溫敏水凝膠及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種溫敏水凝膠，該溫敏水凝膠為PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA共聚物中丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2～4∶1，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG的質(zhì)量比為1～2∶1。本發(fā)明還公開(kāi)了該溫敏水凝膠的制備方法及其在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的應(yīng)用。本發(fā)明的溫敏水凝膠，用作內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的標(biāo)記物載體時(shí)，能增加粘膜隆起高度，并防止標(biāo)記物在粘膜下層的擴(kuò)散，從而確保在內(nèi)鏡黏膜下剝離手術(shù)中切割完整，減少穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)的安全性和效率，減輕患者的痛苦。
【專(zhuān)利說(shuō)明】溫敏水凝膠及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種溫敏水凝膠及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，在體內(nèi)注射后，由于溫度的變化，共聚物溶液由原來(lái)的溶液轉(zhuǎn)變?yōu)榘牍腆w凝膠。同時(shí)，PLGA-PEG-PLGA具有生物兼容性和可生物降解性，由于其合成的原料及其降解產(chǎn)物乳酸、羥基乙酸、PEG都是人體內(nèi)的正常代謝產(chǎn)物，因此具有良好的生物兼容性；在提純過(guò)程中無(wú)需使用有機(jī)溶劑，解決了以前各種類(lèi)似高分子化合物提取過(guò)程中遇到的有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題，并減少了生產(chǎn)過(guò)程中的有機(jī)溶劑污染和易燃、易爆等問(wèn)題；反向熱敏性，在一定的水溶液(如25%，w/w)在室溫條件下(如25°C )，以液體狀態(tài)存在，升高溫度(如達(dá)到30~60°C )則發(fā)生凝膠，形成半固體水凝膠。
[0003]胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，據(jù)2000年資料統(tǒng)計(jì)，全球每年新發(fā)胃癌87萬(wàn)例，占所有新發(fā)癌癥病例的9%，僅次于肺癌、乳腺癌和腸癌，居第4位。每年約有64萬(wàn)人因胃癌死亡，居癌癥死因的第2位。惡性腫瘤是中國(guó)人口的第二大死因，胃癌死亡居惡性腫瘤死亡首位，是威脅我國(guó)人民生命健康最嚴(yán)重的惡性腫瘤之一。由于病情發(fā)展快，發(fā)現(xiàn)癥狀后如不進(jìn)行治療，90%以上患者在I年內(nèi)死亡。外科手術(shù)仍然是目前的主要治療手段，但通過(guò)外科手術(shù)對(duì)胃癌進(jìn)行根治的僅占1/3，術(shù)后5年生存率僅25%，主要原因是對(duì)早期胃癌的漏診、誤診，早期胃癌的臨床癥狀不明顯，大規(guī)模觀(guān)察研究指出約70%的早期胃癌患者無(wú)貧血、咽下困難和體質(zhì)量減輕等癥狀，正確掌握癌前病變的診斷和合理的處置，特別是對(duì)重度的或疑似癌變的異型增生，采用手術(shù)切除或內(nèi)鏡進(jìn)行處理的治療手段，對(duì)患者的健康及我國(guó)有限的醫(yī)療資源均有重要意義。
[0004]內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopicsubmucosal dissect1n, ESD)是一種安全有效的內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療早期胃癌及癌前病變的新技術(shù)。ESD可完整切除較大病灶、提供病理診斷材料，為早期胃癌及癌前病變的診療開(kāi)辟了新的途徑?，F(xiàn)在ESD術(shù)中使用的標(biāo)記物是加入美蘭標(biāo)記物的高滲甘油果糖溶液，在手術(shù)過(guò)程中，容易出現(xiàn)美蘭擴(kuò)散，標(biāo)記不清，隆起效果不明顯現(xiàn)象。內(nèi)鏡下ESD治療的并發(fā)癥包括疼痛、出血和穿孔。術(shù)后疼痛程度多較為溫和，出血是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，穿孔是危險(xiǎn)程度最大的并發(fā)癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明要解決目前內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)中缺乏隆起效果明顯且可完全剝離的標(biāo)記物載體的技術(shù)問(wèn)題，提供一種溫敏水凝膠，該溫敏水凝膠是溫度誘導(dǎo)型原位凝膠化的聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLGA-PEG-PLGA)三嵌段共聚物，使用該P(yáng)LGA-PEG-PLGA共聚物溶液作為標(biāo)記物美蘭的注射載體，可以確保在ESD手術(shù)中切割完整，并且可減少穿孔和出血的風(fēng)險(xiǎn)，提高手術(shù)的安全性和效率，減輕患者的痛苦。
[0006] 此外，還需要提供一種溫敏水凝膠的制備方法及其在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的應(yīng)用。
[0007]為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0008]在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種溫敏水凝膠，所述溫敏水凝膠為PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA為疏水性丙交酯-乙交酯共聚物，PEG為親水性聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯(LA)與乙交酯(GA)的質(zhì)量比為2~4: 1，所述丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG的質(zhì)量比即(LA+GA)/PEG為I~2: I。
[0009]優(yōu)選的，所述PLGA共聚物中丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2.5: I ;所述丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG的質(zhì)量比即(LA+GA)/PEG為2: I。
[0010]優(yōu)選的，所述PEG聚合物包含PEG1000和PEG1500，該P(yáng)EG1000和PEG1500的質(zhì)量比為1:1。
[0011]在本發(fā)明的另一方面，提供了一種溫敏水凝膠的制備方法，包括以下步驟:
[0012](I)將PEG1000和PEG1500以一定的質(zhì)量比混合后，在合適的溫度下真空回流2~4小時(shí)，去除PEG1000和PEG1500中的水份；
[0013](2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空條件下外溫加熱至80~100°C 5~20分鐘至固體溶解，所述加入的丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2~4: 1，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG總量的質(zhì)量比為1~2: 1 ；
[0014](3)冷卻至室溫后，加入催化劑，用回流冷凝裝置在外溫120~160°C反應(yīng)6~12小時(shí)，停止加熱抽真空20~40分鐘，冷卻至室溫，即得產(chǎn)物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。
[0015]優(yōu)選的，在步驟(3)之后，還包括下述步驟(4):
[0016]用蒸餾水在冰浴中溶解所得產(chǎn)物，加熱至60~90°C產(chǎn)生沉淀，棄去上清液，重復(fù)該溶解與沉淀操作2~4次，去除未反應(yīng)的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀，即得去除雜質(zhì)后的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物產(chǎn)物。
[0017]優(yōu)選的，在步驟(4)之后，還包括下述步驟(5):
[0018]將所得產(chǎn)物真空冷凍干燥后于低溫保存。
[0019]優(yōu)選的，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，步驟(2)中的丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2.5: 1，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG總量的質(zhì)量比為2: 1，步驟(3)中，在外溫142°C反應(yīng)8小時(shí)。
[0020]在本發(fā)明的另一方面，還提供了上述溫敏水凝膠的應(yīng)用，用于制備內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的標(biāo)記物載體。
[0021]在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)前，將含有0.2% Wt濃度美蘭標(biāo)記物的本發(fā)明三嵌段共聚物溶液通過(guò)內(nèi)鏡注射針注入到早期胃癌病變部位的粘膜下層，在37°C體溫條件下，一分鐘內(nèi)共聚物溶液會(huì)向半固體凝膠狀轉(zhuǎn)變，保持在手術(shù)期間粘膜隆起，能防止標(biāo)記物美蘭在粘膜下層的擴(kuò)散，增加手術(shù)的準(zhǔn)確性。并且，本發(fā)明共聚物溶液作為美蘭標(biāo)記物載體應(yīng)用在ESD手術(shù)中，能減少出血風(fēng)險(xiǎn)，增加隆起高度，有利于手術(shù)順利進(jìn)行。
[0022]優(yōu)選的，所述溫敏水凝膠在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的使用濃度為15%~30%。
[0023]本發(fā)明的溫敏水凝膠，是一種溫度誘導(dǎo)型原位凝膠化的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，該三嵌段共聚物在常溫下濃度為15~30% wt時(shí)，以液體狀態(tài)存在，在溶液中形成膠束，隨著溫度的升高，聚合物和水之間的氫鍵斷裂，膠束聚集，形成凝膠。在人體溫度時(shí)，該聚合物溶液能夠快速轉(zhuǎn)化成半固體凝膠，這個(gè)特性決定了該共聚物作為標(biāo)記載體在病變部位的固定性，并且該材料具有生物可降解性和生物相容性，可以廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)。
【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0024]下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明。
[0025]圖1是本發(fā)明實(shí)施例1三嵌段共聚物的核磁氫譜圖；
[0026]圖2是本發(fā)明實(shí)施例2三嵌段共聚物的相變圖；
[0027]圖3是本發(fā)明實(shí)施例3溫敏水凝膠在離體豬胃中的標(biāo)記作用和剝離效果圖?！揪唧w實(shí)施方式】
[0028]本發(fā)明研制了一種溫度誘導(dǎo)型的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，該共聚物能夠在溫度由室溫向體溫轉(zhuǎn)變的過(guò)程中，由澄清的溶液向半固體凝膠狀態(tài)改變，它的轉(zhuǎn)變機(jī)制是一定濃度的PLGA-PEG-PLGA水溶液，在常溫狀態(tài)處于溶液狀態(tài)，PLGA-PEG-PLGA在水溶液中形成膠束，當(dāng)溫度升高至34°C~39°C時(shí)，聚合物與水分子之間的氫鍵斷裂，發(fā)生脫水化作用，膠束聚集從而形成半固體凝膠狀。
[0029]本發(fā)明的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物中，PLGA為疏水性丙交酯-乙交酯共聚物，PEG為親水性聚乙二醇聚合物，PLGA共聚物中丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2~4: 1，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG的質(zhì)量比為I~2: I。
[0030]本發(fā)明PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制備方法，包括以下步驟: [0031](I)將PEG1000和PEG1500以一定的質(zhì)量比混合后，在合適的溫度下真空回流2~4小時(shí)，去除PEG1000和PEG1500中的水份；
[0032](2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空條件下外溫加熱至80~100°C 5~20分鐘至固體溶解，該加入的丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2~4: 1，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG總量的質(zhì)量比為I~2: I ；
[0033](3)冷卻至室溫后，加入催化劑，用回流冷凝裝置在外溫120~160°C反應(yīng)6~12小時(shí)，停止加熱抽真空20~40分鐘，冷卻至室溫，即得產(chǎn)物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。
[0034]優(yōu)選的，在步驟(3)之后，還包括下述步驟(4):
[0035]用蒸餾水在冰浴中溶解所得產(chǎn)物，加熱至60~90°C產(chǎn)生沉淀，棄去上清液，重復(fù)該溶解與沉淀操作2~4次，去除未反應(yīng)的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀，即得去除雜質(zhì)后的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物產(chǎn)物。
[0036]優(yōu)選的，在步驟(4)之后，還包括下述步驟(5):
[0037]將所得產(chǎn)物真空冷凍干燥后于低溫保存。
[0038]用本發(fā)明制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物包載美蘭標(biāo)記物，在ESD術(shù)中能起到很好的固定標(biāo)記的作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該共聚物溶液的固定標(biāo)記作用優(yōu)于生理鹽水組和高滲甘油果糖溶液組。
[0039]在本發(fā)明PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物的制備過(guò)程中，通過(guò)進(jìn)一步調(diào)整加入的D，L-丙交酯(LA)、乙交酯(GA)和PEG的比例以及反應(yīng)溫度和時(shí)間，從而控制三嵌段共聚物的相轉(zhuǎn)變溫度，調(diào)整該共聚物的相轉(zhuǎn)變溫度向37°C接近，以使該三嵌段共聚物更好的適用于溫度誘導(dǎo)型的在體給藥。
[0040]下面通過(guò)具體實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)闡述本發(fā)明。[0041]實(shí)施例1
[0042]本實(shí)施例制備PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，包括步驟如下:
[0043](I)將聚乙二醇1000(PEG1000)和聚乙二醇1500 (PEG1500)以1:1的質(zhì)量比加入到三頸瓶中，在轉(zhuǎn)速200r/min條件下，油泵控制真空度在_0.1MPa，外溫145°C，內(nèi)溫130°C真空冷水回流2h，去除PEG1000和PEG1500中的少數(shù)水份；
[0044](2)然后通高純氮?dú)饫鋮s至室溫，加入丙交酯(LA)、乙交酯(GA)，使LA/GA的比例為2: 1，(LA+GA)/PEG比例為1: 1，抽真空條件下外溫加熱至100°C 5min至固體溶解；
[0045](3)通氮?dú)饫鋮s至室溫，加入催化劑辛酸亞錫后，裝上回流冷凝裝置，于外溫120°C反應(yīng)6h，反應(yīng)液呈淺黃色澄清，停止加熱抽真空20min，自然冷卻至室溫；
[0046](4)用蒸餾水在4°C冰浴中溶解所得產(chǎn)物，加熱至60°C產(chǎn)生沉淀，棄去上清液，重復(fù)操作3次，去除未反應(yīng)的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀得到粘稠無(wú)色和淺黃色透明產(chǎn)物；
[0047](5)將所得產(chǎn)物真空冷凍干燥后于-20°C保存。
[0048]實(shí)施例2
[0049]本實(shí)施例制備PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，包括步驟如下:
[0050](I)將聚乙二醇1000(PEG1000)和聚乙二醇1500 (PEG1500)以1:1的質(zhì)量比加入到三頸瓶中，在轉(zhuǎn)速200r/min條件下，油泵控制真空度在_0.1MPa，外溫145°C，內(nèi)溫130°C真空冷水回流3h，去除PEG1000和PEG1500中的少數(shù)水份；
[0051](2)然后充高純氮?dú)饫鋮s至室溫，加入丙交酯(LA)、乙交酯(GA)，使LA/GA的比例為2.5: 1，(LA+GA)/PEG比例為2: 1，抽真空條件下外溫加熱至90°C 1min至固體溶解；
[0052](3)通氮?dú)饫鋮s至室溫，加入催化劑辛酸亞錫后，裝上回流冷凝裝置，于外溫142°C反應(yīng)8h，反應(yīng)液呈淺黃色澄清，停止加熱抽真空30min，自然冷卻至室溫；
[0053](4)用蒸餾水在4°C冰浴中溶解所得產(chǎn)物，加熱至80°C產(chǎn)生沉淀，棄去上清液，重復(fù)操作3次，去除未反應(yīng)的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀得到粘稠無(wú)色和淺黃色透明產(chǎn)物；
[0054](5)將所得產(chǎn)物真空冷凍干燥后于-20°C保存。
[0055]實(shí)施例3
[0056]本實(shí)施例制備PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，包括步驟如下:
[0057](I)將聚乙二醇1000(PEG1000)和聚乙二醇1500 (PEG1500)以1:1的質(zhì)量比加入到三頸瓶中，在轉(zhuǎn)速200r/min條件下，油泵控制真空度在_0.1MPa，外溫145°C，內(nèi)溫130°C真空冷水回流4h，去除PEG1000和PEG1500中的少數(shù)水份；
[0058](2)然后充高純氮?dú)饫鋮s至室溫，加入丙交酯(LA)、乙交酯(GA)，使LA/GA的比例為4: 1，(LA+GA)/PEG比例為1.6: 1，抽真空條件下外溫加熱至80°C 20min至固體溶解；
[0059](3)通氮?dú)饫鋮s至室溫，加入催化劑辛酸亞錫后，裝上回流冷凝裝置，于外溫160°C反應(yīng)12h，反應(yīng)液呈淺黃色澄清，停止加熱抽真空30min，自然冷卻至室溫；
[0060](4)用蒸餾水在4°C冰浴中溶解所得產(chǎn)物，加熱至90°C產(chǎn)生沉淀，棄去上清液，重復(fù)操作3次，去除未反應(yīng)的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀得到粘稠無(wú)色和淺黃色透明產(chǎn)物；
[0061] (5)將所得產(chǎn)物真空冷凍干燥后于-20°C保存。[0062]將上述實(shí)施例1-3制備的PLGA-PGE-PLGA三嵌段共聚物2.0mg,溶解于0.6ml氘代氯仿中，匪R(300MHz)鑒定聚合物結(jié)構(gòu)，獲得理想的核磁共振圖譜(見(jiàn)圖1)。結(jié)果顯示，屬于 PLGA-PEG-PLGA 的化學(xué)位移峰 δ 值如下:δ = 5.22ppm(CH of LA)，1.50ppm(CH3ofLA)，4.85ppm(CH2of GA)，3.60ppm(CH2of PEG)，和 2.75ppm(0H of LA)，說(shuō)明本發(fā)明成功合成了 PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。
[0063]實(shí)施例4
[0064]使用上述實(shí)施例制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物配制濃度分別為15 %、205^^25%和30%的聚合物水溶液,與磁力攪拌子(3mmX8mm) —同加入1ml西林瓶中，加塞后封口膜密封。于4°C平衡后，將西林瓶置擴(kuò)散儀中，使循環(huán)水浴液面高于聚合物水溶液，啟動(dòng)攪拌100r/min后程序升溫，4°C開(kāi)始升溫，I~2V /min。停止攪拌和加熱后將西林瓶?jī)A斜90°，若3s內(nèi)未流到瓶口，將此時(shí)溫度定義為聚合物水溶液的相轉(zhuǎn)變溫度。每一樣品平行測(cè)定3次，結(jié)果取平均值。
[0065]結(jié)果如圖2所示，圖2是使用LA/GA的比例為2.5: 1，(LA+GA) /PEG比例為2: I合成的三嵌段共聚物在不同濃度下的相轉(zhuǎn)變溫度圖，隨著三嵌段共聚物濃度的不斷增加，三嵌段共聚物水溶液凝膠溫度范圍擴(kuò)大。
[0066]實(shí)施例5
[0067]使用上述實(shí)施例制備的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物配制成20% wt濃度的溶液10ml，加入0.02ml的美蘭，將該混合溶液注入到豬胃粘膜下層，保證離體豬胃在37°C恒溫條件下，觀(guān)察隆起效果。 [0068]使用生理鹽水溶液10ml，加入0.02ml的美蘭，將該混合溶液注入到豬胃粘膜下層，保證離體豬胃在37°C恒溫條件下，觀(guān)察隆起效果。
[0069]使用高滲甘油果糖溶液10ml，加入0.02ml的美蘭，將該混合溶液注入到豬胃粘膜下層，保證離體豬胃在37 °C恒溫條件下，觀(guān)察隆起效果。
[0070]將注射的凝膠組隆起的粘膜表層剝離，沿隆起的標(biāo)記邊緣剝離粘膜表層，觀(guān)察剝尚效果。
[0071]結(jié)果如圖3所示，圖3(a)顯示的是不同美蘭溶液注射在豬胃粘膜下層的隆起高度和擴(kuò)散程度，由圖3(a)可以很明顯的看出，凝膠組的隆起高度最顯著；圖3(b)顯示的是剝離粘膜表層后的效果圖，生理鹽水組的美蘭擴(kuò)散面積最大，凝膠組不僅擴(kuò)散面積小，且凝膠組的標(biāo)記有利于剝除粘膜表層，可以保護(hù)粘膜下層不被誤傷。圖3(c)顯示的是凝膠組在剝離粘膜上層后，在手術(shù)結(jié)束時(shí)可以將注入的凝膠完全剝離，不會(huì)有凝膠殘留在創(chuàng)口。
[0072]以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對(duì)本發(fā)明專(zhuān)利范圍的限制。應(yīng)當(dāng)指出的是，對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進(jìn)，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。因此，本發(fā)明專(zhuān)利的保護(hù)范圍應(yīng)以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。
【權(quán)利要求】
1.一種溫敏水凝膠，其特征在于，所述溫敏水凝膠為PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物，其中，PLGA為丙交酯-乙交酯共聚物，PEG為聚乙二醇聚合物，所述PLGA共聚物中丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2~4: 1，所述丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG的質(zhì)量比為I~2: I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏水凝膠，其特征在于，所述PLGA共聚物中丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2.5: I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溫敏水凝膠，其特征在于，所述丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG的質(zhì)量比為2: I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的溫敏水凝膠，其特征在于，所述PEG聚合物包含PEG1000 和 PEG1500，該 PEG1000 和 PEG1500 的質(zhì)量比為 I: I。
5.一種溫敏水凝膠的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)將PEG1000和PEG1500以一定的質(zhì)量比混合后，在合適的溫度下真空回流2~4小時(shí)，去除PEG1000和PEG1500中的水份； (2)加入丙交酯、乙交酯，抽真空條件下外溫加熱至80~100°C5~20分鐘至固體溶解，所述加入的丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2~4: 1，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG總量的質(zhì)量比為I~2: I ； (3)冷卻至室溫后，加入催化劑，用回流冷凝裝置在外溫120~160°C反應(yīng)6~12小時(shí)，停止加熱抽真空20~40分鐘，冷卻至室溫，即得產(chǎn)物PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所 述的制備方法，其特征在于，在步驟(3)之后，還包括下述步驟(4): 用蒸餾水在冰浴中溶解所得產(chǎn)物，加熱至60~90°C產(chǎn)生沉淀，棄去上清液，重復(fù)該溶解與沉淀操作2~4次，去除未反應(yīng)的乙交酯、丙交酯和低分子量共聚物，收集未溶于水的沉淀，即得去除雜質(zhì)后的PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物產(chǎn)物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中，丙交酯與乙交酯的質(zhì)量比為2.5: I，該丙交酯與乙交酯之和的質(zhì)量與PEG總量的質(zhì)量比為2: I。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(3)中，在外溫142°C反應(yīng)8小時(shí)。
9.權(quán)利要求1所述溫敏水凝膠的應(yīng)用，其特征在于，用于制備內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的標(biāo)記物載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于，所述溫敏水凝膠在內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)中的使用濃度為15%~30%。
【文檔編號(hào)】C08L67/04GK104031361SQ201310072360
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2013年3月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月7日
【發(fā)明者】高申, 張敏, 朱全剛, 金震東, 劉青青, 高靜, 施新崗, 劉楓, 劉繼勇, 王曉宇, 張麗娟, 戴子淵, 臺(tái)宗光 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)