高分子量羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽、制備方法以及在骨關(guān)節(jié)腔注射液方面的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種高分子量羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽，其為透明質(zhì)酸或其鹽的羥基上的氫被基團(tuán)取代后所形成的化合物，其中R2為氫原子或碳原子數(shù)1~10的支鏈狀或直鏈狀的烷基。本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明制備過(guò)程簡(jiǎn)單、條件溫和，可以得到分子量高、取代度低的產(chǎn)品，該羥烷基化產(chǎn)品抗透明質(zhì)酸酶酶解特性突出，具有優(yōu)良的潤(rùn)滑性、黏彈性和生物相容性，在治療骨性關(guān)節(jié)炎、肩周炎方面有很好的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】高分子量超燒基化透明質(zhì)酸或其鹽、制備方法w及在骨關(guān) 節(jié)腔注射液方面的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽及其制備方法和用途，屬于生物醫(yī)藥領(lǐng) 域。

【背景技術(shù)】
[0002] 透明質(zhì)酸是由葡糖酵酸和N-己醜氨基葡糖的雙糖重復(fù)單位組成的多糖，W軸鹽 的形式廣泛分布于皮膚、眼玻璃體、廝帶、軟骨、關(guān)節(jié)滑液等結(jié)締組織中，具有潤(rùn)滑、保濕、營(yíng) 養(yǎng)、修復(fù)和預(yù)防損傷等生理作用。
[0003] 骨性關(guān)節(jié)炎是中老年的常見(jiàn)病，目前的常用藥物是透明質(zhì)酸軸注射液，將其注射 至關(guān)節(jié)腔中，起到潤(rùn)滑和修復(fù)作用，但由于人體自身分泌透明質(zhì)酸酶，對(duì)注射至體內(nèi)的透明 質(zhì)酸軸具有降解作用，所W透明質(zhì)酸軸注射液一般每周注射1次，5次一個(gè)療程。本發(fā)明涉 及一種抗透明質(zhì)酸酶降解的輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽，用于關(guān)節(jié)注射液，可延長(zhǎng)藥物在體 內(nèi)的保留時(shí)間，起到長(zhǎng)效潤(rùn)滑作用，可W減少注射次數(shù)，減少患者的就醫(yī)次數(shù)和醫(yī)療費(fèi)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的之一是對(duì)透明質(zhì)酸或其鹽的輕基進(jìn)行修飾，得到一種高分子量、抗 透明質(zhì)酸酶降解的輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽。
[0005] 本發(fā)明的另一目的是提供一種分子量較高的輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽的制備方 法。
[0006] 本發(fā)明的第H個(gè)目的是提供輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽在骨關(guān)節(jié)腔注射液方面的 應(yīng)用，該應(yīng)用是將輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽配制成凝膠，用作骨關(guān)節(jié)腔注射液。輕焼基化透 明質(zhì)酸或其鹽與透明質(zhì)酸或其鹽相比具有抗透明質(zhì)酸酶降解的性質(zhì)，可W延長(zhǎng)體內(nèi)留存時(shí) 間，起到長(zhǎng)時(shí)間發(fā)揮潤(rùn)滑作用。
[0007] 本發(fā)明中相關(guān)術(shù)語(yǔ)的定義如下： 本發(fā)明所述的取代度：指的是在輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽的結(jié)構(gòu)中，輕焼基化合物與 透明質(zhì)酸或其鹽的雙糖單位的摩爾比值。
[000引本發(fā)明反應(yīng)原理如下： 本發(fā)明將透明質(zhì)酸或其鹽與環(huán)氧焼姪類化合物進(jìn)行反應(yīng)，對(duì)透明質(zhì)酸或其鹽的輕基進(jìn) 行修飾，形成輕焼基化透明質(zhì)酸或其鹽。
[0009] 與透明質(zhì)酸或其鹽的輕基反應(yīng)的直鏈或支鏈環(huán)氧焼姪類化合物具有如下結(jié)構(gòu) 式：

【權(quán)利要求】
1. 一種羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽，其特征是：其為透明質(zhì)酸或其鹽的羥基上的氫被基 Re 團(tuán) 丨 取代后所形成的化合物，其中R2為氫原子或碳原子數(shù)為1?10的支鏈狀或直O(jiān)H 鏈狀的燒基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽，其特征是：取代度為0. 01? 3. 00,優(yōu)選范圍為0. 1?2. 0 ;分子量為I.OXIO5?I. 5XIO6Da,優(yōu)選3.OXIO5? I. 5XIO6Da0
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽，其特征是：羥烷基化透明質(zhì) 酸鹽包括羥烷基化透明質(zhì)酸鈉、羥烷基化透明質(zhì)酸鋅、羥烷基化透明質(zhì)酸鎂或羥烷基化透 明質(zhì)酸鈣等透明質(zhì)酸鹽。
4. 一種權(quán)利要求1或2所述的羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽的制備方法，其特征是步驟包 括：在堿性水溶液中加入環(huán)氧烷烴類化合物，混合均勻后加入透明質(zhì)酸或其鹽，反應(yīng)得到羥 烷基化透明質(zhì)酸或其鹽的凝膠，凝膠中加入水，混合均勻，然后經(jīng)乙醇沉淀、脫水、干燥，得 粉末狀羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是：所述環(huán)氧烷烴類化合物結(jié)構(gòu)式為 CHo_CH-Ra \^/ ，其中R2為氫原子或碳原子數(shù)為1?10的支鏈狀或直鏈狀的烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是：透明質(zhì)酸或其鹽與堿性水溶液的用量 之比為1:2. 5?1:20 (g/ml)，優(yōu)選為1:2. 5?1:10 (g/ml);環(huán)氧燒經(jīng)類化合物與透明質(zhì) 酸或其鹽的質(zhì)量比為1:2?3:2,優(yōu)選為1:1?3:2。
7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征是：反應(yīng)溫度為5?40°C，優(yōu)選范圍10? 30°C;反應(yīng)的時(shí)間為10?72h，優(yōu)選為15?48h。
8. 權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽在制備骨關(guān)節(jié)腔注射液中 的應(yīng)用。
9. 一種骨關(guān)節(jié)腔注射液，其特征是：有效成分包括權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的羥 烷基化透明質(zhì)酸或其鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的骨關(guān)節(jié)腔注射液，其特征是：所述羥烷基化透明質(zhì)酸或其鹽 的濃度為〇· 5%?3. 0% (g/ml)。
【文檔編號(hào)】C08B37/08GK104448034SQ201310416545
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】郭學(xué)平, 楊桂蘭, 王治敏, 石艷麗, 李曉軍 申請(qǐng)人:華熙福瑞達(dá)生物醫(yī)藥有限公司