取代的吡啶化合物及其使用方法和用途本申請(qǐng)要求于2012年03月09日提交中國(guó)專(zhuān)利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01210061335.5、發(fā)明名稱(chēng)為“取代的吡啶化合物及其使用方法和用途”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)和于2012年03月21日提交中國(guó)專(zhuān)利局、申請(qǐng)?zhí)枮?01210076143.1、發(fā)明名稱(chēng)為“取代的螺雙環(huán)和稠合雙環(huán)化合物及其使用方法和用途”的中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，其全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用結(jié)合在本申請(qǐng)中。
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，尤其涉及一種取代的吡啶化合物及其使用方法和用途。
背景技術(shù)：
：蛋白激酶，作為細(xì)胞功能的重要調(diào)節(jié)劑，是基因家族中數(shù)量最大、功能最廣的成員之一。它們通過(guò)對(duì)底物蛋白增加磷酸基團(tuán)，調(diào)節(jié)多種蛋白的活性、位置和整體功能，并參與編排許多細(xì)胞進(jìn)程。激酶在信號(hào)傳導(dǎo)和復(fù)雜功能的協(xié)作中，如：細(xì)胞周期，占有非常突出的位置。518種人類(lèi)蛋白激酶中，有478種由于催化域序列相近，被歸入一個(gè)超家族，根據(jù)增長(zhǎng)序列的相似度和生化活性，它們又可以分成不同的組、家族或亞家族。其中所述激酶部分列表包括abl、AATK、ALK、Akt、axl、bmx、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、csk、c-kit、c-Met、c-src、c-fins、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EPHA、EPHB、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FER、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSG2、GSK、Hck、ILK、INSRR、IRAK4、ITK、IGF-1R、INS-R、Jak、KSR1、KDR、LMTK2、LMTK3、LTK、Lck、Lyn、MATK、MERTK、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK、MEK、PLK4、PTK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、RET、ROR1、ROR2、RYK、ros、Ron、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。受體酪氨酸激酶(PTKs)是一種類(lèi)型豐富的跨膜蛋白，可以作為細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、激素和其他信號(hào)分子的受體。受體酪氨酸激酶表達(dá)于多種類(lèi)型的細(xì)胞中，在各種細(xì)胞進(jìn)程中扮演重要角色，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、分化和血管生成。激酶的激活始于胞外區(qū)域與配體結(jié)合，繼而引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致受體二聚化，二聚的受體之間相互磷酸化，隨后自磷酸化催化區(qū)域外的酪氨酸殘基。這種自磷酸化既能穩(wěn)定活化受體的構(gòu)象，又能在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)的蛋白中建立磷酸化堆積點(diǎn)。通過(guò)受體激活突變，基因放大，生長(zhǎng)因子活化等途徑，受體酪氨酸激酶在許多人類(lèi)實(shí)體瘤和惡性血液病中表現(xiàn)為高活性。PTKs的加速激活對(duì)各種致瘤因素都有促進(jìn)作用，如增生、存活、侵入、轉(zhuǎn)移和血管生成，因此，抑制受體酪氨酸激酶的活性被認(rèn)為是癌癥治療的有效方案(SharmaPS,etal.(2009)“Receptortyrosinekinaseinhibitorsaspotentweaponsinwaragainstcancers.”CurrPharmDes.15(7):758-76.)。受體酪氨酸激酶間變性淋巴瘤激酶(ALK)，屬于胰島素受體超家族，與多種人體腫瘤的產(chǎn)生有關(guān)。事實(shí)上，已初步確認(rèn)ALK以組成性激活和致癌基因融合的形式存在，以存在于間變性大細(xì)胞淋巴瘤（非霍金森淋巴瘤的一種獨(dú)立類(lèi)型）中的(NPM)-ALK-最為常見(jiàn)(Morris,S.W.;etal“Fusionofakinasegene,ALK,toanucleolarproteingene,NPM,innon-Hodgkin'slymphoma.”Science1994,263:1281–4.)。此外，人們還在炎癥性肌纖維母細(xì)胞瘤（IMTs）中發(fā)現(xiàn)了ALK融合基因，而在食管鱗狀細(xì)胞癌的亞種中，也發(fā)現(xiàn)了ALK融合基因——TPM4-ALK。研究顯示，家族型和發(fā)散性神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，都存在多種ALK基因的突變。這種存在于神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中的突變可引起組成型ALK磷酸化和機(jī)能衰退。相反的，使用sRNA和小分子ALK抑制劑可以抑制細(xì)胞株的快速增長(zhǎng)(Palmer,R.H.;etal“Anaplasticlymphomakinase:signallingindevelopmentanddisease.”BiochemJ.2009,420:345–61.)。最近幾年，人們證實(shí)在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）細(xì)胞中，存在由部分棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白樣4（EML4）基因和ALK基因組成的融合基因的多種亞型。大約有3-7%的NSCLC患者被檢出EML4-ALK融合基因轉(zhuǎn)錄物。體內(nèi)和體外的試驗(yàn)證實(shí)，EML4-ALK融合基因蛋白具有致癌轉(zhuǎn)化活性，對(duì)人類(lèi)罹患NSCLC有重要影響(Soda,M;etal“IdentificationofthetransformingEML4-ALKfusiongeneinnon-small-celllungcancer.”Nature.2007,448:561–6.)。ALK的融合基因顯示出明顯的致癌性，它異常的酪氨酸激酶活性能加強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活，導(dǎo)致細(xì)胞骨架重排，使細(xì)胞形狀發(fā)生變化。致癌的ALK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中，ALK與下游分子相互作用，然后激活細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，與大多數(shù)正常和致癌的酪氨酸激酶一樣，ALK融合基因可以激活多種不同的通路，這些通路緊密相連，相互重合，最后形成一個(gè)復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，最相關(guān)，且研究較為清楚的通路有三條：Ras-ERK（細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶）通路，JAK3（Janus激酶3）-STAT3通路和PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶）-Akt通路。這三條通路中的許多位點(diǎn)可以介導(dǎo)ALK的活化作用?？傊?，JAK3-STAT3通路和PI3K-Akt通路對(duì)細(xì)胞存活和表型改變起著至關(guān)重要的作用（NatRevCancer.2008,8:11–23;Barreca,A.;etal“Anaplasticlymphomakinase(ALK)inhumancancer.”JMolEndocrinol.2011,47:R11–23.）。完整、正常的ALK受體與其他惡性腫瘤疾病的產(chǎn)生也存在關(guān)聯(lián)，比如，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、乳癌，等等。在一項(xiàng)人類(lèi)癌癥細(xì)胞株的收集調(diào)研中，Dirks等人證實(shí)，在神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞株和大部分外胚層實(shí)體癌癥細(xì)胞株中存在ALK轉(zhuǎn)錄物的表達(dá)，這些細(xì)胞株包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，黑素瘤和乳癌（Dirks,P.B.,NatureMedicine2008,14,373–375.）。c-Met，即肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(HGFR)，其主要的作用點(diǎn)是在內(nèi)皮細(xì)胞，并已證實(shí)其在內(nèi)皮細(xì)胞，肌原細(xì)胞，造血細(xì)胞和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元內(nèi)均有表達(dá)。c-Met天然的配體為肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），其為一個(gè)多功能生長(zhǎng)因子，即分散因子（SF）。在胎兒和成人中，激活c-Met可促進(jìn)某些形態(tài)的形成，譬如，侵襲性生長(zhǎng)將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞的快速生長(zhǎng)，細(xì)胞間的分裂，和細(xì)胞向其周?chē)w移(“FromTpr-MettoMet,tumorigenesisandtubes.”O(jiān)ncogene2007,26,1276;“MetReceptorTyrosineKinaseasaTherapeuticAnticancerTarget.”CancerLetter,2009,280,1-14)。廣泛存在的人類(lèi)惡性腫瘤存在持久的c-Met刺激、過(guò)表達(dá)或變異，包括乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、惡性膠質(zhì)瘤、前列腺癌等。c-Met同樣牽涉動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化。通過(guò)腫瘤間質(zhì)的相互作用，包括HGF/c-Met途徑，使這些癌細(xì)胞的侵襲性生長(zhǎng)速度徹底提高了。因此，大量證據(jù)顯示c-Me信號(hào)響應(yīng)與一些癌癥疾病的發(fā)展速度有關(guān)，并提高了其在與以c-Met為主要靶點(diǎn)的癌癥藥物開(kāi)發(fā)中的角色地位(“Molecularcancertherapy:canourexpectationbeMET.”Euro.J.Cancer,2008,44,641-651;“Targetingthec-MetSignalingPathwayinCancer.”Clin.CancerRes.2006,12,3657).Agentstargetingc-Metsignalingpathwayarenowunderclinicalinvestigation.(“NovelTherapeuticInhibitorsofthec-MetSignalingPathwayinCancer.”ClinicalCancerResearch,2009,15,2207).“DrugdevelopmentofMETinhibitors:targetingoncogeneaddictionandexpedience.”NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,504)。臨床上，已經(jīng)有許多ALK和/或c-Met抑制劑用來(lái)治療癌癥?？俗刻婺幔–rizotinib）是一種小分子ATP競(jìng)爭(zhēng)性ALK抑制劑，同時(shí)，也可作用于c-Met受體酪氨酸激酶。2008年8月26日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)克卓替尼（Pfizer’sXalkori,originallyknownasPF-02341066）用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性的，存在間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小細(xì)胞肺癌。ALK（EML4-ALK）基因的重排導(dǎo)致細(xì)胞突變，促進(jìn)了肺癌細(xì)胞的惡性表型。因此，抑制突變的激酶ALK對(duì)于治療癌癥是有效的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：有鑒于此，本發(fā)明提供了一種新的取代的吡啶化合物，該化合物對(duì)蛋白酪氨酸激酶具有抑制作用，可以用于制備治療細(xì)胞增殖性疾病的藥物。本發(fā)明的化合物對(duì)蛋白酪氨酸激酶活性有抑制作用，更讓人滿意的是，本發(fā)明的化合物可以抑制像ALK（包括ALK融合基因，如：EML4-ALK，NPM-ALK等），或c-Met受體（肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體）信號(hào)響應(yīng)。相應(yīng)地，本發(fā)明還提供了一些新的蛋白酪氨酸激酶受體信號(hào)響應(yīng)的抑制劑，如ALK受體信號(hào)響應(yīng)，或c-Met受體信號(hào)響應(yīng)。特別地，本發(fā)明所涉及的化合物，及其藥學(xué)上可接受的組合物，都可以有效地作為酪氨酸激酶受體，如ALK或c-Met的抑制劑。一方面，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物：或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥，其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和Z具有如本發(fā)明所述的含義。在一些實(shí)施方案，各R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立地為H，D或F；Z為(1)（C3-C7）雜環(huán)基，且被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）烷基，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-CN，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；當(dāng)雜環(huán)基的環(huán)成員包含-N(H)-時(shí)，-N(H)-中的氫原子不能被取代；當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5和R6為H，Z為單取代的哌啶基時(shí)，哌啶環(huán)上的4-位不能被D取代；(2)-（C1-C4）亞烷基-（C3-C7）雜環(huán)基，且被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；-（C1-C4）亞烷基-（C3-C7）雜環(huán)基中的雜環(huán)基不能被-OH單取代；(3)（C5-C12）稠合雙環(huán)基，且任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）烷基，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-CN，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)；或(4)-（C1-C4）亞烷基-（C5-C12）稠合雙環(huán)基，且任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）烷基，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-CN，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)；其中，Ra為（C1-C6）烷基，（C1-C6）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基或-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基，所述各（C1-C6）烷基，（C1-C6）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基和-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基或烷基氨基的取代基所取代；Rb和Rc獨(dú)立地為H，（C1-C6）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基或-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基；所述各（C1-C6）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基和-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基任選地被1，2，3，或4個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基或烷基氨基的取代基所取代；當(dāng)Rb和Rc與同一個(gè)氮原子相連時(shí)，Rb，Rc和與他們相連的氮原子一起，還可以任選地形成（C3-C6）雜環(huán)基。在另外一些實(shí)施方案中，R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立地為H或D。在另外一些實(shí)施方案中，Z為：(1)（C3-C7）雜環(huán)基，且被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，N3，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-CN，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；(2)-（C1-C4）亞烷基-（C3-C7）雜環(huán)基，且被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，N3，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；(3)（C5-C12）稠合雙環(huán)基，且任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-CN，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)；或(4)-（C1-C4）亞烷基-（C5-C12）稠合雙環(huán)基，且任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-CN，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)。在另外一些實(shí)施方案中，Ra為（C1-C3）烷基，（C1-C3）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基或-（C1-C3）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，所述各（C1-C3）烷基，（C1-C3）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基和-（C1-C3）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代。在另外一些實(shí)施方案中，Rb和Rc獨(dú)立地為H，（C1-C3）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基或-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）烷基；所述各（C1-C3）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基和-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）烷基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代；當(dāng)Rb和Rc與同一個(gè)氮原子相連時(shí)，Rb，Rc和與他們相連的氮原子一起，還可以任選地形成（C3-C6）雜環(huán)基。在另外一些實(shí)施方案中，Z選自式（a）～（k）所示的子結(jié)構(gòu)中的任意一種：或其立體異構(gòu)體，其中：n為0，1，2或3；各X和X'為-O-或-N(H)-；式（a）～（k）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；當(dāng)n為1，2或3時(shí)，上述各子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體不能被-OH單取代；當(dāng)各X和X'獨(dú)立地為-N(H)-時(shí)，-N(H)-中的氫原子不能被取代；當(dāng)R1,R2,R3,R4,R5和R6為H，Z為單取代的哌啶基時(shí)，哌啶環(huán)的4-位不能被D取代。在另外一些實(shí)施方案中，Z選自式（l）～（x）所示的子結(jié)構(gòu)中的任意一種：或其立體異構(gòu)體，其中：n為0，1，2或3；各W和W'為-O-，-N(H)-或-N(C1-C3)烷基-；式（l）～（x）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。在另外一些實(shí)施方案中，Z選自式（101）～（111）所示的子結(jié)構(gòu)中的任意一種：或其立體異構(gòu)體，其中：式（101）～（111）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。在另外一些實(shí)施方案中，Z選自式（201）～（214）所示的子結(jié)構(gòu)中的任意一種：或其立體異構(gòu)體，其中：式（201）～（214）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）鹵代烷基，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。在另外一些實(shí)施方案中，Z選自式（301）～（323）所示的子結(jié)構(gòu)中的任意一種：或其立體異構(gòu)體，其中：式（301）～（323）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。在另外一些實(shí)施方案中，Ra為（C1-C2）烷基，且任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代。在另外一些實(shí)施方案中，Rb和Rc獨(dú)立地為H或（C1-C2）烷基；所述（C1-C2）烷基和（C3-C6）雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代；當(dāng)Rb和Rc與同一個(gè)氮原子相連時(shí)，Rb，Rc和與他們相連的氮原子一起，還可以任選地形成（C3-C6）雜環(huán)基。另一方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑，輔劑，媒介物或它們的組合。在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，更進(jìn)一步地包含附加治療劑，這些附加治療劑選自化學(xué)治療藥物，抗增殖劑，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化的藥物，用于治療肺纖維化的藥物，或它們的組合。在另外一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中所涉及的附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法侖(melphalan)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)，異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(lomustine)，鏈脲佐菌素(streptozocin)，順鉑(cisplatin)，卡鉑(carboplatin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)，達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴肼(procarbazine)，甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿嘧啶(fluorouracil)，阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他濱(gemcitabine)，巰基嘌呤(mercaptopurine)，氟達(dá)拉濱(fludarabine)，長(zhǎng)春堿(vinblastine)，長(zhǎng)春新堿(vincristine)，長(zhǎng)春瑞濱(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓?fù)涮婵?topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲貝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道諾霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博來(lái)霉素(bleomycin)，絲裂霉素C(mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(flutamide)，戈那瑞林類(lèi)似物(gonadorelinanalogues)，甲地孕酮(megestrol)，強(qiáng)的松(prednidone)，地塞米松(dexamethasone)，甲潑尼龍(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干擾素α(interferonalfa)，亞葉酸鈣(leucovorin)，西羅莫司(sirolimus)，西羅莫司脂化物(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib，amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達(dá)沙替尼(dasatinib)，dovitinib，厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，?？颂婺?icotinib)，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉帕替尼(lapatinib)，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來(lái)那替尼(neratinib)，尼羅替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，帕唑帕尼(pazopanib)，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威羅菲尼(vemurafenib)，vismodegib，volasertib，阿侖單抗(alemtuzumab)，貝伐單抗(bevacizumab)，brentuximabvedotin，卡妥索單抗(catumaxomab)，西妥昔單抗(cetuximab)，地諾單抗(denosumab)，吉妥珠單抗(gemtuzumab)，伊匹單抗(ipilimumab)，尼妥珠單抗(nimotuzumab)，奧法木單抗(ofatumumab)，帕尼單抗(panitumumab)，利妥昔單抗(rituximab)，托西莫單抗(tositumomab)，曲妥珠單抗(trastuzumab)或它們的組合。另一方面，可以使用本發(fā)明化合物或藥物組合物來(lái)制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌，結(jié)腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，甲狀腺癌，頭頸癌，前列腺癌，胰腺癌，CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動(dòng)脈粥樣硬化或肺纖維化。另一方面，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明化合物或藥物組合物來(lái)制備用于在生物標(biāo)本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的藥品的用途，所述用途包含使用本發(fā)明化合物與所述的生物標(biāo)本接觸。在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述激酶為受體酪氨酸激酶。在另外一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述受體酪氨酸激酶為ALK，c-Met，或它們的組合。另一方面，本發(fā)明提供一些藥物組合物，其包含本發(fā)明作為酪氨酸激酶受體抑制劑的化合物，或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所提供藥物組合物包含可作為抑制ALK受體信號(hào)響應(yīng)或c-Met受體信號(hào)響應(yīng)的化合物，或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑，輔劑，媒介物，或它們的組合。在另外一些實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物更進(jìn)一步地包含附加治療劑。另一方面，本發(fā)明涉及抑制蛋白酪氨酸激酶活性的方法，該方法包含本發(fā)明化合物或其藥物組合物與所述激酶接觸。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及抑制ALK受體信號(hào)響應(yīng)，c-Met受體信號(hào)響應(yīng)的方法，該方法包含本發(fā)明化合物或其藥物組合物與所述受體接觸。另外一些實(shí)施方案是，在細(xì)胞或多細(xì)胞生物體中抑制蛋白激酶受體活性，特別是抑制ALK或c-Met受體信號(hào)響應(yīng)的活性。根據(jù)本發(fā)明所述的方法，該方法包含使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物對(duì)所述多細(xì)胞生物體進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案，所述多細(xì)胞生物體是指哺乳動(dòng)物。在另外一些實(shí)施方案，所述多細(xì)胞生物體是指人類(lèi)。在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述方法更進(jìn)一步地包含附加治療劑與所述激酶接觸。另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制細(xì)胞增殖活性的方法，所述方法包含使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物能抑制增殖的有效治療量與細(xì)胞接觸。在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述方法更進(jìn)一步地包含附加治療劑與細(xì)胞接觸。另一方面，本發(fā)明涉及一種治療患者細(xì)胞增殖性疾病的方法，所述方法包含使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物的有效治療量對(duì)患者進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述方法更進(jìn)一步包含附加治療劑的給藥。另一方面，本發(fā)明涉及一種抑制患者腫瘤生長(zhǎng)的方法，所述方法包含使用本發(fā)明化合物或其藥物組合物的有效治療量對(duì)患者進(jìn)行給藥。在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述方法更進(jìn)一步地包含附加治療劑的給藥。另一方面，本發(fā)明涉及式(I)所包含的化合物的制備、分離和純化的方法。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物表現(xiàn)出良好的半衰期和良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對(duì)ALK和c-Met具有良好的抑制作用，對(duì)腫瘤的增長(zhǎng)也具有良好的抑制作用。前面所述內(nèi)容只概述了本發(fā)明的某些方面，但并不限于這些方面。這些方面及其他的方面的內(nèi)容將在下面作更加具體完整的描述。具體實(shí)施方式定義和一般術(shù)語(yǔ)本發(fā)明將會(huì)把確定的具體化的內(nèi)容所對(duì)應(yīng)的文獻(xiàn)詳細(xì)列出，實(shí)施例都伴隨有結(jié)構(gòu)式和化學(xué)式的圖解。本發(fā)明有預(yù)期地涵蓋所有的選擇余地、變體和同等物，這些可能像權(quán)利要求所定義的那樣包含在現(xiàn)有發(fā)明領(lǐng)域。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將識(shí)別許多類(lèi)似或等同于在此所描述的方法和物質(zhì)，這些可以應(yīng)用于本發(fā)明的實(shí)踐中去。本發(fā)明絕非限于方法和物質(zhì)的描述。有很多文獻(xiàn)和相似的物質(zhì)與本發(fā)明申請(qǐng)相區(qū)別或抵觸，其中包括但絕不限于術(shù)語(yǔ)的定義，術(shù)語(yǔ)的用法，描述的技術(shù)，或像本發(fā)明申請(qǐng)所控制的范圍。除非其他方面表明，本發(fā)明將應(yīng)用以下定義：根據(jù)本發(fā)明的目的，化學(xué)元素根據(jù)元素周期表，CAS版本和化學(xué)藥品手冊(cè)，75，thEd，1994來(lái)定義。另外，有機(jī)化學(xué)一般原理見(jiàn)"OrganicChemistry,"ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,and"March'sAdvancedOrganicChemistry,"byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&Sons,NewYork:2007，因此所有的內(nèi)容都融合了參考文獻(xiàn)。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明的化合物可以任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實(shí)施例里面特殊的例子，子類(lèi)，和本發(fā)明所包含的一類(lèi)化合物。應(yīng)了解“任選取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)與“取代或非取代的”這個(gè)術(shù)語(yǔ)可以交換使用。“任選地”或“任選”意思是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，并且該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況，以及其中未發(fā)生該事件或狀況的情況。例如：“雜環(huán)基任選地被1或2個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)的基團(tuán)所取代”意思是指該D、F可以但未必存在，并且該描述包括其中雜環(huán)基被1或2個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)的基團(tuán)所取代的情況，以及雜環(huán)基未被取代的情況。一般而言，術(shù)語(yǔ)“取代的”，表示所給結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫原子可以被具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個(gè)任選的取代基團(tuán)可以有一個(gè)取代基在基團(tuán)各個(gè)可取代的位置進(jìn)行取代。當(dāng)所給出的結(jié)構(gòu)式中不只一個(gè)位置能被選自具體基團(tuán)的一個(gè)或多個(gè)取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各個(gè)位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，疊氮基，烷基，鹵代烷基，鏈烯基，炔基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，氰基烷基，羥基，烷氧基，巰基，烷硫基，氨基，烷氨基，氨基?；榘被；被；趸?，烷氨基?；趸?，芳基，雜芳基等等。在本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“不飽和的”表示部分含有一個(gè)或多個(gè)不飽和度。術(shù)語(yǔ)“包含”為開(kāi)放式表達(dá)，即包括本發(fā)明所指明的內(nèi)容，但并不排除其他方面的內(nèi)容。術(shù)語(yǔ)“H”表示單個(gè)氫原子。這樣的原子團(tuán)可以與其他基團(tuán)連接，譬如與氧原子相連，形成羥基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“D”或“2H”表示單個(gè)氘原子。一個(gè)這樣的原子團(tuán)與一個(gè)甲基相連，形成單-氘代甲基（-CDH2），兩個(gè)氘原子與一個(gè)甲基相連，形成雙-氘代甲基（-CD2H），以及三個(gè)氘原子與一個(gè)甲基相連，形成三-氘代甲基（-CD3）。術(shù)語(yǔ)“N3”表示一個(gè)疊氮結(jié)構(gòu)。這種基團(tuán)可以與其他基團(tuán)相連接，例如，與甲基基團(tuán)相連接，可以形成疊氮甲烷(甲基疊氮，MeN3)；而與苯基基團(tuán)相連接，則形成苯基疊氮(PhN3)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指F，Cl，Br或I。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”或“烷基基團(tuán)”，表示含1-20個(gè)碳原子的飽和直鏈或支鏈一價(jià)烴基。除非另外說(shuō)明，烷基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子；其中一些實(shí)施例是，烷基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子，另外一些實(shí)施例中，烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子，又一些實(shí)施例中，烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子，還有一些實(shí)施例中，烷基基團(tuán)含有1-2個(gè)碳原子。烷基基團(tuán)的實(shí)例包含，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr，-CH2CH2CH3)，異丙基(i-Pr，i-propyl，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，n-butyl，-CH2CH2CH2CH3)，異丁基(i-Bu，i-butyl，-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu，s-butyl，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，t-butyl，-C(CH3)3)，正戊基(n-pentyl，-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。并且烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“烷基”和其前綴“烷”，都包含直鏈和支鏈的飽和碳鏈。本發(fā)明使用的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”，表示從直鏈或支鏈飽和碳?xì)浠衔镏邢蓚€(gè)氫原子得到的飽和二價(jià)烴基。除非另外詳細(xì)說(shuō)明，亞烷基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子，其中一些實(shí)施例是，亞烷基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子，另外一些實(shí)施例是，亞烷基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子，還有一些實(shí)施例是，亞烷基基團(tuán)含有1-3個(gè)碳原子。亞烷基基團(tuán)的實(shí)例包括，但并不限于，亞甲基(-CH2-)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞異丙基(-CH(CH3)CH2-)等等。亞烷基可被進(jìn)一步取代，取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“烯基”表示2-12個(gè)碳原子，或2-8個(gè)碳原子，或2-6個(gè)碳原子，或2-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中至少一個(gè)位置為不飽和狀態(tài)，即一個(gè)C-C為sp2雙鍵，烯基基團(tuán)可以有“順”、“反”或“E”、“Z”的定位，具體的實(shí)例包括，但并不限于，乙烯基(-CH=CH2)，烯丙基(-CH2CH=CH2)，等等。本發(fā)明所述烯基可以獨(dú)立任選地被進(jìn)一步取代，取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“炔基”表示2-12個(gè)碳原子，或2-8個(gè)碳原子，或2-6個(gè)碳原子，或2-4個(gè)碳原子直鏈或支鏈的一價(jià)烴基，其中至少一個(gè)位置為不飽和狀態(tài)，即一個(gè)C-C為sp三鍵，具體的實(shí)例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)，炔丙基(-CH2C≡CH)等等。其中烴基基團(tuán)可以獨(dú)立任選地被進(jìn)一步取代，取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。本發(fā)明中所使用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”或“烷氧基基團(tuán)”，是指烷基通過(guò)氧原子連接到主要的碳鏈上，其中，烷基具有如本發(fā)明所述的定義。除非另外說(shuō)明，烷氧基基團(tuán)含有1-20個(gè)碳原子；其中一些實(shí)施例是，烷氧基基團(tuán)含有1-10個(gè)碳原子；另外一些實(shí)施例中，烷氧基基團(tuán)含有1-8個(gè)碳原子；又一些實(shí)施例中，烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子；還有一些實(shí)施例中，烷氧基基團(tuán)含有1-4個(gè)碳原子。烷氧基基團(tuán)的具體實(shí)例包括，但不限于：甲氧基(MeO,-OCH3)，乙氧基(EtO,-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO,n-propoxy,-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO,i-propoxy,-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO,n-butoxy,-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO,i-butoxy,-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO,s-butoxy,-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO,t-butoxy,-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-pentoxy,-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。術(shù)語(yǔ)“烷氧基烷基“表示烷基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)烷氧基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)和烷氧基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包括，但并不限于甲氧基甲基，乙氧基甲基，乙氧基乙基等。術(shù)語(yǔ)“羥基烷基“包括被一個(gè)或多個(gè)羥基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施例是，羥基烷基是被一個(gè)或多個(gè)羥基基團(tuán)所取代的C1-6“較低級(jí)的羥基烷基”，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，羥甲基，羥乙基，羥丙基，羥丁基和羥己基。術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”和“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的鹵素原子所取代，其中烷基和烷氧基具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，氯甲基，三氟甲基，三氟乙基，三氟甲氧基，等等。術(shù)語(yǔ)“烷氨基”或“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基團(tuán)分別獨(dú)立地被一個(gè)或兩個(gè)烷基基團(tuán)所取代。其中一些實(shí)施例是，烷基氨基是一個(gè)或兩個(gè)C1-6烷基連接到氮原子上的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。另外一些實(shí)施例是，烷基氨基是C1-3的較低級(jí)的烷基氨基基團(tuán)。合適的烷基氨基基團(tuán)可以是單烷基氨基或二烷基氨基，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。術(shù)語(yǔ)“氨基烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)氨基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施例是，氨基烷基是被一個(gè)或多個(gè)氨基基團(tuán)所取代的C1-6“較低級(jí)的氨基烷基”，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。術(shù)語(yǔ)“氰基烷基”包括被一個(gè)或多個(gè)氰基所取代的C1-10直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施例是，氰基烷基是被一個(gè)或多個(gè)氰基基團(tuán)所取代的C1-6“較低級(jí)的氰基烷基”，這樣的實(shí)例包括，但并不限于，氰基甲基，氰基乙基，氰基丙基，氰基丁基和氰基己基。術(shù)語(yǔ)“烷氨基烷基”包括被烷氨基取代的烷基基團(tuán)。其中一些實(shí)施例是，烷氨基烷基是C1-6較低級(jí)的烷氨基烷基。另外一些實(shí)施例是，烷氨基烷基是C1-3較低級(jí)的烷氨基烷基。合適的烷氨基烷基基團(tuán)可以是單烷基或二烷基取代的，這樣的實(shí)施例包括，但并不限于，N-甲基氨基甲基，N,N-二甲基氨基乙基，N,N-二乙基氨基甲基等等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”指一價(jià)或多價(jià)的烴基，是含3-12個(gè)碳原子的單環(huán)體系。其中一些實(shí)施例是，環(huán)烷基包含3-8個(gè)碳原子，另外一些實(shí)施例是，環(huán)烷基包含3-6個(gè)碳原子。且環(huán)烷基可被進(jìn)一步取代，取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基亞烷基”表示烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)環(huán)烷基基團(tuán)所取代，其中烷基和環(huán)烷基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施例是，環(huán)烷基亞烷基基團(tuán)是指“較低級(jí)的環(huán)烷基亞烷基”基團(tuán)，即環(huán)烷基基團(tuán)連接到C1-6的烷基基團(tuán)上。另外一些實(shí)施例是，環(huán)烷基基團(tuán)連接到C1-4的烷基基團(tuán)上。另外一些實(shí)施例是，環(huán)烷基基團(tuán)連接到C1-3的烷基基團(tuán)上。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，環(huán)丙基乙基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基甲基等等。環(huán)烷基亞烷基可被進(jìn)一步取代，該取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“雜原子”表示一個(gè)或多個(gè)O，S，N，P和Si，包括N，S和P任何氧化態(tài)的形式；伯、仲、叔胺和季銨鹽的形式；或者雜環(huán)中氮原子上的氫被取代的形式，例如，N（像3，4-二氫-2H-吡咯基中的N），NH（像吡咯烷基中的NH）或NR（像N-取代的吡咯烷基中的NR）。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”在此處可交換使用，都是指單環(huán)體系，其中環(huán)上一個(gè)或多個(gè)原子獨(dú)立任選地被雜原子所取代，環(huán)可以是完全飽和的或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和度，但絕不是芳香族類(lèi)，只有一個(gè)連接點(diǎn)連接到其他分子上去。一個(gè)或多個(gè)環(huán)上的氫原子獨(dú)立任選地被一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所描述的取代基所取代。其中一些實(shí)施例是，“雜環(huán)”，“雜環(huán)基”或“雜環(huán)的”基團(tuán)是3-7元環(huán)的單環(huán)（2-6個(gè)碳原子和選自N，O，P，S的1-3個(gè)雜原子,在此S或P任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子所取代得到像SO，SO2，PO，PO2的基團(tuán)，當(dāng)所述的環(huán)為三元環(huán)時(shí)，其中只有一個(gè)雜原子）。雜環(huán)基可以是碳基或雜原子基。雜環(huán)的實(shí)例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氫呋喃基，二氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫吡喃基，二氫吡喃基，四氫噻喃基,哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻噁烷基，哌嗪基，高哌嗪基，氮雜環(huán)丁基，氧雜環(huán)丁基，硫雜環(huán)丁基，高哌啶基，環(huán)氧丙基，氮雜環(huán)庚基，氧雜環(huán)庚基，硫雜環(huán)庚基，氧氮雜卓基，二氮雜卓基，硫氮雜卓基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氫吲哚基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧雜環(huán)己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氫噻吩基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例還包括，環(huán)上兩個(gè)碳原子被氧（=O）取代的嘧啶二酮基和1,1-二氧硫代嗎啉基。并且所述雜環(huán)基獨(dú)立任選地被本發(fā)明中的一個(gè)或多個(gè)取代基取代，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基亞烷基”表示烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)雜環(huán)基基團(tuán)所取代，其中烷基和雜環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義。其中一些實(shí)施例是，雜環(huán)基亞烷基基團(tuán)是指“較低級(jí)的雜環(huán)基亞烷基”基團(tuán)，即雜環(huán)基基團(tuán)連接到C1-6的烷基基團(tuán)上。另外一些實(shí)施例是，雜環(huán)基基團(tuán)連接到C1-4的烷基基團(tuán)上。這樣的實(shí)例包括，但并不限于，2-吡咯烷乙基等等。雜環(huán)基亞烷基可被進(jìn)一步取代，該取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“芳基”和“芳環(huán)”，在此處可交換使用，表示共含有6-14元環(huán)的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)的碳環(huán)體系，其中，至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，其中每一個(gè)環(huán)體系包含3-7元環(huán)，且只有一個(gè)附著點(diǎn)與分子的其余部分相連。芳香環(huán)可以包括苯基，萘基和蒽。并且所述芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“芳基亞烷基”表示烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)所取代，其中烷基和芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，其中一些實(shí)施例是，芳基亞烷基基團(tuán)是指“較低級(jí)的芳基亞烷基”基團(tuán)，即芳基基團(tuán)連接到C1-6的烷基基團(tuán)上。另外一些實(shí)施例是，芳基亞烷基基團(tuán)是指含C1-4的烷基的“苯烷撐”。其中具體實(shí)例包括芐基，二苯基甲基，苯乙基等等。芳基亞烷基可被進(jìn)一步取代，該取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“雜芳基”、“芳雜環(huán)”和“雜芳族化合物”，在本文中可交換使用，表示含5-14個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，雙環(huán)，和三環(huán)體系，其中至少一個(gè)環(huán)體系是芳香族的，且至少有一個(gè)環(huán)體系包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，其中每一個(gè)環(huán)體系包含5-7元環(huán)，且只有一個(gè)附著點(diǎn)與分子其余部分相連。并且所述雜芳基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。另外一些實(shí)施例是，雜芳基包括以下的單環(huán)，但并不限于這些單環(huán)：2-呋喃基，3-呋喃基，N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，5-噁唑基，N-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，噠嗪基（如3-噠嗪基），2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，四唑基（如5-四唑基），三唑基（如2-三唑基和5-三唑基），2-噻吩基，3-噻吩基，吡唑基（如2-吡唑基），異噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，3-硫代二唑基，1，3，4-硫代二唑基，1，2，5-硫代二唑基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基；也包括以下的雙環(huán)，但絕不限于這些雙環(huán)：苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，吲哚基（如2-吲哚基），嘌呤基，喹啉基（如2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基），異喹啉基（如1-異喹啉基，3-異喹啉基或4-異喹啉基）。術(shù)語(yǔ)“雜芳基亞烷基”表示烷基基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)雜芳基基團(tuán)所取代，其中烷基和雜芳基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，其中一些實(shí)施例是，雜芳基亞烷基基團(tuán)是指“較低級(jí)的雜芳基亞烷基”基團(tuán)，即雜芳基基團(tuán)連接到C1-6的烷基基團(tuán)上。另外一些實(shí)施例是，雜芳基基團(tuán)連接到C1-4的烷基基團(tuán)上。其中具體實(shí)例包括2-吡啶甲基，3-呋喃乙基等等。雜芳基亞烷基上的可進(jìn)一步被取代，該取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“芳氨基”表示氨基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)芳基基團(tuán)所取代，這樣的實(shí)例包括，但并不限于N-苯氨基。其中一些實(shí)施例是，芳氨基上的芳環(huán)可以進(jìn)一步被取代。術(shù)語(yǔ)“羧基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“羧烷基”，表示-CO2H；術(shù)語(yǔ)“羰基”，無(wú)論是單獨(dú)使用還是和其他術(shù)語(yǔ)連用，如“氨基羰基”或“酰氧基”，表示-(C=O)-。術(shù)語(yǔ)“稠合雙環(huán)”，“稠合環(huán)”，“稠合雙環(huán)基”或“稠合環(huán)基”，如式a-c所示，表示兩個(gè)五元環(huán)之間(式a)，兩個(gè)六元環(huán)之間(式b)，以及一個(gè)五元環(huán)和一個(gè)六元環(huán)之間(式c)共用一個(gè)C-C鍵的橋環(huán)體系。體系中可以包含孤立的或共軛的不飽和鍵，但核心環(huán)結(jié)構(gòu)中不包括芳香環(huán)或雜芳環(huán)(取代基可以是芳香性的)。稠合雙環(huán)中的每個(gè)環(huán)都可以是碳環(huán)或雜環(huán)。稠合雙環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基，六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基，八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基，八氫并環(huán)戊二烯-2-基，八氫-1H-異吲哚-5-基，等等。稠合雙環(huán)基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。術(shù)語(yǔ)“稠合雙環(huán)基亞烷基”表示烷基被一個(gè)或多個(gè)稠合雙環(huán)基基團(tuán)所取代，其中烷基基團(tuán)和稠合雙環(huán)基基團(tuán)具有如本發(fā)明所述的含義，這樣的實(shí)例包括，但不限于六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基甲基，六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基二氘代甲基，等等。稠合雙環(huán)基亞烷基可以是取代或非取代的，其中取代基可以是，但并不限于，氘，氟，氯，溴，碘，疊氮基，烷基，鹵代烷基，氰基，羥基，烷氧基，氨基，烷氨基，氰基烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，氨基烷基，烷氨基烷基，等等。像本發(fā)明所描述的，取代基畫(huà)一個(gè)鍵連接到中心的環(huán)上形成的環(huán)體系（如下式所示）代表取代基在環(huán)上任何可取代的位置都可以取代。例如，式d代表B環(huán)上任何可能被取代的位置，如式e所示。除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的結(jié)構(gòu)式包括所有的同分異構(gòu)形式（如對(duì)映異構(gòu)，非對(duì)映異構(gòu)，和幾何異構(gòu)（或構(gòu)象異構(gòu)））：例如含有不對(duì)稱(chēng)中心的R、Ｓ構(gòu)型，雙鍵的(Z)、(E)異構(gòu)體，和(Z)、(E)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明的化合物的單個(gè)立體化學(xué)異構(gòu)體或其對(duì)映異構(gòu)體，非對(duì)映異構(gòu)體，或幾何異構(gòu)體（或構(gòu)象異構(gòu)體）的混合物都屬于本發(fā)明的范圍。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“互變異構(gòu)體”或“互變異構(gòu)形式”表示具有不同能量的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體可以越過(guò)低能壘，從而互相轉(zhuǎn)化。譬如，質(zhì)子互變異構(gòu)體（即質(zhì)子移變）包括通過(guò)質(zhì)子遷移進(jìn)行互變，如酮-烯醇式互變和亞胺-烯胺同分異構(gòu)化作用。化合價(jià)互變異構(gòu)體包括通過(guò)一些成鍵電子重組而進(jìn)行互變。除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物的所有互變異構(gòu)形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，除非其他方面表明，本發(fā)明所描述的化合物的結(jié)構(gòu)式包括一個(gè)或多個(gè)不同的原子的富集同位素。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“前藥”，代表一個(gè)化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式（I）所示的化合物。這樣的轉(zhuǎn)化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經(jīng)酶轉(zhuǎn)化為母體結(jié)構(gòu)的影響。本發(fā)明前體藥物類(lèi)化合物可以是酯，在現(xiàn)有的發(fā)明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類(lèi)，脂肪族（C1-24）酯類(lèi)，酰氧基甲基酯類(lèi)，碳酸酯，氨基甲酸酯類(lèi)和氨基酸酯類(lèi)。例如本發(fā)明里的一個(gè)化合物包含OH基團(tuán)，即可以將其酰化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類(lèi)化合物是經(jīng)母體上的羥基磷酸化得到的。關(guān)于前體藥物完整的討論可以參考以下文獻(xiàn)：T.HiguchiandV.Stella,Pro-drugsasNovelDeliverySystems,Vol.14oftheA.C.S.SymposiumSeries,EdwardB.Roche,ed.,BioreversibleCarriersinDrugDesign,AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress,1987,J.Rautioetal,Prodrugs:DesignandClinicalApplications,NatureReviewDrugDiscovery,2008,7,255-270,andS.J.Heckeretal,ProdrugsofPhosphatesandPhosphonates,JournalofMedicinalChemistry,2008,51,2328-2345,每篇文獻(xiàn)通過(guò)引用包含于此?！按x產(chǎn)物”是指具體的化合物或其鹽在體內(nèi)通過(guò)代謝作用所得到的產(chǎn)物。一個(gè)化合物的代謝產(chǎn)物可以通過(guò)所屬領(lǐng)域公知的技術(shù)來(lái)進(jìn)行鑒定，其活性可以通過(guò)如本發(fā)明所描述的那樣采用試驗(yàn)的方法進(jìn)行表征。這樣的產(chǎn)物可以是通過(guò)給藥化合物經(jīng)過(guò)氧化，還原，水解，酰氨化，脫酰氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應(yīng)地，本發(fā)明包括化合物的代謝產(chǎn)物，包括將本發(fā)明的化合物與哺乳動(dòng)物充分接觸一段時(shí)間所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明中立體化學(xué)的定義和慣例的使用通常參考以下文獻(xiàn)：S.P.Parker,Ed.,McGraw-HillDictionaryofChemicalTerms(1984)McGraw-HillBookCompany,NewYork;andEliel,E.andWilen,S.,"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994．本發(fā)明的化合物可以包含不對(duì)稱(chēng)中心或手性中心，因此存在不同的立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)形式，包括但絕不限于，非對(duì)映體，對(duì)映異構(gòu)體，阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體，和它們的混合物，如外消旋混合物，組成了本發(fā)明的一部分。很多有機(jī)化合物都以光學(xué)活性形式存在，即它們有能力旋轉(zhuǎn)平面偏振光的平面。在描述光學(xué)活性化合物時(shí)，前綴D、L或R、S用來(lái)表示分子手性中心的絕對(duì)構(gòu)型。前綴d、l或（+）、（-）用來(lái)命名化合物平面偏振光旋轉(zhuǎn)的符號(hào)，（-）或l是指化合物是左旋的，前綴（+）或d是指化合物是右旋的。這些立體異構(gòu)體的化學(xué)結(jié)構(gòu)是相同的，但是它們的立體結(jié)構(gòu)不一樣。特定的立體異構(gòu)體可以是對(duì)映體，異構(gòu)體的混合物通常稱(chēng)為對(duì)映異構(gòu)體混合物。50：50的對(duì)映體混合物被稱(chēng)為外消旋混合物或外消旋體，這可能導(dǎo)致化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中沒(méi)有立體選擇性或立體定向性。術(shù)語(yǔ)“外消旋混合物”和“外消旋體”是指等摩爾的兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體的混合物，缺乏光學(xué)活性。本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn)：S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,66:1-19,1977.所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書(shū)籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋(píng)果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過(guò)硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。本發(fā)明的“溶劑化物”是指一個(gè)或多個(gè)溶劑分子與本發(fā)明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但并不限于，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。術(shù)語(yǔ)“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。術(shù)語(yǔ)“保護(hù)基團(tuán)”或“PG”是指一個(gè)取代基與別的官能團(tuán)起反應(yīng)的時(shí)候，通常用來(lái)阻斷或保護(hù)特殊的功能性。例如，“氨基的保護(hù)基團(tuán)”是指一個(gè)取代基與氨基基團(tuán)相連來(lái)阻斷或保護(hù)化合物中氨基的功能性，合適的氨基保護(hù)基團(tuán)包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，芐氧羰基（CBZ）和9-芴亞甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羥基保護(hù)基團(tuán)”是指羥基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羥基的功能性，合適的保護(hù)基團(tuán)包括乙?；图坠柰榛?。“羧基保護(hù)基團(tuán)”是指羧基的取代基用來(lái)阻斷或保護(hù)羧基的功能性，一般的羧基保護(hù)基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(對(duì)甲苯磺酰基)乙基，2-(對(duì)硝基苯磺?；?乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。對(duì)于保護(hù)基團(tuán)一般的描述可參考文獻(xiàn)：TW.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991;andP.J.Kocienski,ProtectingGroups,Thieme,Stuttgart,2005?；衔锉景l(fā)明涉及的雜環(huán)化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物制劑，對(duì)酪氨酸激酶受體，尤其是ALK和c-Met受體調(diào)節(jié)的疾病或病癥的治療有潛在的用途。特別是，本發(fā)明涉及一種如式(I)所示的化合物：或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥。其中，R1，R2，R3，R4，R5，R6和Z具有如下所述的含義:R1，R2，R3，R4，R5和R6獨(dú)立地為H，D或F，在另外一些實(shí)施方案中，可以獨(dú)立地為H或D。Z可以為：(1)（C3-C7）雜環(huán)基，且被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）烷基，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-CN，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；所述（C3-C7）雜環(huán)基在另外一些實(shí)施方案中，可以被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，N3，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-CN，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；Z為（C3-C7）雜環(huán)基時(shí)，同時(shí)滿足以下條件：當(dāng)雜環(huán)基的環(huán)成員包含-N(H)-時(shí)，-N(H)-中的氫原子不能被取代；當(dāng)R1、R2、R3、R4、R5和R6為H，Z為單取代的哌啶基時(shí)，哌啶環(huán)上的4-位不能被D取代，即當(dāng)式（I）化合物為(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺類(lèi)化合物時(shí)，哌啶環(huán)上的4-位不能被D取代。Z也可以為：(2)-（C1-C4）亞烷基-（C3-C7）雜環(huán)基，且被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；所述-（C1-C4）亞烷基-（C3-C7）雜環(huán)基在另外一些實(shí)施方案中，可以被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，N3，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；-（C1-C4）亞烷基-（C3-C7）雜環(huán)基中的雜環(huán)基不能被-OH單取代。Z還可以為：(3)（C5-C12）稠合雙環(huán)基，且任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）烷基，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-CN，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)；所述（C5-C12）稠合雙環(huán)基在另外一些實(shí)施方案中，可以任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-CN，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)。Z還可以為：(4)-（C1-C4）亞烷基-（C5-C12）稠合雙環(huán)基，且任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C6）烷基，（C1-C6）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C4）亞烷基-CN，-（C1-C4）亞烷基-OH，-（C1-C4）亞烷基-ORa或-（C1-C4）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)；所述-（C1-C4）亞烷基-（C5-C12）稠合雙環(huán)基在另外一些實(shí)施方案中，可以任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，Br，I，N3，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-CN，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-CN，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代，且雙環(huán)體系中的環(huán)可以是碳環(huán)或雜環(huán)。具體而言，Z可以選自以下（a）～（k）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體中的任意一種：在所述（a）～（k）所示的子結(jié)構(gòu)中：n為0，1，2或3；X和X'為-O-或-N(H)-；所述（a）～（k）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代；當(dāng)n為1，2或3時(shí)，所述（a）～（k）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體不能被-OH單取代；當(dāng)各X和X'獨(dú)立地為-N(H)-時(shí)，-N(H)-中的氫原子不能被取代；當(dāng)R1,R2,R3,R4,R5和R6為H，Z為單取代的哌啶基時(shí)，哌啶環(huán)的4-位不能被D取代。Z也可以選自（l）～（x）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體中的任意一種：在所述（l）～（x）所示的子結(jié)構(gòu)中：n為0，1，2或3；W和W'為-O-，-N(H)-或-N(C1-C3)烷基-；所述（l）～（x）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。Z還可以選自（101）～（111）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體中的任意一種：所述（101）～（111）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。Z還可以選自（201）～（214）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體中的任意一種：所述（201）～（214）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體獨(dú)立地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。Z還可以選自（301）～（323）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體中的任意一種：所述（301）～（323）所示的子結(jié)構(gòu)或其立體異構(gòu)體任選地被1，2，3，4或5個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，（C1-C3）烷基，（C1-C3）鹵代烷基，-OH，-ORa，-NRbRc，-（C1-C3）亞烷基-OH，-（C1-C3）亞烷基-ORa或-（C1-C3）亞烷基-NRbRc的取代基所取代。在Z的上述各結(jié)構(gòu)中，Ra為（C1-C6）烷基，（C1-C6）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基或-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基，所述各（C1-C6）烷基，（C1-C6）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基和-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自-D，-F，-Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基或烷基氨基的取代基所取代；在另外一些實(shí)施方案中，Ra可以為（C1-C3）烷基，（C1-C3）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基或-（C1-C3）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，所述各（C1-C3）烷基，（C1-C3）烯基，（C1-C6）炔基，（C3-C6）環(huán)烷基和-（C1-C3）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代；，在另外一些實(shí)施方案中，Ra還可以為（C1-C2）烷基，且任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代；Rb和Rc獨(dú)立地為H，（C1-C6）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基或-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基；所述各（C1-C6）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基，（C3-C6）雜環(huán)基，（C6-C10）芳基，（C1-C9）雜芳基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）環(huán)烷基，-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）雜環(huán)基，-（C1-C4）亞烷基-（C6-C10）芳基和-（C1-C4）亞烷基-（C1-C9）雜芳基任選地被1，2，3，或4個(gè)獨(dú)立選自D，F(xiàn)，Cl，N3，-CN，-OH，-NH2，烷氧基或烷基氨基的取代基所取代；在其他一些實(shí)施方案中，Rb、Rc還可以獨(dú)立地為H，（C1-C3）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基或-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）烷基；所述各（C1-C3）烷基，（C3-C6）環(huán)烷基和-（C1-C4）亞烷基-（C3-C6）烷基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代；在其他一些實(shí)施方案中，Rb、Rc也可以獨(dú)立地為H或（C1-C2）烷基；所述（C1-C2）烷基和（C3-C6）雜環(huán)基任選地被1，2，3或4個(gè)獨(dú)立選自D或F的取代基所取代；在本發(fā)明中，當(dāng)Rb和Rc與同一個(gè)氮原子相連時(shí)，Rb，Rc和與他們相連的氮原子一起，還可以任選地形成（C3-C6）雜環(huán)基，即Rb，Rc和與他們相連的氮原子一起，可以形成（C3-C6）雜環(huán)基，也可以不形成雜環(huán)基，為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他結(jié)構(gòu)，如N-Ra-Rb或Ra-N-Rb等。本發(fā)明所述的式（I）結(jié)構(gòu)的化合物包括但不限于以下具體化合物或其氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥：除非其他方面表明，本發(fā)明的化合物所有的立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，水合物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，鹽和藥學(xué)上可接受的前藥都屬于本發(fā)明的范圍。具體地說(shuō)，鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”包括物質(zhì)或組合物必須是適合化學(xué)或毒理學(xué)地，與組成制劑的其他組分和用于治療的哺乳動(dòng)物有關(guān)。本發(fā)明的化合物的鹽還包括用于制備或純化式(I)所示化合物的中間體或式(I)所示化合物分離的對(duì)映異構(gòu)體的鹽，但不一定是藥學(xué)上可接受的鹽。如果本發(fā)明的化合物是堿性的，則想得到的鹽可以通過(guò)文獻(xiàn)上提供的任何合適的方法制備得到，例如，使用無(wú)機(jī)酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等?；蛘呤褂糜袡C(jī)酸，如乙酸，馬來(lái)酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門(mén)冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對(duì)甲苯磺酸，乙磺酸，等等。如果本發(fā)明的化合物是酸性的，則想得到的鹽可以通過(guò)合適的方法制備得到，如，使用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，如氨（伯氨，仲氨，叔氨），堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物，等等。合適的鹽包括，但并不限于，從氨基酸得到的有機(jī)鹽，如甘氨酸和精氨酸，氨，如伯氨、仲氨和叔氨，和環(huán)狀氨，如哌啶，嗎啉和哌嗪等，和從鈉，鈣，鉀，鎂，錳，鐵，銅，鋅，鋁和鋰得到無(wú)機(jī)鹽。本發(fā)明還包含本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的應(yīng)用，即用于生產(chǎn)醫(yī)藥產(chǎn)品治療急慢性血管發(fā)生介導(dǎo)的疾病，包括那些本發(fā)明所描述的在生產(chǎn)抗癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的化合物同樣用于生產(chǎn)一種醫(yī)藥用品來(lái)減輕，阻止，控制或治療由ALK或c-Met所介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明包含藥物組合物，該藥物組合物包括式(I)所代表的化合物與至少一個(gè)藥學(xué)上可接受的載體，輔劑或稀釋劑的結(jié)合所需的有效治療用量。本發(fā)明同樣包含治療患者血管發(fā)生介導(dǎo)的疾病，或?qū)Υ瞬“Y敏感的方法，該方法包含使用式(I)所代表化合物的治療有效量對(duì)患者進(jìn)行治療。組合物根據(jù)另一方面，本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括式(I)的化合物，本發(fā)明所列出的化合物，或?qū)嵤├?-24的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發(fā)明的組合物中化合物的量能有效地、可探測(cè)地抑制生物標(biāo)本或患者體內(nèi)的蛋白激酶。本發(fā)明的化合物存在自由形態(tài)，或合適的、作為藥學(xué)上可接受的衍生物。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括，但并不限于，藥學(xué)上可接受的前藥，鹽，酯，酯類(lèi)的鹽，或能直接或間接地根據(jù)患者的需要給藥的其他任何加合物或衍生物，本發(fā)明其他方面所描述的化合物，其代謝產(chǎn)物或他的殘留物。像本發(fā)明所描述的，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發(fā)明所應(yīng)用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體粘合劑或潤(rùn)滑劑，等等，適合于特有的目標(biāo)劑型。如以下文獻(xiàn)所描述的：InRemington:TheScienceandPracticeofPharmacy,21stedition,2005,ed.D.B.Troy,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopediaofPharmaceuticalTechnology,eds.J.SwarbrickandJ.C.Boylan,1988-1999,MarcelDekker,NewYork,綜合此處文獻(xiàn)的內(nèi)容，表明不同的載體可應(yīng)用于藥學(xué)上可接受的組合物的制劑和它們公知的制備方法。除了任何常規(guī)的載體媒介與本發(fā)明的化合物不相容的范圍，例如所產(chǎn)生的任何不良的生物效應(yīng)或與藥學(xué)上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產(chǎn)生的相互作用，它們的用途也是本發(fā)明所考慮的范圍?？勺鳛樗帉W(xué)上可接受載體的物質(zhì)包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類(lèi)化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類(lèi)如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的組合物可以是口服給藥，注射給藥，噴霧吸入法，局部給藥，經(jīng)直腸給藥，經(jīng)鼻給藥，含服給藥，陰道給藥或通過(guò)植入性藥盒給藥。此處所使用的術(shù)語(yǔ)“經(jīng)注射的”包括皮下的，靜脈的，肌內(nèi)的，關(guān)節(jié)內(nèi)的，滑膜(腔)內(nèi)的，胸骨內(nèi)的，膜內(nèi)的，眼內(nèi)的，肝內(nèi)的，病灶內(nèi)的，和顱內(nèi)的注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選的組合物為口服給藥，向腹膜內(nèi)給藥或靜脈注射。本發(fā)明的組合物無(wú)菌的注射方式可以是水的或油脂性的懸浮液。這些懸浮液可以根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤(rùn)劑和懸浮劑按配方制造。無(wú)菌注射劑可以是無(wú)菌注射液或懸浮液，是注射無(wú)毒的可接受的稀釋劑或溶劑，如1,3-丁二醇溶液。這些可接受的賦形劑和溶劑可以是水，林格溶液和等滲氯化鈉溶液。更進(jìn)一步地，無(wú)菌的非揮發(fā)性的油按照慣例可以作為溶劑或懸浮介質(zhì)。以此為目的，任何溫和的非揮發(fā)性的油可以是合成的單或二葡基甘油二酯。脂肪酸，如油酸和它的甘油酯衍生物可用于血管注射劑的制備，作為天然的藥學(xué)上可接受的油脂，如橄欖油或蓖麻油，特別是它們的聚氧乙烯衍生物。這些油溶液或懸浮液可以包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或相似分散劑，一般用于藥學(xué)上可接受劑型的藥物制劑包括乳化液和懸浮液。其他常用的表面活性劑，如吐溫類(lèi)，司盤(pán)類(lèi)和其他乳化劑或生物藥效率的強(qiáng)化劑，一般用于藥學(xué)上可接受的固體，液體，或其他劑型，并可以應(yīng)用于目標(biāo)藥物制劑的制備。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以是以任何可接受的口服劑型進(jìn)行口服給藥，其中包括，但并不限于，膠囊，片劑，水制懸浮液或溶液。關(guān)于片劑口服使用，載體一般包括乳糖和玉米淀粉。潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂，都典型地被添加。對(duì)于膠囊口服給藥，合適的稀釋劑包括乳糖和干的玉米淀粉。當(dāng)口服給藥為水制懸浮液時(shí)，其有效成分由乳化劑和懸浮劑組成。如果想得到這些劑型，某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑也可以被添加。另外，本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以以栓劑的形式直腸給藥。這些可以通過(guò)將試劑與合適的非灌注輔藥混合制備而成，這種輔藥在室溫下為固體但在直腸的溫度下則為液體，從而在直腸中熔化并釋放藥物。這樣的物質(zhì)包括可可豆脂，蜂蠟，和聚乙二醇類(lèi)。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以是局部給藥，特別是局部用藥時(shí)，涉及到區(qū)域或器官的治療目標(biāo)容易達(dá)到，如眼、皮膚或下腸道的疾病。合適的局部用藥制劑可以制備得到并應(yīng)用于這些領(lǐng)域或器官。上述直腸栓劑或合適的灌腸劑可以應(yīng)用于下部腸道的局部用藥。局部皮膚斑也可以這樣用藥。對(duì)于局部用藥，藥學(xué)上可接受的組合物可以按制劑方法制備成合適的軟膏，該軟膏包含活性成分懸浮于或溶解于一個(gè)或多個(gè)載體。本發(fā)明局部給藥的載體化合物包括，但并不限于礦物油，液體石蠟，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蠟和水。另外，藥學(xué)上可接受的組合物可以制備成合適的洗劑或乳劑，該洗劑或乳劑包含活性成分懸浮于或溶于一個(gè)或多個(gè)藥學(xué)上可接受的載體。合適的載體包括，但并不限于，礦物油，司盤(pán)-60（脫水山梨醇單硬脂酸酯），吐溫60（聚山梨酯60），十六烷基酯蠟，棕櫚醇，2-辛基十二烷醇，苯甲醇和水。對(duì)于眼用的、藥學(xué)上可接受的組合物可以制備成制劑，如等滲的微?；瘧腋∫?，pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水或其他水溶液，優(yōu)選地，等滲溶液和pH調(diào)節(jié)的無(wú)菌鹽水或其他水溶液，可以添加消毒防腐劑如苯扎氯銨。另外，對(duì)于眼用的，藥學(xué)上可接受的組合物可以按制劑配方制備成軟膏如凡士林油。本發(fā)明藥學(xué)上可接受的組合物可以通過(guò)鼻的氣溶劑或吸入劑進(jìn)行給藥。這樣的組合物可以根據(jù)制劑配方的公知技術(shù)制備得到，或可以制備成鹽溶液，使用苯甲醇或其他合適的防腐劑、吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物或其他常規(guī)增溶劑或分散劑來(lái)提高生物利用度?？诜o藥的液體劑型包括，但并不限于，藥學(xué)上可接受的乳劑，微乳劑，溶液，懸浮液，糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，液體劑型可以包含公知的一般的惰性稀釋劑，例如，水或其他溶劑，增溶劑和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油脂（特別是棉籽，落花生，玉米，微生物，橄欖，蓖麻和麻油），甘油，2-四氫呋喃甲醇，聚乙二醇，去水山梨糖醇脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性的稀釋劑之外，口服組合物也可以包含輔劑如濕潤(rùn)劑，乳化劑或懸浮劑，甜味劑，調(diào)味劑和芳香劑。注射劑，如無(wú)菌注射液或油脂性的懸浮液可以根據(jù)公知技術(shù)采用合適的分散劑、濕潤(rùn)劑和懸浮劑按制劑配方制備得到。無(wú)菌注射劑可以是無(wú)毒的經(jīng)注射地可接受的稀釋劑或溶劑制成的無(wú)菌注射液、懸浮液或乳液，例如，1,3-丁二醇溶液?？山邮艿馁x形劑和溶劑可以是水，林格(氏)溶液，U.S.P.和等滲氯化鈉溶液。另外，無(wú)菌的非揮發(fā)性的油按照慣例作為溶劑或懸浮介質(zhì)。以此為目的任何溫和的非揮發(fā)性的油可以包括合成的單或二葡基甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸可以應(yīng)用于注射劑。注射劑可以是無(wú)菌的，如通過(guò)細(xì)菌防衛(wèi)過(guò)濾器過(guò)濾，或以無(wú)菌固體組合物的形式摻入滅菌劑，在使用前滅菌劑可以溶解于或分散于消毒水或其他無(wú)菌注射介質(zhì)中。為了延長(zhǎng)本發(fā)明的化合物的效果，通常需要通過(guò)皮下注射或肌內(nèi)注射來(lái)減緩化合物的吸收。這樣可以實(shí)現(xiàn)利用液體懸浮液解決晶體或非晶體物質(zhì)水溶性差的問(wèn)題?；衔锏奈章嗜Q于它的溶出度，依次取決于晶粒大小和晶體形狀。另外，可以通過(guò)化合物在油類(lèi)賦形劑中溶解或分散來(lái)完成化合物注射給藥的延遲吸收。注射劑儲(chǔ)藏形式是通過(guò)可生物降解的聚合物，如多乳酸-聚乙醇酸交酯形成化合物的微膠囊基質(zhì)完成的?；衔锏目蒯尡壤Q于化合物形成聚合物的比例和特殊聚合物的性質(zhì)。其他可生物降解聚合物包括聚（正酯類(lèi)）和聚（酸酐）。注射劑儲(chǔ)藏形式也可以通過(guò)化合物嵌入與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑制備得到。其中一些實(shí)施例是，直腸或陰道給藥的組合物為栓劑，栓劑可以通過(guò)將本發(fā)明的化合物與合適的非灌注的輔料或載體混合來(lái)制備得到，如可可豆脂，聚乙二醇，或栓劑蠟狀物，它們?cè)谑覝貫楣腆w但在體溫下則為液體，因此在陰道或鞘膜腔內(nèi)便熔化釋放活性化合物?？诜o藥的固體劑型包括膠囊，片劑，丸劑，粉劑和粒劑。在這些劑型中，活性化合物與至少一種藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載體混合，如檸檬酸鈉或磷酸鈣或充填劑或a)填充劑如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘合劑如羧甲基纖維素，藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯酮，蔗糖和阿拉伯膠，c)保濕劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂，碳酸鈣，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)阻滯劑溶液如石蠟,f)吸收促進(jìn)劑如季胺類(lèi)化合物，g)濕潤(rùn)劑如十六醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如白陶土和皂土，i)潤(rùn)滑劑如滑石粉，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，月桂硫酸鈉，及它們的混合物。至于膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩沖劑。相似類(lèi)型的固體組合物可以是填充劑充滿于軟的或硬的膠囊，所使用的輔料有乳糖和高分子的聚乙二醇等等。固體劑型像片劑，錠劑，膠囊，丸劑和粒劑可以通過(guò)包衣、加殼如腸溶包衣和其他藥物制劑上公知的包衣方法制備得到。它們可以任選地包含遮光劑，或優(yōu)選地，在腸道的某一部分，任意地，以延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。如植入組合物可以包含多聚體物質(zhì)和蠟狀物?；钚曰衔锟梢耘c本發(fā)明所描述的一個(gè)或多個(gè)賦形劑一起形成微膠囊劑型。固體劑型像片劑、錠劑、膠囊、丸劑和粒劑可以通過(guò)包衣或加殼，如腸溶包衣、控釋包衣和其他公知的藥物制劑方法。在這些固體劑型中，活性化合物可以與至少一種惰性稀釋劑混合，如蔗糖，乳糖或淀粉。這樣的劑型作為一般的應(yīng)用也可以包含除惰性稀釋劑之外的添加物質(zhì)，如壓片潤(rùn)滑劑和其他壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。至于膠囊，片劑和丸劑，這些劑型可以包含緩沖劑。它們可以任選地包含鎮(zhèn)靜劑，或優(yōu)選地，在腸道的某一部分，以任意延遲的方法釋放組合物中的唯一活性成分。可應(yīng)用的植入組合物可以包括，但并不限于，多聚體和蠟狀物。本發(fā)明的化合物通過(guò)局部的或經(jīng)皮膚給藥的劑型包括軟膏，糊劑，乳劑，洗劑，凝膠劑，粉劑，溶液，噴霧劑，吸入劑，貼片。活性成分在無(wú)菌的條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何必需的防腐劑或必需的緩沖劑相混合。眼科的藥物制劑，滴耳劑和滴眼劑都是本發(fā)明考慮的范圍。另外，本發(fā)明還考慮透皮貼劑的應(yīng)用，它在控制化合物傳遞到體內(nèi)方面有著更多的優(yōu)點(diǎn)，這樣的劑型可以通過(guò)溶解或分散化合物到合適的介質(zhì)中來(lái)制備得到。吸收促進(jìn)劑可以增加化合物穿過(guò)皮膚的流量，通過(guò)速率控制薄膜或?qū)⒒衔锓稚⒂诰酆象w基質(zhì)或明膠來(lái)控制其速率。本發(fā)明的化合物優(yōu)選地按制劑配方制備成劑量單位型以減輕給藥量和劑量的均勻性。術(shù)語(yǔ)“劑量單位型”在此處是指患者得到適當(dāng)治療所需藥物的物理分散單位。然而，應(yīng)了解本發(fā)明的化合物或組合物每日總的用法將通過(guò)主治醫(yī)生根據(jù)可靠的醫(yī)學(xué)范圍判斷來(lái)確定。具體的有效劑量水平對(duì)于任何一個(gè)特殊的患者或有機(jī)體將取決于許多因素包括被治療的病癥和病癥的嚴(yán)重性，具體化合物的活性，所用的具體組合物，患者的年齡、體重、健康狀況、性別和飲食習(xí)慣，給藥時(shí)間，給藥途徑和所用具體化合物的排泄速率，治療的持續(xù)時(shí)間，藥物應(yīng)用于聯(lián)合用藥或與有特效的化合物聯(lián)用，以及其他一些藥學(xué)領(lǐng)域公知的因素。可以結(jié)合載體物質(zhì)產(chǎn)生單個(gè)劑型組合物的本發(fā)明的化合物的用量的改變?nèi)Q于主治和特殊的給藥模式。其中一些實(shí)施例是，組合物可以按制劑方法制備成劑量在0.01-200mg/kg體重/天的抑制劑，通過(guò)患者接受組合物的量來(lái)進(jìn)行給藥。本發(fā)明的化合物可以以?xún)H有的藥學(xué)試劑或結(jié)合一個(gè)或多個(gè)其他附加治療（藥學(xué)的）劑來(lái)給藥，其中聯(lián)合用藥引起可接受的不良反應(yīng)，這對(duì)于高增生性疾病如癌癥的治療具有特殊的意義。在這種情況下，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合已知的細(xì)胞毒素劑，單個(gè)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或其他抗癌試劑，以及它們的混合物和組合。像本發(fā)明所使用的，附加治療劑正常給藥治療特殊的疾病，就是已知的“合適地治療疾病”。本發(fā)明所使用的“附加治療劑”包括化學(xué)治療藥物或其他抗增殖的藥物可以結(jié)合本發(fā)明的化合物治療增殖性疾病或癌癥。化學(xué)治療藥物或其他抗增殖藥物包括組蛋白去乙?；?HDAC)抑制劑，包括但并不限于，SAHA，MS-275，MGO103，以及那些以下專(zhuān)利所描述的化合物：WO2006/010264,WO03/024448,WO2004/069823,US2006/0058298,US2005/0288282,WO00/71703,WO01/38322,WO01/70675,WO03/006652,WO2004/035525,WO2005/030705,WO2005/092899,和脫甲基化試劑包括，但并不限于，5-雜氮-2′-脫氧胞苷（5-aza-dC）、阿扎胞苷（Vidaza）、地西他濱（Decitabine）和以下文獻(xiàn)所描述的化合物：US6,268137,US5,578,716,US5,919,772,US6,054,439,US6,184,211，US6,020,318,US6,066,625,US6,506,735,US6,221,849,US6,953,783,US11/393,380。另外一些實(shí)施例是，化療試劑或其他抗增殖藥物可以結(jié)合本發(fā)明的化合物治療增殖性疾病和癌癥。已知的化療試劑包括，但并不限于，可與本發(fā)明抗癌藥物聯(lián)合使用的其他療法或抗癌藥物，手術(shù)，放射療法(少許例子如γ輻射，中子束放射療法，電子束放射療法，質(zhì)子療法，近距離放射療法和系統(tǒng)放射性同位素療法)，內(nèi)分泌療法，紫杉烷類(lèi)(紫杉醇(Taxol)，多西紫杉醇(Taxotere)等)，鉑衍生物(順鉑(Cisplatin)，卡鉑(Carboplatin)，奧沙利鉑(oxaliplatin)，沙鉑(satraplatin))，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(干擾素，白細(xì)胞間素)，腫瘤壞死因子（TNF，TRAIL受體靶向物），過(guò)熱和冷凍療法，減輕任何不良反應(yīng)的試劑（如止吐藥），和其他被認(rèn)可的化療藥物，包括但并不限于，烷化藥物(氮芥(mechlorethamine)，苯丁酸氮芥(chlorambucil)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)，美法侖(melphalan)，異環(huán)磷酰胺(Ifosfamide))，抗代謝物(甲氨蝶呤(Methotrexate)，培美曲塞(Pemetrexed)等等)，嘌呤拮抗劑和嘧啶拮抗劑(6-巰嘌呤(6-Mercaptopurine)，5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)，阿糖胞苷(Cytarabile)，吉西他濱(Gemcitabine))，紡錘體抑制劑(長(zhǎng)春堿(Vinblastine)，長(zhǎng)春新堿(Vincristine)，長(zhǎng)春瑞濱(Vinorelbine))，鬼臼毒素(依托泊苷(Etoposide)，伊立替康(Irinotecan)，托泊替康(Topotecan))，抗生素(阿霉素(Doxorubicin)，博萊霉素(Bleomycin)，絲裂霉素(Mitomycin))，亞硝基脲(卡莫司汀(Carmustine)，洛莫司汀(Lomustine))，細(xì)胞分裂周期抑制劑（KSP通過(guò)有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白抑制劑，CENP-E和CDK抑制劑），酶(天門(mén)冬酰胺酶(Asparaginase))，激素(它莫昔芬(Tamoxifen)，亮丙瑞林(Leuprolide)，氟他胺(Flutamide)，甲地孕酮(Megestrol)，地塞米松(Dexamethasone)等等)。抗血管生成試劑（阿瓦斯丁(Avastin)等）。單抗(貝利單抗(Belimumab)，Brentuximab，西妥昔單抗(Cetuximab)，吉妥單抗(Gemtuzumab)，伊匹單抗(Ipilimumab)，Ofatumumab，帕尼單抗(Panitumumab)，雷珠單抗(Ranibizumab)，利妥昔單抗(Rituximab)，托西莫單抗(Tositumomab)，曲妥珠單抗(Trastuzumab))。激酶抑制劑(伊馬替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，達(dá)沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，等等)。藥物抑制或激活癌癥的途徑如mTOR，HIF(缺氧誘導(dǎo)因子)途徑及其他。癌癥治療較廣泛的論壇見(jiàn)http://www.nci.nih.gov/，F(xiàn)AD認(rèn)可的腫瘤學(xué)藥物清單見(jiàn)http://www.fda.gov/cder/cancer/druglist-rame.htm，和默克手冊(cè)，第十八版.2006，所有的內(nèi)容都是結(jié)合了參考文獻(xiàn)。另外一些實(shí)施例是，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合細(xì)胞毒素抗癌劑。這樣的抗癌劑可以在第十三版默克索引（2001）里找到。這些抗癌劑包括，但絕不限于，天門(mén)冬酰胺酶，博來(lái)霉素，卡鉑，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，順鉑，L-天冬酰胺酶，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，達(dá)卡巴嗪，放線菌素D，柔紅霉素，阿霉素(多柔比星)，表柔比星，依托泊苷，5-氟脲嘧啶，六甲基三聚氰胺，羥基脲，異環(huán)磷酰胺，伊立替康，亞葉酸，環(huán)己亞硝脲，氮芥，6-巰基嘌呤，美司鈉，甲氨蝶呤，絲裂霉素C，米托蒽醌，潑尼松龍，潑尼松，丙卡巴肼，雷洛昔芬，鏈唑霉素，他莫昔芬，硫鳥(niǎo)嘌呤，托泊替康，長(zhǎng)春堿，長(zhǎng)春新堿，和長(zhǎng)春地辛。與本發(fā)明的化合物聯(lián)合用藥的其他合適的細(xì)胞毒類(lèi)藥物包括，但并不限于，這些公認(rèn)地應(yīng)用于腫瘤性疾病治療的化合物，如以下文獻(xiàn)中所描述的：GoodmanandGilman'sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(NinthEdition,1996,McGraw-Hill.)；這些抗癌劑包括，但絕不限于，氨魯米特（Aminoglutethimide），L-門(mén)冬酰胺酶，硫唑嘌呤，5-氮雜胞苷，克拉屈濱(Cladribine)，白消安(Busulfan)，己烯雌酚，2,2'-二氟去氧胞二磷膽堿，多西紫杉醇，赤羥基壬烷基腺嘌呤(Erythrohydroxynonyladenine)，乙炔雌二醇，5-氟尿嘧啶脫氧核苷，5-氟脫氧尿苷單磷酸，磷酸氟達(dá)拉濱（Fludarabinephosphate），氟甲睪酮（Fluoxymesterone），氟他胺（Flutamide），己酸羥孕酮，伊達(dá)比星（Idarubicin），干擾素，醋酸甲羥孕酮，醋酸甲地孕酮，美法侖（Melphalan），米托坦（Mitotane），紫杉醇，噴司他丁（Pentostatin），N-磷酸乙?；?L-天冬氨酸（PALA），普卡霉素（Plicamycin），甲基環(huán)己亞硝脲（Semustine），替尼泊苷（Teniposide），丙酸睪丸酮，塞替派（Thiotepa），三甲基三聚氰胺，尿核苷和長(zhǎng)春瑞濱。其他合適的與本發(fā)明的化合物聯(lián)合應(yīng)用的細(xì)胞毒素類(lèi)抗癌劑包括新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞毒素物質(zhì)，其中包括，但并不限于，奧沙利鉑（Oxaliplatin），吉西他濱（Gemcitabine），卡培他濱（Capecitabine），大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗腫瘤藥及其天然或合成的衍生物，替莫唑胺（Temozolomide）(Quinnetal.,J.Clin.Oncology,2003,21(4),646-651)，托西莫單抗(Bexxar)，Trabedectin(Vidaletal.,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology,2004,23,abstract3181)，和驅(qū)動(dòng)蛋白紡錘體蛋白抑制劑Eg5(Woodetal.,Curr.Opin.Pharmacol.2001,1,370-377)。另外一些實(shí)施例是，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑。有趣的是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑把EGFR家族作為目標(biāo)，如EGFR，HER-2和HER-4(Raymondetal.,Drugs,2000,60(Suppl.l),15-23;Hararietal.,Oncogene,2000,19(53),6102-6114)和它們各自的配體。這樣的試劑包括，但絕不限于，抗體療法如曲妥珠單抗(Trastuzumab)，西妥昔單抗(Cetuximab)，伊匹單抗(Ipilimumab)和帕妥珠單抗(Pertuzumab)。這樣的療法也包括，但絕不限于，小分子激酶抑制劑如伊馬替尼(Imatinib)，舒尼替尼(Sunitinib)，索拉非尼(Sorafenib)，厄洛替尼(Erlotinib)，吉非替尼(Gefitinib)，達(dá)沙替尼(Dasatinib)，尼洛替尼(Nilotinib)，拉帕替尼(Lapatinib)，克卓替尼(Crizotinib)，Ruxolitinib，Vemurafenib，Vandetanib，Pazopanib，阿法替尼(Afatinib)，amuvatinib，阿西替尼(axitinib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，canertinib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，dabrafenib，dacomitinib，，danusertib，dovitinib，foretinib，ganetespib，ibrutinib，iniparib，lenvatinib，linifanib，linsitinib，馬賽替尼（masitinib），momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來(lái)那替尼(neratinib)，niraparib，oprozomib，olaparib，pictilisib，ponatinib，quizartinib，regorafenib，rigosertib，rucaparib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，tandutinib，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib，tofacitinib，trametinib，vatalanib，veliparib，vismodegib，volasertib，BMS-540215，BMS777607，JNJ38877605，TKI258，GDC-0941（Folkes,etal.,J.Med.Chem.2008,51,5522），BZE235，等等。另外一些實(shí)施例是，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合組蛋白脫乙?；敢种苿?。這樣的試劑包括，但絕不限于，辛二酰苯胺氧肟酸（SAHA），LAQ-824(Ottmannetal.,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology,2004,23,abstract3024),LBH-589(Becketal.,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology,2004,23,abstract3025),MS-275(Ryanetal.,ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch,2004,45,abstract2452),FR-901228(Piekarzetal.,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology,2004,23,abstract3028)和MGCDOI03(US6,897,220)。另外一些實(shí)施例是，本發(fā)明的化合物可以結(jié)合其他抗癌劑如蛋白酶體抑制劑和m-TOR抑制劑。這些包括，但絕不限于，硼替佐米(Bortezomib)(Mackayetal.,ProceedingsoftheAmericanSocietyforClinicalOncology,2004,23,Abstract3109),和CCI-779(Wuetal.,ProceedingsoftheAmericanAssociationofCancerResearch,2004,45,abstract3849)。本發(fā)明的化合物還可以結(jié)合其他抗癌劑如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，包括但絕不限于喜樹(shù)堿。那些附加治療劑可以與包含本發(fā)明的化合物的組合物分開(kāi)給藥，作為多給藥方案的一部分?；蛘撸切┲委焺┛梢允菃蝿┬偷囊徊糠?，與本發(fā)明的化合物混合在一起形成單個(gè)組合物。如果給藥作為多給藥方案的一部分，兩個(gè)活性劑可以同時(shí)連續(xù)地或在一段時(shí)間內(nèi)互相傳遞，從而得到目標(biāo)試劑活性?？梢越Y(jié)合載體物質(zhì)產(chǎn)生單劑型的化合物和附加治療劑，其用量（那些包含一個(gè)附加治療劑的組合物像本發(fā)明所描述的）的改變?nèi)Q于主治和特殊給藥模式。正常地，本發(fā)明的組合物附加治療劑的量將不超過(guò)組合物包含治療劑作為唯一的活性劑的正常給藥的量。另一方面，現(xiàn)公開(kāi)的組合物附加治療劑的量的范圍大約是現(xiàn)有組合物正常量的50%-100%，包含的試劑作為唯一活性治療劑。在那些包含附加治療劑的組合物中，附加治療劑將與本發(fā)明的化合物起協(xié)同作用?；衔锛敖M合物的應(yīng)用本發(fā)明提供的上述化合物和藥物組合物可用于制備用于防護(hù)、處理、治療或減輕增殖性疾病的藥品，也可以用于制備用于抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的藥品。具體而言，本發(fā)明的組合物中化合物可以有效地可探測(cè)地抑制蛋白激酶如ALK或c-Met的活性。本發(fā)明化合物可以作為抗腫瘤藥物對(duì)患者進(jìn)行治療或減小ALK和c-Met信號(hào)響應(yīng)的有害作用。本發(fā)明的化合物可以應(yīng)用于，但絕不限于，使用本發(fā)明的化合物或組合物的有效量對(duì)患者給藥來(lái)預(yù)防或治療患者增殖性疾病。這樣的疾病包括癌癥，尤其是轉(zhuǎn)移癌，動(dòng)脈粥樣硬化和肺纖維化等。本發(fā)明的化合物及藥物組合物可以應(yīng)用于瘤的治療，包括癌癥和轉(zhuǎn)移癌，進(jìn)一步包括但并不限于，癌癥如膀胱癌，乳腺癌，結(jié)腸癌，腎癌，肝癌，肺癌（包括小細(xì)胞肺癌），食道癌，膽囊癌，卵巢癌，胰腺癌，胃癌，宮頸癌，甲狀腺癌，前列腺癌，和皮膚癌（包括鱗狀細(xì)胞癌）；淋巴系統(tǒng)造血腫瘤（包括白血病，急性淋巴囊腫性白血病，急性成淋巴細(xì)胞性白血病，B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤，何杰金(氏)淋巴瘤，非何杰金(氏)淋巴瘤，多毛細(xì)胞白血病和伯基特淋巴瘤）；骨髓系統(tǒng)造血腫瘤（包括急慢性骨髓性粒細(xì)胞性白血病，骨髓增生異常綜合癥，和前髓細(xì)胞白血?。?；間充質(zhì)細(xì)胞起源的腫瘤（包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，和其他肉瘤，如軟組織和軟骨）；中樞末梢神經(jīng)系統(tǒng)瘤（包括星形細(xì)胞瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，和神經(jīng)鞘瘤）；和其他腫瘤（包括黑素瘤，精原細(xì)胞瘤，畸胎癌，骨肉瘤，xenoderomapigmentosum，keratoctanthoma，甲狀腺濾泡瘤和卡波濟(jì)(氏)肉瘤）。本發(fā)明的化合物及藥物組合物還可用于治療眼科病癥例如角膜移植排斥，眼的新生血管形成，視網(wǎng)膜新生血管形成包括損傷或感染后的新生血管形成；糖尿病性視網(wǎng)膜??；晶狀體后纖維組織增生癥，和新生血管性青光眼；視網(wǎng)膜缺血；玻璃體出血；潰瘍性疾病如胃潰瘍；病理學(xué)的但非惡性狀況如血管瘤，包括嬰兒血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤，鼻咽和無(wú)血管性骨壞死的血管纖維瘤；雌性生殖系統(tǒng)紊亂如子宮內(nèi)膜異位。這些化合物同樣也用于治療水腫和脈管通透性過(guò)高的狀況。本發(fā)明的化合物及藥物組合物還可以用于處理與糖尿病相關(guān)的情況如糖尿病性視網(wǎng)膜病和微血管病。本發(fā)明的化合物及藥物組合物同樣用于癌癥患者血流量減少的情況。本發(fā)明的化合物及藥物組合物對(duì)患者腫瘤轉(zhuǎn)移減少也有有益效果。本發(fā)明的化合物及藥物組合物除了對(duì)人類(lèi)治療有益以外，還可應(yīng)用于獸醫(yī)治療寵物、引進(jìn)品種的動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)的動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，嚙齒類(lèi)動(dòng)物等等。另外一些動(dòng)物的實(shí)例包括馬、狗和貓。在此，本發(fā)明的化合物包括其藥學(xué)上可接受的衍生物。在將復(fù)數(shù)形式應(yīng)用于化合物，鹽等的情況下，其也意指單一的化合物，鹽等。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物或組合物給藥的治療方法，進(jìn)一步包括對(duì)患者附加治療劑（聯(lián)合治療）的給藥，其中附加治療劑選自：化學(xué)療法、抗增殖劑或抗炎劑，其中附加治療劑適用于所治療的疾病，且附加治療劑可以和本發(fā)明的化合物或組合物聯(lián)合給藥，本發(fā)明的化合物或組合物作為單個(gè)劑型，或分開(kāi)的化合物或組合物作為多劑型的一部分。附加治療劑可以與本發(fā)明的化合物同時(shí)給藥或不同時(shí)給藥。后者的情況，給藥可以錯(cuò)開(kāi)進(jìn)行如6小時(shí)，12小時(shí)，1天，2天，3天，1周，2周，3周，1個(gè)月或2個(gè)月進(jìn)行。本發(fā)明同樣包含對(duì)表達(dá)ALK或c-Met的細(xì)胞生長(zhǎng)抑制的方法，此方法包括本發(fā)明的化合物或組合物與細(xì)胞接觸，從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。能被抑制生長(zhǎng)的細(xì)胞包括：乳腺癌細(xì)胞，結(jié)腸直腸癌細(xì)胞，肺癌細(xì)胞，乳頭狀癌細(xì)胞，前列腺癌細(xì)胞，淋巴瘤細(xì)胞，結(jié)腸癌細(xì)胞，胰腺癌細(xì)胞，卵巢癌細(xì)胞，子宮頸癌細(xì)胞，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌細(xì)胞，成骨肉瘤細(xì)胞，腎癌細(xì)胞，肝細(xì)胞癌細(xì)胞，膀胱癌細(xì)胞，胃癌細(xì)胞，頭或頸鱗癌細(xì)胞，黑色素瘤細(xì)胞和白血病細(xì)胞。本發(fā)明提供了在生物標(biāo)本內(nèi)抑制ALK或c-Met激酶活性的方法，此方法包括將本發(fā)明的化合物或組合物與生物標(biāo)本接觸。本發(fā)明所使用的術(shù)語(yǔ)“生物標(biāo)本”是指活體外部的標(biāo)本，包括但絕不限于，細(xì)胞培養(yǎng)或細(xì)胞提取；從哺乳動(dòng)物或其提取物得到的活組織檢查物質(zhì)；血液，唾液，尿液，糞便，精液，眼淚，或其他活組織液體物質(zhì)及其提取物。抑制生物標(biāo)本中激酶活性，特別是ALK或c-Met激酶活性，可用于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員公知的多種用途。這樣的用途包括，但絕不限于，輸血法，器官移植，生物標(biāo)本儲(chǔ)藏和生物鑒定。本發(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的組合物的“有效量”或“有效劑量”是指處理或減輕一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明所提到病癥的嚴(yán)重度的有效量。根據(jù)本發(fā)明的方法，化合物和組合物可以是任何給藥量和任何給藥途徑來(lái)有效地用于處理或減輕疾病的嚴(yán)重程度。必需的準(zhǔn)確的量將根據(jù)患者的情況而改變，這取決于種族，年齡，患者的一般條件，感染的嚴(yán)重程度，特殊的因素，給藥方式，等等?；衔锘蚪M合物可以和一個(gè)或多個(gè)其他治療劑聯(lián)合給藥，如本發(fā)明所討論的。本發(fā)明的化合物或其藥物組合物可以應(yīng)用于可植入的內(nèi)科裝置的包衣，如假體，人工瓣膜，人造血管，莖和導(dǎo)尿管。例如，脈管莖，已經(jīng)被用于克服再狹窄（損傷后血管壁的再收縮）。然而，患者使用莖或其他可植入裝置將會(huì)有血塊形成或血小板激活的風(fēng)險(xiǎn)。這些不利的作用可以通過(guò)使用包含本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的組合物預(yù)涂漬裝置來(lái)阻止或減輕。合適的包衣和可植入裝置的包衣的一般制備方法在文獻(xiàn)US6,099,562;US5,886,026;和US5,304,121中有所描述，包衣是有代表性地生物相容的多聚體材料如水凝膠聚合體，聚甲基二硅醚，聚已酸內(nèi)酯，聚乙二醇，聚乳酸，乙烯-乙酸乙烯酯，及其混合物。包衣可以任選地更進(jìn)一步地被合適的包衣所覆蓋，如氟代二甲硅油，多糖酶，聚乙二醇，磷脂類(lèi)，或它們的組合，來(lái)表現(xiàn)組合物控制釋放的特征。本發(fā)明的另一方面包括使用本發(fā)明的化合物涂敷的可植入裝置。本發(fā)明的化合物也可以涂敷在可植入體內(nèi)的醫(yī)療用具上，如珠狀物，或與聚合物或其他分子混合來(lái)提供“藥物儲(chǔ)藏所”，因此與藥物水溶液給藥方式比較，允許藥物釋放有更長(zhǎng)的時(shí)間期限。化合物的合成方法一般地，本發(fā)明的化合物可以通過(guò)本發(fā)明所描述的方法制備得到，除非有進(jìn)一步的說(shuō)明，其中取代基的定義如式(I)所示。下面的反應(yīng)方案和實(shí)施例用于進(jìn)一步舉例說(shuō)明本發(fā)明的內(nèi)容。所屬領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員將認(rèn)識(shí)到：本發(fā)明所描述的化學(xué)反應(yīng)可以用來(lái)合適地制備許多本發(fā)明的其他化合物，且用于制備本發(fā)明的化合物的其它方法都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。例如，根據(jù)本發(fā)明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員通過(guò)修飾方法完成，如適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)干擾基團(tuán)，通過(guò)利用其他已知的試劑除了本發(fā)明所描述的，或?qū)⒎磻?yīng)條件做一些常規(guī)的修改。另外，本發(fā)明所公開(kāi)的反應(yīng)或已知的反應(yīng)條件也公認(rèn)地適用于本發(fā)明其他化合物的制備。下面所描述的實(shí)施例，除非其他方面表明所有的溫度定為攝氏度。試劑購(gòu)買(mǎi)于商品供應(yīng)商如AldrichChemicalCompany,ArcoChemicalCompanyandAlfaChemicalCompany，除非其他方面表明，使用時(shí)都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步純化。一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學(xué)試劑廠，廣州化學(xué)試劑廠，天津好寓宇化學(xué)品有限公司，天津市福晨化學(xué)試劑廠，武漢鑫華遠(yuǎn)科技發(fā)展有限公司，青島騰龍化學(xué)試劑有限公司和青島海洋化工廠購(gòu)買(mǎi)得到。無(wú)水四氫呋喃，二氧六環(huán)，甲苯，乙醚是經(jīng)過(guò)金屬鈉回流干燥得到。無(wú)水二氯甲烷和氯仿是經(jīng)過(guò)氫化鈣回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是經(jīng)無(wú)水硫酸鈉事先干燥使用。以下反應(yīng)一般是在氮?dú)饣驓鍤庹龎合禄蛟跓o(wú)水溶劑上套一干燥管（除非其他方面表明），反應(yīng)瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過(guò)注射器打入。玻璃器皿都是干燥過(guò)的。色譜柱是使用硅膠柱。硅膠（300-400目）購(gòu)于青島海洋化工廠。核磁共振光譜以CDC13、d6-DMSO、CD3OD或d6-丙酮為溶劑（報(bào)導(dǎo)以ppm為單位），用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)出現(xiàn)多重峰的時(shí)候，將使用下面的縮寫(xiě)：s(singlet，單峰)、d(doublet，雙峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，寬峰)、dd(doubletofdoublets，四重峰)、dt(doubletoftriplets，雙三重峰)。偶合常數(shù)，用赫茲（Hz）表示。低分辨率質(zhì)譜（MS）數(shù)據(jù)的條件是：Agilent1200或Agilent6120SeriesLCMS(柱子型號(hào)：ZorbaxSB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速為0.6mL/min。流動(dòng)相：5-95%（含0.1%甲酸的CH3CN）在（含0.1%甲酸的H2O）中的比例，在210/254nm用UV檢測(cè)，用低響應(yīng)電噴模式(ESI)。純的化合物的表征方式為：Agilent1100Series高性能液相色譜(HPLC)，在210nm和254nm用UV檢測(cè)。柱子通常在40°C下操作。BBr3三溴化硼B(yǎng)INAP2,2'-雙二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘BOC，Boc叔丁氧基羰基BSA牛血清白蛋白CDC13氘代氯仿CHCl3氯仿CH2Cl2，DCM二氯甲烷CH3SO2Cl，MsCl對(duì)甲苯磺酰氯Cs2CO3碳酸銫Cu銅CuI碘化亞銅DAST三氟化二乙氨基硫DBU1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DEAD偶氮二甲酸二乙酯DIAD偶氮二甲酸二異丙酯DIBAL二異丁基氫化鋁DIEA，DIPEA二異丙基乙基胺DMAP4-二甲氨基吡啶DMFN，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DPPA疊氮磷酸二苯酯EDCI1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc，EA乙酸乙酯Et2O乙醚Et3N，TEA三乙胺FBS胎牛血清Fe鐵g克h小時(shí)HATUO-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯HBr氫溴酸HBTUO-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽HCl鹽酸H2氫氣H2O水H2O2過(guò)氧化氫HOAc，AcOH乙酸HOBt1-羥基苯并三唑K2CO3碳酸鉀KOH氫氧化鉀LiHMDS六甲基二硅基胺基鋰LDA二異丙基胺基鋰MCPBA間氯過(guò)氧苯甲酸MeCN，CH3CN乙腈MeI碘甲烷MeOH，CH3OH甲醇2-MeTHF2-甲基四氫呋喃MgSO4硫酸鎂mL，ml毫升N2氮?dú)釴aBH4硼氫化鈉NaBH3CN氰基硼氫化鈉NaCl氯化鈉NaClO2亞氯酸鈉NaH氫化鈉NaHCO3碳酸氫鈉NaH2PO4磷酸二氫鈉NaI碘化鈉NaO(t-Bu)叔丁醇鈉NaOH氫氧化鈉Na2SO4硫酸鈉NBSN-溴代丁二酰亞胺NH3氨NH4C1氯化氨NISN-碘代丁二酰亞胺NMPN-甲基吡咯烷酮PBS磷酸鹽緩沖鹽水P(t-Bu)3三(叔丁基)膦Pd/C鈀/碳Pd2(dba)3雙(二芐亞基丙酮)鈀Pd(dppf)Cl21,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯化鈀Pd(OAc)2醋酸鈀Pd(OH)2氫氧化鈀Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀Pd(PPh3)2Cl2雙(三苯基膦)二氯化鈀PE石油醚(60-90°C)POC13三氯氧磷PyBop1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸鹽RT，rt，r.t.室溫Rt保留時(shí)間TBAB四丁基溴化銨TBAHSO4四丁基硫酸氫銨TBTUO-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯TFA三氟乙酸TEAC二(四乙基銨)碳酸鹽THF四氫呋喃μL微升下列合成方案描述了制備本發(fā)明公開(kāi)化合物的步驟。除非另外說(shuō)明，R1，R2，R3，R4，R5，R6和Z具有如本發(fā)明所述的定義。合成方法1式(I)所示的化合物可以通過(guò)下列過(guò)程制備得到：式(1)所示的(R)-芳基醇與式(2)所示的取代的氟代吡啶在氫化鈉的作用下，在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，得到式(3)所示的偶聯(lián)產(chǎn)物。式(3)所示的偶聯(lián)產(chǎn)物中吡啶環(huán)上的硝基在酸性還原條件下，使用還原劑如鐵粉轉(zhuǎn)換成式(4)所示的氨基化合物。然后在NBS作用下，通過(guò)吡啶環(huán)上的區(qū)域選擇性溴化，得到式(5)所示的化合物。最后，式(5)所示的化合物與式(6)所示的炔，如2-甲基丁-3-炔-2醇，在合適的Pd催化劑作用下，偶聯(lián)生成式(I)所示的化合物，反應(yīng)過(guò)程如下所示：合成方法2式(I)所示的化合物可以通過(guò)下列過(guò)程制備得到：按照合成方法1中的方法或者其他方法制備得到式(5)所示的化合物，式(5)所示的化合物與Boc酸酐在堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉或三乙胺的存在下，生成式(8)所示的氨基保護(hù)化合物。式(8)所示氨基保護(hù)化合物與聯(lián)硼酸頻那醇酯在適合的Pd催化劑，如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2和Pd(PPh3)2Cl2作用下偶聯(lián)，得到式(9)所示的硼酸化合物，該反應(yīng)在非質(zhì)子性溶劑（如，二甲亞砜，N,N-二甲基甲酰胺或二噁烷）中進(jìn)行。之后，在堿和催化劑如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2的存在下，式(9)所示的硼酸化合物和式(10)所示的含氮雜環(huán)化合物發(fā)生Suzuki反應(yīng)，生成式(11)所示的化合物。Suzuki反應(yīng)中適合的堿包括碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸銫，及其他。該反應(yīng)最好在混合溶劑，如乙二醇二甲醚/水，二噁烷/水中進(jìn)行，溫度控制在70～100°C之間。最后，在酸性條件下，如三氟乙酸的二氯甲烷溶液，氯化氫的乙酸乙酯溶液，脫去Boc和其他保護(hù)基，得到式(I)所示的化合物，反應(yīng)過(guò)程如下所示：本發(fā)明采用以下方法對(duì)式（I）所示的化合物進(jìn)行生物試驗(yàn)：1、生物分析方法采用LC/MS/MS系統(tǒng)進(jìn)行分析，包括Agilent1200系列真空脫氣爐，二元注射泵，孔板自動(dòng)采樣器，柱恒溫箱，帶電噴霧電離(ESI)源的AgilentG6430三級(jí)四級(jí)桿質(zhì)譜儀。定量分析在MRM模式下進(jìn)行，MRM轉(zhuǎn)換的參數(shù)如表A所示：表AMRM轉(zhuǎn)換的參數(shù)多反應(yīng)檢測(cè)掃描490.2→383.1碎裂電壓230V毛細(xì)管電壓55V干燥器溫度350°C霧化器40psi干燥器流速10L/min分析使用AgilentXDB-C18,2.1x30mm,3.5μM柱，注入5μL樣品。分析條件：流動(dòng)相為0.1%的甲酸水溶液(A)和0.1%的甲酸甲醇溶液(B)。流速為0.4mL/min。流動(dòng)相梯度如表B所示：表B流動(dòng)相梯度時(shí)間流動(dòng)相B的梯度0.5min5%1.0min95%2.2min95%2.3min5%5.0minStop此外，用于分析的還有Agilent6330系列LC/MS/MS光譜儀，配備有G1312A二元注射泵，G1367A自動(dòng)采樣器和G1314CUV檢測(cè)器；LC/MS/MS光譜儀采用ESI放射源。使用標(biāo)準(zhǔn)液對(duì)每一個(gè)分析物進(jìn)行合適的陽(yáng)離子模型處理和MRM轉(zhuǎn)換進(jìn)行最佳的分析。在分析期間使用CapcellMP-C18柱，規(guī)格為：100x4.6mmI.D.,5μM(Phenomenex,Torrance,California,USA)。流動(dòng)相是5mM醋酸銨，0.1%甲醇水溶液(A)：5mM醋酸銨，0.1%甲醇乙腈溶液(B)(70:30，v/v)；流速為0.6mL/min；柱溫保持在室溫；注入20μL樣品。2、化合物在人和大鼠肝微粒中的穩(wěn)定性分析（1）將人或大鼠肝微粒體置于聚丙烯試管中孵育，并引導(dǎo)其復(fù)制。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒體（0.5mg蛋白質(zhì)/mL），待分析化合物（5μM）和總體積為200μL的NADPH(1.0mM)磷酸鉀緩沖液(PBS，100mM，pH值為7.4)，將待分析化合物溶解在DMSO中，并使用PBS將其稀釋?zhuān)蛊渥罱K的DMSO溶液的濃度為0.05%。并在37°C下與空氣相通的水浴中進(jìn)行孵育，預(yù)孵育3分鐘后向混合液中加入蛋白并開(kāi)始反應(yīng)。在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，5，10，15，30和60min)，加入同體積冰冷乙腈終止反應(yīng)。樣品于-80°C下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析?；衔镌谌嘶虼笫蟾挝⒘ｓw孵育混合物中的濃度是通過(guò)LC/MS/MS的方法來(lái)測(cè)定的。濃度范圍的線性范圍是通過(guò)每一個(gè)受試化合物來(lái)確定的。平行孵育試驗(yàn)使用變性的微粒體作為陰性對(duì)照，在37°C下孵化，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0,15和60分鐘)終止。右美沙芬(70μΜ)作為陽(yáng)性對(duì)照，在37°C下孵化，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，5，10，15，30和60分鐘)終止。每一種測(cè)定方法中都包括陽(yáng)性和陰性對(duì)照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。（2）本發(fā)明所述化合物在人或大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)也可由以下試驗(yàn)得到：將人或大鼠肝微粒體置于聚丙烯試管中孵育，并引導(dǎo)其復(fù)制。典型的孵育混合物包括人或大鼠肝微粒體(最終濃度：0.5mg蛋白/mL)，待分析化合物(最終濃度：1.5μM)和總體積為30μL的K-緩沖溶液(含1.0mMEDTA,100mM,pH7.4)。將待分析化合物溶解在DMSO中，并用K-緩沖溶液稀釋?zhuān)笵MSO的最終濃度為0.2%。預(yù)孵育10分鐘后，加入15μLNADPH(最終濃度：2mM)進(jìn)行酶促反應(yīng)，整個(gè)試驗(yàn)在37°C的孵育管中進(jìn)行。在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，15，30和60分鐘)，加入135μL乙腈(含IS)終止反應(yīng)。以4000rpm離心10分鐘，除去蛋白，收集上層清液，用LC-MS/MS分析。在上述試驗(yàn)中，酮色林(1μM)被選作陽(yáng)性對(duì)照，在37°C下孵化，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，15，30和60分鐘)終止。每一種測(cè)定方法中都包括陽(yáng)性對(duì)照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。本發(fā)明采用以下方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以獲得穩(wěn)定性分析結(jié)果：對(duì)于每一個(gè)反應(yīng)，將化合物在人或大鼠肝微粒體孵育中的濃度(以百分比表示)按相對(duì)零時(shí)間點(diǎn)的百分比作圖，以此來(lái)推斷體內(nèi)肝固有清除率CLint(ref.:NaritomiY,TerashitaS,KimuraS,SuzukiA,KagayamaA,SugiyamaY.Predictionofhumanhepaticclearancefrominvivoanimalexperimentsandinvitrometabolicstudieswithlivermicrosomesfromanimalsandhumans.DrugMetabolismandDisposition2001,29:1316-1324.)3、本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)本發(fā)明采用以下方法對(duì)本發(fā)明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行評(píng)估：本發(fā)明化合物以水溶液或2%HPMC+1%土溫-80的水溶液，5%DMSO+5%的鹽水溶液，4%MC或膠囊形式進(jìn)行給藥。對(duì)于靜脈注射給藥，動(dòng)物給予1或2mg/kg的劑量。對(duì)于口服劑量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在時(shí)間點(diǎn)為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時(shí)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，并于-20°C或-70°C下保存直到進(jìn)行上述的LC/MS/MS分析。4、激酶試驗(yàn)激酶試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)摻入γ-33P-ATP的髓磷脂堿基蛋白（MBP）來(lái)完成的。制備20μg/ml的MBP(Sigma#M-1891)三羥甲基氨基甲烷緩沖鹽溶液(TBS;50mMTrispH8.0,138mMNaCl,2.7mMKCl)，包被高結(jié)合性的白384孔板(Greiner)，每孔60μL。4°C，孵育24h。之后用100μLTBS洗板3次。激酶反應(yīng)在總體積為34μL的激酶緩沖液(5mMHepespH7.6,15mMNaCl,0.01%牛血清白蛋白(Sigma#I-5506),10mMMgCl2,1mMDTT,0.02%TritonX-100)中進(jìn)行。將化合物溶解在DMSO中，加入各孔中，DMSO的最終濃度為1%。每個(gè)數(shù)據(jù)測(cè)定兩遍，每個(gè)化合物的測(cè)定至少進(jìn)行兩次試驗(yàn)。比如，酶的最終濃度為10nM或20nM。加入沒(méi)有標(biāo)記的ATP(10μM)和γ-33P標(biāo)記的ATP(每孔2x106cpm，3000Ci/mmol)開(kāi)始反應(yīng)。反映在室溫下震蕩進(jìn)行1個(gè)小時(shí)。384孔板用7x的PBS清洗，然后加入每孔50μL的閃爍液。用WallacTrilux計(jì)數(shù)器檢測(cè)結(jié)果。對(duì)于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，這僅是眾多檢測(cè)方法中的一種，其他的方法亦可。上述試驗(yàn)方法可以得到抑制的IC50和/或抑制常數(shù)Ki。IC50定義為在試驗(yàn)條件下，抑制50%酶活性時(shí)的化合物濃度。利用1/2log的稀釋倍數(shù)做出包含10個(gè)濃度點(diǎn)的曲線，估算IC50值（例如，通過(guò)以下化合物濃度做出一條典型的曲線：10μM,3μM,1μM,0.3μM,0.1μM,0.03μM,0.01μM,0.003μM,0.001μM,0μM）。本發(fā)明中的激酶試驗(yàn)是由英國(guó)Millipore公司來(lái)完成的(MilliporeUKLtd,DundeeTechnologyPark,DundeeDD21SW,UK)。4.1ALK(h)激酶測(cè)定人ALK在8mMpH值為7.0的MOPS，0.2mMEDTA，250μMKKKSPGEYVNIEFG，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據(jù)需求確定)存在的條件下進(jìn)行孵育。加入MgATP混合物后開(kāi)始反應(yīng)。室溫下孵育40分鐘之后，向其中加入3%磷酸溶液來(lái)終止反應(yīng)。將10μL的反應(yīng)液呈斑點(diǎn)狀分布于P30過(guò)濾器上，并用75mM磷酸在5分鐘內(nèi)清洗3次，并在干燥和閃爍計(jì)數(shù)之前立刻放入甲醇溶液中保存。4.2c-Met(h)激酶測(cè)定人c-Met在8mMpH值為7.0的MOPS，0.2mMEDTA，250μMKKKSPGEYVNIEFG，10mM醋酸鎂和[γ-33P-ATP](比活性約500cpm/pmol，濃度根據(jù)需求確定)存在的條件下進(jìn)行孵育。加入MgATP混合物后開(kāi)始反應(yīng)。室溫下孵育40分鐘之后，向其中加入3%磷酸溶液來(lái)終止反應(yīng)。將10μL的反應(yīng)液呈斑點(diǎn)狀分布于P30過(guò)濾器上，并用75mM磷酸在5分鐘內(nèi)清洗3次，并在干燥和閃爍計(jì)數(shù)之前立刻放入甲醇溶液中保存。5、異種移植腫瘤模型本發(fā)明化合物的藥效是通過(guò)移植腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)鼠類(lèi)模型來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)的，方法如下：人腫瘤細(xì)胞（例如，U87MG神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞）培養(yǎng)、收集后，于后腹側(cè)皮下接種于6-7周齡的雌性裸小鼠體內(nèi)(BALB/cAnu/nu，上海SLAC動(dòng)物實(shí)驗(yàn)室)(對(duì)于溶劑組n=10，對(duì)于每一個(gè)劑量組n=8)。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到100-250mm3時(shí)，動(dòng)物隨機(jī)地分為溶劑對(duì)照組(2%HPMC+1%土溫-80的水溶液)和化合物組。后續(xù)采用化合物對(duì)動(dòng)物進(jìn)行灌胃給藥(3-50mpk/dose，溶解在2%HPMC+1%土溫-80的水溶液中)，從腫瘤細(xì)胞接種后的0到15天中的任何地方開(kāi)始，并且通常在試驗(yàn)中每天進(jìn)行一次。5.1腫瘤生長(zhǎng)抑制（TGI）分析腫瘤的演化生長(zhǎng)是通過(guò)腫瘤體積與時(shí)間的關(guān)系來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)的。皮下腫瘤的長(zhǎng)軸（L）和短軸（W）通過(guò)測(cè)徑器每周測(cè)定兩次，腫瘤的體積（TV）通過(guò)公式(L×W2)/2)進(jìn)行計(jì)算。TGI由溶劑組小鼠腫瘤體積的中值和藥物組小鼠腫瘤體積中值的差值來(lái)進(jìn)行計(jì)算，以溶劑對(duì)照組腫瘤體積中值的百分比來(lái)表示，通過(guò)下述公式進(jìn)行計(jì)算：原始統(tǒng)計(jì)分析是通過(guò)重復(fù)方差測(cè)定分析(RMANOVA)來(lái)完成的。接下來(lái)通過(guò)Scheffepsothoc試驗(yàn)方法進(jìn)行多重比較。單獨(dú)溶劑（2%HPMC+1%土溫-80，等等）為陰性對(duì)照。結(jié)果表明，本發(fā)明提供的化合物表現(xiàn)出良好的半衰期和良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，對(duì)ALK和c-Met具有良好的抑制作用，對(duì)腫瘤的增長(zhǎng)也具有良好的抑制作用。以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明提供的化合物、藥物組合物及其應(yīng)用進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。實(shí)施例13-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶將(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇(10g,47.84mmol)溶解于四氫呋喃(150mL)中，冷卻至0℃，在30分鐘內(nèi)，向其中分批加入氫化鈉(2.3g,57.41mmol,60%懸浮于礦物油中)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)后，再次冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)，向體系中滴加3-氟-2-硝基吡啶(8.2g,57.41mmol)的四氫呋喃(80mL)溶液。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加冰水(10mL)淬滅，并減壓濃縮。將殘留物分散在乙酸乙酯(150mL)和水(150mL)中，分離的水相用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。合并的有機(jī)相依次用飽和碳酸氫鈉溶液(400mL)、鹽水(400mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(13.4g,84.6%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:331[M+H]+。步驟2)(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-硝基吡啶(13.4g,40.47mmol)溶解在乙醇(250mL)中，并向其中加入鐵粉(11g,197mmol)?；旌衔镌?0℃攪拌20分鐘后，在15分鐘內(nèi)，向體系中分兩批加入鹽酸(1M,8mL)。反應(yīng)液繼續(xù)在90℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙醇(80mL×3)洗滌。將合并的濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為淺棕色固體(12g,98.5%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:301[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.75(d,J=6.6Hz,3H),5.67(brs,2H),5.97-5.92(q,J=6.6Hz,1H),6.38-6.35(dd,J=5.0Hz,7.7Hz,1H),6.61(d,J=7.1Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.56-7.52(dd,J=5.0Hz,7.7Hz,1H)。步驟3)(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將(R)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(12g,39.8mmol)溶解在乙腈(250mL)中，冷卻至0℃，在20分鐘內(nèi)，向其中分批加入NBS(9.2g,51.7mmol)。反應(yīng)液在0℃攪拌1小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淺棕色固體(10g,66%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:379[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.82(d,J=6.6Hz,3H),4.82(brs,2H),6.01-5.96(q,J=6.6Hz,1H),6.83(d,J=1.8Hz,1H),7.10-7.06(t,J=8.0Hz,1H),7.33-7.30(dd,J=4.8Hz,8.9Hz,2H),7.66(d,J=5.0Hz,1.8Hz,1H)。步驟4)(R)-5-溴-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(4.5g,11.8mmol)，DMAP(1.46g,11.8mmol)和Boc酸酐(7.33g,35.4mmol)溶解在四氫呋喃(100mL)中，并向其中加入三乙胺(3.65g,36mmol)。反應(yīng)液在70℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為粘稠狀液體(6g,87.28%)。步驟5)(R)-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺將(R)-5-溴-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(6g,11.8mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(3.6g,14.6mmol)和乙酸鉀(3.54g,35.4mmol)懸浮在二甲亞砜(150mL)中，置于氮?dú)夥蘸?，向體系內(nèi)加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.48g,0.59mmol)。反應(yīng)液在80°C加熱5小時(shí)后，冷卻至室溫，加水(300mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?300mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(200mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(5.8g,89.25%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:627[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.37(s,1H),7.52(s,1H),7.06-7.02(m,1H),6.13-6.08(q,1H,J=6.64Hz),1.80-1.78(q,3H,J=6.68Hz),1.34-1.32(m,18H),1.26(s,12H)。步驟6)3,6-二氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷將2,5-二氫呋喃(5.3mL,71.3mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中，向其中加入m-CPBA(24.6g,142.6mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)畢，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(50mL)洗。將濾液用鹽水(200mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品為無(wú)色油狀物(4.12g,67%)。GC-MSm/z:86(M)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.65-3.65(d,J=10.5Hz,2H),3.80(s,2H),4.02-4.04(d,J=10.5Hz,2H)。步驟7)4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇將4-碘-1H-吡唑(10.8g,57.6mmol)溶解在干燥的四氫呋喃(60mL)中，降溫至-78℃，向其中加入LDA(31.2mL,62.4mmol)。溶液在-40℃攪拌1小時(shí)后，向體系中加入3,6-二氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷(4.12g,48mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后升溫至80℃，繼續(xù)攪拌36小時(shí)。反應(yīng)畢，溶液冷卻至室溫，加水(50mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?100mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(5g,37%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:281(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.44(s,1H),3.79-3.82(dd,J=2.8,10.0Hz,1H),4.15-4.22(m,2H),4.29-4.33(m,1H),4.55(s,1H),4.75-4.78(m,1H),7.53(s,1H),7.55(s,1H)。步驟8)1-(4-氟代四氫呋喃-3-基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-(4-碘-1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇(1.5g,5.4mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，冷卻至-78℃后，向其中緩慢加入DAST(1.53mL,10.8mmol,95%)。反應(yīng)液在-78℃攪拌2小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌40小時(shí)。反應(yīng)畢，混合液加水(30mL)淬滅，并用二氯甲烷(80mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(1.1g,72%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:283(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.07-4.25(m,3H),4.33-4.37(m,1H),4.95-5.02(m,1H),5.26-5.27(d,J=3.6Hz,0.5H),5.39-5.40(d,J=3.8Hz,0.5H),7.52(s,1H),7.58(s,1H)。步驟9)N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將(R)-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(266mg,0.43mmol)，1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-4-碘-1H-吡唑(0.1g,0.35mmol)和碳酸鈉(150mg,1.42mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(3mL/0.7mL)混合液中，置于氮?dú)夥蘸螅蝮w系內(nèi)加入Pd(PPh3)2Cl2(25mg,0.035mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(60mL)稀釋?zhuān)⒂霉柙逋吝^(guò)濾。濾液經(jīng)鹽水(20mL×2)洗，真空干燥后，用經(jīng)硅膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(136mg,59%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:655(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30-1.53(m,18H),1.82-1.84(d,J=6.7Hz,3H),4.11-4.29(m,3H),4.78-4.42(m,1H),4.98-5.05(m,1H),5.30-5.46(m,1H),6.02-6.07(q,J=6.6Hz,1H),7.05-7.09(t,J=8.6Hz,1H),7.15-7.16(t,J=1.8Hz,1H),7.70-7.73(m,3H),8.17(d,J=1.8Hz,1H)。步驟10)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-氟四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(136mg,0.2mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冷卻至0°C，向其中緩慢加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(3M,1.5mL)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮。將殘留物溶解在水(10mL)中，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(90mg,95%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:455(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85-1.87(d,J=6.6Hz,3H),4.09-4.27(m,3H),4.36-4.40(m,1H),4.83(s,2H),4.95-5.00(m,1H),5.30-5.43(m,1H),6.04-6.09(q,J=6.4Hz,1H),6.84(s,1H),7.03-7.07(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.54(s,1H),7.60(s,1H),7.75(s,1H)。實(shí)施例24-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇步驟1)4-碘-1-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑?qū)?-(4-碘-1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇(1g,3.57mmol)，PPTS(113mg,0.43mmol)懸浮在二氯甲烷(46mL)中，向其中加入DHP(788mg,9.4mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(1.3g,100%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:365(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50-1.65(m,4H),1.71-1.80(m,2H),1.80-1.84(m,2H),3.47-3.51(m,1H),3.77-3.89(m,2H),4.11-4.27(m,3H),4.47-4.58(m,1H),4.59-4.75(m,1H),4.79-5.04(m,1H),7.53(s,1H),7.54(s,1H)。步驟2)N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟9所描述的方法制備得到，即將(R)-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(224mg,0.357mmol)，4-碘-1-(4-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑(100mg,0.275mmol)，碳酸鈉(117mg,1.1mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(21.6mg,0.031mmol)懸浮在乙二醇二甲醚/水(2.5mL/0.6mL)的混合液中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(87mg,44%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:737(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.35-1.50(m,18H),1.50-1.60(m,4H),1.71-1.85(m,5H),3.45-3.54(m,1H),3.77-3.93(m,2H),4.17-4.33(m,3H),4.52-4.79(m,2H),4.82-5.06(m,1H),6.02-6.07(q,J=6.6Hz,1H),7.04-7.08(t,J=8.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.29-7.33(m,1H),7.69-7.73(m,2H),8.17(d,J=1.5Hz,1H)。步驟3)4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)四氫呋喃-3-醇標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10所描述的方法制備得到，即使用N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(264mg,0.36mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液和氯化氫乙酸乙酯溶液(3.5mL,3M)制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(100%乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(131mg,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:453(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85-1.86(d,J=6.6Hz,3H),3.83-3.86(m,1H),4.18-4.26(m,2H),4.32-4.38(m,1H),4.58-4.61(m,1H),4.71-4.79(m,1H),4.85(s,2H),6.01-6.09(m,1H),6.83(s,1H),6.98-7.07(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.49-7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.67(s,1H)。實(shí)施例33-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-氟吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)氨基甲酸叔丁酯將二碳酸二叔丁酯(10g,45.8mmol)溶解在甲醇(200mL)中，冷卻至0°C，通入NH3。反應(yīng)液于0°C攪拌2小時(shí)后，升至室溫，繼續(xù)攪拌5小時(shí)。反應(yīng)畢，將混合物減壓濃縮，殘留物用正己烷稀釋?zhuān)⒓訜嶂?5°C，保溫30分鐘。冷卻至室溫，過(guò)濾，濾餅用正己烷淋洗，得到標(biāo)題化合物為白色固體(5g,94%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.48(brs,2H,),1.46(s,9H)。步驟2)1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯將氨基甲酸叔丁酯(5g,42.5mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，冷卻至0°C，在15分鐘內(nèi)，向其中分批加入氫化鈉(3.1g,106mmol)?；旌衔镌?°C攪拌1小時(shí)后，繼續(xù)向體系內(nèi)滴加順-1,4-二氯-2-丁烯(8mL)。反應(yīng)液在80°C攪拌5小時(shí)，冷卻至室溫，加水(150mL)淬滅，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(400mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品為黃色油狀物(6.5g)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟3)4-溴-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇將1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氫-1H-吡咯(6.4g,37.8mmol)溶解于二甲亞砜/水(30mL/3mL)的混合液中，冷卻至0°C，向其中分批加入NBS(8g,45.4mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加水(100mL)淬滅，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(300mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所的殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(5g,60%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.47-4.46(t,J=1.94Hz,1H),4.18-4.16(t,J=2.36Hz,1H),4.05-4.01(dd,J=4.86Hz,1H),3.88-3.70(m,2H),3.40(t,J=13.2Hz,1H),3.03(brs,1H),1.47(s,9H)。步驟4)3-(叔丁氧羰基)-6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷將4-溴-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇(2.5g,9.4mmol)溶解在2M氫氧化鈉/四氫呋喃(20mL/10mL)的混合液中。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加水(40mL)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(1.6g,98%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.83-3.72(dd,J=12.8Hz,2H),3.67-3.66(m,2H),3.34-3.30(dd,J=5.1Hz,12.8Hz,2H),1.45(s,9H)。步驟5)1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-3-醇標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟7所描述的方法制備得到，即將4-碘-1H-吡唑(1.8g,9.7mmol)，3-(叔丁氧羰基)-6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]己烷(1.5g,8mmol)，LDA(5.2mL,1MinTHF)溶解在四氫呋喃(20mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為白色固體(2g,67%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(s,1H),7.48(s,1H),4.64-4.60(m,2H),3.99-3.97(m,1H),3.80-3.72(m,2H),3.40-3.35(m,2H),1.47(s,9H)。步驟6)1-(1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-3-醇(1g,2.5mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冷卻至-78°C，向其中滴加DAST(1.5mL)的二氯甲烷(2mL)溶液?；旌弦涸?78°C攪拌1小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，將混合液減壓濃縮，殘留物用1M碳酸氫鈉(30mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?30mL×3)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(70mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(0.5g,50%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(s,1H),7.48(s,1H),5.34-5.21(m,1H),4.93-4.91(m,1H),3.96-3.68(m,4H),1.47(s,9H).步驟7)1-(1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑(0.5g,1.3mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.4g,1.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(60mg,0.13mmol)和乙酸鉀(0.38g,3.9mmol)的二甲亞砜(10mL)懸浮液在75°C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(30mL)淬滅，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(70mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(0.4g,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:382[M+1]。步驟8)5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.48g,1.26mmol)，1-(1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.4g,1.05mmol)，Pd(OAc)2(84mg,0.37mmol)，Cs2CO3(0.86g,2.63mmol)和(t-Bu)3P(0.925mmol,1M的甲苯溶液)的乙二醇二甲醚(20mL)懸浮液在87°C攪拌36小時(shí)。反應(yīng)畢，加水(50mL)淬滅，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.16g,32%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.59(s,1H),7.48(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.07-7.04(m,1H),6.84(s,1H),6.09-6.04(t,J=6.64Hz,1H),5.37-5.24(m,1H),4.94-4.85(m,3H),3.92-3.72(m,4H),2.18-2.15(d,J=6.64Hz,3H),1.49(s,9H)。步驟9)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(4-氟吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.16g,0.29mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，并向其中加入HCl(5mL,1M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液在40°C攪拌1小時(shí)。反應(yīng)畢，依次用2M碳酸鈉溶液(5mL)、水(20mL)處理，并用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(60mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.1g,78%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:227.6[M+2]/2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.53-7.31(m,2H),7.30-7.26(s,1H),7.08-7.04(m,1H),6.85(s,1H),6.09-6.04(t,J=6.64Hz,1H),5.38-5.22(m,1H),4.85-4.74(m,3H),3.58-3.21(m,4H),1.87-1.85(d,J=6.64Hz,3H)。實(shí)施例44-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-3-醇步驟1)1-(1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-3-醇(1g,2.6mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入DHP(1mL)和PPTS(0.065g,0.26mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?2小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.1g,92%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:464(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.54(s,1H),7.48(s,1H),4.70-4.50(m,3H),3.94-3.73(m,3H),3.66-3.40(m,3H),1.77-1.60(m,3H),1.62-1.51(m,3H),1.47(s,9H)。步驟2)N,N-雙(叔丁氧羰基)-5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將(R)-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(0.6g,1.1mmol)，1-(1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑(0.5g,1.05mmol)和碳酸鈉(0.22g,2.1mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(30mL/2mL)的混合液中，溶液置于氮?dú)夥罩?，向體系內(nèi)加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.075g,0.01mmol)。反應(yīng)液在87°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淺黃色固體(250mg,92%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:836(M+1)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.16(s,1H),7.32-7.12(m,1H),7.65(s,1H),7.33-7.30(m,1H),7.16(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.07-6.02(t,J=6.64Hz,1H),3.99-3.61(m,3H),3.58-3.41(m,3H),1.83-1.81(d,J=6.64Hz,1H),1.52-1.48(2H,m),1.48-1.44(m,13H)。步驟3)4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-3-醇將N,N-雙(叔丁氧羰基)-5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.23g,0.275mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，向其中加入HCl(10mL,1M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液在40°C攪拌3小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，并加水(20mL)稀釋。分離的水相用乙酸乙酯(20mL×2)洗后，加2M碳酸鈉溶液(10mL)處理，所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(60mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為白色固體(70mg,62%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:452(M+1);1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H),7.47(s,1H),7.30-7.29(m,1H),7.29-7.28(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.09-6.04(t,J=6.64Hz,1H),4.87(s,2H),4.56-4.54(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.46-3.41(dd,J=5.5Hz,1H),3.34-3.31(dd,J=4.2Hz,1H),3.01-2.97(m,1H),1.87-1.86(d,J=6.64Hz,1H).實(shí)施例5((2S)-4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇步驟1)(3R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯將(3R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-醇(0.50g,2.04mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入DMAP(3mg,0.02mmol)和三乙胺(0.28mL,2.04mmol)，混合液冷卻至0°C后，繼續(xù)向體系內(nèi)滴加甲磺酰氯(0.16mL,2.04mmol)。反應(yīng)液在0°C攪拌1小時(shí)，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。反應(yīng)畢，將混合物減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品為黃色粘稠狀液體(0.64g,100%)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:224.0[M-Boc+H].步驟2)1-((5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(0.35g,1.80mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，冷卻至0°C，向其中加入氫化鈉(0.15g,3.75mmol,60%分散在礦物油中)?；旌衔镌?°C攪拌1小時(shí)后，向體系內(nèi)加入(3R,5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(0.64g,1.98mmol)的干燥N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。反應(yīng)液在100°C攪拌12小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(40mL)淬滅，并用二氯甲烷(30mL×4)萃取。將合并的有機(jī)相依次用5%氯化鋰溶液(100mL×2)、鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.58g,76%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:365.9[M-56+H]。步驟3)((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇將1-((5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑(0.46g,1.09mol)溶解在四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0°C，向其中分批加入硼氫化鋰(0.12g,5.46mmol)。混合物在0°C攪拌30分鐘后，恢復(fù)至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，加水(10mL)淬滅，并用乙酸乙酯(30mL×4)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物將硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為粘稠狀液體(0.21g,28%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:338.0[M-56+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.53(s,1H),7.49(s,1H),4.68-4.82(m,1H),4.00-4.18(m,2H),3.52-3.82(m,3H),2.50-2.68(m,1H),2.11-2.38(m,1H),1.47(s,9H)。步驟4)((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇將((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇(0.50g,1.27mmol)溶解在二甲亞砜(12mL)中，向其中加入聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(0.48g,1.91mmol)后，置于氮?dú)夥罩?，繼續(xù)向其中加入Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(0.10g,0.13mmol)和乙酸鉀(0.50g,5.09mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌過(guò)夜，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(40mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?50mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為粘稠狀黃色液體(0.38g,76%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394.2[M+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(s,1H),7.74(s,1H),4.70-4.82(m,1H),4.04-4.18(m,2H),3.55-3.85(m,3H),2.52-2.66(m,1H),2.12-2.30(m,1H),1.46(s,9H),1.30(s,12H)。步驟5)((2S)-4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲醇將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.30g,0.79mmol)和((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇(0.46g,1.18mmol)溶解在乙二醇二甲醚(10mL)中，置于氮?dú)夥蘸螅蚱渲屑尤胩妓徜C(0.77g,2.37mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(64mg,0.08mmol)和水(2mL)。反應(yīng)液回流過(guò)夜。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?40mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.26g,58%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:566.2[M+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71(d,J=1.7Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(s,1H),7.28-7.34(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),7.01-7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.84(d,J=1.6Hz,1H),6.02-6.10(q,J=6.7Hz,1H),4.91(s,2H),4.69-4.82(m,1H),4.04-4.18(m,2H),3.60-3.80(m,2H),2.52-2.79(m,2H),2.12-2.30(m,1H),1.84(d,J=6.7Hz,3H),1.47(s,9H)。步驟6)((2S)-4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-基)甲醇將((2S)-4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲醇(0.26g,0.46mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，向其中加入HCl(3mL,3M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮。將殘留物用飽和碳酸鈉溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)稀釋?zhuān)瑪嚢?0分鐘后，分離的水相用乙酸乙酯/甲醇(v/v,10/1)的混合液(30mL×3)萃取。合并有機(jī)相，用鹽水(40mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=8/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(84mg,39%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.71(d,J=1.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.51(s,1H),7.27-7.32(dd,J=8.8Hz,4.8Hz,1H),6.99-7.07(t,J=8.5Hz,1H),6.83(d,J=1.4Hz,1H),6.01-6.09(q,J=6.7Hz,1H),4.90(br,2H),4.77-4.85(m,1H),3.81-3.87(m,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.27(m,2H),2.42-2.53(m,1H),2.08-2.19(m,1H),1.82(d,J=6.7Hz,3H)。實(shí)施例63-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯將(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇(1g,5.3mmol)，三乙胺(1.2mL)溶解在二氯甲烷(15mL)中，降溫至0°C，向其中滴加甲磺酰氯(0.62mL)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮。殘留物用水(35mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?25mL×3)萃取。合并有機(jī)相，依次用1M硫酸氫鉀溶液(20mL)、水(20mL)洗，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，得到粗產(chǎn)品為黃色油狀物(1.4g)，該化合物不經(jīng)純化，直接用于下一步。步驟2)(S)-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(840mg,7.4mmol)溶解在在N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，降溫至0°C，向其中加入氫化鈉(320mg,12mmol,90%分散在礦物油中)?；旌衔镌?°C攪拌1小時(shí)后，向體系內(nèi)加入(R)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基甲磺酸酯(1.4g)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。反應(yīng)液在70°C攪拌6小時(shí)，冷卻至室溫，加水(50mL)淬滅，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(20mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=5/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(1.6g,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:308[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.52(s,1H),7.47(s,1H),4.89-4.85(m,1H),3.84-3.51(m,4H),2.36-2.32(m,2H).步驟3)(S)-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(S)-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-碘-1H-吡唑(1g,2.75mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(0.8g,3.32mmol)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.22g,0.275mmol)和乙酸鉀(0.53g,5.3mmol)的二甲亞砜(15mL)懸浮液在80°C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?25mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(75mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到目標(biāo)化合物為白色固體(800mg,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:364[M+H]+。步驟4)5-(1-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(500mg,1.32mmol)，(S)-1-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500mg,1.32mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(108mg,0.15mmol)和碳酸鈉(2.64mmol,280mg)的乙二醇二甲醚/水(15mL/1.5mL)懸浮液在87°C攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到目標(biāo)化合物為棕色固體(300mg,42.4%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:536[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H,),7.59-7.57(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.29(m,2H),7.07-7.03(t,J=8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.09-6.04(q,J=6.64Hz,1H),4.88-4.83(m,3H),3.85-3.54(m,3H),2.39-2.37(m,2H),1.86(d,J=6.64Hz,3H),1.66(s,9H)。步驟5)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((S)-吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將5-(1-((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(280mg,0.523mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，向其中加入HCl(5mL,1M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液在40°C攪拌1小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(35mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?20mL)洗。將混合液用2M碳酸鈉溶液(3mL)處理后，用乙酸乙酯(含1%甲醇,15mL×3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水(40mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(180mg,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:436[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.31-7.28(m,1H),7.07-7.03(t,J=8.4Hz,1H),6.09-6.04(q,J=6.64Hz,1H),4.80-4.73(m,3H),3.33-3.24(m,3H),3.19-3.15(m,1H),2.33-2.09(m,2H),1.87(d,J=6.64Hz,3H).實(shí)施例73-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((4,4-二甲基氧雜環(huán)丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)2-甲基戊-4-烯-2-醇?xì)鍤獗Ｗo(hù)下，將烯丙基溴化鎂(20mL,0.02mol,2M的乙醚溶液)置于雙頸瓶中，并用冰浴冷卻至0℃，在10分鐘內(nèi)向其中滴加丙酮(1.7mL,0.02mol)。反應(yīng)液回流攪拌2小時(shí)后，邊降溫邊用水(10mL)淬滅。降溫至0℃，向混合物中滴加鹽酸(3mL,6M)調(diào)節(jié)pH值為2，分離的水相用乙醚(50mL×2)萃取。.合并有機(jī)相，用鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品為無(wú)色油狀物(1g,50%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:101[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.20(s,6H),2.21-2.23(d,J=7.5Hz,2H),5.07-5.04(m,2H),5.81-5.93(m,1H).步驟2)4-(碘甲基)-2,2-二甲基氧雜環(huán)丁烷將2-甲基戊-4-烯-2-醇(510mg,5.1mmol)，碘(1.81g,7.14mmol)懸浮在二氯甲烷(43mL)中，置于氮?dú)夥蘸螅蚱渲屑尤腚p(2,4,6-三甲基吡啶)高氯酸銀(3.5g,7.14mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)畢，用硅藻土過(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗。濾液依次經(jīng)10%硫代硫酸鈉(10mL×2)、10%鹽酸(50mL×2)洗后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(石油醚/二氯甲烷(v/v)=1/2)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(629mg,55%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:226[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41(s,3H),1.45(s,3H),2.05-2.09(m,1H),2.44-2.49(m,1H),3.22-3.27(m,1H),3.34-3.38(m,1H),4.57-4.64(m,1H).步驟3)1-((4,4-二甲基氧雜環(huán)丁-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(1.13g,5.85mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(32mL)中，降溫至0°C，向其中分批加入氫化鈉(296mg,11.7mmol,95%)。混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，向體系內(nèi)加入4-(碘甲基)-2,2-二甲基氧雜環(huán)丁烷(1.32g,5.85mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌19小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，并用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(890mg,53%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.19(s,3H),1.45(s,3H),2.17-2.22(m,1H),2.36-2.41(m,1H),4.30(d,J=4.5Hz,2H),4.84-4.90(m,1H),7.52(s,1H),7.58(s,1H)。步驟4)1-((4,4-二甲基氧雜環(huán)丁-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑?qū)⒙?lián)硼酸頻鈉醇酯(995mg,3.9mmol)溶解在二甲亞砜(22mL)中，向其中加入1-((4,4-二甲基氧雜環(huán)丁-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(880mg,3.0mmol)和乙酸鉀(1.22g,12mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入Pd(PPh3)2Cl2(218mg,0.3mmol)。反應(yīng)液在80°C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，并用硅藻土過(guò)濾，濾渣用乙酸乙酯(100mL)洗。將濾液用鹽水(50mL×2)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(650mg,74%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:293[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.21(s,3H),1.31(s,12H),1.45(s,3H),2.21-2.26(m,1H),2.37-2.42(m,1H),4.32(d,J=4.9Hz,2H),4.87-4.92(m,1H),7.79(s,1H),7.81(s,1H)。步驟5)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((4,4-二甲基氧雜環(huán)丁-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.27g,3.3mmol)，1-((4,4-二甲基氧雜環(huán)丁-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(650mg,2.2mmol)，Pd(OAc)2(50mg,0.22mmol)懸浮在乙二醇二甲醚(20mL)中，向其中加入碳酸鈉(707mg,6.7mmol)的水(3.25mL)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入(t-Bu)3P(0.7mL,1M的甲苯溶液)。反應(yīng)液在90°C攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(30mL)稀釋?zhuān)⒂霉柙逋吝^(guò)濾，濾渣用乙酸乙酯(50mL)洗。將濾液用鹽水(20mL×2)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(370mg,36%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:465[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.37(s,3H),1.40(s,3H),1.84-1.86(d,J=6.7Hz,3H),2.18-2.29(m,2H),2.17(d,J=4.5Hz,2H),4.80(s,2H),4.87-4.93(m,1H),6.05-6.10(q,J=6.5Hz,1H),6.88(d,J=1.3Hz,2H),7.02-7.07(m,1H),7.29-7.32(m,1H),7.57-7.60(m,2H),7.77(s,1H)。實(shí)施例83-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3-氟吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)5-(叔丁氧羰基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷將三甲基碘化亞砜(2.57g,11.7mmol)溶解在二甲亞砜(8.8mL)中，降溫至10℃，向其中加入氫化鈉(351mg,80%分散在礦物油中)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)后，向體系內(nèi)加入1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮(2.00g,10.8mmol)的二甲亞砜(3.0mL)溶液。反應(yīng)液繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)畢，依次加冰水(50mL)、鹽水(50mL)淬滅，并用二氯甲烷(100mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到粘稠狀液體，該液體不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟2)1-(叔丁氧羰基)-3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇將4-碘-1H-吡唑(2.1g,10.8mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冷卻至0°C，向其中加入氫化鈉(390mg,80%分散在礦物油中)，混合物在0°C攪拌1小時(shí)后，向體系內(nèi)加入5-(叔丁氧羰基)-1-氧雜-5-氮雜螺[2.4]庚烷(2.1g,10.8mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。反應(yīng)液在70°C加熱攪拌36小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(10mL)淬滅，并減壓濃縮。將殘留物分散在二氯甲烷(100mL)和水(100mL)中，分離的有機(jī)相用鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(1.15g,27%,兩步收率)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:338[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.38(s,9H),1.57-1.73(m,1H),1.74-1.90(m,1H),3.05-3.13(m,1H),3.21-3.32(m,3H),4.23(d,J=3.6Hz,2H),5.16(d,J=1.6Hz,2H),7.54(s,1H),7.82(d,J=2.9Hz,2H)。步驟3)1-((1-(叔丁氧羰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑?qū)AST(0.5mL,4mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，降溫至-78°C，向其中滴加1-(叔丁氧羰基)-3-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇(786mg,2.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加二氯甲烷稀釋(50mL)，并依次用水(20mL)和鹽水(20mL)洗。將溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(600mg,76%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:340[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45(s,9H),1.96-2.03(m,2H),3.40-3.70(m,4H),3.97-4.20(m,1H),4.38-4.55(m,2H),7.45-7.60(m,2H).步驟4)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3-氟吡咯烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將1-((1-(叔丁氧羰基)-3-氟吡咯烷-3-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(215mg,0.54mmol)和(R)-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(284mg,0.45mmol)溶解在乙二醇二甲醚(40mL)中，向其中依次加入碳酸鈉(148mg,1.4mmol)的水(10mL)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(35mg,0.05mmol)。反應(yīng)液在88°C加熱攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮，將殘留物分散在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中，分離的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到粗產(chǎn)品。將該產(chǎn)品溶解在二氯甲烷(40mL)中，降溫至0°C后，向其中加入HCl(8mL,1M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液攪拌12小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮。將殘留物用水(100mL)再次溶解，加飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為10，并用二氯甲烷/甲醇混合液(8/1,50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，用殘留物經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=7/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(75mg,31%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:234.5(M+2)/2；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):1.79(d,J=6.6Hz,3H),1.80-2.05(m,3H),2.82-3.13(m,4H),4.47(s,1H),4.52(s,1H),5.67(s,2H),6.09(q,J=6.6Hz,1H),6.88(d,J=1.5Hz,1H),7.40-7.47(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.59(s,1H),7.75(d,J=1.7Hz,1H),7.84(s,1H)。實(shí)施例93-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)(S)-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例6步驟1所描述的方法制備得到，即將(S)-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲醇(1g,4.9mmol)，甲磺酰氯(0.6mL)和三乙胺(1.1mL)溶解在二氯甲烷(15mL)中制備，得到粗產(chǎn)品為黃色油狀物(1.4g)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步。步驟2)(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例6步驟2所描述的方法制備得到，即將4-碘-1H-吡唑(840mg,7.4mmol)，(S)-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(1.4g)和氫化鈉(320mg,12mmol,90%分散在礦物油中)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=5/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為無(wú)色油狀物(1.6g,89%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.40(1H,s),7.31(1H,s),4.26-3.96(3H,m),3.30-3.06(2H,m),2.80-1.64(4H,m),1.42(9H,s)。步驟3)(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例6步驟3所描述的方法制備得到，即將(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(1g,2.65mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(3.9mmol,1g)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.2g,0.265mmol)和乙酸鉀(0.53g,5.3mmol)懸浮在二甲亞砜(15mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為白色固體(800mg,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:378.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.69(1H,s),7.58(1H,s),4.29-4.07(3H,m),3.31-3.07(2H,m),2.00-1.66(4H,m),1.43(9H,s),1.18(12H,s).步驟4)5-(1-(((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例6步驟4所描述的方法制備得到，即將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(500mg,1.32mmol)，(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(500mg,1.32mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(108mg,15.3mmol)和碳酸鈉(2.64mmol,280mg)懸浮在乙二醇二甲醚/水(15mL/1.5mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到目標(biāo)化合物為棕色固體(200mg,27%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:550[M+H]+。步驟5)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((S)-吡咯烷-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例6步驟5所描述的方法制備得到，即將5-(1-(((S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(160mg,0.29mmol)和HCl(5mL,1M的乙酸乙酯溶液)溶解在乙酸乙酯(5mL)中制備，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(60mg,46%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:225.7(M+2)/2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.55-7.52(m,2H),7.32-7.30(m,2H),7.07-6.86(m,1H),6.07(q,J=6.64Hz,1H),4.85(s,2H),4.28-4.23(dd,J=4.4Hz,1H),4.13-4.08(dd,J=7.4Hz,1H),3.73-3.68(m,1H),3.04-3.02(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.81(d,J=6.64Hz,3H),1.49-1.47(m,2H)。實(shí)施例103-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(((2S)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟8所描述的方法制備得到，即將(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯(1g,4.1mmol)和DAST(1.1mL,8.2mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色油狀物(0.93g,93%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:248[M+H]+。步驟2)((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇將(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.95g,3.85mmol)溶解四氫呋喃(18mL)中，冷卻至0°C，向其中緩慢加入硼氫化鋰(0.13g,5.78mmol)。將反應(yīng)液升至室溫，攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，加稀乙酸(0.5mL溶解于60mL水)淬滅，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有機(jī)相依次用1M碳酸氫鈉溶液(50mL)、鹽水(50mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(0.82g,97%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:242[M+Na]+。步驟3)((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯將((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲醇(0.41g,1.87mmol)和DMAP(22.8mg,0.1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，冷卻至0°C，依次向其中加入三乙胺(0.52mL,3.74mmol)和甲磺酰氯(0.23mL,2.81mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)畢，加1M碳酸氫鈉溶液(25mL)淬滅，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(25mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟4)1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(0.51g,2.64mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(45mL)中，冷卻至0°C，向其中分批加入氫化鈉(0.17g,7.0mmol)，混合物在0°C攪拌8小時(shí)后，升至室溫，并向其中加入((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯。將反應(yīng)液加熱至100°C，攪拌反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng)畢，加入NH4Cl水溶液(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用飽和食鹽水(25mL)洗，無(wú)水Na2SO4干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(700mg,95%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:396[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),1.56-2.39(m,2H),3.49-3.75(m,2H),4.14-4.58(m,3H),5.18-5.32(m,1H),7.42(s,1H),7.53(s,1H)。步驟5)1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例7步驟4所描述的方法制備得到，即將1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(0.7g,1.77mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.68g,2.66mmol)，KOAc(0.38g,3.9mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(62mg,0.09mmol)懸浮在二甲亞砜(10mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色油狀物(0.66g,94%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:398[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.30(s,12H),1.46(s,9H),2.01-2.31(m,2H),3.52-3.79(m,2H),4.09-4.15(m,1H),4.32-4.37(m,1H),4.45-4.60(m,1H),5.16-5.29(m,1H),7.67(s,1H),7.79(s,1H)。步驟6)5-(1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例7步驟5所描述的方法制備得到，即將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.54g,1.44mmol)，1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.38g,0.96mmol)，Pd(OAc)2(22mg,0.096mmol)，Na2CO3(0.3g,2.87mmol)和(t-Bu)3P(49mg,0.24mmol)懸浮在乙二醇二甲醚/水(6mL/1.5mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色固體(0.5g,55%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:569[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),1.84-1.86(d,J=6.6Hz,3H),2.04-2.45(m,2H),3.49-3.76(m,2H),4.09-4.14(m,1H),4.30-4.36(m,1H),4.43-4.59(m,1H),4.77(s,2H),5.16-5.32(m,1H),6.04-6.09(q,J=6.6Hz,1H),6.85(s,1H),7.03-7.07(m,1H),7.28-7.32(m,1H),7.41(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.75-7.76(d,J=1.6Hz,1H)。步驟7)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(((2S)-4-氟吡咯烷-2-基-)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10描述的方法制備得到，即將5-(1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.4g,0.52mmol)和HCl(5mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(15mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺(v/v/v)=200/20/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.29g,90%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:468[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.80-2.05(m,1H),1.84(d,J=6.0Hz,3H),2.05-2.24(m,1H),2.95-3.08(m,1H),3.30-3.39(m,1H),3.64-3.68(m,1H),4.12-4.18(m,1H),4.21-4.26(m,1H),4.78(s,2H),5.14-5.30(m,1H),6.05-6.10(q,J=6.7Hz,1H),6.86-6.87(d,J=1.5Hz,1H),7.03-7.07(t,J=1.7Hz,1H),7.29-7.32(m,1H),7.54(s,1H),7.58(s,1H),7.76-7.77(d,J=1.7Hz,1H)。實(shí)施例113-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯將(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-羥基吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.0g,8.15mmol)懸浮在二氯甲烷(100mL)，并向其中加入DHP(1.71g,20.4mmol)和PPTS(246mg,0.978mmol)。反應(yīng)液在35°C加熱攪拌36小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮，并用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(2.65g,99%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41-1.46(d,9H),1.50-1.63(m,5H),1.64-1.75(m,1H),1.75-1.86(m,1H),2.01-2.18(m,2H),2.23-2.51(m,1H),3.39-3.72(m,3H),3.73(s,3H),3.78-3.90(m,1H),4.28-4.46(m,2H),4.61-4.69(m,1H).步驟2)((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇將(2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.0g,3.0mmol)溶解在四氫呋喃(15mL)中，用冰浴冷卻后，向其中加入硼氫化鋰(94.5mg,4.5mmol)。反應(yīng)液在35°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，用冰浴冷卻，緩慢加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅，并用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并的有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(850mg,94%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:324[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),1.49-1.75(m,6H),1.75-1.87(m,1H),1.87-2.02(m,1H),2.05-2.24(m,1H),3.25-3.79(m,5H),3.79-3.86(m,1H),3.78-3.90(m,1H),4.22-4.39(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.82-5.02(m,1H)。步驟3)((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例10步驟3描述的方法制備得到，即將((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲醇(1.0g,3.3mmol)，甲磺酰氯(0.38mL,4.95mmol)，DMAP(40mg,0.33mmol)和三乙胺(0.92mL,6.6mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中制備得到粗產(chǎn)品(1.25g,100%)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟4)1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(704.2mg,3.63mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，冷卻至0℃后，向其中分批加入氫化鈉(7.6mmol,192mg,95%)。懸浮液在0℃攪拌8小時(shí)后，恢復(fù)至室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，并繼續(xù)向體系內(nèi)加入((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基甲磺酸酯(1.25g,3.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液。反應(yīng)液在100℃攪拌13小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加飽和氯化銨溶液(30mL)淬滅，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(25mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.3g,83%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:478[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.40-1.59(m,13H),1.60-1.70(m,1H),1.70-1.95(m,2H),1.95-2.05(m,1H),2.05-2.20(m,1H),3.02-3.72(m,3H),3.73-3.86(m,1H),3.80-4.02(m,1H),4.05-4.39(m,3H),4.45-4.69(m,2H),7.35-7.40(m,1H),7.48(s,1H)。步驟5)(5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇將1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(200mg,0.42mmol)懸浮在四氫呋喃/水(5mL/5mL)的混合液中，向其中加入乙酸(1mL,16.8mmol)。反應(yīng)液在70℃攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫?；旌衔镉蔑柡吞妓徕c溶液調(diào)節(jié)pH值為10，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。將合并的有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(157mg,95%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394[M+H]+。步驟6)(S)-1-(叔丁氧羰基)-5-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-酮將(5S)-1-(叔丁氧羰基)-5-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇(1.39g,3.54mmol)懸浮在二氯甲烷(44mL)中，向其中加入Dess-Martin氧化劑(3g,7.07mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?6小時(shí)，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(1.2g,87%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),2.60-2.90(m,2H),2.90-3.29(m,1H),3.50-3.98(m,1H),4.20-4.27(m,1H),4.61(s,2H),7.34(s,1H),7.49(s,1H)。步驟7)(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?S)-1-(叔丁氧羰基)-5-((4-碘-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-酮(100mg,0.26mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，降溫至-78℃，向其中加入DAST(95%,0.15mL,1.04mmol)。反應(yīng)液在-40°C攪拌2小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌21小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮，將殘留物用水(30mL)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色油狀物(100mg,93%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:414[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.49(s,9H),2.29-2.70(m,2H),3.25-3.60(m,1H),3.60-3.98(m,1H),4.12-4.55(m,3H),7.44(s,1H),7.51(s,1H)。步驟8)(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑?qū)⒙?lián)硼酸頻鈉醇酯(128mg,0.504mmol)溶解在二甲亞砜(3mL)中，向其中加入(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(80mg,0.194mmol)和乙酸鉀(76mg,0.776mol)，將體系置于氮?dú)夥罩?，繼續(xù)向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(16.3mg,0.023mmol)。反應(yīng)液在80°C攪拌3小時(shí)后，冷卻至室溫，加水(30mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(30mg,37.5%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:414[M+H]+。步驟9)5-(1-(((S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(195mg,0.51mmol)，(S)-1-((1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(141mg,0.34mmol)和Pd(OAc)2(7.7mg,0.034mmol)懸浮在乙二醇二甲醚/水(3mL/0.5mL)中，向其中加入碳酸鈉(145mg,1.37mmol)的水(0.5mL)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入(t-Bu)3P(0.15mL,1M的甲苯溶液)。反應(yīng)液在90°C攪拌13小時(shí)后，降至室溫，加乙酸乙酯(40mL)稀釋?zhuān)⒂霉柙逋吝^(guò)濾，濾渣用乙酸乙酯(40mL)洗。收集濾液，經(jīng)鹽水(30mL×2)洗，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色固體(80mg,44%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:586[M+H]+。步驟10)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(((S)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10所描述的方法制備得到，即將5-(1-(((S)-1-(叔丁氧羰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(140mg,0.24mmol)和HCl(2mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(6mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=20/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(80mg,69%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:243(M+1/2)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85-1.87(d,J=6.5Hz,3H),1.95-2.10(m,1H),2.32-2.45(m,1H),3.12-3.35(m,2H),3.75-3.86(m,1H),4.06-4.18(m,1H),4.19-4.29(m,1H),4.84(s,2H),6.05-6.10(q,J=6.3Hz,1H),6.86(s,1H),7.03-7.08(t,J=8.4Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.51(s,1H),7.57(s,1H),7.75(s,1H)。實(shí)施例12(5S)-5-((4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇步驟1)1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11步驟8所描述的方案制備得到，即將1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(100mg,0.21mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(140mg,0.54mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(16mg,0.23mmol)和乙酸鉀(82mg,0.84mol)懸浮在二甲亞砜(3mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/4)純化，得到目標(biāo)化合物為白色固體(80mg,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:477[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.25-1.27(m,12H),1.40-1.59(m,13H),1.60-1.85(m,3H),1.95-2.05(m,1H),2.05-2.22(m,1H),2.98-3.72(m,3H),3.73-3.86(m,1H),3.80-4.02(m,1H),4.05-4.30(m,2H),4.31-4.42(m,1H),4.43-4.62(m,2H),7.62-7.70(s,1H),7.75-7.76(m,1H)。步驟2)5-(1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11步驟9描述的方案制備得到，即將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(96mg,0.25mmol)，1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(100mg,0.21mmol)，Pd(OAc)2(4.7mg,0.021mmol)，碳酸鈉(89mg,0.84mmol)和(t-Bu)3P(0.06mL,1M的甲苯溶液)懸浮在乙二醇二甲醚/水(3mL/0.5mL)的混合液中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(60mg,44%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:650[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45-1.59(m,13H),1.60-1.70(m,2H),1.70-1.95(m,1H),1.95-2.20(m,2H),3.02-3.25(m,1H),3.25-3.52(m,2H),3.52-4.02(m,2H),4.15-4.39(m,3H),4.45-4.69(m,2H),4.79(s,2H),6.05-6.10(q,J=6.6Hz,1H),6.84-6.87(m,1H),7.03-7.07(t,J=8.7Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.35-7.45(m,1H),7.52-7.60(m,1H),7.74(d,J=1.5Hz,1H).步驟3)(5S)-5-((4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吡咯烷-3-醇目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10所描述的方法制備得到，即將5-(1-(((2S)-1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)吡咯烷-2-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(250mg,0.385mmol)和HCl(3.5mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(12mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=5/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(120mg,67%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:233(M+1/2)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.41-1.50(m,1H),1.59-1.65(m,1H),1.80(d,J=6.6Hz,3H),1.89(s,1H),2.62-2.65(m,1H),2.84-2.89(m,1H),3.55-3.62(m,1H),3.96-3.96(d,J=6.2Hz,2H),4.11-4.18(m,1H),4.57(s,1H),5.65(s,2H),6.06-6.11(q,J=6.6Hz,1H),6.87-6.88(d,J=1.6Hz,1H),7.42-7.47(t,J=8.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.55-7.59(m,1H),7.73-7.74(d,J=1.7Hz,1H),7.87(s,1H)。實(shí)施例134-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(13a)3-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-吡喃-4-醇(13b)步驟1)3,6-二氫-2H-吡喃將四氫-2H-吡喃-4-醇(20.4g,0.2mol)和三乙胺(36.2mL,0.26mol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，降溫至0°C，向其中加入甲磺酰氯(17mL,0.22mol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)后，倒入水(100mL)中。分離的有機(jī)相經(jīng)鹽水(100mL×2)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到橙色油狀物。將該油狀物加熱至50°C，然后向其中滴加DBU(40mL)?；旌衔镌?00°C攪拌2小時(shí)。殘留物經(jīng)減壓蒸餾(92-93°C)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色液體(10.0g,60%)。GC-MSm/z:84(M)。步驟2)3,7-二氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷將m-CPBA(25.6g,296mmol)懸浮在二氯甲烷(200mL)中，降溫至0°C，向其中滴加3,6-二氫-2H-吡喃(8.3g,98.7mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮，殘留物用二氯甲烷(30mL)稀釋。將混合物冷卻至0°C，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(7.5g,76%)。GC-MSm/z:100(M)。步驟3)3-(4-iodo-1H-pyrazol-1-yl)tetrahydro-2H-pyran-4-ol(13.3a)4-(4-iodo-1H-pyrazol-1-yl)tetrahydro-2H-pyran-3-ol(13.3b)將氫化鈉(1.6g,40.0mmol,60%分散在礦物油中)懸浮在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，降溫至0°C，向其中加入4-碘-1H-吡唑(5.8g,30.0mmol)?；旌衔镌?°C攪拌2.5小時(shí)后，繼續(xù)向其中加入3,7-二氧雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(2.0g,20.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。反應(yīng)液在100°C攪拌18小時(shí)后，減壓濃縮。將殘留物分散在乙酸乙酯(300mL)和水(150mL)中，分離水相，并用乙酸乙酯(300mL)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到(13.3a)和(13.3b)的混合物為黃色油狀物(4.2g,36%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:295[M+H]+。步驟44-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-吡喃-3-醇(13a)3-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)四氫-2H-吡喃-4-醇(13b)將(13.3a)和(13.3b)的混合物(530mg,1.8mmol)溶解在乙二醇二甲醚(25mL)中，向其中加入(R)-N,N-雙(叔丁氧羰基)-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)吡啶-2-胺(941mg,1.5mmol)和碳酸銫(1467mg,4.5mmol)的水(5mL)溶液，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(122mg,0.15mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌18小時(shí)。反應(yīng)畢，倒入鹽水(50mL)中，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為類(lèi)白色固體。將該固體溶解在二氯甲烷(20mL)中，降溫至0°C，向其中加入HCl(3mL,3M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，減壓濃縮。殘留物用水(15mL)稀釋?zhuān)语柡吞妓徕c溶液調(diào)節(jié)pH10，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取混合液。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用乙醚(5mL)洗，得到(13a)和(13b)的混合物為褐色固體(55mg,7%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:467[M+H]+。實(shí)施例143-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯將1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-醇(10g,49.3mmol)和三乙胺(10g,74mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，降溫至0℃后，向其中滴加甲磺酰氯(8.6g,59mmol)。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，將混合液用二氯甲烷(100mL)稀釋?zhuān)来斡蔑柡吞妓徕c溶液(250mL)、鹽水(250mL)洗。有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品為黃色油狀物(14g,97%)，該化合物不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。步驟2)1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶將1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(14g,48mmol)的DBU(80mL)溶液加熱到80℃，攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(200mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?150mLx3)萃取，合并的有機(jī)相依次用1M鹽酸(450mL×3)、飽和碳酸鈉溶液(450mL×2)洗。所得溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮得到標(biāo)題化合物為棕色油狀物(8g,100%)，該化合物不經(jīng)純化，直接用于下一步。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:128[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.83-5.80(m,1H),5.66(m,1H),3.87(m,2H),3.49-3.47(t,J=5.2Hz,2H),2.13(m,2H),1.47(s,9H)。步驟3)3-(叔丁氧羰基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷將m-CPBA(20g,87.4mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，降溫至0℃，向其中滴加1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶(8g,43.7mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)畢，過(guò)濾。濾餅用二氯甲烷(50mL×2)洗，合并的濾液用飽和碳酸鈉溶液(300mL×2)洗。所得溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(8g,93%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.92-3.82(m,1H),3.71(m,1H),3.44(m,1H),3.29-3.28(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.04(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.45(s,9H)。步驟4)1-(叔丁氧羰基)-4-碘哌啶-3-醇將3-(叔丁氧羰基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(100mg,0.5mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰浴冷卻后，向其中ISiMe3(0.078mL,0.55mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，加乙酸乙酯(50mL)稀釋?zhuān)来斡?M鹽酸(25mL×2)、飽和碳酸鈉溶液(20mL×2)洗。混合液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(60mg,37%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:350[M+Na]+,254[M+H-56-18]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),2.05-2.16(m,1H),2.33-2.39(m,1H),2.59-3.00(m,3H),3.65-3.87(m,2H),4.05-4.11(m,1H),4.17-4.21(m,1H)。步驟5)1-(叔丁氧羰基)-4-碘-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶將1-(叔丁氧羰基)-4-碘哌啶-3-醇(1g,3.1mmol)，PPTS(77mg,0.31mmol)懸浮在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入DHP(0.56mL,9.4mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮，所得殘留物用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(1.0g,80%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:434[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.45(s,9H),1.54-1.82(m,4H),1.82-2.14(m,2H),2.27-2.41(m,1H),2.80-3.05(m,1H),3.30-3.59(m,3H),3.59-3.78(m,1H),3.79-3.95(m,2H),3.98-4.15(m,1H),4.15-4.39(m,1H),4.81-4.96(m,1H)。步驟6)1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,6-四氫吡啶向1-(叔丁氧羰基)-4-碘-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶(7.7g,18.7mmol)中加入DBU(50mL)。反應(yīng)液在80°C攪拌27小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(50mL)稀釋?；旌弦阂来斡?M鹽酸(50mL×3)、飽和碳酸鈉溶液(50mL×2)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(4.2g,72%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:306[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),1.50-1.68(m,4H),1.69-1.79(m,1H),1.79-1.90(m,1H),3.30-4.15(m,6H),4.15-4.32(m,1H),4.70-4.85(m,1H),5.82-5.93(m,2H)。步驟7)1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-醇將1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-1,2,3,6-四氫吡啶(500mg,1.64mmol)溶解在二氯甲烷/甲醇(25mL/5mL)混合液中，冷卻至0°C，向其中緩慢加入HCl(11mL,3M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，減壓濃縮得到粗產(chǎn)品，并將該產(chǎn)品直接溶解在四氫呋喃/水(76mL/60mL)的混合液中。將溶液用飽和碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)pH10，向其中加入Boc酸酐(1.5mL)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，加乙酸乙酯/水(30mL/30mL)稀釋?zhuān)蛛x的水相用乙酸乙酯(80mL×2)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(0.30g,92%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:126[M+H-56-18]+。步驟8)1-(叔丁氧羰基)-1,6-二氫吡啶-3(2H)-酮將1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氫吡啶-3-醇(350mg,1.76mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，向其中加入Dess-Martin氧化劑(1.5g,3.52mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)后，過(guò)濾。濾液用飽和碳酸鈉溶液(50mL)洗，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(340mg,98%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:142[M+H-56]+,220[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.48(s,9H),4.11(s,2H),4.24(s,2H),6.16-6.20(m,1H),7.04(s,1H)。步驟9)1-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-酮將4-碘-1H-吡唑(389.9mg,2.01mmol)溶解在乙腈(6mL)中，向其中加入1-(叔丁氧羰基)-1,6-二氫吡啶-3(2H)-酮(260mg,1.34mmol)。反應(yīng)液在80°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?30mL×2)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(110mg,21%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:336[M+H-56]+,414[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.39(s,9H),2.86-2.92(m,1H),2.80-3.05(m,1H),3.09-3.15(m,1H),3.50-4.42(m,4H),4.78-4.82(m,1H),7.49(s,1H),7.51(s,1H).步驟10)1-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇將1-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-酮(3.45g,8.82mmol)溶解在甲醇(50mL)中，冷卻至0℃，向其中加入硼氫化鈉(670mg,17.64mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(2.1g,60.7%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394[M+H]+。步驟11)1-(叔丁氧羰基)-3-氟-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶標(biāo)題化合物可以通過(guò)實(shí)施例11步驟7所描述的方法制備得到，即將1-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(240mg,0.61mmol)，DAST(95%,0.15mL,1.04mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色固體(900mg,45%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:340[M+H-56]+。步驟12)1-(叔丁氧羰基)-3-氟-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例11步驟8所描述的步驟制備得到，即將1-(叔丁氧羰基)-3-氟-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶(900mg,2.07mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(1.04g,4.14mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(174.6mg,0.12mmol)和乙酸鉀(608mg,6.21mol)懸浮在二甲亞砜(50mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物為黃色油狀物(650mg,72%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:396[M+H]+。步驟13)5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例11步驟9所描述的步驟制備得到，即將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(195mg,0.5139mmol)，1-(叔丁氧羰基)-3-氟-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(521.5mg,1.32mmol)，Pd(OAc)2(35.5mg,mmol)，碳酸鈉(560mg,5.28mmol)和(t-Bu)3P(0.15mL,1M的甲苯溶液)懸浮在乙二醇二甲醚/水(15mL/4mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(350mg,47%)。MS(ESI,pos.ion)m/z:568[M+H]+。步驟14)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10所描述的方法制備得到，即將5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-5-氟哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(350mg,0.62mmol)和HCl(4mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(6mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=6/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(235mg,81%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:234.5(M+1/2)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.86-1.88(d,J=6.6Hz,3H),2.16-2.24(m,1H),2.59-2.75(m,1H),2.90-3.00(m,1H),3.25-339(m,2H),4.20-4.32(m,1H),4.53-4.75(m,1H),4.83(s,2H),6.06-6.11(q,J=6.5Hz,1H),6.88(s,1H),7.04-7.08(t,J=8.4Hz,1H),7.28-7.33(m,1H),7.54(s,1H),7.58(s,1H),7.77(s,1H)。實(shí)施例155-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇步驟1)1-(叔丁氧羰基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇將1-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(1.5g,3.81mmol)和聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(1.94g,7.62mmol)溶解在二甲亞砜(20mL)中，向其中加入乙酸鉀(1.5g,15.24mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，繼續(xù)向體系中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(310mg,0.38mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌12小時(shí)后，冷卻至室溫，并倒入水/乙酸乙酯(100mL/300mL)混合液中。將分離的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為棕色固體(720mg,48%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394.20[M+H]+。步驟2)5-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-醇將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(515mg,1.36mmol)和1-(叔丁氧羰基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(800mg,2.03mmol)溶解在乙二醇二甲醚(25mL)中，向其中加入碳酸銫(1.33g,4.08mmol)的水(5mL)溶液后，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，繼續(xù)向體系中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(114mg,0.14mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌12小時(shí)，冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?3×50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(400mg,52%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:566.20[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(s,1H),7.50-7.54(m,2H),7.28-7.32(m,1H),7.02-7.07(m,1H),6.85(s,1H),6.02-6.10(m,1H),4.96(s,2H),4.31-4.34(m,1H),3.86(s,1H),3.76-3.80(m,1H),3.64-3.67(m,1H),3.52-3.60(m,1H),3.42-3.47(m,1H),2.38-2.41(m,1H),2.15-2.21(m,1H),1.84-1.86(d,J=6.6Hz,3H),1.36(s,9H)。步驟3)5-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10所描述的方法制備得到，即將5-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-醇(350mg,0.62mmol)和HCl(4mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(5mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)純化，得到標(biāo)題化合物為棕黃色固體(60mg,21%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:466.20[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):7.92(s,1H),7.75(s,1H),7.54-7.58(m,1H),7.52(s,1H),7.41-7.45(m,1H),6.89(s,1H),6.04-6.10(m,1H),5.63(s,2H),4.87(s,1H),4.07-4.16(m,1H),3.46-3.58(m,4H),3.05-3.10(m,1H),2.96-3.01(m,1H),2.26-2.31(m,1H),2.13-2.19(m,1H),1.78-1.81(d,J=6.6Hz,3H)。實(shí)施例165-(1-(2,2-二氘代-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺步驟1)4-羥基哌啶-2-酮將哌啶-2,4-二酮(1g,8.8mmol)溶解在甲醇(25mL)中，降溫至0℃，向其中加入硼氫化鈉(1g,26.55mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(960mg,87%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:138[M+Na]+。步驟2)4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-2-酮將4-羥基哌啶-2-酮(1.4g,12.18mmol)，PPTS(367mg,1.462mmol)懸浮在二氯甲烷(200mL)中，向其中加入DHP(4.1g,48.72mmol)。反應(yīng)液在35°C攪拌48小時(shí)后，減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(2.16g,89%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:200[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.50-1.70(m,4H),1.71-1.80(m,1H),1.80-2.10(m,4H),2.40-2.71(m,3H),3.21-3.35(m,1H),3.36-3.62(m,2H),3.80-3.95(m,1H),4.11-4.20(m,1H),4.65-4.79(m,1H),6.50(s,1H)。步驟3)1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代哌啶-4-醇將4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-2-酮(1.17g,5.88mmol)溶解在四氫呋喃(33.3mL)中，用冰浴冷卻，并向其中加入LiAlD4(272mg,6.47mmol)。反應(yīng)液在70°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，再次用冰浴冷卻，緩慢加入飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品，該產(chǎn)品立即被使用。MS(ESI,pos.ion)m/z:188[M+H]+。將2,2-二氘代-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶溶解在二氯甲烷/甲醇(45mL/9mL)中，降溫至0°C，向其中加入HCl(26mL,3M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，減壓濃縮。將所得殘留物和碳酸鈉(16.80g,158.5mmol)溶解在四氫呋喃/水(76mL/60mL)的混合液中，向其中加入Boc酸酐(5mL)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)畢，分散在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，分離的水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后，用硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.52g,17%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:149[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.46(s,9H),1.73(s,2H),1.82-1.86(m,2H),2.99-3.06(m,1H),3.81-3.87(m,2H)。步驟4)1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶將1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代哌啶-4-醇(490mg,2.41mmol)和DMAP(29.4mg,0.241mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，冷卻至0℃，向其中加入三乙胺(0.67mL,4.82mmol)后，繼續(xù)滴加甲磺酰氯(0.223mL,2.897mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加1M碳酸氫鈉溶液(25mL)淬滅，并用二氯甲烷(50mL×2)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水(25mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到殘留物，該殘留物立即被使用。將4-碘-1H-吡唑(467.5mg,2.41mmol)溶解在干燥的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，冷卻至0℃，向其中分批加入氫化鈉(193mg,4.82mmol,60%分散在礦物油中)?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)后，繼續(xù)向體系中加入上述殘留物的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。反應(yīng)液在100℃攪拌12小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加飽和氯化銨溶液(50mL)淬滅，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(25mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(620mg,68%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:324[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.47(s,9H),1.83-1.89(m,2H),2.07-2.11(m,2H),2.85-2.90(m,1H),4.23-4.30(m,2H),7.46(s,1H),7.51(s,1H)。步驟5)1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例11步驟8所描述的方法制備得到，即將1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶(300mg,0.792mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(281.6mg,1.11mmol)，醋酸鉀(310.5mg,3.17mol)和Pd(PPh3)2Cl2(33.36mg,0.0475mmol)懸浮在二甲亞砜(6mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(250mg,83%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:380[M+H]+。步驟6)5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(300.8mg,0.792mmol)，1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(250mg,0.66mmol)和碳酸鈉(245mg,2.31mmol)懸浮在乙二醇二甲醚/水(6mL/1mL)的混合液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向其中加入Pd(PPh3)2Cl2(37mg,0.053mmol)。反應(yīng)液在90°C攪拌14小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(150mL)稀釋?zhuān)⒂霉柙逋吝^(guò)濾，濾餅用乙酸乙酯(50mL)洗。合并的濾液經(jīng)鹽水(50mL×2)洗，并減壓濃縮后，用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(180mg,50%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:552[M+H]+。步驟7)5-(1-(2,2-二氘代-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺目標(biāo)化合物通過(guò)實(shí)施例1步驟10所描述的方法制備得到，即將5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-2,2-二氘代哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(440mg,0.80mmol)和HCl(5mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(20mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH/Et3N(v/v/v)=100/20/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(180mg,50%)。LC-MS(ESI)m/z:226.6(M+2/2)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):1.85-1.86(d,J=6.7Hz,3H),1.86-1.95(m,2H),2.13-2.18(m,2H),2.76-2.81(t,J=10.6Hz,1H),3.24-3.28(m,1H),4.18-4.24(m,1H),4.78(s,2H),6.05-6.10(q,J=6.6Hz,1H),6.87(s,1H),7.03-7.07(t,J=8.5Hz,1H),7.27-7.32(m,1H),7.50(s,1H),7.56(s,1H),7.76(s,1H)。實(shí)施例173-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(17a)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(17b)步驟1)1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(17.1a)1-(叔丁氧羰基)-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(17.1b)將4-碘-1H-吡唑(3g,16mmol)溶解在四氫呋喃(20mL)中，降溫至-78°C，在30分鐘內(nèi)向其中滴加LDA(10mL,2MinTHF)?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，在20分鐘內(nèi)向其中滴加3-(叔丁氧羰基)-7-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷(3g,14mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加熱至70°C，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(4mL)淬滅，減壓濃縮后，經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4:1)純化，得到(17.1a)(2.5g,41%)和1-(叔丁氧羰基)-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(17.1b)為白色固體。(17.1a):LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.56(s,1H),7.24(s,1H),4.39-4.04(m,2H),4.02-3.99(m,1H),3.87(m,1H),2.82-2.70(m,2H),2.12-2.04(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.46(s,9H)。(17.1b):LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:394[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.55(s,2H),4.34-4.16(m,3H),3.95-3.89(m,1H),3.08(m,2H),2.88-2.82(t,J=12Hz,1H),2.07-2.03(m,1H),1.65-1.56(m,1H),1.47(s,9H)。步驟2)1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶將1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(0.5g,1.27mmol)和PPTS(0.032g,0.127mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，向其中加入DHP(0.5mL)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。所得殘留物用硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油狀物(0.5g,84%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:478[M+H]+。步驟3)1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將1-(叔丁氧羰基)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶(0.5g,1mmol)，聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(0.8g,3mmol)，乙酸鉀(0.2g,2mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.08g,0.1mmol)的二甲亞砜(15mL)懸浮液在50°C攪拌4小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(40mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(80mLx2)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到標(biāo)題化合為白色固體(0.45g,90%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:478[M+H]+。步驟4)5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.45g,0.94mmol)，(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.4g,1mmol)，Pd(OAc)2(22mg,0.1mmol)和碳酸鈉(0.22g,2mmol)懸浮在乙二醇二甲醚/水(20mL/1mL)的混合液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向其中加入(t-Bu)3P(0.25mL,1M的甲苯溶液)。反應(yīng)液在100°C攪拌36小時(shí)后，減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)純化，得到標(biāo)題化合物為淺棕色固體(0.38g,61%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:650[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75-7.73(m,1H),7.67(s,1H),7.61-7.50(m,1H),7.31-7.29(m,1H),7.07-7.02(m,1H),6.88-6.86(m,1H),6.10-6.05(t,J=6.64Hz,1H),4.80(s,2H),4.70-4.18(m,2H),4.12-3.65(m,4H),3.57-2.98(m,1H),2.91-2.45(m,2H),2.40-1.92(4H,m),1.86-1.84(d,J=6.64Hz,3H),1.78-1.45(m,13H)。步驟5)(3R,4R)-4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-醇(17.5a)(3S,4S)-4-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-醇(17.5b)將5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1g,1.54mmol)和PPTS(0.12g,0.46mmol)的甲醇(30mL)溶液在75°C攪拌30小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮，加水(40mL)稀釋?zhuān)⒂枚燃淄?30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用水(90mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH(v/v)=40/1)純化，得到(17.5a)和(17.5b)的混合物為棕色固體(0.6g,71%).LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:565[M+H]+。步驟6)5-(1-((3S,4R)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(17.6a)5-(1-((3R,4S)-1-(叔丁氧羰基)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(17.6b)將(17.5a)和(17.5b)的混合物(0.6g,1mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，冷卻至-78°C，向其中滴加DAST(0.34g,2mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。反應(yīng)液攪拌在-78°C攪拌30分鐘后，升溫至-40°C，繼續(xù)攪拌4小時(shí)。反應(yīng)畢，加1M碳酸氫鈉溶液(30mL)淬滅，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相依次用水(90mL)、鹽水(90mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1)純化，得到(17.6a)和(17.6b)的混合物為棕色固體(0.28g,47%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:568[M+H]+。步驟7)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(17a)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3R,4S)-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(17b)將HCl(10mL,1M的乙酸乙酯溶液)滴加到(17.6a)和(17.6b)的混合物(0.28g,0.49mmol)中。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮。殘留物用2M碳酸鈉溶液(20mL)處理后，用二氯甲烷(20mLx3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(60mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。殘留物經(jīng)硅膠柱層析(DCM/MeOH/NH4OH(v/v/v)=50/1/1)純化，得到(17a)和(17b)的混合物為淺黃色固體(0.15g,75%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:234.7(M+2)/2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(s,1H),7.62(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.32-7.29(dd,J=4.80Hz,1H),7.07-7.03(t,J=8.60Hz,1H),6.88(s,1H),6.10-6.05(t,J=6.68Hz,1H),4.80(s,2H),4.69-4.60(m,1H),4.23-4.13(m,1H),3.52-3.47(m,1H),3.19-3.15(m,1H),2.74-2.70(m,2H),2.20-2.16(m,2H),1.86-1.84(d,J=6.68Hz,3H)。實(shí)施例18(3R,4R)-4-(4-(6-胺基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(18a)(3S,4S)-4-(4-(6-胺基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-3-醇(18b)將HCl(5mL,1M的乙酸乙酯溶液)滴加到5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-3-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.25g,0.38mmol)中。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，加水(20mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?20mL×2)洗。將混合液用2M碳酸鈉溶液(10mL)處理后，加乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)鹽水(60mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.12g,70%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:233.7(M+2)/2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(d,J=1.68Hz,1H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),7.33-7.29(m,1H),7.07-7.04(t,J=7.92Hz,1H),6.86(s,1H),6.10-6.05(t,J=6.64Hz,1H),4.78(s,2H),3.99-3.95(m,2H),3.41-3.19(m,2H),2.78-2.59(m,2H),2.19-1.97(m,2H),1.86-1.84(d,J=6.64Hz,3H).實(shí)施例19(3R,4R)-3-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(19a)(3S,4S)-3-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(19b)步驟1)1-(叔丁氧羰基)-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例17步驟2描述的方法制備得到，即將1-(叔丁氧羰基)-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(1g,2.6mmol)，PPTS(0.064g,0.26mmol)和DHP(1mL)懸浮在二氯甲烷(30mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=6/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淺黃色油狀物(0.5g,84%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:478[M+H]+。步驟2)1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例17步驟3所描述的方法制備得到，即將1-(叔丁氧羰基)-3-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶(0.6g,1.25mmol),聯(lián)硼酸頻鈉醇酯(0.9g,3.8mmol)，乙酸鉀(0.25g,2.5mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.1g,0.125mmol)懸浮在二甲亞砜(20mL)中制備。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.58g,94%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:478[M+H]+。步驟3)5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例17步驟4所描述的方法制備得到，即將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.6g,1.58mmol)，1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶(0.58g,1.2mmol)，Pd(OAc)2(34mg,0.15mmol)，碳酸鈉(0.26g,2.5mmol)和(t-Bu)3P(0.38mL,1M的甲苯溶液)懸浮在乙二醇二甲醚/水(30mL/1mL)的懸浮液中制備。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為淺棕色固體(0.5g,60%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:650[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75-7.40(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34-7.28(m,1H),7.08-7.02(dd,J=8.02Hz,1H),6.87-6.86(m,1H),6.10-6.05(t,J=6.64Hz,1H),4.48-4.01(m,3H),3.95-3.80(m,3H),3.41-3.37(m,1H),3.01-2.78(m,1H),2.15-2.12(m,1H),1.86-1.84(d,J=6.64Hz,3H),1.66-1.62(m,3H),1.58-1.36(m,13H).步驟4)(3R,4R)-3-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(19a)(3S,4S)-3-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-4-醇(19b)標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例18所描述的方法制備得到，即使用HCl(5mL,1M的乙酸乙酯溶液)和5-(1-(1-(叔丁氧羰基)-4-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.25g,0.38mmol)來(lái)制備，所得目標(biāo)產(chǎn)物為白色固體(0.09g,50%).LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:233.7(M+2)/2；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.50-7.49(d,J=3.2Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.85(s,1H),6.09-6.04(t,J=6.64Hz,1H),4.78(s,2H),4.15-4.08(m,1H),3.96-3.90(m,1H),3.42-3.38(m,1H),3.18-3.15(m,1H),3.00-2.93(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.86-1.84(d,J=6.64Hz,3H)。實(shí)施例203-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)(2R,3S)-2-(烯丙氧基)-3-碘四氫呋喃將NIS(15.1g,66.6mmol)懸浮在二氯甲烷(150mL)中，降溫至0°C，30分鐘內(nèi)，向其中加入二氫呋喃(5.1mL,66.6mmol)和烯丙醇(6.8mL,100mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。反應(yīng)液在0°C下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)畢，恢復(fù)至室溫，并加水(200mL)稀釋。所得混合物于室溫繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，用二氯甲烷(200mL)萃取。有機(jī)相用食鹽水(400mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=9/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(15.53g,91.8%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.88(m,1H),5.39(s,1H),5.29(m,1H),5.23(m,1H),4.20-3.95(m,5H),2.63(m,1H),2.21(m,1H)。步驟2)3-(碘甲基)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃將(2R,3S)-2-(烯丙氧基)-3-碘四氫呋喃(2g,7.87mmol)懸浮于水(100mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向其中加入三乙基硼(0.7mL,1M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(300mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(1.6g,80%)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步反應(yīng)。MS(ESI,pos.ion)m/z254[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.78(d,J=4.92Hz,1H),4.05-4.02(m,1H),3.92-3.88(m,2H),3.48-3.43(dd,J=8.6Hz,1H),3.19-3.15(dd,J=7.68Hz,1H),3.10-3.05(dd,J=8.46Hz,1H),2.93-2.76(m,2H),1.94-1.80(m,2H)。步驟3)1-((六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(2g,9.48mmol)溶解在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，降溫至0°C，向其中分批加入氫化鈉(0.7g,23.7mmol,80%分散在礦物油中)后，繼續(xù)加入3-(碘甲基)六氫呋喃并[2,3-b]呋喃(1.6g,7.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。反應(yīng)液在80°C攪拌10小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(80mL)淬滅，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(300mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(1.5g,60%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:321[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.47(s,1H),7.40(s,1H),5.70(d,J=4.8Hz,1H),4.28-4.23(dd,J=7.32Hz,1H),4.16-4.11(dd,J=7.7Hz,1H),3.95-3.85(m,3H),3.63-3.58(dd,J=8.64Hz,1H),2.91-2.79(m,2H),1.93-1.88(m,2H)。步驟4)1-((六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑?qū)?-((六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)甲基)-4-碘-1H-吡唑(1.2g,3.75mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.14g,4.5mmol)和乙酸鉀(1.1g,11.25mmol)溶解在二甲亞砜(25mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向其中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(153mg,0.19mmol)。反應(yīng)液在80°C攪拌3小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(60mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(120mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(0.6g,50%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(s,1H),7.67(s,1H),5.73(d,J=4.3Hz,2H),4.29-4.26(m,1H),4.20-4.14(m,1H),3.98-3.88(m,3H),3.67-3.65(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.32(s,6H),1.25(m,6H)。步驟5)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.8g,1.8mmol)，1-((六氫呋喃并[2,3-b]呋喃-3-基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.8g,2mmol)和碳酸鈉(0.4g,3.6mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(20mL/0.2mL)的混合液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向其中依次加入Pd(OAc)2(40mg,0.18mmol)和(t-Bu)3P(0.6mL,1M的甲苯溶液)。反應(yīng)液在100°C攪拌16小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇(v/v/v)=10/10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(0.3g,25%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:493[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(d,J=1.76Hz,1H),7.56(s,1H),7.42(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.08-7.05(m,1H),6.85(dd,J=1.52Hz,1H),6.10-6.05(q,J=2.66Hz,1H),5.76(d,J=4.84Hz,1H),4.85(s,2H),4.13-4.11(m,1H),4.01-3.88(m,3H),3.70-3.65(m,1H),2.96-2.84(m,2H),1.99-1.95(m,2H),1.86(d,J=2.66Hz,3H)。實(shí)施例21(3S,3aS,6aS)-6-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇步驟1)(3R,3aR,6S,6aS)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-對(duì)甲苯磺酸酯(21.1a)(3S,3aR,6R,6aS)-6-羥基六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-對(duì)甲苯磺酸酯(21.1b)(3R,3aR,6S,6aR)-六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-雙(對(duì)甲苯磺酸酯)(21.1c)將異山梨醇(5g,34.2mmol)溶解在水(20mL)中，降溫至0°C，向其中依次加入對(duì)甲苯磺酰氯(7.34g,38.5mmol)的甲苯(25mL)溶液和氫氧化鉀(2.5g,44.6mmol)的水(9mL)溶液。反應(yīng)液于5°C攪拌4小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，混合物加水(100mL)淬滅，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(120mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到(21.1a)和(21.1b)(2.8g,28%)，以及(21.1c)(0.6g,5%)均為白色固體。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:301[M+H]+。步驟2)(3R,3aR,6S,6aS)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-對(duì)甲苯磺酸酯將DHP溶解在二氯甲烷(20mL)中，冰鹽浴冷卻，向其中加入PPTS(0.2g,0.9mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，繼續(xù)向體系內(nèi)加入(21.1a)和(21.1b)(2.7g,9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。反應(yīng)液在0°C攪拌30分鐘后，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，將混合物減壓濃縮，殘留物加水(50mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(150mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)純化，得到標(biāo)題化合物為無(wú)色油狀物(3.1g,88.5%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:407[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.84(d,J=1.36Hz,2H),7.82(d,J=1.44Hz,2H),4.67-4.64(m,1H),4.53-4.51(m,2H),4.44-4.39(dd,J=4.28Hz,2H),4.22-4.2(m,1H),3.88-3.73(m,4H),3.52-3.33(m,2H),2.43(s,3H),1.72-1.43(m,6H)。步驟3)4-碘-1-((3aS,6S,6aR)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑?qū)?-碘-1H-吡唑(0.89g,4.5mmol)溶解在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，降溫至0°C，向其中分批加入氫化鈉(0.3g,9mmol,80%分散在礦物油中)。混合物在0°C攪拌1小時(shí)后，向體系內(nèi)加入(3R,3aR,6S,6aS)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-對(duì)甲苯磺酸酯(1.6g,5.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液。反應(yīng)液在0°C攪拌30分鐘，然后加熱至80°C，繼續(xù)攪拌10小時(shí)。反應(yīng)畢，加水(70mL)淬滅，并用乙酸乙酯(70mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(180mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.9g,50%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:429[M+Na]+。步驟4)1-((3aS,6S,6aR)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑?qū)?-碘-1-((3aS,6S,6aR)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑(0.9g,2.2mmol)，聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.5g,6.6mmol)和醋酸鉀(646mg,6.6mmol)溶解在二甲亞砜(20mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向其中加入Pd(dppf)Cl2(179mg,0.22mmol)。反應(yīng)液在60°C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(50mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?40mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.6g,67%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:407[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.93(s,1H),7.80(s,1H),5.12-4.92(m,1H),4.81-4.68(m,3H),4.44-4.41(m,2H),4.36-3.73(m,4H),3.54-3.53(m,1H),2.05-1.50(m,6H),1.25(s,12H)。步驟5)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3aS,6S,6aR)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將1-((3aS,6S,6aR)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(857mg,2.3mmol),(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.77g,1.89mmol)和碳酸鈉(0.4g,3.78mmol)溶解在乙二醇二甲醚/水(25mL/2mL)的混合液中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，依次加入Pd(OAc)2(43mg,0.19mmol)和(t-Bu)3P(0.57mL,2N的甲苯溶液)?；旌衔镌?7°C攪拌18小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇(v/v/v)=10/10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.7g,54%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:579[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(s,1H),7.69(d,J=6.04Hz,1H),7.58(s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.05-7.01(m,1H),6.08-6.03(q,J=6.64Hz,1H),4.97-4.91(m,1H),4.85(m,2H),4.82-4.69(m,3H),4.46-4.33(m,2H),4.18-3.98(m,3H),3.86-3.78(m,1H),3.56-3.52(m,1H),1.84(d,J=6.64Hz,3H),1.58-1.23(m,6H)。步驟6)(3S,3aS,6aS)-6-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇將3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3aS,6S,6aR)-6-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺(0.5g,0.86mmol)溶解于甲醇(25mL)中，向其中加入2M鹽酸(2mL)。反應(yīng)液在45°C攪拌1小時(shí)，反應(yīng)畢，減壓濃縮。將殘留物用二氯甲烷(30mL)，水(30mL)和2M碳酸鈉溶液(5mL)稀釋?zhuān)没旌衔镉枚燃淄?30mL×2)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(100mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇(v/v/v)=10/10/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.3g,70%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:495[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.77(d,J=1.4Hz,1H),7.69(d,J=6.04Hz,1H),7.59(s,1H),7.31(s,1H),7.07-7.03(m,1H),6.86(d,J=1.4Hz,1H),6.08-6.03(q,J=6.68Hz,1H),4.99-4.95(m,1H),4.81(s,2H),4.73-4.71(m,2H),4.44-4.40(m,2H),4.19-4.14(t,J=8.84Hz,2H),3.98-3.95(dd,J=5.76Hz,1H),3.80-3.77(dd,J=5.76Hz,1H),1.85(d,J=6.68Hz,3H)。實(shí)施例22((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-((3aS,6R,6aR)-6-氟六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將(3S,3aS,6aS)-6-(4-(6-氨基-5-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)六氫呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(0.14g,0.28mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，降溫至-78°C，向體系內(nèi)滴加DAST(70mg,0.43mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。反應(yīng)液在-78°C攪拌1小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，并攪拌過(guò)夜。反應(yīng)畢，減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯/甲醇(v/v/v)=20/20/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(40mg,28.5%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:497[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(d,J=1.68Hz,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.33-7.28(s,1H),7.08-7.03(m,1H),6.86(d,J=1.48Hz,1H),6.09-6.04(q,J=6.68Hz,1H),5.24-5.10(dd,J=2.8Hz,1H),4.98-4.93(m,4H),4.84-4.82(m,1H),4.34-4.32(m,1H),4.26-3.97(m,3H),1.87-1.85(d,J=6.68Hz,3H)。實(shí)施例234-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)2-(叔丁氧羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚將氫化鋰鋁(3.04g,80mmol)溶解在四氫呋喃(80mL)中，向其中分批加入3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(5.26g,34.8mmol)。反應(yīng)液在60°C攪拌21小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(25mL)稀釋后，依次用水(3mL)和15%氫氧化鉀溶液（3mL）淬滅。所得混合物繼續(xù)在室溫下攪拌1小時(shí)，然后用硅藻土過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(40mL)洗。將濾液減壓濃縮，得到2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚為黃色油狀物。將2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚(3.89g,31.3mmol)溶解在二氯甲烷(40mL)中，降溫至0°C，向其中加入Boc酸酐(10.3g,47mmol)。反應(yīng)液在0°C攪拌0.5小時(shí)后，恢復(fù)至室溫，繼續(xù)攪拌21小時(shí)。反應(yīng)畢，將混合物減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯(80mL)稀釋。所得溶液依次用1M檸檬酸(17mL×2)、水(17mL×2)、飽和碳酸氫鈉溶液(17mL×2)和鹽水(17mL)洗。有機(jī)溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮后，用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=85/15)純化，得到標(biāo)題化合物為橙紅色油狀物(4.7g,54.5%)。MS(ESI,pos.ion)m/z168.2[(M+H)+-C4H8]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.64(s,2H),3.40(m,2H),3.16(m,1H),3.07(m,1H),2.25(m,4H),1.90(m,2H),1.46(s,9H)。步驟2)2,2'-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸將2-(叔丁氧羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚(4.7g,21mmol)溶解在CCl4(50mL)，MeCN(50mL)和水(75mL)的混合液中，并向其中依次加入NaIO4(18g,84.2mmol)和RuO2(0.16g,1.2mmol)。反應(yīng)液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)后，用DCM(60mL)稀釋?zhuān)⒂霉柙逋吝^(guò)濾，水相用DCM(50mL)萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水(60mL)洗，Na2SO4干燥，并減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(100%DCM)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(3g,49.6%)。MS(ESI,pos.ion)m/z232.2[(M+H)+-C4H8]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.53(m,2H),3.04(m,2H),2.80(m,2H),2.44(m,4H),1.43(s,9H)。步驟3)2-(叔丁氧羰基)六氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5(1H)-酮將2,2'-(1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3,4-二基)二乙酸(3g,10.4mmol)溶解在乙酸酐(30mL)中，向其中加入乙酸鈉(0.79g,9.6mmol)。反應(yīng)液在120°C攪拌3小時(shí)后，冷卻到室溫，并過(guò)濾。濾餅用乙酸乙酯(20mLx2)洗，濾液減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯(v/v)=1/1)純化，得到標(biāo)題化合物為橙黃色油狀物(0.55g,23.4%)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.69(m,2H),3.00(m,4H),2.61(dd,J=8.2,18.4Hz,2H),2.29(dd,J=5.8,18.4Hz,2H),1.43(s,9H)。步驟4)2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-醇將2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-醇(0.9g,4mmol)溶解在乙醇(20mL)中，向其中分批加入硼氫化鈉(0.82g,21.7mmol)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。反應(yīng)畢，減壓濃縮。將殘留物用乙酸乙酯(50mL)稀釋?zhuān)⒁来斡盟?50mL)、鹽水(50mL)洗。所得溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(0.99g,100%)。該化合物不需純化，直接用于下一步。步驟5)2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基甲磺酸酯將2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-醇(0.91g,3.56mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，冷卻至0°C，向其中依次加入三乙胺(0.8mL,5.74mmol)，甲磺酰氯(0.35mL,4.52mmol)和DMAP(5mg,0.04mmol)的二氯甲烷(2mL)懸浮液。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?6小時(shí)，反應(yīng)畢，依次用水(15mL)、食鹽水(15mL)洗。所得溶液經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(1.3g,100%)。該產(chǎn)物不經(jīng)純化，直接用于下一步。步驟6)2-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯將4-碘-1H-吡唑(1.16g,6mmol)溶解在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，降溫至0°C，向其中分批加入氫化鈉(538mg,17.9mmol,80%分散在礦物油中)。混合物在0°C攪拌1小時(shí)后，向體系內(nèi)加入2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基甲磺酸酯(1.22g,4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。反應(yīng)液在100°C攪拌21小時(shí)。反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加乙酸乙酯(30mL)稀釋。混合物依次用水(20mL×3)、鹽水(20mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)純化，得到標(biāo)題化合物淺黃色固體(1.37g,85.1%)。MS(ESI,pos.ion)m/z348.0[(M+H)+-C4H8]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H),7.45(s,1H),4.82(m,1H),3.55(brs,2H),3.23(brs,2H),2.92(m,2H),2.33(m,2H),2.05(brs,2H),1.47(s,9H)。步驟7)2-(叔丁氧羰基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯將2-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(0.48g,1.2mmol)和聯(lián)硼酸頻那醇酯(0.36g,1.44mmol)溶解在二甲亞砜(8mL)中，向其中加入醋酸鉀(0.35g,3.6mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入Pd(dppf)Cl2(98mg,0.12mmol)。反應(yīng)液在80°C攪拌1小時(shí)。反應(yīng)畢，加水(10mL)淬滅，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮。所得殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色油狀物(256mg,53.3%)。MS(ESI,pos.ion)m/z404.3[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.79(s,1H),7.71(s,1H),4.84(m,1H),3.56(brs,2H),3.23(brs,2H),2.93(brs,2H),2.34(m,2H),2.08(brs,2H),1.47(s,9H),1.27(s,12H)。步驟8)5-(1-(2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-4-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺將2-(叔丁氧羰基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯(256mg,0.64mmol)和(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(326mg,0.95mmol)溶解于乙二醇二甲醚(8mL)中，向其中加入1.2M碳酸鈉溶液(2mL,1.91mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，繼續(xù)向體系內(nèi)加入Pd(dppf)Cl2(104mg,0.13mmol)。反應(yīng)液在100°C攪拌8小時(shí)，反應(yīng)畢，冷卻至室溫，加水(20mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?20mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(157mg,42.9%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:576.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(d,J=1.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.46(s,1H),7.30(m,1H),7.05(t,J=8.0Hz,1H),6.85(d,J=1.4Hz,1H),6.07(m,1H),4.82(m,3H),3.57(brs,2H),3.25(brs,2H),2.95(brs,2H),2.35(m,2H),2.05(brs,2H),1.85(d,J=6.7Hz,1H),1.47(s,9H)。步驟9)4-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺將5-(1-(2-(叔丁氧羰基)八氫環(huán)戊烷并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-基)-4-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(157mg,0.27mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，向其中緩慢加入HCl(4mL,3M的乙酸乙酯溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓濃縮。將殘留物用水(30mL)和二氯甲烷(50mL)稀釋?zhuān)缓笥蔑柡吞妓徕c溶液調(diào)節(jié)pH10，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(80mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，殘留物經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺(v/v/v)=500/50/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(0.1g,76.9%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:476.1[M+H]；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.48(s,1H),7.30(m,1H),7.05(t,J=8.2Hz,1H),6.85(d,J=1.4Hz,1H),6.07(m,1H),4.91(s,2H),4.88(m,1H),3.66(s,1H),3.29(m,2H),3.03(m,2H),2.43(m,2H),2.11(m,2H),2.07(d,J=17.2Hz,2H),1.85(d,J=6.7Hz,1H)。實(shí)施例243-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(八氫-1H-異吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺步驟1)2-(叔丁氧羰基)八氫-1H-異吲哚-5-醇將2-(叔丁氧羰基)-2,3,3a,4,7,7a-六氫-1H-異吲哚(3.16g,14.2mmol)溶解在無(wú)水四氫呋喃(35mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)后，降溫至0℃，向其中滴加BH3-DMS(1.5mL,15.0mmol,10M的四氫呋喃溶液)。反應(yīng)液室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)畢，降溫至0℃。反應(yīng)液依次用甲醇(8mL)、3M氫氧化鈉(5mL)和30%雙氧水(5mL)混合液淬滅。所得懸浮液在60℃攪拌1.5小時(shí)后，降至室溫，加乙醚/水(30mL/30mL)稀釋?zhuān)⒂靡宜嵋阴?30mL×3)萃取。合并的有機(jī)相用鹽水(30mL×3)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，并減壓濃縮，得到橙色油狀物(2.46g,71.7%)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:186.2[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):3.89(m,1H),3.35(m,2H),3.22(m,2H),2.47(m,1H),2.10(m,1H),1.82(m,4H),1.62(m,1H),1.54(m2H),1.46(s,9H)。步驟2)2-(叔丁氧羰基)八氫-1H-異吲哚-5-基甲磺酸酯標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例23步驟5所描述的方法制備得到，即將2-(叔丁氧羰基)八氫-1H-異吲哚-5-醇(4.51g,18.69mmol)，三乙胺(4mL,28.70mmol)，甲磺酰氯(2.2mL,28.41mmol)和DMAP(34.3mg,0.28mmol)懸浮在二氯甲烷(50mL)中制備，得到粗產(chǎn)品為棕色油狀物(5.30g,88.8%)，該產(chǎn)品不經(jīng)純化，直接用于下一步。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:264.0[M+H-56]+。步驟3)2-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)八氫-1H-異吲哚標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例23步驟6所描述的方法制備得到，即將2-(叔丁氧羰基)八氫-1H-異吲哚-5-基甲磺酸酯(5.30g,16.6mmol)，4-碘-1H-吡唑(4.83g,24.9mmol)和氫化鈉(2.26g,56.4mmol,60%分散在礦物油中)懸浮在無(wú)水N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=6/1)純化，得到標(biāo)題化合物為白色固體(2.67g,38.6%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:362.2[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(d,J=4.1Hz,1H),7.46(s,1H),3.32(m,4H),2.30(brs,1H),2.28(m,1H),2.02(m,2H),1.73(m,5H),1.46(d,J=6.8Hz,9H)。步驟4)2-(叔丁氧羰基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)八氫-1H-異吲哚標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例23步驟7所描述的方法制備得到，即將2-(叔丁氧羰基)-5-(4-碘-1H-吡唑-1-基)八氫-1H-異吲哚(2.67g,6.40mmol),聯(lián)硼酸頻那醇酯(1.95g,7.68mmol)，乙酸鉀(1.88g,19.20mmol)和Pd(dppf)Cl2(523mg,0.64mmol)懸浮在二甲亞砜(50mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=4/1)純化，得到標(biāo)題化合物為橙色油狀物(1.34g,50.2%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:418.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.74(s,1H),3.36(m,4H),2.42(br.s,1H),2.28(m,1H),2.05(m,2H),1.84(m,5H),1.46(d,J=8.0Hz,9H),1.32(d,J=5.4Hz,12H)。步驟5)5-(1-(2-(叔丁氧羰基)八氫-1H-異吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例23步驟8所描述的方法制備得到，即將(R)-5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(1.83g,4.82mmol)，2-(叔丁氧羰基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)八氫-1H-異吲哚(1.34g,3.21mmol)，Pd(dppf)Cl2(524mg,0.642mmol)和1.2M碳酸鈉溶液(8mL,9.63mmol)懸浮在乙二醇二甲醚(40mL)中制備，粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(PE/EtOAc(v/v)=1/2)純化，得到標(biāo)題化合物為橙色固體(230mg,12.1%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:590.0[M+H]+;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.74(s,1H),7.55(d,J=4.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(m,1H),7.05(t,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.07(m,1H),4.90(s,2H),3.41(m,2H),3.33(m,2H),2.44(br.s,1H),2.31(m,1H),2.04(m,2H),1.86(d,J=6.7Hz,3H),1.71(br.s,5H),1.46(d,J=7.6Hz,9H).步驟6)3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-5-(1-(八氫-1H-異吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-胺標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例23步驟9所描述的方法制備得到，即將5-(1-(2-(叔丁氧羰基)八氫-1H-異吲哚-5-基)-1H-吡唑-4-基)-3-((R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)吡啶-2-胺(0.23g,0.39mmol)和HCl(4mL,3M的乙酸乙酯溶液)溶解在二氯甲烷(10mL)中制備。粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱層析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺(v/v/v)=250/50/1)純化，得到標(biāo)題化合物為黃色固體(100mg,52.4%)。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:489.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.75(d,J=1.7Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),7.30(m,1H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=1.6Hz,1H),6.07(m,1H),4.78(s,2H),4.10(m,1H),3.66(m,2H),3.18(m,1H),3.07(m,2H),2.88(d,J=11.0Hz,1H),2.37(br.s,1H),2.30(m,1H),2.04(m,2H),1.95(br.s,5H),1.85(d,J=6.7Hz,3H)。生物試驗(yàn)采用上文所述的方法及設(shè)備對(duì)本發(fā)明實(shí)施例制備的化合物進(jìn)行生物分析。實(shí)施例A在人和大鼠肝微粒體中的穩(wěn)定性將人或大鼠肝微粒體置于聚丙烯試管中孵育，并引導(dǎo)其復(fù)制。典型的孵育混合液包括人或大鼠肝微粒體（0.5mg蛋白質(zhì)/mL），目標(biāo)化合物（5μM）和總體積為200μL的NADPH(1.0mM)磷酸鉀緩沖液(PBS，100mM，pH值為7.4)，將化合物溶解在DMSO中，并使用PBS將其稀釋?zhuān)蛊渥罱K的DMSO溶液的濃度為0.05%。并在37°C下與空氣相通的水浴中進(jìn)行孵育，預(yù)孵育3分鐘后向混合液中加入蛋白并開(kāi)始反應(yīng)。在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，5，10，15，30和60min)，加入同體積冰冷乙腈終止反應(yīng)。樣品于-80°C下保存直到進(jìn)行LC/MS/MS分析。化合物在人或大鼠肝微粒體孵育混合物中的濃度是通過(guò)LC/MS/MS的方法來(lái)測(cè)定的。濃度范圍的線性范圍是通過(guò)每一個(gè)受試化合物來(lái)確定的。平行孵育試驗(yàn)使用變性的微粒體作為陰性對(duì)照，在37°C下孵化，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0,15和60分鐘)終止。右美沙芬(70μΜ)作為陽(yáng)性對(duì)照，在37°C下孵化，反應(yīng)在不同的時(shí)間點(diǎn)(0，5，10，15，30和60分鐘)終止。每一種測(cè)定方法中都包括陽(yáng)性和陰性對(duì)照樣品，以保證微粒體孵化體系的完整性。對(duì)于每一個(gè)反應(yīng)，將化合物在人或大鼠肝微粒體孵育中的濃度(以百分比表示)按相對(duì)零時(shí)間點(diǎn)的百分比作圖，以此來(lái)推斷體內(nèi)肝固有清除率CLint(ref.:NaritomiY,TerashitaS,KimuraS,SuzukiA,KagayamaA,SugiyamaY.Predictionofhumanhepaticclearancefrominvivoanimalexperimentsandinvitrometabolicstudieswithlivermicrosomesfromanimalsandhumans.DrugMetabolismandDisposition2001,29:1316-1324.)，結(jié)果參見(jiàn)表1，表1為本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。表1本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物在人和大鼠肝微粒中穩(wěn)定性的實(shí)驗(yàn)結(jié)果由表1可知，將本發(fā)明提供的化合物孵育在人和大鼠肝微粒體中時(shí)，本發(fā)明所述化合物表現(xiàn)出良好的半衰期(T1/2)。實(shí)施例B本發(fā)明化合物在動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)本發(fā)明對(duì)本發(fā)明化合物在小鼠、大鼠、犬或猴子體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究進(jìn)行了評(píng)估。本發(fā)明化合物以水溶液形式進(jìn)行給藥。對(duì)于口服劑量(p.o.)，大鼠和小鼠是5或10mg/kg，犬和猴子是10mg/kg。在時(shí)間點(diǎn)為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時(shí)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，并于-20°C或-70°C下保存直到進(jìn)行上述的LC/MS/MS分析。結(jié)果表明，將本發(fā)明提供的化合物口服給藥時(shí)，其表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括理想的清除率(Cl)，半衰期(T1/2)和好的口服生物利用度。本發(fā)明化合物以水溶液形式進(jìn)行給藥。對(duì)于靜脈注射給藥，動(dòng)物給予1或2mg/kg的劑量。在時(shí)間點(diǎn)為0.25，0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，12和24小時(shí)取血(0.3mL)，并在3,000或4,000rpm下離心10分鐘。收集血漿溶液，并于-20°C或-70°C下保存直到進(jìn)行上述的LC/MS/MS分析。結(jié)果表明，將本發(fā)明提供的化合物靜注給藥時(shí)，其表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，包括理想的清除率(Cl)，半衰期(T1/2)和好的口服生物利用度。實(shí)施例C激酶試驗(yàn)按照上文所述的方法對(duì)本發(fā)明實(shí)施例提供的化合物進(jìn)行ALK(h)激酶測(cè)定和c-Met(h)激酶測(cè)定，結(jié)果參見(jiàn)表2，表2為本發(fā)明實(shí)施例提供的激酶試驗(yàn)結(jié)果。表2本發(fā)明實(shí)施例提供的激酶試驗(yàn)結(jié)果由表2可知，本發(fā)明所述化合物在ALK和c-Met(h)的試驗(yàn)中普遍顯示出很高的活性。實(shí)施例D異種移植腫瘤模型采用上文所述的方法建立U87MG移植瘤模型，并采用上文所述的方法進(jìn)行分析。在U87MG移植瘤模型中，將實(shí)施例化合物每天（QD）口服給藥（p.o.），并持續(xù)13-21天，結(jié)果參見(jiàn)表3，表3為本發(fā)明實(shí)施例提供的移植瘤研究結(jié)果。表3本發(fā)明實(shí)施例提供的移植瘤研究結(jié)果由表3可知，在60mg/kg劑量下，實(shí)施例化合物都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義，可抑制裸鼠皮下腫瘤的生長(zhǎng)。最后，需要注意的是，還有其他方式用來(lái)實(shí)施本發(fā)明。相應(yīng)地，本發(fā)明的實(shí)施例是將作為例證進(jìn)行說(shuō)明，但并不限于本發(fā)明所描述的內(nèi)容，還可能是在本發(fā)明范圍內(nèi)所作的修改或在權(quán)利要求中所添加的等同內(nèi)容。本發(fā)明所引用的所有出版物或?qū)＠紝⒆鳛楸景l(fā)明的參考文獻(xiàn)。當(dāng)前第1頁(yè)1 2 3