本發(fā)明涉及一種辣椒素(N-香蘭素基-正-壬酰胺)的制備方法。

背景技術(shù)：
辣椒素(NonylicacidVanillylamide)，化學(xué)學(xué)名為N-香蘭素基-正-壬酰胺或壬酸香草酰胺。天然辣椒素(狹義概念)又名辣椒堿(Capsaicin，C)，最早是由Thresh于1876年從辣椒中提取出來，是辣椒中呈辣味的物質(zhì)。1923年，Nelson等對辣椒素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了一系列化學(xué)方法的研究，確定了辣椒素的結(jié)構(gòu)為N-香蘭素基-正-壬酰胺。辣椒中的辣味成分--辣椒素類物質(zhì)(廣義概念)是一種混合物，已知的約有19種組成，其中最主要的是辣椒素(即辣椒堿)，其次是二氫辣椒素(Dihydrocapsaicin，DC)，其余為降二氫辣椒素、高辣椒素、高二氫辣椒素等少量的辣椒素同系物，其中辣椒堿和二氫辣椒堿約占總量90％以上，其余僅占少量。目前已發(fā)現(xiàn)的十余種辣椒素類物質(zhì)，他們的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下所示：表1辣椒素類物質(zhì)的名稱及-R基結(jié)構(gòu)辣椒素類物質(zhì)在生物醫(yī)藥、農(nóng)藥和功能涂料等領(lǐng)域的應(yīng)用十分廣泛。例如可用于不產(chǎn)生藥物依賴的神經(jīng)類藥物，具有強大的戒毒、陣痛以及抗炎功效；同時也可作為一種外用藥，用于皮膚科臨床。另外，辣椒素類物質(zhì)還可促進(jìn)腎上腺分泌兒茶酚胺并顯著抑制蠟性芽孢桿菌及枯草桿菌，具有抗菌、抗腫瘤作用，對許多細(xì)菌、真菌有抑制作用；可作為健胃劑，促進(jìn)食欲、改善消化功能；在海洋防污涂料中微生物生長抑制劑；可用作新型環(huán)保催淚彈；可用作天然防腐劑，比化學(xué)防腐劑更安全；還可用于電線電纜中防蟻防鼠忌避劑。研究表明，N-香蘭素基-正-壬酰胺在辣椒堿中具有最強烈的辛辣味和非常強烈的刺激性，它可從天然辣椒中提取或用化學(xué)方法合成制取，合成辣椒素在價格和辣度上比天然辣椒素占有絕對的優(yōu)勢。其結(jié)構(gòu)如下：現(xiàn)有技術(shù)中，辣椒素制備的方法有從天然辣椒中提取辣椒素法，生物細(xì)胞培養(yǎng)制備法和化學(xué)合成法等。中國專利CN201010553018.6公開了一種從天然辣椒中提取辣椒素的方法，但由于該方法提取辣椒堿時需消耗大量的天然辣椒，導(dǎo)致成本高，純度低?！稗r(nóng)藥”，合成辣素的制備與應(yīng)用，2006.46(6)中報道的方法采用貴金屬做催化劑進(jìn)行催化氫化，但產(chǎn)品粗品重結(jié)晶過程繁瑣，存在收率低，得到的產(chǎn)品純度不高等缺陷。因此探索一種具有工業(yè)化前景，有效降低辣椒素生產(chǎn)成本，提高收率的辣椒素制備方法勢在必然。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的問題在于提供一種辣椒素的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)中生產(chǎn)成本高、產(chǎn)品純度低，以貴金屬做催化劑進(jìn)行催化氫化，產(chǎn)品重結(jié)晶過程繁瑣，收率偏低等的不足。本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思如下：以香蘭素為原料，在含氨氣的甲醇溶液中反應(yīng)，用硼氫化鈉加氫還原，對從反應(yīng)產(chǎn)物中收集得到的香蘭素胺進(jìn)行鹽酸化，將得到的中間體香蘭素胺鹽酸鹽加入到DMF溶劑中溶解，加入壬酸、三乙胺、縮合劑苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(簡稱HBTU)進(jìn)行縮合反應(yīng)，即得目標(biāo)產(chǎn)物辣椒素。具體而言，本發(fā)明所述的辣椒素的制備方法，包括如下步驟：(1)將香蘭素加入含15-20wt％氨氣的甲醇溶液中，在室溫，攪拌下反應(yīng)2-3小時，加 入硼氫化鈉進(jìn)行反應(yīng)，用TLC(薄層層析)檢測反應(yīng)完成后在40-45℃條件下減壓蒸除2/3-3/4體積量的甲醇溶劑，反應(yīng)液在室溫下傾入0-10℃的蒸餾水中，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到的有機相分別以5-10wt％碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水各洗滌2-3次后加入無水硫酸鈉干燥2-3小時，將濾去硫酸鈉得到的濾液在0-5℃條件下通入干燥的氯化氫氣體，反應(yīng)結(jié)束后進(jìn)行抽濾，得到的固體用乙酸乙酯洗滌，干燥，得到中間體香蘭素胺鹽酸鹽。按照上述方法，在步驟(1)中，所述的香蘭素與含15-20wt％氨氣的甲醇溶液的質(zhì)量比為1∶8-10，g/g。所述香蘭素與硼氫化鈉的質(zhì)量比為1.0∶2.5-2.7，g/g。所述氯化氫氣體的通入量與香蘭素的質(zhì)量比為0.8-1.2∶1.0，g/g。(2)將步驟(1)得到的中間體香蘭素胺鹽酸鹽溶于DMF溶劑中，加入壬酸、三乙胺，在冰水浴中降溫至0-5℃，加入縮合劑HBTU，攪拌的同時自然升至室溫，攪拌下反應(yīng)過夜，用TLC監(jiān)測反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中分別加入乙酸乙酯、水，攪拌均勻后置于分液漏斗中進(jìn)行分液，除去水相，有機相分別以5-10wt％碳酸氫鈉溶液、2-5wt％鹽酸、飽和食鹽水各洗滌2-3次后用無水硫酸鈉干燥2-3小時，濾去硫酸鈉，濾液在40-45℃的條件下減壓蒸除2/3-3/4體積量的乙酸乙酯，冷卻至室溫，加入石油醚進(jìn)行析晶，攪拌2-3小時后過濾，得到的固體在40-45℃的條件下干燥8-10小時，即得目標(biāo)產(chǎn)物辣椒素。按照上述方法，在步驟(2)中，所述的香蘭素胺鹽酸鹽與DMF溶劑的質(zhì)量體積比為1∶5-6，g/ml。香蘭素胺鹽酸鹽與壬酸、三乙胺、縮合劑HBTU的質(zhì)量比為1.0∶0.82-0.85∶1.1-1.2∶2.0-2.1，g/g/g/g。所述的香蘭素胺鹽酸鹽與石油醚的質(zhì)量體積比為1∶4-5，g/ml。本發(fā)明的反應(yīng)式如下：本發(fā)明用TLC檢測的方法控制反應(yīng)的進(jìn)程，所述的TLC體系的配料為二氯乙烷∶甲醇∶冰醋酸＝85∶10∶5，ml/ml/ml。經(jīng)檢測，用本發(fā)明方法得到的辣椒素純度達(dá)到98％以上，總收率為72.1-81.1％。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比較的有益效果：本發(fā)明采用硼氫化鈉作加氫還原劑制備中間體香蘭素胺，反應(yīng)條件溫和，操作過程可控性強，成本低，純度好；用TLC(薄層層析)檢測的方法控制反應(yīng)的進(jìn)程，得到的目標(biāo)產(chǎn)物辣椒素質(zhì)量穩(wěn)定，適于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式以下結(jié)合具體實施例進(jìn)一步詳細(xì)描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但所述實施例不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)當(dāng)說明的是，以下實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的精神和范圍，其均應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的權(quán)利要求范圍中。實施例1在帶有加熱、攪拌、溫度計的反應(yīng)器中將100g香蘭素加入1000g含15wt％氨氣的甲醇溶液，室溫下攪拌2小時后加入250g硼氫化鈉，用TLC檢測反應(yīng)結(jié)束后升溫至40℃，減壓蒸出700ml甲醇，待反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入溫度為0℃的200ml蒸餾水中，加入500ml乙酸乙酯，攪拌均勻后置于分液漏斗中進(jìn)行分液，得到的有機相乙酸乙酯層依次用10wt％碳酸氫鈉溶液、飽和食鹽水各洗滌2次，用量為600ml/次，然后將50g無水硫酸鈉加入有機相乙酸乙酯層中干燥2小時，過濾去除硫酸鈉，濾液置于反應(yīng)器中，攪拌下用冰水浴降溫至5℃，通入80g干燥的氯化氫氣體，維持該溫度攪拌2小時后進(jìn)行抽濾，得到的固體用100ml乙酸乙酯洗滌后在40-45℃條件下干燥8小時，即得到中間體香蘭素胺鹽酸鹽108g。在帶有加熱、攪拌、溫度計的反應(yīng)器中將上述得到的108g香蘭素胺鹽酸鹽加入540mlDMF溶劑中，室溫下攪拌至固體完全溶解后加入89.6g壬酸，用冰浴降溫至5℃，加入118.8g三乙胺，控制溫度穩(wěn)定在0-5℃，攪拌下加入216.0g縮合劑HBTU，自然升至室溫攪拌反應(yīng)過夜，用TLC檢測反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加900ml乙酸乙酯，250ml水，攪拌均勻后置于分液漏斗中進(jìn)行分液，棄去水層，得到的乙酸乙酯層分別以10wt％碳酸氫鈉溶液、5wt％鹽酸、飽和食鹽水各洗滌2次，650ml/次，然后將60g無水硫酸鈉加入乙酸乙酯層中干燥2小時，過濾去除硫酸鈉，濾液置于反應(yīng)器中，攪拌下加熱升溫至40℃，減壓蒸去約600ml乙酸乙酯，冷卻至室溫，加入440ml石油醚析晶2小時，過濾，固體在40-45℃ 干燥8小時，即得到目標(biāo)產(chǎn)物辣椒素139.0g，總收率為72.1％。將獲得的該辣椒素進(jìn)行HPLC分析檢測，其純度為98.5％。實施例2在帶有加熱、攪拌、溫度計的反應(yīng)器中將100g香蘭素加入800g含20wt％氨氣的甲醇溶液，室溫下攪拌3小時后加入270g硼氫化鈉，用TLC檢測至反應(yīng)結(jié)束后升溫至45℃，減壓蒸出600ml甲醇，待反應(yīng)液冷卻至室溫后傾入溫度為10℃的300ml蒸餾水中，加入800ml乙酸乙酯，攪拌均勻后置于分液漏斗中進(jìn)行分液，得到的有機相乙酸乙酯層依次用5wt％碳酸氫鈉溶液，飽和食鹽水各洗滌3次，用量為800ml/次，然后將100g無水硫酸鈉加入有機相乙酸乙酯層中干燥3小時，過濾去除硫酸鈉，濾液置于反應(yīng)器中，攪拌下用冰水浴降溫至0℃，通入120g干燥的氯化氫氣體，維持該溫度攪拌3小時后進(jìn)行抽濾，得到的固體用200ml乙酸乙酯洗滌后在40-45℃條件下干燥10小時，即得到中間體香蘭素胺鹽酸鹽112g。在帶有加熱、攪拌、溫度計的反應(yīng)器中將上述得到的112g香蘭素胺鹽酸鹽加入670mlDMF溶劑中，室溫下攪拌至固體完全溶解后加入95.2g壬酸，用冰浴降溫至0℃，加入134.4g三乙胺，控制溫度穩(wěn)定在0-5℃，攪拌下加入235.2g縮合劑HBTU，自然升至室溫攪拌反應(yīng)過夜，用TLC檢測反應(yīng)完全后向反應(yīng)液中加1100ml乙酸乙酯、330ml水，攪拌均勻后置于分液漏斗中進(jìn)行分液，棄去水層，得到的乙酸乙酯層分別以5wt％碳酸氫鈉溶液、2wt％鹽酸、飽和食鹽水各洗滌3次，1200ml/次，然后將100g無水硫酸鈉加入乙酸乙酯層中干燥3小時，過濾去除硫酸鈉，濾液置于反應(yīng)器中，攪拌下加熱升溫至45℃，減壓蒸去約820ml乙酸乙酯，冷卻至室溫，加入540ml石油醚析晶3小時，過濾，固體在40-45℃干燥10小時，即得到目標(biāo)產(chǎn)物辣椒素156.4g，總收率為81.1％。將獲得的辣椒素進(jìn)行HPLC分析檢測，其純度為98.8％。