一種吉非替尼Form1晶型的制備方法技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥用化合物的晶型制備方法，更具體的為涉及一種吉非替尼Form1晶型的制備方法。

背景技術(shù)：
吉非替尼（英文名：gefitinib），化學(xué)名為N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-丙氧基)喹唑啉-4-胺，結(jié)構(gòu)如式-1所示，是由美國阿斯利康公司開發(fā)的一種選擇性的表皮生長因子受體（EGFR）蛋白酪氨酸激酶抑制劑。吉非替尼商品名為Iressa，2002年7月在日本首次上市用于治療既往接受過化學(xué)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。2003年5月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，2005年2月經(jīng)SFDA批準(zhǔn)在中國上市。國際專利申請WO2003072108公開了吉非替尼的Form1、Form2、Form3、Form5四種晶型，WO2006090413公布了吉非替尼的Form6晶型。其中Form1為純的結(jié)晶形式，F(xiàn)orm2為MeOH溶劑合物，F(xiàn)orm3為DMSO溶劑合物，F(xiàn)orm5和Form6為水合物。CN101177415公布了一種先制備吉非替尼溶劑合物，再通過使用溶劑洗滌打漿除去Form2、Form3或Form5晶型中MeOH、DMSO或水來制備純的Form1晶型的方法，該方法操作步驟長，成本高，在工藝放大過程中還存在不可控隱患。CN101973944公布了一種利用乙醇、異丙醇等醇溶劑溶解吉非替尼，之后冷卻制得Form1晶型的方法，該方法使用的乙醇、異丙醇等醇類溶劑含水量一般較高，在進(jìn)行結(jié)晶時，晶體干燥時間長，溶劑中殘留的水分不易快速除去。且CN101177415公布了含水的異丙醇進(jìn)行結(jié)晶制備Form1晶型時容易包含一種亞穩(wěn)定無水吉非替尼晶型。同時CN101177415還公布了在有水存在的條件下吉非替尼的其他晶型會傾向于轉(zhuǎn)化為熱力學(xué)更穩(wěn)定的Form5三水合物晶型。如果存在這些不同的晶型，由于晶型的特性不同，活性化合物的溶解速率和生物利用率可能會發(fā)生變化，不利于產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對上述問題，本發(fā)明通過反復(fù)的實驗研究，發(fā)現(xiàn)可以通過使用丙酮等酮類溶劑重結(jié)晶穩(wěn)定制得吉非替尼Form1晶型。該方法既克服了專利CN101177415中需事先制備吉非替尼的溶劑合物，且工藝放大晶型不可控的打漿方法的缺陷。同時使用丙酮等酮類溶劑，可以使后續(xù)的干燥步驟快速方便，也可克服專利CN101973944中可能會引起的晶型不穩(wěn)定或晶型轉(zhuǎn)化所引起的溶解速率和生物利用率的變化，利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制?？傊?，本方法具有成本低，操作簡單，得到的吉非替尼Form1晶型結(jié)晶度好、穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)，具有重要的工業(yè)應(yīng)用價值。本發(fā)明具體提供一種制備吉非替尼Form1晶型的方法，該方法包括如下步驟：將吉非替尼加熱溶解在酮類溶劑中，然后冷卻得到吉非替尼Form1晶型，所述的酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮、2-戊酮的一種或多種。其中，所述吉非替尼可按照現(xiàn)有技術(shù)中的任何方法進(jìn)行制備。所述吉非替尼Form1晶型為專利WO2003072108中所描述的吉非替尼Form1晶型。具體地，該方法包括如下步驟：將吉非替尼與酮類溶劑混合，加熱溶解，使溫度維持在60～90℃，溶清后緩慢降溫到室溫，過濾，洗滌，干燥得到吉非替尼Form1晶型。更具體地，所述酮類溶劑為丙酮。更具體地，所述酮類溶劑為2-丁酮。更具體地，所述酮類溶劑為2-戊酮。更具體地，溶解的溫度優(yōu)選80℃。更具體地，所述洗滌是采用冷的酮類溶劑進(jìn)行洗滌。所述酮類溶劑選自丙酮、2-丁酮、2-戊酮的一種或多種。更具體地，所述干燥是在真空的環(huán)境下進(jìn)行。本發(fā)明的制備方法，是通過對不同溶劑進(jìn)行研究后，經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下：分別選擇收率、干燥時間和純度三個指標(biāo)來對各個溶劑進(jìn)行評價。采用以下方法對制備溶劑進(jìn)行選擇：將1g吉非替尼分別用20mL表1中的溶劑加熱溶解，溶解后自然降至室溫，過濾，得到固體，真空干燥后得到結(jié)晶，對結(jié)晶進(jìn)行晶型測定，并對收率，干燥時間，純度進(jìn)行測定并給出綜合評價，結(jié)果見下表：表1各種溶劑的收率、干燥時間及純度溶劑收率干燥時間純度丙酮90％0.5h99.9％2-丁酮94％1h99.9％2-戊酮91％3h99.8％乙醇90％3h99.7％異丙醇92％3h99.6％正丁醇85％4h99.4％從以上結(jié)果可知，2-丁酮的收率最高，丙酮的干燥時間最短，二者的產(chǎn)品純度也最高，均為99.9%，因此，綜合考慮下，酮類溶劑優(yōu)于醇類溶劑。穩(wěn)定性試驗也表明，采用酮類溶劑制得的吉非替尼Form1晶型具有良好的穩(wěn)定性。為了進(jìn)一步驗證本發(fā)明所制備的吉非替尼Form1晶型的穩(wěn)定性特性，分別用本發(fā)明的丙酮作為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶和專利CN101973944采用的異丙醇作為溶劑進(jìn)行重結(jié)晶得到的結(jié)晶進(jìn)行穩(wěn)定性對比實驗，并利用高效液相法對其結(jié)果進(jìn)行了測定。本發(fā)明所涉及的有關(guān)物質(zhì)檢測條件及方法為：照高效液相色譜法（中國藥典2010版二部附錄VD）測定。測定條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑（4.6×150mm，5μm）；水相A為0.05mol/L醋酸銨，有機(jī)相B為甲醇，A與B的比例為75%：25%，流速1.0ml/min；柱溫：30℃，進(jìn)樣量：20μL，檢測波長為247nm。含量測定方法：取本品，精密稱定，加流動相超聲使溶解并稀釋制成每1mL中約含50μg的溶液，精密量取20μL，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分保留時間的6倍。結(jié)果如下。1、光照試驗分別取丙酮和異丙醇重結(jié)晶的吉非替尼Form1結(jié)晶適量平鋪于培養(yǎng)皿中，厚度≤5mm，調(diào)節(jié)距離，使光照強(qiáng)度為4500Lx±500Lx，分別5，10，天取樣檢測，并分別與0天的結(jié)果進(jìn)行對照。結(jié)果見表2。表2丙酮和異丙醇重結(jié)晶光照對比試驗注：溫度變化22～26℃，相對濕度變化56～62％2、高溫試驗分別取丙酮和異丙醇結(jié)晶的吉非替尼Form1結(jié)晶放置于密封潔凈玻璃瓶中，置于60℃恒溫干燥箱中，分別于5，10天取樣檢測，并分別與0天的結(jié)果進(jìn)行對照。結(jié)果見表3。表3丙酮和異丙醇重結(jié)晶高溫對比試驗3、高濕試驗分別取丙酮和異丙醇結(jié)晶的吉非替尼Form1結(jié)晶均勻攤至敞口培養(yǎng)皿中，厚度≤5mm，置于室溫（25℃左右），相對濕度為75±5%的恒溫培養(yǎng)箱中，分別于5，10天取樣檢測，并分別與0天的結(jié)果進(jìn)行對照。結(jié)果見表4.表4丙酮和異丙醇重結(jié)晶高濕對比試驗實驗結(jié)果表明，本發(fā)明丙酮重結(jié)晶得到的吉非替尼Form1結(jié)晶在光照條件、高溫試驗、高濕試驗下有關(guān)物質(zhì)的變化均要小于異丙醇重結(jié)晶，表明本發(fā)明制備的結(jié)晶更加穩(wěn)定。本發(fā)明的有益效果在于：1、本發(fā)明避免了在制備吉非替尼Form1晶型過程中需要事先制備吉非替尼溶劑合物及晶型不可控、步驟繁瑣與成本高的問題。2、本發(fā)明使用丙酮等酮類溶劑可以避免使用異丙醇溶劑進(jìn)行結(jié)晶制備Form1晶型時因溶劑中的水造成的一種亞穩(wěn)定無水吉非替尼晶型。3、本發(fā)明使用丙酮等酮類溶劑，可使干燥快速，避免因干燥時間長造成的晶型不穩(wěn)定或晶型轉(zhuǎn)化所引起的溶解速率和生物利用率的變化，簡化了操作，提高了制備晶型的穩(wěn)定性，利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制。4、本發(fā)明使用丙酮等酮類溶劑，收率高，純度高，且成本低于醇類溶劑，易于回收套用，適合工業(yè)化生產(chǎn)，具有重要的經(jīng)濟(jì)價值。附圖說明圖1為在丙酮中重結(jié)晶得到的吉非替尼Form1晶型的X-射線衍射圖。圖2為在2-丁酮中重結(jié)晶得到的吉非替尼Form1多晶型物的X-射線衍射圖。圖3為在2-戊酮中重結(jié)晶得到的吉非替尼Form1多晶型物的X-射線衍射圖。具體實施方式實施例1將1g吉非替尼加入20ml丙酮中，控制溫度在60℃，攪拌全部溶解，溶清后緩慢降至室溫，過濾收集固體，并用冷的丙酮（3×5mL）洗滌，真空干燥，所得晶體經(jīng)X-射線衍射分析為吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型900mg，收率90%。實施例2將1g吉非替尼加入20ml2-丁酮中，控制溫度在70℃，攪拌全部溶解，溶清后緩慢降至室溫，過濾收集固體，并用冷的2-丁酮（3×5mL）洗滌，真空干燥，所得晶體經(jīng)X-射線衍射分析為吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型920mg，收率92%。實施例3將1g吉非替尼加入10ml2-戊酮中，控制溫度在90℃，攪拌全部溶解，溶清后緩慢降至室溫，過濾收集固體，并用冷的2-戊酮（3×5mL）洗滌，真空干燥，所得晶體經(jīng)X-射線衍射分析為吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型960mg，收率96%。實施例4將1g吉非替尼加入20ml2-丁酮中，控制溫度在80℃，攪拌全部溶解，溶清后緩慢降至室溫，過濾收集固體，并用冷的丙酮（3×5mL）洗滌，真空干燥，所得晶體經(jīng)X-射線衍射分析為吉非替尼Form1晶型。共得吉非替尼Form1晶型940mg，收率94%。