗品。將粗品通過(guò)制備型HPLC[柱：19x150x5um,Xbridge,C-18(#22),流動(dòng)相-A:在水中的0.1％TFA,B:ACN,梯度(時(shí)間/％B):0/40、2/40、7/60以及流速：15mL/min]純化，得到16mg的標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.54-8.46(2H,m),7.38-7.30(1H,m),7.20-7.12(1H,m),6.96-6.64(2H,m),6.48-6.40(1H,bs),5.17-5.16(1H,d,J＝8.4Hz),3.89-7.81(1H,t),3.50-3.40(1H,m),3.33(3H,s),2.50-2.45(1H,m),2.10-1.88(3H,m).MS(ESI):m/z421.2(M+H)。除了使用合適的磺酰胺代替叔丁基磺酰胺，按照與實(shí)施例-2基本相似的操作合成實(shí)施例-7至實(shí)施例-41，從而得到期望的產(chǎn)物。實(shí)施例-76：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺向攪拌的(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸(0.1g,0.29mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入EDCI(0.084g,0.43mmol)，然后加入DMAP(0.18g,1.4mmol)，并在28℃下繼續(xù)攪拌16hr。向上述反應(yīng)物中加入1,1-二甲基磺酰胺(0.09g,0.69mmol)，在28℃下繼續(xù)攪拌48hr。將反應(yīng)混合物用DCM稀釋?zhuān)瑢⑵溆蔑柡蚄HSO4溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮得到粗品。將獲得的粗品通過(guò)制備型HPLC(AG/AD/PP/C18-25/033,流速：20mL/min.,流動(dòng)相：在水中的0.1％TFA(A):ACN(B),梯度–時(shí)間：％B＝0:20、2:30、10:70)純化，得到淡粉色固體形式的(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(N,N-二甲基氨磺?；?吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺。MS(ESI):m/z450.3(M+H)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δppm11.2(1H,s),8.6-8.4(2H,m),7.2-7.1(1H,m),7.1-7.05(1H,m,),7.0-6.8(2H,m),6.5-6.3(1H,d),5.25-5.08(1H,d),3.95-3.75(1H,m),3.55-3.4(1H,m),2.84(6H,s),2.15-2.85(3H,m).通過(guò)與實(shí)施例-76中相似的操作合成以下?；酋０穼?shí)施例-77至實(shí)施例-116。除了使用合適的酸對(duì)應(yīng)基團(tuán)代替(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸并使用合適的磺酰胺代替叔丁基磺酰胺，按照與實(shí)施例-2中相似的操作合成實(shí)施例-116至實(shí)施例-127，從而得到期望的產(chǎn)物。用于鹽合成的通用操作：通過(guò)將上述實(shí)施例1-127與適合的鹽反應(yīng)、通過(guò)將化合物(1-127)的溶液與適合的鹽反應(yīng)，可將化合物(1-127)轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。例如，可向化合物(1-127)(1eq)在水中的溶液中滴加氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鈣(1M,1eq.)，并將其在25℃-100℃下攪拌1h。將反應(yīng)混合物冷卻并過(guò)濾，并將濾液濃縮以得到白色粉末化合物形式的需要的鹽。制備的鹽的示例性實(shí)施例如下：實(shí)施例-144使用TR-FRET測(cè)定法的體外TrkA抑制活性的測(cè)定在TR-FRET測(cè)定中用TrkA激酶篩選化合物。對(duì)于該測(cè)定，使用5ngTrkA[Upstate,USA]激酶。將化合物與激酶在20-35℃下孵育30分鐘。孵育后，加入底物混合物[40nMUltralightpolyGT(PerkinElmer,USA)和500μMATP]。30分鐘后通過(guò)加入40mMEDTA停止上述反應(yīng)。以0.5nM加入Eu-標(biāo)記的抗磷酸-酪氨酸抗體[PerkinElmer,USA]，并測(cè)量在615nm/665nm[在340nm下激發(fā)]下的熒光發(fā)射。起初，以100nM、1μM和10μM的濃度篩選化合物。將在1μM的TrkA下>25％抑制的有效化合物進(jìn)行全劑量應(yīng)答研究。在測(cè)定中最終DMSO濃度為1％。對(duì)于IC50測(cè)定，由20mMDMSO儲(chǔ)備溶液進(jìn)行1/3系列稀釋。將這些中的2μl轉(zhuǎn)移至包含20μl反應(yīng)混合物的測(cè)試孔中[總反應(yīng)體積為22μl]。在PerkinElmerWallac1420MultilabelCounterVictor3中測(cè)量熒光。使用GraphPadPrism軟件版本5，通過(guò)將劑量應(yīng)答數(shù)據(jù)擬合至S形曲線擬合方程(sigmoidalcurvefittingequation)來(lái)測(cè)定IC50。使用該方案，發(fā)現(xiàn)本文中描述的且進(jìn)一步如上述例示的多種化合物表現(xiàn)對(duì)TrkA的抑制作用(表2)。如本文中所述的實(shí)施例2、7、8、9、10、25、31、39、40、41、52、57、59、65、70、73、74、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、87、88、89、90、91、94、128、132、136、137、138、139、140、141、142和143表現(xiàn)低于或等于約50nM的TrkA抑制體外IC50值；如本文中所述的實(shí)施例4、26、34、35、38、44、45、46、47、60、63和134表現(xiàn)約50nM至約100nM的TrkA抑制活性體外IC50值；如本文中所述的實(shí)施例1、3、5、6、11、12、13、14、19、20、22、23、24、27、28、29、32、33、36、37、43、49、50、54、56、61、62、66、71、72、75、86、93、130和133表現(xiàn)約100nM至約500nM的TrkA抑制活性體外IC50值；如本文中所述的實(shí)施例15、21、30、48、58、67、68、69和131表現(xiàn)約500nM至約1μM的TrkA抑制活性體外IC50值；如本文中所述的實(shí)施例16、17、18、51、53、55和135表現(xiàn)約1μM至約10μM的TrkA抑制活性體外IC50值。實(shí)施例-145穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案：使用大鼠肝微粒體(RLM)和人肝微粒體(HLM)的代謝穩(wěn)定性。使用混合的雄性大鼠肝微粒體(根據(jù)SOP內(nèi)部制備)、混合的人肝微粒體(XENOTECH；批號(hào)-H0630-1110189)進(jìn)行該測(cè)定。100μl反應(yīng)物包含1μM的化合物、0.3mg/ml微粒體蛋白，并在不同的時(shí)間點(diǎn)(0、15、30、45、60、&90分鐘)孵育在緩沖液和混合物中的輔助因子(1mMNADPH)。通過(guò)加入等體積的包含內(nèi)標(biāo)(Telmesartin)的乙腈停止反應(yīng)。通過(guò)離心法移除沉淀的蛋白，并通過(guò)LC/MS-MS方法分析上清液。通過(guò)使用下式定量分析剩余的母體化合物的百分比(剩余的母體化合物％＝(在時(shí)間x時(shí)的峰面積/在T0時(shí)的峰面積)X100)。使用下式計(jì)算固有清除率。CLint,app:(0.693/體外t1/2)(孵育體積/mg的微粒體蛋白)(45mg微粒體蛋白/g的肝)(20ag的肝/kg體重)a：對(duì)于人和大鼠分別使用20和45g肝/kg體重(LuC等人，DMD,2006)。生物分析：使用偶聯(lián)至反相柱(ZorbaxEclipseXDBC18,50x4.6mm,5μm)的AgilentTechnologies1100系列HPLC的AppliedBiosystemsAPI4000，以MultipleReactionMonitoring模式(負(fù)模式)進(jìn)行。在體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中都使用塞來(lái)昔布作為內(nèi)標(biāo)。流動(dòng)相使用0.05％單氟酸性水和乙腈(10:90)，流速為0.6ml/分鐘。進(jìn)樣量保持為10μl。通過(guò)使用人肝微粒體，如本文中所述的實(shí)施例1、2、3、4、10、24、25、26、35、38、39、40、42、43、45、46、50、52、57、59、65、74、75、76、77、78、79、91、97、102、106、107、121、122和124表現(xiàn)出>80(以分鐘計(jì))的代謝穩(wěn)定性半衰期。實(shí)施例-147：表觀水溶性測(cè)定：將10mM受試化合物或參比標(biāo)準(zhǔn)的DMSO溶液加入至在96孔深孔板中的Dulbeco’s磷酸鹽緩沖液pH7.4(DPBS)和DMSO中，以生成200μM的理論濃度。通過(guò)在25℃振蕩(200rpm,Ika板振蕩器)16小時(shí)使溶液平衡。通過(guò)離心法移除不溶的化合物，并將上清液通過(guò)HPLC-UV分析。該測(cè)定一式兩份地進(jìn)行。使用方程計(jì)算水溶性：水溶性＝200μMXPAPBS/PADMSO其中PAPBS和PADMSO分別是受試化合物在含2％DMSO的PBS中以及受試化合物在100％DMSO中的分析中的峰面積。盡管本發(fā)明通過(guò)之前的特定實(shí)施例說(shuō)明，但不應(yīng)將其解釋為受此限制；而是本發(fā)明涵蓋之前公開(kāi)的一般方面?？稍诓槐畴x本發(fā)明的精神和范圍下進(jìn)行多種修飾并具有多種實(shí)施方案。例如，以下化合物、它們的藥學(xué)上可接受的鹽、藥學(xué)上可接受的溶劑合物或其立體異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。