β-氨基酸酯改性的(天冬氨酸酯)硬化劑及其在聚脲組織粘合劑中的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中R1、R2、R3分別獨(dú)立地是相同的或不同的不含澤列維季諾夫活性氫的有機(jī)殘基，R4獨(dú)立地是氫、相同或不同的不含澤列維季諾夫活性氫的有機(jī)殘基、或共同形成不飽和的或芳族的環(huán)，所述環(huán)可任選地含有雜原子，其中R4不含澤列維季諾夫活性氫，X是直鏈的或支化的、任選地甚至是在鏈中含有雜原子的有機(jī)殘基，所述殘基不含澤列維季諾夫活性氫，n：0<n≤2和m：0≤m<2，其中n+m=2。本發(fā)明還涉及用于制備所述式(I)的化合物的方法和含有該化合物的聚脲體系。
【專利說明】β-氨基酸酯改性的(天冬氨酸酯)硬化劑及其在聚脲組織粘合劑中的用途
[0001]本發(fā)明涉及一種β -氨基酸酯，特別是β -氨基酸酯改性的天冬氨酸酯、其制備方法和此化合物作為硬化劑用于制備特別是用于組織粘合劑的聚氨酯脲或聚脲的用途。
[0002]組織粘合劑以各種形式市購(gòu)可得。這包括氰基丙烯酸酯Dermaboncf (辛基_2_氰基丙烯酸酯)和Histoacryl Blue? (氰基丙烯酸丁酯)。然而，氰基丙烯酸酯要求干燥的亞表面用于有效粘合。在嚴(yán)重出血的情況下這些類型的粘合劑就會(huì)失效。
[0003]生物粘合劑如B1Glue'戊二醛與牛血清白蛋白的混合物，各種膠原和明膠-基體系(FloSeaf)以及纖維蛋白粘合劑(Tissucol)都可作為氰基丙烯酸酯的替代物。這些體系的主要作用是停止出血(止血)。除了成本高之外，纖維蛋白粘合劑還具有粘合強(qiáng)度相對(duì)較弱和快速分解的特征，使得它們只能用于在非伸展性組織上的不太嚴(yán)重的損傷。膠原和明膠-基體系如FloSear只用于達(dá)到止血。另外，由于纖維蛋白和凝血酶是由人類材料中提取和膠原與明膠是從動(dòng)物材料中提取，所以一直存在生物系統(tǒng)感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，生物材料必須冷藏儲(chǔ)存，因此它們不能用于急救護(hù)理中，如災(zāi)區(qū)、軍事等。在此情況下，外傷性損傷可以用QuikClot?或QuikClot ACS+?處理,它們是礦物質(zhì)顆粒,在急救中施加到傷口上并通過除去水產(chǎn)生血凝固。QuikClot?產(chǎn)生高度的放熱反應(yīng)，這會(huì)導(dǎo)致燒傷。QuikClot ACS+ ?是里面埋入了鹽的紗布。所述體系必須緊壓在傷口上以停止出血。
[0004]WO 2009/106245 A2中已知了作為組織粘合劑的聚脲體系的制備和使用。其中公開的體系包含至少兩種組分。所述組分是指氨基官能的天冬氨酸酯和異氰酸酯官能的預(yù)聚物，可以通過脂族多異氰酸酯與聚酯多元醇反應(yīng)得到。所描述的雙組分聚脲體系可以用作用于封閉人和動(dòng)物細(xì)胞結(jié)構(gòu)中的傷口的組織粘合劑。由此可以達(dá)到非常積極的粘合效果。
[0005]為了確保所述聚脲體系的兩種組分可以良好地混合，所述組分在23°C的粘度可能的話應(yīng)當(dāng)小于10.0OOmPas。帶有的NCO官能度小于3的預(yù)聚物具有相應(yīng)低的粘度。如果使用所述預(yù)聚物，則需要使用氨基官能度大于2的天冬氨酸酯作為第二組分，因?yàn)榉駝t的話不能產(chǎn)生聚合物網(wǎng)絡(luò)。然而，為了所述聚脲體系或由其組成的粘合劑連接具有需要的機(jī)械性能，如彈性和強(qiáng)度，這是必需的。另外，使用二官能天冬氨酸酯存在缺點(diǎn)，即:硬化時(shí)將花費(fèi)長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)，其中聚脲體系在此時(shí)間后在許多情況下本身保持發(fā)粘，即:它不是“粘性消除”的。另外，所得到的粘合劑主要設(shè)計(jì)用于表面應(yīng)用并且短時(shí)間內(nèi)，例如6個(gè)月或更短的時(shí)間內(nèi)在體內(nèi)不是生物可降解的。然而，對(duì)于體內(nèi)的應(yīng)用來說，粘合劑體系應(yīng)當(dāng)滿足此要求。
[0006]WO 2010/066356中已知了用于醫(yī)療應(yīng)用的粘合劑體系，其中異氰酸酯封端的預(yù)聚物與仲二胺反應(yīng)或硬化。在此情況下也發(fā)生關(guān)于WO 2009/106245 A2已經(jīng)提到的缺點(diǎn)。
[0007]因此，除了實(shí)際粘合強(qiáng)度外，組織粘合劑的硬化時(shí)間也是一個(gè)重要的參數(shù)。如果所述粘合劑硬化太快，則留給使用者將其施加到待粘結(jié)的傷口區(qū)域的可用時(shí)間可能太少。相反，延長(zhǎng)的硬化時(shí)間是不希望的，因?yàn)檫@樣產(chǎn)生長(zhǎng)的等待時(shí)間并且在此時(shí)間內(nèi)傷口必須固定以便待粘結(jié)的傷口區(qū)域不再次分離。建議的硬化時(shí)間可以規(guī)定為，例如1-5分鐘，其中最佳硬化時(shí)間最終與相應(yīng)的應(yīng)用目的一致。然而，在所述硬化時(shí)間期間，粘合劑應(yīng)當(dāng)盡可能長(zhǎng)時(shí)間地保持可以使用。
[0008]很明顯由于硬化劑必須與待硬化的預(yù)聚物或預(yù)聚物組合物協(xié)調(diào)，調(diào)節(jié)需要的硬化時(shí)間就是一種挑戰(zhàn)。在所述方法中，對(duì)于待硬化的特定預(yù)聚物，使用二胺可能導(dǎo)致硬化過快；另一方面，上述天冬氨酸酯硬化劑可能太慢。
[0009]在本文中，本發(fā)明的目的是提供一種作為新的硬化劑的化合物，其中此化合物應(yīng)當(dāng)能夠具有用于不同聚氨酯脲-體系所需的硬化時(shí)間。這樣此化合物對(duì)硬化速度的作用應(yīng)當(dāng)能夠盡可能調(diào)節(jié)到某些范圍內(nèi)。另外，希望保證在動(dòng)物或人體中應(yīng)用之后的足夠的生物可降解性。
[0010]這一任務(wù)通過式(I)的化合物得以解決
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
其中 Rp R2、R3分別獨(dú)立地是相同的或不同的不含澤列維季諾夫活性氫的有機(jī)殘基， R4獨(dú)立地是氫、相同或不同的不含澤列維季諾夫活性氫的有機(jī)殘基、或共同形成不飽和的或芳族的環(huán)，所述環(huán)可任選地含有雜原子，其中R4不含澤列維季諾夫活性氫， X是直鏈的或支化的、任選地甚至是在鏈中含有雜原子的有機(jī)殘基，所述殘基不含澤列維季諾夫活性氫， η O〈 η2和 m O ^ m < 2, 其中n + m = 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述基團(tuán)％、R2>R3分別獨(dú)立地為直鏈的或支化的，特別是飽和的、脂族Cl -C10，優(yōu)選C2-C18，特別優(yōu)選C2-C6并非常特別優(yōu)選C2-C4烴殘基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2之一的化合物，其中所述殘基X是直鏈的、支化的或環(huán)狀的有機(jī)C2-C16殘基，優(yōu)選為C3-C14，特別優(yōu)選為C4-C12，并特別是脂族烴殘基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中所述殘基R1和R2是分別相同的，其中特別地所述殘基R1、R2和R3是相同的。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中O〈η〈 2和O〈 m〈 2，其中η特別是0.5-1.5，優(yōu)選0.6-1.4，更優(yōu)選為0.7-1.3，特別優(yōu)選為0.8-1.2，并非常特別優(yōu)選為0.9-1.1。
6.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物的方法，其中通式(II)的二胺化合物 與通式(III)的丙烯酸酯
并且，如果需要，與通式(IV)的不飽和二羧酸的二酯反應(yīng)，
其中每摩爾二胺化合物使用η摩爾丙烯酸酯和m摩爾二酯， 并且其中Rp R2、R3分別獨(dú)立地是相同的或不同的不含澤列維季諾夫活性氫的有機(jī)殘基， R4獨(dú)立地是氫、相同或不同的不含澤列維季諾夫活性氫的有機(jī)殘基、或形成不飽和的或芳族的環(huán)，所述環(huán)可任選地含有雜原子，其中R4不含澤列維季諾夫活性氫， X是直鏈的或支化的、任選地甚至是在鏈中含有雜原子的有機(jī)殘基，所述殘基不含澤列維季諾夫活性氫，η O < n ≤2,m O ≤ m < 2, 其中n + m = 2。
7.聚脲體系，包括 作為組分A)的異氰酸酯官能的預(yù)聚物，其可以通過脂族多異氰酸酯Al)與多元醇A2)反應(yīng)得到，所述多元醇特別地可以具有> 400g/mol的數(shù)均分子量和2-6的平均OH官能度，作為組分B)的根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物， 任選的作為組分C)的有機(jī)填料，所述填料特別地可以具有根據(jù)DIN 53019在23°C測(cè)量的10-6000mPas的粘度， 任選的作為組分D)的根據(jù)組分A)的異氰酸酯官能的預(yù)聚物與根據(jù)組分B)的化合物和/或根據(jù)組分C)的有機(jī)填料的反應(yīng)產(chǎn)物，和任選的作為組分E)的水和/或叔胺。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的聚脲體系，其中所述多元醇A2)包括聚酯多元醇和/或聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇，特別是具有60-90重量％的環(huán)氧乙烷比例的聚酯-聚醚多元醇和/或聚醚多元醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8之一的聚脲體系，其中組分C)的所述有機(jī)填料是羥基官能的化合物，特別是具有環(huán)氧乙烷重復(fù)單元的聚醚多元醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求7-9之一的聚脲體系，其中所述組分E)含有通式(V)的叔胺，
其中 R5> R6和R7可以獨(dú)立地為烷基或在烷基鏈中或在其端部具有雜原子的雜烷基殘基，或者R5和R6可以與帶有它們的氮原子一起形成脂族的、不飽和的或芳族的雜環(huán)，所述雜環(huán)可以任選地含有另外的雜原子。
11.根據(jù)權(quán)利要求7-10之一的聚脲體系，其中所述叔胺選自下組:三乙醇胺、四(2-羥基乙基)乙二胺、N, N-二甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、2-{[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基}_乙醇、3，3’，3”-(1，3，5-三嗪_1，3，5-三基)三(N, N-二甲基-丙-1-胺)。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11之一的聚脲體系，其中所述組分E)含有0.2-2.0重量％的水和/或0.1-1.0重量％的叔胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-12之一的聚脲體系用于封閉、粘結(jié)、粘合或覆蓋細(xì)胞組織的用途，特別是用于停止血液或組織液流失或用于封閉細(xì)胞組織中的滲漏。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的聚脲體系用于封閉、粘結(jié)、粘合或覆蓋人或動(dòng)物細(xì)胞組織的用途。
15.用于根據(jù)權(quán)利要求7-14之一的聚脲體系的具有兩個(gè)室的計(jì)量加入系統(tǒng)，其中所述聚脲體系的組分A)裝在 一個(gè)室內(nèi)而組分B)與任選的組分C)、D)和E)裝在另一個(gè)室內(nèi)。
【文檔編號(hào)】C08G18/10GK104185646SQ201380004978
【公開日】2014年12月3日 申請(qǐng)日期:2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月9日
【發(fā)明者】C.埃格特, H.赫克羅特 申請(qǐng)人:醫(yī)用粘合劑革新有限責(zé)任公司