一種智能兩親性聚合物納米膠束及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明實(shí)施例提供了一種智能兩親性聚合物納米膠束，其成分為靶向肽-聚乙二醇-b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸，其中，靶向肽為可介導(dǎo)主動靶向傳遞功能的多肽序列，聚乙二醇鏈段為氨基-聚乙二醇-羧基，聚乙二醇鏈段的羧基端與靶向肽連接，聚乙二醇鏈段的氨基端與聚組氨酸鏈段連接，聚組氨酸鏈段的另一端連接聚半胱氨酸鏈段，苯丙酸作為封端劑與聚半胱氨酸鏈段末端氨基連接。該智能兩親性聚合物納米膠束具有良好生物相容性、可生物降解和代謝、具有pH敏感響應(yīng)和具有主動靶向運(yùn)輸功能，可作為疏水性藥物載體，也可負(fù)載金納米顆粒，實(shí)現(xiàn)腫瘤的光熱治療。本發(fā)明實(shí)施例還提供了該智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法和應(yīng)用。
【專利說明】一種智能兩親性聚合物納米膠束及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及高分子化學(xué)和生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，特別是涉及一種智能兩親性聚合物納米膠束及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著納米生物技術(shù)的發(fā)展，傳統(tǒng)功能單一，簡單的兩親性嵌段聚合物膠束已經(jīng)不能適應(yīng)其在復(fù)雜多變的人體生理環(huán)境的應(yīng)用，多功能智能響應(yīng)性納米膠束顆粒逐漸成為了人們研究的熱點(diǎn)，這種納米膠束能夠隨著人體內(nèi)環(huán)境的變化或刺激產(chǎn)生結(jié)構(gòu)或性能的改變，從而可運(yùn)送所載藥物順利通過體內(nèi)的各種生理屏障到達(dá)靶點(diǎn)部位，實(shí)現(xiàn)靶向給藥，減少藥物不良反應(yīng)，提高藥物療效，若在化療的同時輔以光熱治療或者其他的治療手段，則能夠進(jìn)一步的殺死癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)腫瘤的綜合治療，這種多種策略一起介入的治療方法能夠顯著提聞癌癥的治療效果。
[0003]腫瘤光熱治療利用物理能量加熱，使腫瘤組織溫度上升到有效治療溫度(41-47°C )，并維持一定的時間，利用正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞對溫度耐受能力的差異，以達(dá)到既能使腫瘤細(xì)胞凋亡，又不損傷正常組織的治療目的。最常用的如高頻電磁波、超聲波、熱水浴等。具有近紅外吸收的金屬納米材料如金納米顆粒，納米氧化鐵等經(jīng)近紅外光激發(fā)后，可將吸收的光能轉(zhuǎn)化成熱能，使局域范圍內(nèi)溫度升高，殺死腫瘤細(xì)胞?；诰C合治療的光熱治療與抑制腫瘤組織的生長或與抗腫瘤藥物聯(lián)合使用時，不但對腫瘤細(xì)胞有直接的細(xì)胞毒效應(yīng)，還可以增強(qiáng)化療、放療的療效，提高機(jī)體免疫力，抑制和預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，更高的提聞癌癥的治療效率。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]鑒于此，本發(fā)明旨在提供一種具有良好生物相容性、可生物降解和代謝、可負(fù)載疏水性藥物、具有pH敏感響應(yīng)和具有主動靶向運(yùn)輸功能，可作為疏水性藥物載體，也可負(fù)載金納米顆粒，實(shí)現(xiàn)腫瘤光熱治療。以解決現(xiàn)有技術(shù)中納米藥物載體生物相容性差，體內(nèi)循環(huán)時間短，靶向性差，不能同時實(shí)現(xiàn)化療和光熱治療等多種問題。
[0005]本發(fā)明實(shí)施例第一方面提供了一種智能兩親性聚合物納米膠束，成分為靶向肽-聚乙二醇-b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸(TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr)，其中，靶向肽為可介導(dǎo)主動靶向傳遞功能的多肽序列，聚乙二醇鏈段為氨基-聚乙二醇-羧基(HOOC-PEg-NH2),所述靶向肽通過酰胺鍵與所述聚乙二醇鏈段的羧基端連接，所述聚組氨酸鏈段的一端通過酰胺鍵與所述聚乙二醇鏈段的氨基端連接，所述聚組氨酸鏈段的另一端連接聚半胱氨酸鏈段，苯丙酸作為封端劑與所述聚半胱氨酸鏈段末端氨基連接。
[0006]優(yōu)選地，所述靶向肽-聚乙二醇-b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸的數(shù)均分子量為2000~50000KD ;所述聚乙二醇鏈段的數(shù)均分子量為500~10000KD，所述聚組氨酸鏈段的聚合度為10~100，所述聚半胱氨酸鏈段的聚合度為10~50。
[0007]優(yōu)選地，所述多肽序列為RGD序列、TAT序列、cRGD序列。[0008]靶向肽-聚乙二醇_b-聚組氨酸-b_聚半胱氨酸-苯丙酸(TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr)聚合物在水中可自組裝為納米膠束，該納米膠束具有三層結(jié)構(gòu)，其中，最內(nèi)層是二硫鍵交聯(lián)的聚半胱氨酸鏈段；中間層是具有質(zhì)子緩沖效應(yīng)的聚組氨酸鏈段；次外層是起保護(hù)作用的聚乙二醇；最外層是具有主動靶向功能的多肽序列。該種納米膠束利用生理PH下時，pH敏感的聚組氨酸鏈段在生理環(huán)境下的疏水性質(zhì)負(fù)載疏水性藥物，而當(dāng)在腫瘤的弱酸性環(huán)境時，聚組氨酸側(cè)鏈咪唑基質(zhì)子化，藥物快速釋放。利用還原劑還原二硫鍵獲得的巰基和金納米顆粒結(jié)合后，可用于腫瘤的光熱治療，因而可以應(yīng)用于癌癥的光熱治療和化療結(jié)合的綜合治療，有效提聞癌癥的治療效率。另外，利用聚乙二醇未水性外殼來保護(hù)載體，可以減少特異性吸附，能夠有效保護(hù)納米載體制劑在體內(nèi)不被快速清除，從而增加載體在生物體內(nèi)的循環(huán)時間。親水鏈聚乙二醇鏈段末端的多肽序列可以和一些腫瘤細(xì)胞或者腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞常特異性地高表達(dá)的某些蛋白受體結(jié)合從而可以實(shí)現(xiàn)主動靶向給藥，減少其在非靶部位的毒副作用。
[0009]本發(fā)明實(shí)施例第一方面提供的智能兩親性聚合物納米膠束穩(wěn)定性良好，具有良好生物相容性、可生物降解和代謝、可負(fù)載疏水性藥物、具有PH敏感響應(yīng)和具有主動靶向運(yùn)輸功能，可作為疏水性藥物載體，也可負(fù)載金納米顆粒，實(shí)現(xiàn)腫瘤光熱治療，是一種新型的多功能智能響應(yīng)性、可用于腫瘤綜合治療的納米膠束藥物載體。
[0010]本發(fā)明實(shí)施例第二方面提供了一種智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，包括如下步驟:
[0011]以氨基-聚乙二醇-羧基(HOOC-PEg-NH2)作為引發(fā)劑，通過逐步引發(fā)氨基酸NCA開環(huán)聚合的方法合成聚乙二醇-b-2，4-二硝基苯基保護(hù)的聚組氨酸-b-三苯甲基保護(hù)的聚半胱氨酸(PEG-b-PLL(DNP)-b-PLC(Trt))三嵌段聚合物；然后以苯丙酸琥珀酰亞胺酯為封端劑，封閉聚半胱氨酸鏈段末端的氨基；再將所述聚乙二醇-b_2，4-二硝基苯基保護(hù)的聚組氨酸-b_三苯甲基保護(hù)的聚半 胱氨酸的聚乙二醇端的羧基活化后，與介導(dǎo)主動靶向傳遞功能的多肽序列結(jié)合；最后脫去聚組氨酸側(cè)鏈的2，4- 二硝基苯基保護(hù)基和聚半胱氨酸鏈段側(cè)鏈的三苯甲基保護(hù)基，得到靶向肽-聚乙二醇_b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸三嵌段聚合物(TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr )。
[0012]優(yōu)選地，所述多肽序列為RGD序列、TAT序列、cRGD序列。
[0013]優(yōu)選地，所述智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，具體可以為:
[0014]將氨基-聚乙二醇-羧基(可選分子量為500~10000)溶解于N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)中，濃度范圍為I~100mg/mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱至30~50°C后，加入His (DNP)-NCA單體，His(DNP) -NCA單體與PEG的摩爾比為10~200:1，再在氮?dú)獗Ｗo(hù)下恒溫反應(yīng)24~120小時后加入Cys (Trt) -NCA單體，Cys (Trt) -NCA單體與PEG的摩爾比為10~200:1，繼續(xù)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下恒溫反應(yīng)24~120小時，反應(yīng)結(jié)束后，加入5~50倍的乙醚，沉淀、過濾、干燥得到聚乙二醇-b_2，4-二硝基苯基(DNP)保護(hù)的聚組氨酸-b-三苯甲基(Trt)保護(hù)的聚半胱氨酸(PEG-b-PLL (DNP)-b-PLC (Trt))三嵌段聚合物；
[0015]將上述所得PEG-b-PLH (DNP) _b_PLC (Trt)三嵌段聚合物再次溶解于DMF中，加入I~10倍摩爾量的封端劑苯丙酸琥珀酰亞胺酯，在室溫下反應(yīng)12~36小時，反應(yīng)結(jié)束后加入5~50倍的乙醚，沉淀、過濾、干燥后得到PEG-b-PLH(DNP)-b-PLC(Trt)-HPPr三嵌段聚合物；[0016]再將所得PEG-b-PLH (DNP) _b_PLC (Trt) -HPPr三嵌段聚合物加入到溶解有3~10倍摩爾量的N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺和3~10倍摩爾量的N-羥基琥珀酰亞胺的DMF溶液中，在室溫下攪拌反應(yīng)12~36小時后，使用濾膜過濾反應(yīng)產(chǎn)生的副產(chǎn)物，然后加入PEG-b-PLH(DNP)-b-PLC(Trt)-HPPr的I~3倍摩爾量的多肽序列，繼續(xù)反應(yīng)24~72小時后加入10-50倍的乙醚，沉淀、過濾、干燥得到含靶向肽的TP-PEG-b-PLH (DNP)-b-PLC (Trt)-HPPr三嵌段聚合物；
[0017]將上述所得TP-PEG-b-PLH (DNP)-b-PLC (Trt)-HPPr三嵌段聚合物溶于DMF中，并加入組氨酸重復(fù)單元3~10倍摩爾量的2-巰基乙醇，在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24~48小時后，加入10~50倍的乙醚，沉淀、過濾、干燥得到脫去DNP保護(hù)基團(tuán)的TP-PEG-b-PLH-b-PLC (Trt) -HPPr三嵌段聚合物，將上述脫去DNP保護(hù)基團(tuán)的中間產(chǎn)物溶于含有體積分?jǐn)?shù)0.1%_10%三異丙基硅烷的三氟乙酸中，在室溫下攪拌I~4小時后，加入5~50倍的乙醚，沉淀、過濾、干燥后得到TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物。
[0018]進(jìn)一步地，可對上述TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物粗產(chǎn)物進(jìn)行如下純化操作:將所得TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物粗產(chǎn)物溶解于DMF中，使用截留分子量為3500的透析袋在水中透析12~36小時，每2小時換透析水一次，隨后凍干，得到純化后的TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物。
[0019]本發(fā)明實(shí)施例第二方面提供的智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，操作簡便、穩(wěn)定性良好、便于推廣應(yīng)用。
[0020]本發(fā)明實(shí)施例第三方面提供了第一方面所述的智能兩親性聚合物納米膠束在作為疏水性藥物載體中的應(yīng)用。
[0021]本發(fā)明實(shí)施例第四方面提供了一種負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束，為通過原位還原法在靶向肽-聚乙二醇-b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸上負(fù)載納米金得到的產(chǎn)物。
[0022]優(yōu)選地，所述納米金為長度和直徑比為3~5，吸收波長為650~1000nm的金納米棒。
[0023]優(yōu)選地，所述原位還原法在靶向肽-聚乙二醇-b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸上負(fù)載納米金的具體步驟為:
[0024]稱取TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物I~100份，納米金I~100份，有機(jī)溶劑10~400份，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物溶解于所述有機(jī)溶劑中，加入聚半胱氨酸鏈段重復(fù)單元I~5倍摩爾量的二硫蘇糖醇，在40°C下反應(yīng)2~6小時，然后加入5~50倍的乙醚沉淀、過濾、干燥得到聚半胱氨酸側(cè)鏈為巰基的TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物，再將此聚合物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶解于有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中，得到混合溶液，將所得混合溶液逐滴滴入到在劇烈攪拌下的納米金的水溶液中，在室溫下攪拌6~24小時后，離心去除未包載上的納米金，然后采用濾膜過濾，得到負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束。
[0025]本發(fā)明實(shí)施例負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束可實(shí)現(xiàn)腫瘤化療與光熱治療結(jié)合的腫瘤綜合治療，提高癌癥的治療效率。
[0026]本發(fā)明實(shí)施例還提供了負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束在作為疏水性藥物載體中的應(yīng)用。[0027]本發(fā)明實(shí)施例還提供了一種載藥智能兩親性聚合物納米膠束，包括I~100重量份的本發(fā)明實(shí)施例第一方面提供的所述智能兩親性聚合物納米膠束，或者I~100重量份的本發(fā)明實(shí)施例第四方面提供的所述負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束，以及還包括I~100重量份的疏水性藥物和10~500重量份的有機(jī)溶劑。
[0028]優(yōu)選地，所述疏水性藥物選自阿霉素、紫杉醇、順鉬、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和喜樹堿中的一種或多種的任意組合。
[0029]優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)，N，N- 二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)和N-甲基吡咯烷酮的一種或多種的任意混合。
[0030]優(yōu)選地,所述載藥智能兩親性聚合物納米膠束的平均納米粒徑為10~500nm,所述載藥智能兩親性聚合物納米膠束為凍干粉針劑或水溶液針劑。
[0031]所述載藥智能兩親性聚合物納米膠束以TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr三嵌段聚合物為基礎(chǔ)，使其在水中自組裝形成納米膠束，所形成的納米膠束具有三層結(jié)構(gòu)，其中，最內(nèi)層是二硫鍵交聯(lián)的聚半胱氨酸鏈段；中間層是具有質(zhì)子緩沖效應(yīng)的聚組氨酸鏈段；次外層是起保護(hù)作用的聚乙二醇；最外層是具有主動靶向功能的多肽序列。該種納米膠束利用生理pH下時，pH敏感的聚組氨酸鏈段在生理環(huán)境下的疏水性質(zhì)負(fù)載疏水性藥物，而當(dāng)在腫瘤的弱酸性環(huán)境時，聚組氨酸側(cè)鏈咪唑基質(zhì)子化，藥物快速釋放。利用還原劑還原二硫鍵獲得的巰基和金納米顆粒結(jié)合后，可用于腫瘤的光熱治療，因而可以應(yīng)用于癌癥的光熱治療和化療結(jié)合的綜合治療，有效提高癌癥的治療效率。另外，利用聚乙二醇親水性外殼來保護(hù)載體，可以減少特異性吸附，能夠有效保護(hù)納米載體制劑在體內(nèi)不被快速清除，從而增加載體在生物體內(nèi)的循環(huán)時間。親水鏈聚乙二醇鏈段末端的多肽序列可以和一些腫瘤細(xì)胞或者腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞常特異性地高表達(dá)的某些蛋白受體結(jié)合從而可以實(shí)現(xiàn)主動靶向給藥，減少其在非靶部位的毒副作用。
[0032]本發(fā)明實(shí)施例第五方面提供了一種載藥智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，包括如下步驟:`[0033]將I~100重量份的本發(fā)明實(shí)施例第一方面提供的所述智能兩親性聚合物納米膠束或者I~100重量份的本發(fā)明實(shí)施例第四方面提供的所述負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束分散于水中，得到聚合物溶液；
[0034]將I~100重量份的疏水性藥物溶解于10~500重量份的有機(jī)溶劑中，得到有機(jī)相溶液，將所述有機(jī)相溶液逐滴加入所述聚合物溶液中，得到混合溶液；
[0035]將所得混合溶液置于透析袋中，然后在10~500倍體積量的水中透析10~96小時，每2~6小時換水一次；透析結(jié)束后將所述透析袋中形成的載藥膠束水溶液制成所需要劑型的載藥智能兩親性聚合物納米膠束。
[0036]本發(fā)明實(shí)施例第五方面提供的載藥智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法簡便易行，穩(wěn)定性良好，便于操作推廣。
[0037]本發(fā)明提供的智能兩親性聚合物納米膠束及其制備方法和載藥智能兩親性聚合物納米膠束及其制備方法具有如下有益效果:
[0038](I)本發(fā)明提供的智能兩親性聚合物納米膠束，其生物相容性和生物可降解性好，毒性低，降解產(chǎn)物無毒無害可吸收或被代謝；
[0039](2)本發(fā)明提供的智能兩親性聚合物納米膠束，PEG外殼可以減少非特異性吸附，能夠有效保護(hù)納米載體制劑在體內(nèi)不被快速清除；
[0040](3)本發(fā)明提供的智能兩親性聚合物納米膠束，具有質(zhì)子緩沖效果的PLH嵌段在生理pH時為疏水嵌段能有效包載疏水性藥物，而當(dāng)?shù)竭_(dá)腫瘤組織的弱酸性環(huán)境下，咪唑基質(zhì)子化，藥物能夠快速釋放，提高藥效；
[0041](4)本發(fā)明提供的載藥智能兩親性聚合物納米膠束，親水鏈PEG末端的多肽序列可以和一些腫瘤細(xì)胞或者腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞常特異性地高表達(dá)的某些蛋白受體結(jié)合從而可以實(shí)現(xiàn)主動靶向給藥，減少其在非靶部位的毒副作用；
[0042](5)本發(fā)明提供的智能兩親性聚合物納米膠束，可以同時高效負(fù)載疏水性藥物、金納米顆粒等多種物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)腫瘤化療與光熱治療結(jié)合的腫瘤綜合治療，提高癌癥的治療效率；
[0043](6)本發(fā)明提供的智能兩親性聚合物納米膠束及其載藥智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法簡便易行，穩(wěn)定性良好，便于操作推廣。
【專利附圖】

【附圖說明】 [0044]圖1為本發(fā)明實(shí)施例的負(fù)載納米金的載藥智能兩親性聚合物納米膠束的結(jié)構(gòu)示意圖；
[0045]圖2為本發(fā)明實(shí)施例2的載藥智能兩親性聚合物納米膠束的DLS粒徑分布圖；
[0046]圖3為本發(fā)明實(shí)施例1的智能兩親性聚合物納米膠束細(xì)胞毒性分析結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0047]以下所述是本發(fā)明實(shí)施例的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明實(shí)施例原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也視為本發(fā)明實(shí)施例的保護(hù)范圍。
[0048]圖1為本發(fā)明實(shí)施例的負(fù)載納米金的載藥智能兩親性聚合物納米膠束的結(jié)構(gòu)示意圖。圖中I為納米金顆粒，2為疏水性藥物。從圖1中可以看出，本發(fā)明智能兩親性聚合物納米膠束具有三層結(jié)構(gòu)，其中，最內(nèi)層是二硫鍵交聯(lián)的聚半胱氨酸鏈段；中間層是具有質(zhì)子緩沖效應(yīng)的聚組氨酸鏈段；次外層是起保護(hù)作用的聚乙二醇；最外層是具有主動靶向功能的多肽序列，疏水性藥物通過最內(nèi)層在生理PH下疏水的聚半胱氨酸鏈段負(fù)載在納米膠束內(nèi)，納米金通過打開的聚半胱氨酸鏈段的二硫鍵結(jié)合在智能兩親性聚合物納米膠束上。
[0049]實(shí)施例1
[0050]TP-PEG-b-PLH-b-PLC-HPPr智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，包括如下步驟:
[0051](a)聚合物 PEG-b-PLH (DNP)-b-PLC (Trt)的制備
[0052]將聚合管抽真空后充氮?dú)獗Ｗo(hù)，將Ig分子量為2000的HOOC-PEg-NH2用25mLDMF溶解后加入到聚合管內(nèi)，按Hi s (DNP) -NCA單體與HOOC-PEg-NH2的摩爾比為20:1的比例加入His (DNP) -NCA單體
【權(quán)利要求】
1.一種智能兩親性聚合物納米膠束，其特征在于，成分為靶向肽-聚乙二醇-b-聚組氨酸-b_聚半胱氨酸-苯丙酸，其中，靶向肽為可介導(dǎo)主動靶向傳遞功能的多肽序列，聚乙二醇鏈段為氨基-聚乙二醇-羧基，所述靶向肽通過酰胺鍵與所述聚乙二醇鏈段的羧基端連接，所述聚組氨酸鏈段的一端通過酰胺鍵與所述聚乙二醇鏈段的氨基端連接，所述聚組氨酸鏈段的另一端連接聚半胱氨酸鏈段，苯丙酸作為封端劑與所述聚半胱氨酸鏈段末端氨基連接。
2.如權(quán)利要求1所述的智能兩親性聚合物納米膠束，其特征在于，所述靶向肽-聚乙二醇_b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸的數(shù)均分子量為2000~50000KD ;所述聚乙二醇鏈段的數(shù)均分子量為500~10000KD，所述聚組氨酸鏈段的聚合度為10~100，所述聚半胱氨酸鏈段的聚合度為10~50。
3.一種智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 以氨基-聚乙二醇-羧基作為引發(fā)劑，通過逐步引發(fā)氨基酸NCA開環(huán)聚合的方法合成聚乙二醇-b-2，4- 二硝基苯基保護(hù)的聚組氨酸-b-三苯甲基保護(hù)的聚半胱氨酸三嵌段聚合物；然后以苯丙酸琥珀酰亞胺酯為封端劑，封閉聚半胱氨酸鏈段末端的氨基；再將所述聚乙二醇-b-2，4- 二硝基苯基保護(hù)的聚組氨酸-b-三苯甲基保護(hù)的聚半胱氨酸的聚乙二醇端的羧基活化后，與可介導(dǎo)主動靶向傳遞功能的多肽序列結(jié)合；最后脫去聚組氨酸側(cè)鏈的2，4- 二硝基苯基保護(hù)基和聚半胱氨酸鏈段側(cè)鏈的三苯甲基保護(hù)基，得到靶向肽-聚乙二醇_b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸三嵌段聚合物。
4.如權(quán)利要求1或2所述的智能兩親性聚合物納米膠束在作為疏水性藥物載體中的應(yīng)用。
5.一種負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束，其特征在于，為通過原位還原法在靶向肽-聚乙二醇_b-聚組氨酸-b-聚半胱氨酸-苯丙酸上負(fù)載納米金得到的產(chǎn)物。
6.如權(quán)利要求5所述的負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束在作為疏水性藥物載體中的應(yīng)用。
7.一種載藥智能兩親性聚合物納米膠束，其特征在于，包括I~100重量份的如權(quán)利要求I或2所述的智能兩親性聚合物納米膠束，或者I~100重量份的如權(quán)利要求5所述的負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束； 以及還包括I~100重量份的疏水性藥物和10~500重量份的有機(jī)溶劑。
8.如權(quán)利要求7所述的載藥智能兩親性聚合物納米膠束，其特征在于，所述疏水性藥物選自阿霉素、紫杉醇、順鉬、氟尿嘧啶、甲氨喋呤和喜樹堿中的一種或多種的任意組合；所述有機(jī)溶劑選自四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二氧六環(huán)的一種或多種的任意混合。
9.如權(quán)利要求7所述的載藥智能兩親性聚合物納米膠束,其特征在于,所述載藥智能兩親性聚合物納米膠束的平均納米粒徑為10~500nm,所述載藥智能兩親性聚合物納米膠束的劑型為凍干粉針劑或水溶液針劑。
10.一種載藥智能兩親性聚合物納米膠束的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 將I~100重量份的如權(quán)利要求1或2所述的智能兩親性聚合物納米膠束或者I~100重量份的如權(quán)利要求5所述的負(fù)載納米金的智能兩親性聚合物納米膠束分散于水中，得到聚合物溶液；將I~100重量份的疏水性藥物溶解于10~500重量份的有機(jī)溶劑中，得到有機(jī)相溶液，將所述有機(jī)相溶液逐滴加入所述聚合物溶液中，得到混合溶液； 將所得混合溶液置于透析袋中，然后在10~500倍體積量的水中透析10~96小時，每2~6小時換水一次；透析結(jié)束后將所述透析袋中形成的載藥膠束水溶液制成所需要劑型的載藥智能兩親性聚合物納米膠束。
【文檔編號】C08G69/48GK103690961SQ201310672188
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2013年12月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月10日
【發(fā)明者】蔡林濤, 易虎強(qiáng), 敖麗嬌, 馬軼凡, 劉朋, 謝高峰 申請人:深圳先進(jìn)技術(shù)研究院