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一種甾醇類衍生物及其制備方法與應用與流程

文檔序號:12009861閱讀:523來源:國知局
一種甾醇類衍生物及其制備方法與應用與流程
本發(fā)明涉及制藥領域,具體涉及一種具有結構式(Ⅰ)的甾醇類衍生物及其制備方法與應用。

背景技術:
紅曲(Monascus-fermentedrice)是以大米為原料,經(jīng)紅曲霉菌(Monascus)發(fā)酵制成的一種紫紅色米曲。紅曲古代稱丹曲,是將紅曲霉為主的曲母或酒曲接種于米飯上發(fā)酵而成,其色赤紅,故又名赤曲、紅米、紅大米、紅糟,又因主產于福建等地.故又名福曲、福米等。紅曲是一味食療兼?zhèn)涞膫鹘y(tǒng)中藥。早在古代它已被廣泛應用于食品著色、釀酒、發(fā)酵、中醫(yī)中藥方面。《飲膳正要》有紅曲“味甘、平、無毒”“健脾、益氣、溫中”;《本草綱目》有“甘、溫、無毒”,“治女人血痛及產后惡血不凈,擂酒飲之良”;《本草衍義補遺》有“活血、消食、健脾暖胃、治赤白下痢、跌打損傷”等記載。上世紀70年代,日本Endo教授首次從紅色紅曲霉(Monascusruber)中分離出生理活性物質莫納克林K(monacolinK)以來,眾多國內外學者在紅曲霉代謝產物中不斷發(fā)現(xiàn)生理活性物質,包括monacolin類化合物,紅曲色素,降壓成分GABA及抗氧化成分dimerumicacid及最近分離的一些萜類化合物等等。隨著現(xiàn)代生物化學與藥理學的發(fā)展,紅曲的降壓,降糖,抗肥胖,抗癌,防治老年癡呆及骨質疏松等功效不斷被挖掘。從而使傳統(tǒng)的紅曲增添了新的內涵。但是由于紅曲中成分繁多,人們對紅曲中各成分發(fā)揮怎樣的功效還了解甚少,這在一定程度上限制了紅曲的科學使用,阻礙了紅曲的廣泛應用。

技術實現(xiàn)要素:
本發(fā)明從紅曲制備物中成功分離得到了一種具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物,該化合物能夠用以制備具有HMG-CoA還原酶活性抑制作用的藥物或者用于制備具有抗癌作用的藥物。在本發(fā)明的一個方面,提供了一種具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物或其藥學上可接受的鹽,結構式(Ⅰ)如下:其中,R1為-OH、=O(羰基)、H、或C1-C3烷基;R2為-OH、H、或C1-C3烷基;R3為-OH、=O、H、或C1-C3烷基;R4為-OH、H、或C1-C3烷基;且R1、R2、R3、R4中的至少一個為-OH。進一步地,上述甾醇類化合物或其藥學上可接受的鹽具有結構式(Ⅱ),結構式(Ⅱ)如下:進一步地,上述甾醇類化合物或其藥學上可接受的鹽中具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3,或者R1=R2=R3=R4=-OTs。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種上述具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物的制備方法,包括以下步驟:取紅曲制備物,加入溶劑后進行超聲提取,并將提取液減壓濃縮得精提物;將精提物上硅膠柱色譜分離,分離過程中采用石油醚和乙酸乙酯對精提物進行梯度洗脫,梯度洗脫過程中石油醚和乙酸乙酯的體積比依次為75:25、50:50~25:75、0:100;取石油醚和乙酸乙酯的體積比為50:50~25:75時所得到的洗脫液,以體積比為1:1的二氯甲烷和甲醇的混合液為流動相進行sephadexLH-20凝膠柱層析,經(jīng)TLC追蹤檢測合并相同的部分,得到6個部分流分;對第4部分流分進行柱色譜分離,色譜柱為C18反相硅膠柱,流動相為體積比為75:25甲醇和水混合液,經(jīng)TLC檢測,去除雜質帶后收集得到甾醇類化合物。進一步地,上述制備方法進一步對甾醇類化合物進行硅膠柱純化處理,用體積比為20:20:1的二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇的混合液進行洗脫,去除雜質帶后收集得到純化后的甾醇類化合物。進一步地,上述超聲提取過程中的溶劑為石油醚,二氯甲烷,乙酸乙酯,乙醇,甲醇、或正己烷中的一種或幾種,體積為紅曲制備物的2-6倍;且/或超聲提取過程中提取次數(shù)為2-6次,每次的時間為20-40min;且/或梯度洗脫過程中石油醚和乙酸乙酯的體積比依次為75:25、50:50、25:75、0:100,取石油醚和乙酸乙酯的體積比為25:75時所得到的洗脫液進行sephadexLH-20凝膠柱層析。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種甾醇類化合物的合成方法,將具有結構式(Ⅲ)的甾醇類化合物與5,10,15,20-四苯基卟啉在溶劑中混合溶解,在-5℃~5℃下通入氧氣,反應后用柱層析分離得具有結構式(II)的甾醇類化合物,在本發(fā)明的另一個方面,還提供了具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物及其衍生物的合成方法,該方法包括以具有結構式(III)的化合物為原料,先通過衍生化反應生成酯/苯磺酸酯,再氧化反應生成具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3,或者R1=R2=R3=R4=-OTs,或者以具有結構式(III)的化合物為原料,氧化反應生成具有結構式(II)化合物,再通過衍生化反應生成具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3;或者R1=R2=R3=R4=-OTs。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種甾醇類化合物的合成方法,當R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3;合成方法包括:將具有結構式(II)中的甾醇類化合物與乙酸酐催化反應合成所述R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3的甾醇類化合物;當R1=R2=R3=R4=-OTs;合成方法包括:將摩爾比為1:4~1:8的所述甾醇類化合物(II)與對甲苯磺酰氯,以三乙胺為除酸劑,在二氯甲烷中反應合成所述R1=R1=R2=R3=R4=-OTs的甾醇類化合物,所述結構式(Ⅱ)如下:在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種提取物,該提取物包含上述甾醇類化合物。進一步地,上述提取物為紅曲制備物的提取物。進一步地,上述提取物包括:(1)上述甾醇類化合物的制備方法中梯度洗脫過程中石油醚和乙酸乙酯的體積比為50:50~25:75時所得到的洗脫液;(2)上述甾醇類化合物的制備方法中TLC追蹤檢測過程中得到的第4部分流分;(3)上述甾醇類化合物的制備方法中TLC檢測去除雜質帶后收集得到的甾醇類化合物;或者(4)上述甾醇類化合物的制備方法中純化后的甾醇類化合物。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種組合物,其包含上述甾醇類化合物、和/或上述提取物;可選地,還包括藥學上可接受的載體或輔料。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種上述甾醇類化合物或者上述提取物或者上述組合物在制備預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途。進一步地,上述用途中抗癌藥物為抗肝癌藥物和抗淋巴瘤藥物。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種上述甾醇類化合物或者上述提取物或者上述組合物在制備降低或調節(jié)血脂或者預防和/或治療血脂異常、高血脂癥、高膽固醇血癥、或動脈粥樣硬化、或改善血管內皮功能、或抑制血小板聚集的藥物中的用途。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種在體內或體外抑制HMG-CoA還原酶的方法,包括使用有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑抑制HMG-CoA還原酶的步驟,HMG-CoA還原酶抑制劑為上述甾醇類化合物或者上述提取物或者上述組合物。在本發(fā)明的另一個方面,還提供了一種體外或體內抑制癌癥細胞的方法,包括用癌癥抑制劑抑制所述癌癥細胞,所述癌癥細胞抑制劑包括上述化合物或者上述的提取物或者上述組合物;癌癥細胞為肝癌細胞或者淋巴瘤細胞。本發(fā)明的有益效果:本發(fā)明成功地從紅曲制備物中分離得到了一種化合物,該化合物具有結構式(Ⅰ)中的結構,其能夠有效地抑制HMG-CoA還原酶;具有作為降低或調節(jié)血脂或者預防和/或治療血脂異常、高血脂癥、高膽固醇血癥、或動脈粥樣硬化、或改善血管內皮功能、或抑制血小板聚集的藥物的潛力,同時,還能夠有效地抑制癌細胞(腫瘤細胞)的增殖,且抑制作用且呈濃度-效應關系;從而具有作為預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物的潛力。附圖說明說明書附圖用來提供對本發(fā)明的進一步理解,構成本發(fā)明的一部分,本發(fā)明的示意性實施例及其說明用于解釋本發(fā)明,并不構成對本發(fā)明的不當限定。在附圖中:圖1示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的紫外光譜圖;圖2示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的紅外光譜圖;圖3示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的高分辨質譜圖;圖4示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的氫譜圖;圖5示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的碳譜圖;圖6示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的DEPT信號圖;圖7示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的HSQC相關信號圖;圖8示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物的HMBC相關信號圖;圖9示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株H22細胞生長的抑制作用曲線;圖10示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株HepG2細胞生長的抑制作用曲線;圖11示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肉瘤細胞株S180細胞生長的抑制作用曲線;圖12示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠淋巴瘤細胞YAC-1細胞生長的抑制作用曲線;圖13示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對人單核淋巴瘤細胞THP1細胞生長的抑制作用曲線;以及圖14示出了實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對人組織淋巴瘤細胞U937細胞生長的抑制作用曲線。具體實施方式需要說明的是,在不沖突的情況下,本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將參考附圖并結合實施例來詳細說明本發(fā)明。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,提供了一種具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物或其藥學上可接受的鹽,結構式(Ⅰ)如下:其中,R1為-OH、=O(羰基)、H、或C1-C3烷基;R2為-OH、H、或C1-C3烷基;R3為-OH、=O、H、或C1-C3烷基;R4為-OH、H、或C1-C3烷基;且R1、R2、R3、R4中的至少一個為-OH。本發(fā)明中,術語“C1-C3烷基”包括甲基、乙基、丙基或異丙基。優(yōu)選地,上述甾醇類化合物或其藥學上可接受的鹽具有結構式(Ⅱ),結構式(Ⅱ)如下:經(jīng)長期研究,發(fā)明人從紅曲制備物中提取出了具有上述結構式(Ⅰ)的化合物。本申請中所指“紅曲制備物”是指含有紅曲的組合物、混合物等,本領域技術人員能夠根據(jù)物質的成分合理地分析出是否可以作為紅曲制備物使用。例如北京北大維信生物科技有限公司生產的血脂康膠囊、市售的紅曲粉、以及市售的紅曲凍干粉等均可用作紅曲制備物。本發(fā)明從上述紅曲制備物中得到的化合物為一種全新化合物,該結構式中具有甾醇類化合物母核,不飽和鍵以及雙氧橋環(huán)狀結構,此化合物在紅曲提取物中并未見到相關報道。并且發(fā)明人對此類化合物的活性進行了進一步研究,驚喜地發(fā)現(xiàn)其具有HMG-CoA還原酶活性抑制作用以及具有抗癌作用,特別是抗肝癌和淋巴瘤作用。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,上述化合物的制備方法,包括以下步驟:取紅曲制備物,加入溶劑后進行超聲提取,并將提取液減壓濃縮得精提物。將精提物上硅膠柱色譜分離,柱色譜分離過程中采用石油醚和乙酸乙酯對精提物進行梯度洗脫,梯度洗脫過程中石油醚和乙酸乙酯的體積比依次為75:25、50:50~25:75、0:100,取石油醚和乙酸乙酯的體積比為50:50~25:75時所得到的洗脫液,優(yōu)選地,梯度洗脫過程中石油醚和乙酸乙酯的體積比依次為75:25、50:50、25:75、0:100,取石油醚和乙酸乙酯的體積比為25:75時所得到的洗脫液,以體積比為1:1的二氯甲烷和甲醇的混合液為流動相進行sephadexLH-20凝膠柱層析,經(jīng)TLC追蹤檢測合并相同的部分,得到6個部分流分。對第4部分流分進行柱色譜分離,色譜柱為C18反相硅膠柱,流動相為體積比為75:25甲醇和水混合液,經(jīng)TLC檢測,去除雜質帶后收集得到甾醇類化合物。TLC檢測條件為正相硅膠板:展開劑為二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇=8:8:1,該甾醇類化合物的Rf值約為0.3,收集該Rf值的流分即得到該甾醇類化合物。優(yōu)選地,上述制備方法中對甾醇類化合物進行硅膠柱純化處理,用體積比為20:20:1的二氯甲烷、乙酸乙酯及甲醇的混合液進行洗脫,去除雜質帶后收集得到純化后的所述甾醇類化合物。優(yōu)選地,上述制備方法的超聲提取過程中的溶劑為石油醚,二氯甲烷,乙酸乙酯,乙醇,甲醇、或正己烷中的一種或幾種,更為優(yōu)選地為正己烷。所使用溶劑的體積為紅曲制備物的2-6倍。優(yōu)選地,上述超聲提取過程中提取次數(shù)為2-6次,每次的時間為20-40min。在該范圍內能夠合理地兼顧時間與產物含量。本發(fā)明所提供的上述具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物除了通過上述提取方法制備以外,還可以通過有機合成的方法制備,本領域技術人員在本發(fā)明的教導下,有能力根據(jù)現(xiàn)有甾醇類化合物的人工合成方法,制備得出具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物。在本發(fā)明的一種實施方式中,提供了一種具有結構式(II)的甾醇類化合物的制備方法,該方法包括將具有結構式(Ⅲ)的甾醇類化合物與5,10,15,20-四苯基卟啉在溶劑中混合溶解,在-5℃~5℃下通入氧氣,投影燈照射反應后用柱層析分離得具有結構式(II)的甾醇類化合物,在上述方法中所使用的5,10,15,20-四苯基卟啉的結構具有上述結構式(IV)。上述具有結構式(Ⅲ)的甾醇類化合物為16,22-環(huán)氧麥角甾-5,7-二烯-3,20,23,25-四醇(16,22-epoxy-ergosta-5,7-dien-3,20,23,25-tetraol)。其可以采用以下方法制備該化合物的方法如下:1)取血脂康膠囊(北大維信生產)內容物干粉約1kg,用2~6倍體積的二氯甲烷為溶劑超聲提取3次,每次20~40分鐘,合并提取液,減壓濃縮并回收溶劑,得到二氯甲烷精提物91g。2)取二氯甲烷精提物50g,上硅膠柱色譜分離,用石油醚和乙酸乙酯進行梯度洗脫。石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75:25,50:50,25:75,0:100。3)取石油醚-乙酸乙酯為25:75部分5.0g,經(jīng)C18反相柱色譜進行分離,甲醇-水(10:90-100:0)梯度洗脫得到4個部分(甲醇-水10:90、50:50、75:25、100:0),其中甲醇-水(75:25)洗脫部分1.3g用半制備高效液相色譜純化,以乙腈-0.2%乙酸水溶液(45:55)為流動相,流速為4mL/min,C18半制備色譜柱(10×250mm,5μm)為固定相,DAD檢測器檢測波長為270nm,收集9.2min的色譜峰,多次累加后濃縮,冷凍干燥得該化合物約40mg。在本發(fā)明的一種實施方式中,還提供了一種具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物及其衍生物的合成方法,其可以通過以具有結構式(III)的化合物為原料,先通過衍生化反應生成酯/苯磺酸酯,再氧化反應生成具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3;或者R1=R2=R3=R4=-OTs;或以具有結構式(III)的化合物為原料,氧化反應生成具有結構式(II)化合物,再通過衍生化反應生成具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3;或者R1=R2=R3=R4=-OTs;形成酯/苯磺酸酯鍵及形成雙氧結構的方法均可采用本領域的常規(guī)方法。在本發(fā)明的一種實施方式中,上述具有結構式(Ⅰ)的所述甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3時的合成方法包括:將具有結構式(II)中的甾醇類化合物與乙酸酐催化反應合成所述R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3的甾醇類化合物。優(yōu)選地,在催化量的吡啶下于40-80℃下反應1-3小時后制得。在本發(fā)明的一種實施方式中,上述具有結構式(Ⅰ)的所述甾醇類化合物中R1=R2=R3=R4=-OTs(OTs為對甲苯磺酰氧基)時的合成方法包括:將摩爾比為1:4~1:8的所述甾醇類化合物(II)與對甲苯磺酰氯,以三乙胺為除酸劑,在二氯甲烷中反應合成所述R1=R1=R2=R3=R4=-OTs的甾醇類化合物。優(yōu)選地,反應時間為20℃-40℃。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,還提供了一種提取物,該提取物包含上述具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物。優(yōu)選地,該提取物為紅曲制備物的提取物。優(yōu)選地,該提取物包括:(1)本發(fā)明提供的制備具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物的梯度洗脫過程中石油醚和乙酸乙酯的體積比為50:50~25:75時所得到的洗脫液;(2)本發(fā)明提供的制備具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物的過程中TLC追蹤檢測過程中得到的第4部分流分;(3)本發(fā)明提供的制備具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物的過程中TLC檢測去除雜質帶后收集得到甾醇類化合物;或者(4)本發(fā)明提供的制備具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物的純化后的甾醇類化合物。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,還提供了一種組合物,其包含上述甾醇類化合物、和/或上述提取物;可選地,還包括藥學上可接受的載體或輔料。通常本發(fā)明藥物組合物含有0.1-90重量%的具有結構式(Ⅰ)或結構式(Ⅱ)甾醇類化合物和/或其藥學上可接受的鹽或者上述提取物。藥物組合物可根據(jù)本領域已知的方法制備。用于此目的時,如果需要,可將具有結構式(Ⅰ)或結構式(Ⅱ)甾醇類化合物和/或立體異構體與一種或多種固體或液體藥物賦形劑和/或輔劑結合,制成可作為人用適當?shù)氖┯眯问交騽┝啃问健1景l(fā)明的具有結構式(Ⅰ)或結構式(Ⅱ)甾醇類化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥,給藥途徑可為腸道或非腸道,如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮膚、腹膜或直腸等。給藥劑型例如片劑、膠囊、滴丸、氣霧劑、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑、脂質體、透皮劑、口含片、栓劑、凍干粉針劑等??梢允瞧胀ㄖ苿?、緩釋制劑、控釋制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。為了將單位給藥劑型制成片劑,可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是,例如稀釋劑與吸收劑,如淀粉、糊精、硫酸鈣、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、碳酸鈣、白陶土、微晶纖維素、硅酸鋁等;濕潤劑與粘合劑,如水、甘油、聚乙二醇、乙醇、丙醇、淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑,例如干燥淀粉、海藻酸鹽、瓊脂粉、褐藻淀粉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸鈣、聚氧乙烯、山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等;崩解抑制劑,例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氫化油等;吸收促進劑,例如季銨鹽、十二烷基硫酸鈉等;潤滑劑,例如滑石粉、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸鹽、硼酸、液體石蠟、聚乙二醇等。還可以將片劑進一步制成包衣片,例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片,或雙層片和多層片。為了將給藥單元制成丸劑,可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是,例如稀釋劑與吸收劑,如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氫化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、Gelucire、高嶺土、滑石粉等;粘合劑如阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等;崩解劑,如瓊脂粉、干燥淀粉、海藻酸鹽、十二烷基磺酸鈉、甲基纖維素、乙基纖維素等。為了將給藥單元制成栓劑,可以廣泛使用本領域公知的各種載體。關于載體的例子是,例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成甘油酯等。為了將給藥單元制成膠囊,將有效成分具有結構式(Ⅰ)的化合物或其立體異構體與上述的各種載體混合,并將由此得到的混合物置于硬的明明膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分具有結構式(Ⅰ)的化合物或其立體異構體制成微囊劑,混懸于水性介質中形成混懸劑,亦可裝入硬膠囊中或制成注射劑應用。為了將給藥單元制成注射用制劑,如溶液劑、乳劑、凍干粉針劑和混懸劑,可以使用本領域常用的所有稀釋劑,例如,水、乙醇、聚乙二醇、1,3-丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇、多氧化的異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外,為了制備等滲注射液,可以向注射用制劑中添加適量的氯化鈉、葡萄糖或甘油,此外,還可以添加常規(guī)的助溶劑、緩沖劑、pH調節(jié)劑等。此外,如需要,也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑、甜味劑或其它材料。本發(fā)明具有結構式(Ⅰ)或結構式(Ⅱ)甾醇類化合物,或其可藥用鹽的給藥劑量取決于許多因素,例如所要預防或治療疾病的性質和嚴重程度,患者或動物的性別、年齡、體重及個體反應,所用的具體化合物,給藥途徑及給藥次數(shù)等。上述劑量可以單一劑量形式或分成幾個,例如二、三或四個劑量形式給藥。對于組合物而言,可通過改變本發(fā)明藥物組合物中各活性成分的實際劑量水平,以便所得的活性化合物量能有效針對具體患者、組合物和給藥方式得到所需的治療反應。劑量水平須根據(jù)具體化合物的活性、給藥途徑、所治療病況的嚴重程度以及待治療患者的病況和既往病史來選定。但是,本領域的做法是,化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始,逐漸增加劑量,直到得到所需的效果。當用于上述治療和/或預防或輔助治療時,治療和/或預防有效量的一種本發(fā)明化合物可以以純形式應用,或者以藥學可接受的酯或前藥形式(在存在這些形式的情況下)應用。或者,所述化合物可以以含有該目的化合物與一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物給藥。術語“有效量”是指可在受試者中實現(xiàn)治療、預防、減輕和/或緩解本發(fā)明所述疾病或病癥的劑量。但應認識到,本發(fā)明化合物和組合物的總日用量須由主診醫(yī)師在可靠的醫(yī)學判斷范圍內作出決定。對于任何具體的患者,具體的治療有效劑量水平須根據(jù)多種因素而定,所述因素包括所治療的障礙和該障礙的嚴重程度;所采用的具體化合物的活性;所采用的具體組合物;患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食;所采用的具體化合物的給藥時間、給藥途徑和排泄率;治療持續(xù)時間;與所采用的具體化合物組合使用或同時使用的藥物;及醫(yī)療領域公知的類似因素。例如,本領域的做法是,化合物的劑量從低于為得到所需治療效果而要求的水平開始,逐漸增加劑量,直到得到所需的效果。一般說來,本發(fā)明具有結構式(Ⅰ)的化合物用于哺乳動物特別是人的劑量可以介于0.001-1000mg/kg體重/天,例如介于0.01-100mg/kg體重/天,例如介于0.01-10mg/kg體重/天。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,還提供了一種上述甾醇類化合物或者提取物或者組合物在制備預防和/或治療和/或輔助治療癌癥的藥物中的用途;具體地,所述癌癥為肝癌或淋巴瘤。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,上述甾醇類化合物或者提取物或者組合物在制備降低或調節(jié)血脂或者預防和/或治療血脂異常、高血脂癥、高膽固醇血癥、或動脈粥樣硬化、或改善血管內皮功能、或抑制血小板聚集的藥物中的用途。在本發(fā)明的一種典型的實施方式中,還提供了一種在體內或體外抑制HMG-CoA還原酶的方法,包括使用有效量的HMG-CoA還原酶抑制劑抑制HMG-CoA還原酶,HMG-CoA還原酶抑制劑為上述化合物或者上述提取物或者上述組合物。在本發(fā)明的一種典型實施方式中,還提供了一種體外或體內抑制癌癥細胞的方法,包括用癌癥抑制劑抑制所述癌癥細胞,癌癥細胞抑制劑包括甾醇類衍生物,甾醇類衍生物包括具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物、其藥學上可接受的鹽、含有甾醇類化合物的提取物、或者含有甾醇類化合物的組合物,癌癥細胞優(yōu)選為肝癌細胞或者淋巴瘤細胞。以下將結合實施例1至3具體說明本發(fā)明所提供的具有結構式(Ⅰ)的甾醇類化合物抑制HMG-CoA還原酶的活性效果及抗癌效果。一、具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的制備方法:實施例1:原料:北京北大維信生物科技有限公司生產的血脂康膠囊內裝物2kg。實施例2:原料:市售紅曲粉3kg。分別采用實施例1和2中原料制備具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的方法:1)取血脂康膠囊內裝物2kg或者紅曲粉約3kg,以2-6倍體積的正己烷為溶劑超聲提取3次,每次20-40分鐘,合并提取液,減壓濃縮得正己烷精提物84g。2)取正己烷精提物50g,上硅膠柱色譜分離,用石油醚和乙酸乙酯進行梯度洗脫。石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75:25、50:50、25:75、0:100。3)取石油醚-乙酸乙酯為25:75洗脫得到的提取物3.0g,旋蒸減壓濃縮的油狀物。用微量二氯甲烷:甲醇=1:1溶解之后,上柱,以二氯甲烷-甲醇(1:1)為流動相,進行sephadexLH-20凝膠柱層析。共接收了120個流分,每流分為5mL。經(jīng)TLC追蹤檢測合并相同的部分,得到6個部分。分別為1-50;51-75;76-80;81-93;94-110;111-120流分。取第4個部分(81-93流分)1.55g,旋蒸減壓濃縮的油狀物,用微量100%甲醇溶解之后,上C18反相硅膠柱,用甲醇-水(75:25)洗脫,根據(jù)TLC檢測結果,收集含該化合物的流分,干燥濃縮得到該甾醇類化合物。TLC檢測條件為正相硅膠板:展開劑為二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇=8:8:1,該甾醇類化合物的Rf值約為0.3,收集該Rf值的流分即得到該甾醇類化合物。為了進一步純化此化合物,可進一步通過硅膠柱層析純化、用二氯甲烷:乙酸乙酯:甲醇(20:20:1)洗脫,即可得到純化后的化合物5mg。實施例3具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的化學合成方法:以具有結構式(Ⅲ)的甾醇類化合物為原料。具有結構式(Ⅲ)的甾醇類化合物的提出方法如下:1)取血脂康膠囊(北大維信生產)內容物干粉約1kg,用2~6倍體積的二氯甲烷為溶劑超聲提取3次,每次20~40分鐘,合并提取液,減壓濃縮并回收溶劑,得到二氯甲烷精提物91g。2)取二氯甲烷精提物50g,上硅膠柱色譜分離,用石油醚和乙酸乙酯進行梯度洗脫。石油醚-乙酸乙酯的體積比依次為75:25,50:50,25:75,0:100。3)取石油醚-乙酸乙酯為25:75部分5.0g,經(jīng)C18反相柱色譜進行分離,甲醇-水(10:90-100:0)梯度洗脫得到4個部分(甲醇-水10:90、50:50、75:25、100:0),其中甲醇-水(75:25)洗脫部分1.3g用半制備高效液相色譜純化,以乙腈-0.2%乙酸水溶液(45:55)為流動相,流速為4mL/min,C18半制備色譜柱(10×250mm,5μm)為固定相,DAD檢測器檢測波長為270nm,收集9.2min的色譜峰,多次累加后濃縮,冷凍干燥得該化合物約40mg。具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的合成方法:將上述具有結構式(Ⅲ)的甾醇類化合物(23.49g,50.97mmol)和5,10,15,20-四苯基卟啉(31.33mg,50.97μmol)溶于四氯化碳200ml中于0℃下通入氧氣,5min后用450W投影燈照射反應7h,用柱層析分離得產品化合物(II)。實施例1、2和3所制備的化合物結構鑒定方法為:1.化合物的理化數(shù)據(jù)實施例1-3所制備的化合物為無色油狀物,其旋光度為[α]25D-21.59(c0.082,CH2Cl2:MeOH=1:1)。由圖1所示,實施例1-3所制備的化合物的UV光譜中有最大吸收峰λmax(CH2Cl2:MeOH)為228.40nm。由圖2所示,實施例1-3所制備的化合物的FT-IR(KBr,cm-1)光譜:3391(-OH),2971,2932(飽和碳氫),1722(C=C),1456,1378(偕二甲基),1043,945(-O-O-)。2.實施例1、2和3所制備的化合物分子式的確定如圖3所示,F(xiàn)T-ICR-MS給出的m/z493.31596[M+H]+(calcd.493.31665,err0.69),推斷為該化合物的分子量為492.31。如圖4中1H-NMR圖和圖5中13C-NMR圖所示,共有40個氫信號和28個碳信號。從圖6DEPT信號圖顯示,有6個季碳,10個CH,6個CH2及6個CH3。在圖5中13C-NMR圖中,136.9ppm(C-6)和131.8ppm(C-7)處的兩個烯碳信號表明,該化合物有一個雙鍵。結合圖7HSQC相關信號圖與圖513C-NMR圖分析,67.2ppm,83.8ppm,80.2ppm,84.6ppm,81.0ppm,85.8ppm,73.3ppm,75.6ppm處,存在與氧原子相連的8個碳。結合分子量和圖41H-NMR圖、圖513C-NMR圖及圖6DEPT信號圖,如果該化合物擁有8個氧原子的話分子量超過492.31,由此推斷該化合物具有7個氧原子和未體現(xiàn)氫譜信號的4個氫原子。從而可以判斷上述7個氧原子中,4個氧原子歸屬為4個羥基,其余3個氧原子以非羥基形式存在。根據(jù)上述分析,可以確定該分子中有28個碳原子,44個氫原子及7個氧原子,分子式為C28H44O7。3.實施例1、2和3所制備的化合物結構式的確定:分析該化合物的碳譜(13C-NMR及DEPT),有28個碳原子并其中6個碳為甲基及2個烯碳。并且,如圖1中該化合物的紫外光譜圖所示,其與麥角甾醇過氧化物的紫外光譜圖非常接近,初步推斷該化合物具有麥角甾醇過氧化物的骨架及-O-O-過氧化部分。由此可以得出,3個非羥基氧原子中2個氧原子歸屬于-O-O-。圖7HSQC相關信號圖與圖8HMBC相關信號圖相結合分析,與氧原子相連的8個碳,分別歸屬為4個羥基相連的4個碳(67.2,73.3,75.6及81.0ppm)、與-O-O-相連的2個碳(80.2和83.8ppm)及第7個氧原子相連的2個碳(84.6和85.8ppm)。從分子式可以計算得其不飽和度為7。從而可以推斷:該化合物除了1個雙鍵和過氧化甾醇骨架5個環(huán)的6個不飽和處外,還有一個不飽和處而且此處只能是一個環(huán),由此可以判斷該環(huán)是由第7個氧原子為中心,由C-16(84.6ppm),C-17(68.5ppm),C-20(81.0ppm)及C-22(85.8ppm)4個碳原子組成的5元環(huán)。這不但滿足不飽和度,而且還滿足與氧原子相連的碳原子數(shù)。進一步分析質譜分析系統(tǒng)給出的分子量及上述分子式,證實了上述分析。綜合上述分析可推測該化合物為:5,8-環(huán)二氧-16,22-環(huán)氧麥角甾-5,76-二烯-3,20,23,25-四醇。4.實施例1和2所制備的化合物的結構式如下:二、具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的衍生物的制備以下實施例4至7是以實施例1-3所制備的具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物為原料進一步合成的甾醇類化合物。實施例4具有結構式(Ⅰ)且R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3的甾醇類化合物(化合物4)的合成方法:將20mL的乙酸酐,實施例1中所制備的具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物(4.24g,9.2mmol)和3滴吡啶(1滴約40-50μL)的混合液在水浴上加熱至50℃,反應2小時。冷卻,加飽和NaHCO3水溶液,用甲苯提取3次,旋蒸有機層得成品,柱層析得化合物(II)的四乙酸酯,即具有結構式(Ⅰ)且R1=R2=R3=R4=-OC(=O)-CH3的甾醇類化合物。實施例4所合成的化合物結構鑒定方法為:分析該化合物的氫譜(1H-NMR),基于具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的結構,發(fā)現(xiàn)在2.06ppm(each,3H,S,OAc)處有4個甲基信號,其它的信號基本與結構式(II)的氫信號一致。這說明,該化合物中有4個乙酰氧基也就是成功合成了結構式(II)的四乙酸酯。通過ESI-MS:m/z683.36[M+Na]+進一步確認了該化合物具有上述結構。實施例5具有結構式(Ⅰ)且R1=R2=R3=R4=-OTs的甾醇類化合物(化合物5)的合成方法:在干燥的250mL燒瓶中,加入實施例2中所制備的具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物(4.24g,9.2mmol)與50mL干燥二氯甲烷.冷卻至0℃,投人對甲苯磺酰氯(10.56g,55.3mmol).在攪拌下.滴加三乙胺(7.46g,73.6mmol).滴加完畢,20℃攪拌1h,反應混合液水洗(50mL×3),無水硫酸鈉干燥.過濾,蒸干溶劑得到粗品,快速柱層析得到化合物(II)的四對甲苯磺酯,即具有結構式(Ⅰ)且R1=R2=R3=R4=-OTs的甾醇類化合物。實施例5所合成的化合物結構鑒定方法為:分析該化合物的氫譜(1H-NMR),基于具有結構式(Ⅱ)的甾醇類化合物的結構,發(fā)現(xiàn)在7.20-7.90ppm(16H,m,Ar)處有16個芳香氫信號及2.45ppm(each,3H,S,Ar-CH3)處有4個甲基信號,其它的信號基本與結構式(II)的氫信號一致。這說明,該化合物擁有4個-OTs基并成功合成了結構式(II)的四對甲苯磺酰酯。通過ESI-MS:m/z1109.32[M+H]+進一步確認了該化合物具有上述結構。三、實施例1、4或5中所制備的化合物的HMG-CoA還原酶抑制活性實驗1實驗材料1.1測試樣實施例1、4或5所制備的化合物(以下簡稱具有結構式(Ⅱ)的化合物、化合物4、化合物5);洛伐他汀標準品(購于Sigma公司)1.2酶大鼠肝臟微粒體(HMG-CoA還原酶):可以商購,也可以參考如下的制備方法:取出雄性大鼠的肝臟,用KESD緩沖液沖洗之后,1200g離心15min,取上清液。再用105000g離心90min兩次之后,收集離心沉淀。離心沉淀中加入8.3%甘油,用37℃溫浴加熱1h。大鼠肝臟微粒體粗體物用飽和硫酸銨純化并收集35-50%純化部分??梢詫⒌玫降募兓糠执娣旁?80℃冰箱中。1.3試劑氯化鉀,磷酸二氫鉀,乙二胺四乙酸,二硫蘇糖醇,購于北京化學試劑公司煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH),購于Merck公司3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA),購于Sigma公司2實驗方法將實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物、化合物4或化合物55.0mg、和洛伐他汀2.0mg,各用1mL75%乙醇溶液溶解;測定體系中總體積為250μL,各成分的濃度為:氯化鉀200mM,磷酸二氫鉀160mM,乙二胺四乙酸4mM,二硫蘇糖醇10mM,兩個底物煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A的濃度分別為200μM和50μM,pH6.8,酶加30μL。試驗組加5μL具有實施例1所制備的化合物的乙醇溶液或化合物4的乙醇溶液或化合物5的乙醇溶液;陽性對照組加5μL洛伐他汀乙醇溶液;空白對照組加5μL75%乙醇。在Versamax酶標儀上37℃條件下檢測OD340的動態(tài)變化。通過檢測OD340在5分鐘內下降的快慢(以斜率值表示),來評價HMG-CoA還原酶活性的強弱,進而評價酶抑制劑活性的強弱,結果見表1。3實驗結果表1由表1中結果表明,實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物以及實施例4或5所合成的化合物4或5對HMG-CoA還原酶的活性有抑制作用。雖然該化合物對HMG-CoA還原酶的抑制作用沒有洛伐他汀的效果好,但其抑制率已經(jīng)達到了31.4%,藥效結果顯示在相同劑量下,化合物4的活性要好于結構式(Ⅱ)的化合物,其抑制率為37.8%。結果顯示結構式(Ⅱ)的化合物和化合物4具有較好的HMG-CoA還原酶抑制活性,完全可以將該化合物應用在制備具有HMG-CoA還原酶活性抑制作用的藥物中。雖然本申請僅對對實施例1至5中化合物提供了制備方法,及HMG-CoA還原酶抑制作用,并未對每一種具有結構式(Ⅰ)化合物的制備方法及對HMG-CoA還原酶的抑制作用進行描述,但是基于相似結構化合物具有相似性能的原理,本領域技術人員完全能夠了解其他化合物的制備方法及其具有的HMG-CoA還原酶的抑制作用。由此可見,本申請成功地通過從紅曲制備物中提取得到具有結構式(Ⅰ)的化合物,此化合物的結構式并未見到相關報道,為新化合物。經(jīng)過相關實驗研究發(fā)現(xiàn),此化合物具有HMG-CoA還原酶的抑制作用,為制備HMG-CoA還原酶抑制藥物提供了一種全新的化合物,具有作為降低或調節(jié)血脂或者預防和/或治療血脂異常、高血脂癥、高膽固醇血癥、或動脈粥樣硬化、或改善血管內皮功能、或抑制血小板聚集藥物的潛力,這無疑是廣大血脂異?;颊?、高血脂癥患者、高膽固醇血癥患者、動脈粥樣硬化患者、血管內皮功能異?;颊?、以及血小板聚集患者的福音。四、實施例1、4或5所制備的化合物的抗癌效果數(shù)據(jù):1實驗材料1.1細胞株H22購于韓國細胞株銀行,首爾,韓國。S180,HepG-2,YAC-1,Thp1,U937及B16-F10購于中國科學院典型培養(yǎng)物保藏委員會細胞庫。1.2藥品實施例1至3所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物;實施例4所制備的化合物4;實施例5所制備的化合物5。1.3試劑MTT為購于Amresco公司;RPMI1640和雙抗購于Sigma公司;胎牛血清(FBS)購于美國Gibco公司;其它試劑均為國產分析純。2實驗方法取對數(shù)生長期的癌細胞,以2×104個/孔,接種于96孔培養(yǎng)板,加入藥物至藥物終濃度為:500,250,125,62.5,31.25,15.625及7.8125μg/mL,于37℃,5%CO2細胞培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72h后加入MTT10μL/孔,于37℃避光孵育4h,去除培養(yǎng)液,加入150μLDMSO或酸化異丙醇,振蕩5min后,于570nm波長測定OD值。重復3次,設空白對照。各種細胞株所用培養(yǎng)基都相同,均為含10%胎牛血清和1%雙抗(青霉素和鏈霉素)的RPMI1640培養(yǎng)基。3細胞存活率計算公式細胞存活率=(實驗組OD值/對照組OD值)×100%。4實施例1所制備化合物的體外抗癌(肝癌及淋巴瘤)活性4.1體外抗肝癌活性4.1.1小鼠肝癌細胞株H22圖9為實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株H22細胞生長的抑制作用曲線。由圖9可以看出,采用實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株H22進行體外抗癌(肝癌)活性測試時,該具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株H22的生長有抑制作用,且呈濃度-效應關系。其IC50值約為200μg/mL,表明對小鼠肝癌細胞增殖有較好的抑制作用。表2為實施例4及5所制備的化合物4和5中對小鼠肝癌細胞株H22細胞生長的抑制數(shù)據(jù),結果如表2所示:表2樣品名稱癌或腫瘤細胞株樣品濃度抑制率化合物4小鼠肝癌細胞株H22375μg/mL45%化合物5小鼠肝癌細胞株H22375μg/mL42%由表2中數(shù)據(jù)可知,實施例4及5所制備的化合物4和5對小鼠肝癌細胞株H22的生長具有明顯的抑制作用。4.1.2小鼠肝癌細胞株HepG2圖10為實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株HepG2細胞生長的抑制作用曲線。由圖10可以看出,采用實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株HepG2進行體外抗癌(肝癌)活性測試時,該具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肝癌細胞株HepG2的生長有抑制作用,且呈濃度-效應關系。其IC50值約為400μg/mL,表明對小鼠肝癌細胞增殖有較好的抑制作用。4.1.3小鼠肉瘤細胞株S180(肝組織中生長的肉瘤)圖11為實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肉瘤細胞株S180細胞生長的抑制作用曲線。由圖11可以看出,采用實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肉瘤細胞株S180進行體外抗癌(小鼠肉瘤)活性測試時,該具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠肉瘤細胞株S180的生長有抑制作用,且呈濃度-效應關系。其IC50值約為460μg/mL,表明對小鼠肉瘤細胞增殖有較好的抑制作用。4.2體外抗淋巴瘤活性4.2.1小鼠淋巴瘤細胞YAC-1圖12為實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠淋巴瘤細胞YAC-1細胞生長的抑制作用曲線。由圖12可以看出,采用實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠淋巴瘤細胞YAC-1進行體外抗癌(淋巴瘤)活性測試時,該具有結構式(Ⅱ)的化合物對小鼠淋巴瘤細胞YAC-1的生長有抑制作用,且呈濃度-效應關系。其IC50值約為350μg/mL,表明對小鼠淋巴瘤細胞增殖有較好的抑制作用。4.2.2人單核淋巴瘤細胞THP1圖13為實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對人單核淋巴瘤細胞THP1細胞生長的抑制作用曲線。由圖13可以看出,采用實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對人單核淋巴瘤細胞THP1進行體外抗癌(淋巴瘤)活性測試時,該具有結構式(Ⅱ)的化合物對人單核淋巴瘤細胞THP1的生長有抑制作用,且呈濃度-效應關系。其IC50值約為400μg/mL,表明對人單核淋巴瘤細胞增殖有較好的抑制作用。4.2.3人組織淋巴瘤細胞U937圖14為實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對人組織淋巴瘤細胞U937細胞生長的抑制作用曲線。由圖14可以看出,采用實施例1所制備的具有結構式(Ⅱ)的化合物對人組織淋巴瘤細胞U937進行體外抗癌(淋巴瘤)活性測試時,該具有結構式(Ⅱ)的化合物對人組織淋巴瘤細胞U937的生長有抑制作用,且呈濃度-效應關系。其IC50值約為320μg/mL,表明對人組織淋巴瘤細胞增殖有較好的抑制作用。表3為實施例4及5所制備的化合物4和5中對人組織淋巴瘤細胞U937細胞生長的抑制作用數(shù)據(jù),結果如表3所示,表3樣品名稱癌或腫瘤細胞株樣品濃度抑制率化合物4人組織淋巴瘤細胞U937375μg/mL39%化合物5人組織淋巴瘤細胞U937375μg/mL47%由表3中數(shù)據(jù)可知,實施例4及5所制備的化合物4和5對人組織淋巴瘤細胞U937的生長具有明顯的抑制作用。由上述測試結果可見,本申請通過從紅曲制備物中提取得到具有結構式(Ⅰ)的化合物,此化合物的結構式并未見到相關報道,為新化合物。經(jīng)過相關實驗研究發(fā)現(xiàn),此化合物具有抗癌作用,為制備抗癌藥物,特別是抗肝癌藥物、抗淋巴瘤藥物提供了一種全新的化合物,這無疑是廣大癌癥患者的福音。雖然本申請僅對實施例1提供的化合物制備方法,及抗癌效果進行了詳細描述,并未對每一種具有結構式(Ⅰ)化合物的制備方法及涵蓋作用進行描述,但是基于相似結構化合物具有相似性能的原理,本領域技術人員完全能夠了解其他化合物的制備方法及其具有的抗癌作用。以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已,并不用于限制本發(fā)明,對于本領域的技術人員來說,本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內,所作的任何修改、等同替換、改進等,均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內。
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