聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種使用天然大豆磷脂制備的藥物載體-聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物（MPEG-SPE）及其制備。包括大豆粉末磷脂的制備，聚乙二醇單甲醚羧基衍生物的制備和MPEG-SPE的制備，對制備的MPEG-SPE性能進行表征，結(jié)果表明其在水中形成膠束為100nm左右，其水溶液中的臨界膠束濃度為10-6mol/L左右，在水-正己烷體系中的乳化力優(yōu)于大豆粉末磷脂，適合于制備靶向藥物載體。本發(fā)明結(jié)合了天然大豆磷脂的優(yōu)點，一方面利用其含有的腦磷脂中存在較多的不飽和脂肪酸，具有軟化血管，降低膽固醇和降低血壓的功能，使其更有利于人體健康，另一方面利用其原料易得，價格便宜，降低了其生產(chǎn)成本，具有較大的經(jīng)濟效益和社會效益。
【專利說明】聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物及其制備
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物藥物輔料及其制備方法，屬于醫(yī)藥化學領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]聚乙二醇單甲醚(二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)衍生物(MPEG-DSPE)是兩親性聚合物，他在水中可形成聚合物膠束，這種膠束是一種核-殼結(jié)構(gòu)，尺寸在100-200nm。其通常是用于包覆疏水性藥物，以增加疏水性藥物在人體血液中的溶解度從而發(fā)揮藥效。由于形成的這種小尺寸聚合物膠束外部是聚乙二醇分子鏈段，其可以在膠束外表面形成交錯覆蓋的致密構(gòu)象云，形成較厚的立體位阻層，阻礙了人體血液內(nèi)高密度脂蛋白的攻擊和細胞的吞噬從而延長了藥物在體內(nèi)的存留時間，使其不至于在達到病變部位之前被消耗。同時這種納米膠束利用腫瘤、炎癥或高血壓血管等損傷部位的毛細血管的通透性高于正常血管，同時淋巴排泄能力減弱，具有生物兼容的大分子、藥物載體和分子聚集體在體內(nèi)循環(huán)過程中更容易通過病理部位的血管進入組織內(nèi)并聚集的效應(yīng)(EPR效應(yīng))而具有被動靶向作用，從而使其在抗癌靶向藥物中得到廣泛的應(yīng)用。
[0003]目前抗癌靶向藥物價格普遍較高，這與藥物本身的原料來源和制備方法有重要關(guān)系，因此選擇低成本的原料和簡便的制備方法較為重要。目前報道的制備MPEG-DSPE的方法大致分為兩大類，一類是直接使用聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚與二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)在羰基二咪唑的作用下縮合制備(轉(zhuǎn)化率26%) (Noriyuki Maeda, YoshitoTakeuchij Miki Takadajet al.Synthesis of angiogenesis—targeted peptide andhydrophobized polyethylene glycol conjugate.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters, 2004, 14:1015-1017)，另一類為將聚乙二醇或聚乙二醇單甲醚的羥基轉(zhuǎn)化為羧基再轉(zhuǎn)為有較高活性的中間體活性酯，然后與二硬脂?；字Ｒ掖及返陌被磻?yīng)形成酉先胺鍵(Shih-Kwang ff u, Ting-Gung Chang, Chin-Lu, et al.Solid Phase Method ForSynthesis Peptide-Spacer-Lipid Conjugates, Conjugates Synthesized Thereby AndTargeted Liposomes Containing The Same[P].US:0229017A1, 2003-12-11)。這些制備方法都是使用高純度的二硬脂?；字Ｒ掖及?腦磷脂)為原料，二硬脂?；字Ｒ掖及?腦磷脂)的分子量較大且結(jié)構(gòu)比較復雜，其通常采用柱層析和全合成方法制備，反應(yīng)步鄹較多，反應(yīng)困難，產(chǎn)率較低，因此較純凈的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(腦磷脂)的價格非常昂貴(阿拉丁的最新報價為3000元/25mg)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的原理是:大豆磷脂主要由磷脂酰膽堿(卵磷脂)和磷脂酰乙醇胺(腦磷月旨)組成，它是加工大豆油的一種副產(chǎn)物，價廉易得，其中的腦磷脂中的脂肪酸主要由油酸，亞油酸，棕櫚酸，硬脂酸和亞麻酸組成，存在較多的不飽和脂肪酸，具有軟化血管，降低膽固醇和降低血壓的功能。用其作為原料制備的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物(MPEG-SPE)不僅成本低于聚乙二醇單甲醚(二硬脂?；字Ｒ掖及?腦磷脂)衍生物(MPEG-DSPE)而且更有利于人類心血管的健康。
[0005]因此本發(fā)明針對現(xiàn)有的MPEG-DSPE制備所用腦磷脂原料難得，價格昂貴的特點。提供一種使用價格較便宜的天然大豆磷脂制備聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物藥物輔料的方法。
[0006]本發(fā)明的另一個目的是提供一種聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物。
[0007]實現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)解決方案是:一種聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生
物，其結(jié)構(gòu)如下:
【權(quán)利要求】
1.一種聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于結(jié)構(gòu)如下:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于所述衍生物按以下具體步驟制備: 步驟1，以天然大豆磷脂制備大豆粉末磷脂； 步驟2，以聚乙二醇單甲醚制備聚乙二醇單甲醚羧基衍生物；` 步驟3，以聚乙二醇單甲醚羧基衍生物制備聚乙二醇單甲醚酰氯；步驟4，以大豆粉末磷脂和聚乙二醇單甲醚酰氯為原料，以三氯甲烷為溶劑，以三乙胺為催化劑，制備聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其中以質(zhì)量比計，大豆粉末磷月旨:聚乙二醇單甲醚酰氯=1:1~10:1 ;反應(yīng)溫度為10°C~80°C;反應(yīng)時間為0.5h~IOh ；步驟5，反應(yīng)結(jié)束后，除去三氯甲烷和未反應(yīng)的三乙胺，加入四氫呋喃沉淀出三乙胺的鹽酸鹽，離心分離，上層液體除去四氫呋喃再加入無水乙醚沉淀出反應(yīng)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步驟I中所述的大豆粉末磷脂采用丙酮萃取法制備；步驟2中所述的聚乙二醇單甲醚羧基衍生物采用瓊斯試劑氧化聚乙二醇單甲醚法制備，其中聚乙二醇單甲醚的分子量范圍為1200 ~5000。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步驟3中所述的聚乙二醇單甲醚酰氯采用二氯亞砜和聚乙二醇單甲醚羧基衍生物制備。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步驟4中以物質(zhì)的量比計，聚乙二醇單甲醚酰氯:三乙胺=1:10~1:40。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其特征在于步驟5中所述的聚乙二醇單甲醚酰氯與四氫呋喃的比=1:30~1:100mmol/ml，所述的聚乙二醇單甲醚酰氯與無水乙醚的比=1:30~1:100mmol/ml。
7.—種聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制備，其特征在于具體步驟如下: 步驟1、以天然大豆磷脂制備大豆粉末磷脂； 步驟2、以聚乙二醇單甲醚制備聚乙二醇單甲醚羧基衍生物； 步驟3、以聚乙二醇單甲醚羧基衍生物制備聚乙二醇單甲醚酰氯；步驟4、以大豆粉末磷脂和聚乙二醇單甲醚酰氯為原料，以三氯甲烷為溶劑，以三乙胺為催化劑，制備聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物，其中以質(zhì)量比計，大豆粉末磷脂:聚乙二醇單甲醚酰氯=1:1~10:1 ;反應(yīng)溫度為10°C~80°C;反應(yīng)時間為0.5h~IOh ；步驟5、反應(yīng)結(jié)束后，除去三氯甲烷和未反應(yīng)的三乙胺，加入四氫呋喃沉淀出三乙胺的鹽酸鹽，離心分離，上層液體除去四氫呋喃再加入無水乙醚沉淀出反應(yīng)產(chǎn)物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制備，其特征在于步驟I中所述的大豆粉末磷脂采用丙酮萃取法制備；步驟2中所述的聚乙二醇單甲醚羧基衍生物采用瓊斯試劑氧化聚乙二醇單甲醚法制備，其中聚乙二醇單甲醚的分子量范圍為1200~5000 ;步驟3中所述的聚乙二醇單甲醚酰氯采用二氯亞砜和聚乙二醇單甲醚羧基衍生物制備。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制備，其特征在于步驟4中以物質(zhì)的量比計，聚乙二醇單甲醚酰氯:三乙胺=1:10~1:40。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述的聚乙二醇單甲醚大豆磷脂酰乙醇胺衍生物的制備，其特征在于步驟5中所述的聚乙二醇單甲醚酰氯與四氫呋喃的比=1:30~1:100mmol/ml,所述的聚乙二醇單甲醚酰氯與無水 乙醚的比=1:30~1:100mmol/ml。
【文檔編號】C08G65/48GK103626993SQ201310541744
【公開日】2014年3月12日 申請日期:2013年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月5日
【發(fā)明者】衛(wèi)延安, 陳龍 申請人:南京理工大學