包含天然或合成聚合物的凝膠狀物質和生產該凝膠狀物質的方法
【專利摘要】在包含天然或合成聚合物(優(yōu)選聚半乳甘露聚糖)、至少一種交聯劑和其它成分的凝膠狀物質中，根據本發(fā)明，預期所述至少一種交聯劑由兩親性核-殼式納米顆粒組成。本發(fā)明還涉及用于生產凝膠狀物質的方法、用于生產包含天然或合成聚合物(優(yōu)選聚半乳甘露聚糖)和兩親性核-殼式納米顆粒的凝膠狀物質的組合物以及凝膠狀物質作為用于局部藥物治療的藥物遞送系統的用途。
【專利說明】包含天然或合成聚合物的凝膠狀物質和生產該凝膠狀物質 的方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種凝膠狀物質，該凝膠狀物質包含天然或合成聚合物，優(yōu)選聚半乳 甘露聚糖；至少一種交聯劑和其它成分。本發(fā)明還涉及用于生產凝膠狀物質的方法、用于生 產凝膠狀物質的組合物、W及凝膠狀物質的用途。

【背景技術】
[000引名為Slimy和Mega Slimy的凝膠狀玩具產品是已知的，該些產品是基于天然聚半 乳甘露聚糖或合成聚合物。該些產品是W得到軟的、易變形的微粘的凝膠狀物質的方式進 行配制的。
[0003] W002/055642公開了一種用于從表面移除固體顆粒的、也是基于天然聚半乳甘露 聚糖或合成聚合物的凝膠狀物質。該凝膠狀物質是易變形的，且適應于表面的各種輪廓。由 于其稠度、其組成及其化學結構，該凝膠狀物質可W被切分開或減小尺寸，并且還可W再次 "形成一體"。
[0004] 瓜爾膠，也被稱為瓜爾糖（guaran)，屬于聚半乳甘露聚糖家族，該家族是由半乳糖 和甘露糖單元組成的多糖。其常被用作乳化劑、增稠劑、穩(wěn)定劑，并被批準廣泛用于食品、化 妝品和藥品。
[0005] 為了獲得上述凝膠狀物質，將聚半乳甘露聚糖用含測化合物（例如測砂或測酸） 交聯，形成最終化合物/物質中的測含量大于0.05重量％ (或5(K)ppm)的凝膠狀物質。
[0006] 然而，雖然已發(fā)現測可用于許多產品，但其在高濃度下的使用也引發(fā)了對人類健 康的一些擔憂。歐盟委員會巧uropean Commission)提出新規(guī)定（歐盟議會和理事會于 2009年6月18日發(fā)布的關于玩具安全性的指令2009/48/EC)，限制從液體或粘性（玩具） 產品遷移出的測（可濾取的）不超過300mg/kg化03%)。因此，有動機促使普遍降低該些 產品中的測含量。


【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明的一個目的是提供一種凝膠狀物質，該凝膠狀物質包含交聯的天然或合成 聚合物，并且由于降低了可濾取的測含量而具有降低的健康風險。然而，該凝膠狀物質應顯 示出期望的柔軟性和易變形性，同時具有良好的機械強度和伸長強度。在將其切開后，其應 當能夠再次"形成一體"并形成有凝聚力的物質。
[0008] 本發(fā)明的該目的通過根據權利要求1的凝膠狀物質來實現。因此，根據本發(fā)明，該 凝膠狀物質包含天然或合成聚合物，優(yōu)選聚半乳甘露聚糖；至少一種交聯劑；和其它成分， 該凝膠狀物質的特征在于，所述至少一種交聯劑由兩親性核-殼式納米顆粒組成。該些兩 親性核-殼式納米顆粒用作交聯劑，W便與聚合物通過各種類型的相互作用（例如氨鍵、互 穿網絡、靜電和/或絡合相互作用）而形成穩(wěn)定的凝膠狀物質，并且可W至少部分地代替測 作為交聯劑。本發(fā)明的凝膠狀物質具有顯著降低的測含量但仍顯示出期望的機械特性，包 括幾種主要參數；硬度、凝聚性、彈性和粘著性，并延伸到次要（或衍生）參數；脆性（脆度） 和膠黏性。
[0009] 在使用測作為另外的交聯劑的情況下，納米顆粒的另一作用在于，其優(yōu)化聚合物 單元的息浮，并因而增加對測的可接近性W便使聚合物單元交聯。
[0010] 本發(fā)明的凝膠狀物質例如由于其降低了的測含量而適用于娛樂、治療、醫(yī)藥、化妝 品、工業(yè)和農業(yè)用途。其可W用作藥物遞送系統平臺W遞送活性藥物成分或用作化妝品的 介質，例如用于局部施用藥物或控時釋放活性成分。
[0011] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，兩親性核-殼式納米顆粒的核包含疏水性己 帰接枝共聚物和疏水性己帰聚合物，并且該兩親性核-殼式納米顆粒的與疏水性己帰聚合 物接枝的殼是親水性含氮聚合物。
[0012] 在本發(fā)明的一個進一步優(yōu)選的實施方案中，兩親性核-殼式納米顆粒的核包含聚 (甲基丙帰酸甲醋）（PMMA)和/或該兩親性核-殼式納米顆粒的殼包含殼聚糖（CTS)?；?者，該納米顆粒包含具有殼聚糖殼的聚（N-異丙基丙帰醜胺）核（PNIPAm-CT巧或具有季饋 化的殼聚糖殼的PMMA核（PMMA-qCT巧。
[0013] 在本發(fā)明的所有實施方案中，凝膠狀物質優(yōu)選包含0. 5至5重量％、優(yōu)選0. 5至3 重量％的兩親性核-殼式納米顆粒。兩親性核-殼式納米顆粒的平均直徑優(yōu)選在100至 IOOOnm的范圍內，更優(yōu)選在100和500之間，最優(yōu)選在150和250nm之間。
[0014] 優(yōu)選地，凝膠狀物質的粘度為5' 000至250' OOOmPa. S，優(yōu)選在120' 000和 200' OOOmPa. S之間，且最優(yōu)選為約150' OOOmPa. So粘度是采用化OOkfield DVII+粘度計 在22. 5 C下使用S64轉子測量的。
[0015] 在本發(fā)明的所有實施方案中，優(yōu)選使用瓜爾膠（也被稱為瓜爾糖）作為聚半乳甘 露聚糖。優(yōu)選地，瓜爾膠為輕丙基瓜爾膠（HPG)或駿甲基化瓜爾膠（CMG)，或該兩種瓜爾膠 的組合。凝膠狀物質可W包含抗霉菌和細菌生長的防腐劑，例如（但不限于）對輕基苯甲 酸甲醋、對輕基苯甲酸丙醋、Germal II、硝酸銀、PHMB、BTC、氯己定、及它們的組合。另外， 凝膠狀物質還可W包含甘油W調節(jié)粘性和保水能力。
[0016] 在本發(fā)明的意義上，粘性是粘附于表面的性質。因為人的皮膚在本質上是親水性 的，如果凝膠狀物質的表面太親水，則將產生粘手感。因此，可W優(yōu)選降低粘性。
[0017] 在本發(fā)明的一個進一步優(yōu)選的實施方案中，凝膠狀物質還包含被兩親性核-殼式 納米顆粒穩(wěn)定化的活性化合物或成分，優(yōu)選藥物或藥品。凝膠狀物質進而允許減緩的藥物 或藥品釋放特性，該特別適用于向皮膚局部施用藥物或藥品。該樣的凝膠狀物質還適用于 局部施用化妝品的活性化合物或成分?；钚曰衔锘虺煞謨?yōu)選地選自（但不限于）水楊 酸甲醋；水楊酸己二醇醋；薄荷醇；棒腦；H己醇胺水楊酸醋；辣椒素、布洛芬、雙氯芬酸軸； 松節(jié)油；按葉油；和薄荷油。
[0018] 本發(fā)明的另一方面涉及用于生產根據上面描述的實施方案之一的凝膠狀物質的 方法，該方法包含W下步驟；（i)提供包含天然或合成聚合物（優(yōu)選聚半乳甘露聚糖）的水 溶液；（ii)添加優(yōu)選為息浮液的兩親性核-殼式納米顆粒，同時連續(xù)攬拌水溶液W獲得均 勻的息浮液；和（iii)使天然或合成聚合物（優(yōu)選天然或合成的聚半乳甘露聚糖）和兩親 性核-殼式納米顆粒的息浮液混合物靜置一段時間，優(yōu)選幾小時，W獲得凝膠狀物質。在靜 置期間，會發(fā)生該天然或合成聚合物（優(yōu)選聚半乳甘露聚糖）與兩親性核-殼式納米顆粒 的交聯。優(yōu)選地，攬拌在均質器中或通過使用機械攬拌器在300至70化pm的攬拌速率下進 行。
[0019] 在該方法的進一步優(yōu)選的實施方案中，在步驟（i)之前，將聚合物（優(yōu)選聚半乳甘 露聚糖）與抗霉菌和細菌生長的防腐劑（例如（但不限于）對輕基苯甲酸甲醋、對輕基苯 甲酸丙醋、Germal II、硝酸銀、PHMB、BTC、氯己定和它們的組合）混合。
[0020] 優(yōu)選地，在步驟（ii)和（iii)之間向息浮液添加2-7 %的甘油，更優(yōu)選3. 5至 5. 6%的甘油，并同時連續(xù)攬拌該息浮液，W調節(jié)凝膠狀物質的粘性和保水能力。
[0021] 在本發(fā)明的一個進一步優(yōu)選的實施方案中，在步驟（iii)之前，將息浮液的抑調 節(jié)至6. 8至8. 0,優(yōu)選7. 0至7. 6。
[0022] 如果需要，在步驟（i)之前，可使少量的測酸或測砂與天然或合成聚合物（優(yōu)選聚 半乳甘露聚糖）混合，W使獲得的凝膠狀物質中的最終測濃度小于0. 017重量％，從而支持 與兩親性核-殼式納米顆粒的交聯。
[0023] 本發(fā)明的又一個方面涉及用于生產根據本發(fā)明的凝膠狀物質的組合物。該組 合物包含按重量％計的W下組分：3-7%的天然或合成聚合物，優(yōu)選聚半乳甘露聚糖； 0. 5-3. 0 %的兩親性核-殼式納米顆粒；2-7 %的甘油；0-1 %的防腐劑和0-0. 017 %的測。添 加水化2〇) W獲得共計100重量％的凝膠狀物質。
[0024] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含多于65重量％、優(yōu)選多于82重 量％、更優(yōu)選多于86重量％的水。優(yōu)選地，聚半乳甘露聚糖是瓜爾膠，優(yōu)選是輕丙基瓜爾膠 (HPG)和/或駿甲基化的瓜爾膠（CMG)，更優(yōu)選是輕丙基瓜爾膠（HPG)和駿甲基化的瓜爾膠 (CMG)的混合物，其中HPG/CMG之比為1:1至10:1 (重量比），優(yōu)選9:1。納米顆粒的量優(yōu) 選為0. 75至2. 5重量％，更優(yōu)選為1. 25重量％。可W添加其它成分，該其它成分選自氯化 鉛、硫酸頓、碳酸巧、娃酸軸、顏料、著色劑、硫酸巧、磯酸氨軸、碳酸氨軸、山梨酸鐘、氯化巧、 鹽酸、氨氧化軸和氨氧化鐘。
[00巧]在本發(fā)明的一個進一步優(yōu)選的實施方案中，該組合物包含被兩親性核-殼式納米 顆粒穩(wěn)定化和包封的活性化合物或成分，優(yōu)選藥物或藥品或用于化妝品的活性化合物或成 分。
[0026] 本發(fā)明的另一方面是本發(fā)明的凝膠狀物質作為用于局部藥物治療的藥物遞送系 統W應對例如肌肉痛和關節(jié)痛并促進康復的用途。因此，可W使諸如水楊酸甲醋或雙氯芬 酸的藥物和核-殼式納米顆粒均質化W獲得被納米顆粒穩(wěn)定化的藥物乳狀液。該乳狀液進 而可W用于生產本發(fā)明的凝膠狀物質。本發(fā)明的凝膠狀物質還可進一步用作用于局部施用 化妝品用化合物的遞送系統。
[0027] 具有降低的測含量的本發(fā)明的凝膠狀物質進一步適用于娛樂、治療、醫(yī)藥、化妝 品、工業(yè)和農業(yè)用途。
[0028] 本發(fā)明的凝膠狀物質可W用作用于醫(yī)學診斷的超聲禪合介質。當用作禪合介質 時，該凝膠狀物質優(yōu)選包含至少90重量％的水，并優(yōu)選為半液體。其可W被提?。╡xtract) 成1/lOmm厚的膜，并可W承受多達30kp的壓力而無撕裂。該樣的凝膠狀物質可W適應皮 膚的表面而不產生任何明顯的氣泡，所述氣泡會降低聲波圖的質量。該凝膠狀物質優(yōu)選具 有流動特別緩慢的有凝聚力的稠度，且是"粘彈性"的，從而使其在從皮膚移除時不留下任 何殘留物。
[0029] 禪合介質可W被提取成薄且柔軟的膜，且其可W被切割或縮減成任意尺寸，并且 多塊不同的介質可W被重新模塑成整塊的介質。
[0030] 禪合介質的天然或合成聚合物可W是多糖，優(yōu)選半乳甘露聚糖，例如瓜爾豆種子 餐（guar seed meal)、稻子豆種子餐（carob seed meal);聚己帰醇（PVA)或它們的組合。
[0031] 半乳甘露聚糖是在許多豆科植物的種子中發(fā)現的主要作為儲備碳水化合物的一 組植物原纖維。瓜爾膠是瓜爾豆（例如瓜爾豆（切amopsis tetragonoloba L或切amopsis psoraloides DC))的磨碎的胚乳的俗稱。植物大分子含有帶半乳糖側鏈的聚甘露糖主鏈。 半乳甘露聚糖在一般技術方法領域中的應用可能性是非常多樣的。作為貿易產品，該些水 狀膠體主要用作膠凝劑和增稠劑。如上文描述的半乳甘露聚糖與兩親性核-殼式納米顆粒 和其它交聯劑一起形成幾乎不溶的絡合物，該絡合物也可用作超聲禪合介質。
[003引聚己帰醇（PVA)常用于生產藥用乳齊U、軟膏齊U、和化妝品，如面膜和護膚軟膏。由 于聚己帰醇是己帰醇的聚合物，它們不能W游離形式存在。因此，在使用聚己帰醇作為基礎 物質來配制本發(fā)明的超聲禪合介質的實施方案中，配制方法包括聚己酸己帰醋的水解（皂 化）。而且，用于形成本發(fā)明的聚己帰醇一般符合關于純度的法律規(guī)定。聚己帰醇鏈上的規(guī) 則排布的輕基也可W形成化學穩(wěn)定的絡合物或與上文描述的兩親性核-殼式納米顆粒和 其它交聯劑締合。
[0033] 根據本發(fā)明的凝膠狀物質還可用于傷口覆蓋。當用作傷口覆蓋物時，凝膠狀物質 優(yōu)選包含抗菌和/或減輕疼痛的物質。該些活性物質可被如上文所述的兩親性納米顆粒穩(wěn) 定化或包封。另外地，凝膠狀物質可W包含細胞再生物質W促進被凝膠狀物質覆蓋的傷口 的愈合。凝膠狀物質還可W含有止血物質，該止血物質在手術期間使用凝膠狀物質作為傷 口覆蓋物時是有利的。
[0034] 本發(fā)明的包含兩親性核-殼式納米顆粒的凝膠狀物質尤其具有如下優(yōu)點：
[00巧]-兩親性核-殼式顆?？捎米鹘宦搫￤使聚合物交聯并形成凝膠狀物質。因此，不 期望的基于測的交聯劑的量可被大大減少。
[0036] -兩親式核-殼顆粒能夠包封水溶性藥物分子，從而使油性藥物與親水性瓜爾膠 相容。
[0037] -兩親式核-殼顆粒由于存在硬的PMMA核還可W增強凝膠的機械性質。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0038] 參照在附圖中舉例說明的實施方案更詳細地描述本發(fā)明。附圖中顯示W下內容：
[003引 圖1 ;添加1 % PMMA-CTS納米顆粒（a)和未添加納米顆?；┑?. 017 %測-交 聯的HPG/CMG凝膠狀物質的照片；
[0040] 圖2 ;含有如下各種PMMA-CTS納米顆粒含量的本發(fā)明的凝膠狀物質的照片： 0. 75% ;1. 0% ;1. 5% ;1. 75% ;2. 0% ;2. 5% ;和
[0041] 圖3 ;測交聯百分比為（a) 0. 008% (左圖：含2. 5% PMMA-CTS納米顆粒；右圖；不 含納米顆粒）和化)0.005 % (左圖：含2. 5 % PMMA-CTS納米顆粒；右圖；不含納米顆粒）的 5. 3% HPG/CMG凝膠狀物質的照片。

【具體實施方式】
[0042] 核-殼式納米顆粒的合成和表征：
[0043] 根據我們W前開發(fā)的接枝共聚方法，已合成了 H種類型的核-殼式納米顆粒，包 括 PMMA-CTS、PNIPAm-CTS、PMMA-qCTS (Li P，aiu J,化rris FW. Amphi地ilic core-shell latexes. U. S Patents,573,313 (2003) ;Li P,化U J,Sunintaboon P,Harris FW. New route to amphiphilic core-shell polymer nanospheres:Graft copolymerization of methyl methacrylate from water-soluble polymer chains containing amino groups. Langmuir. 2002 ； 18(22):8641-6 ；Leung MF, Zhu J, Harris FW, Li P. New route to smart core-shell polymeric microgels: synthesis and properties. Macromol Rapid Commun. 2004 ;25 (21) : 1819-23.)。使用殼聚糖作為殼，因為它是一種具有固有的抗菌性質 的無毒、生物相容和生物可降解的天然聚合物。表1示出了生產的核-殼式納米顆粒的性 質。合成的所有納米顆粒具有高單體轉化率（>90%)，該是指90%的單體在反應后轉化 為聚合物。為了除去殘留的單體，使用旋轉蒸發(fā)對納米顆粒進行進一步的純化。PMMA-CTS 核-殼式納米顆粒的平均直徑在200至400nm的范圍內，而PNIPAm-CTS微凝膠具有較大 的尺寸，其平均尺寸在400至SOOnm的范圍內。PMMA-qCTS納米顆粒的平均尺寸在200至 400nm的范圍內。粒徑測量還表明，生產的所有核-殼式納米顆粒具有窄尺寸分布，如它們 的低PDI值（<0. 15)所示。通過重復的離也和再分散循環(huán)對所有的納米顆粒進行純化，直 到上清液的電導率接近于去離子水。除了 PMMA-qCTS納米顆粒分散在水中之外，PMMA-CTS 納米顆粒和PNIPAm-CTS微凝膠均分散在酸性溶液（抑?5)中，供后續(xù)使用。
[0044] 表1 ;合成的核-殼式納米顆粒的性質。（*)PDI值表示顆粒的多分散性。根據供 應商提供的說明書，如果PDI值低于0. 15,則顆粒被視為具有幾乎均勻的直徑W及窄尺寸 分布。
[0045]

【權利要求】
1. 凝膠狀物質，其包含天然或合成聚合物，優(yōu)選聚半乳甘露聚糖；用于使所述天然或 合成聚合物交聯的至少一種交聯劑；和其它成分，其特征在于，所述至少一種交聯劑為兩親 性核-殼式納米顆粒，以及所述凝膠狀物質包含0. 5至5重量％、優(yōu)選0. 5至3重量％的所 述兩親性核-殼式納米顆粒。
2. 根據權利要求1所述的凝膠狀物質，其中所述兩親性核-殼式納米顆粒的核包含疏 水性乙烯接枝共聚物和疏水性乙烯聚合物，并且所述兩親性核-殼式納米顆粒的與所述疏 水性乙烯聚合物接枝的殼包含親水性含氮聚合物。
3. 根據前述權利要求之一所述的凝膠狀物質，其中所述兩親性核-殼式納米顆粒的核 包含聚（甲基丙烯酸甲酯）（PMMA)，和/或所述兩親性核-殼式納米顆粒的殼包含殼聚糖 (CTS)。
4. 根據前述權利要求之一所述的凝膠狀物質，其中所述兩親性核-殼式納米顆粒的平 均直徑在100至l〇〇〇nm的范圍內，優(yōu)選在100至500之間，更優(yōu)選在150至250nm之間。
5. 根據前述權利要求之一所述的凝膠狀物質，其中所述凝膠狀物質的粘度為5'000至 250' OOOmPa. s，優(yōu)選在 120' 000 至 200' OOOmPa. s 之間，更優(yōu)選為 150' OOOmPa. s。
6. 根據前述權利要求之一所述的凝膠狀物質，其中所述聚半乳甘露聚糖為瓜爾膠，優(yōu) 選為羥丙基瓜爾膠（HPG)或羧甲基化的瓜爾膠（CMG)。
7. 根據前述權利要求之一所述的凝膠狀物質，其還包含被所述兩親性核-殼式納米顆 粒穩(wěn)定化的活性化合物，優(yōu)選藥物或藥品。
8. 生產根據權利要求1至7之一所述的凝膠狀物質的方法，所述方法包括以下步驟： (i) 提供包含天然或合成聚合物的水溶液，所述天然或合成聚合物優(yōu)選為聚半乳甘露 聚糖； (ii) 添加兩親性核-殼式納米顆粒，同時連續(xù)攪拌所述水溶液以獲得均勻的懸浮液； 以及 (iii) 使優(yōu)選為天然或合成的聚半乳甘露聚糖的天然或合成聚合物和所述兩親性 核-殼式納米顆粒的懸浮液混合物靜置一段時間，優(yōu)選幾小時，以使所述天然或合成聚合 物交聯以便獲得所述凝膠狀物質。
9. 根據權利要求8所述的方法，其中在步驟（i)之前，使優(yōu)選為天然或合成的聚半乳甘 露聚糖的所述天然或合成聚合物與防腐劑混合，所述防腐劑例如但不限于對羥基苯甲酸甲 酯、對羥基苯甲酸丙酯、Germal II、硝酸銀、PHMB、BTC、氯己定和它們的組合。
10. 根據權利要求8至9之一所述的方法，其中在步驟（ii)和步驟（iii)之間，向所述 懸浮液添加甘油，同時連續(xù)攪拌所述懸浮液。
11. 根據權利要求8至10之一所述的方法，其中在步驟（iii)之前，將所述懸浮液的 pH調節(jié)為6. 8至8. 0,優(yōu)選7. 0至7. 6。
12. 用于生產根據權利要求1至7之一的凝膠狀物質的組合物，其包含按重量％計的以 下組分： 聚介物，優(yōu)選聚T··乳聚糖 3-7%, 兩親性核-殼式納米顆粒 0.5 - 5.0%， ΙΓ油 2-7%, 防腐劑 0-1%， 刪 0-0.017%, 和水（Η20)以獲得共計為100重量％的凝膠狀物質。
13. 權利要求12所述的組合物，其包含大于65重量％、優(yōu)選大于82重量％、更優(yōu)選大 于86重量％的水。
14. 權利要求12或13之一所述的組合物，其中所述聚半乳甘露聚糖是瓜爾膠，優(yōu)選為 羥丙基瓜爾膠（HPG)和/或羧甲基化瓜爾膠（CMG)，更優(yōu)選為羥丙基瓜爾膠（HPG)和羧甲基 化瓜爾膠（CMG)的混合物，其中HPG/CMG之比為1:1至10:1 (重量比），優(yōu)選為9:1。
15. 權利要求12至14之一所述的組合物，其還包含被所述兩親性核-殼式納米顆粒穩(wěn) 定化或包封的活性化合物，優(yōu)選藥物或藥品，更優(yōu)選選自水楊酸甲酯、水楊酸乙二醇酯、薄 荷醇、樟腦、三乙醇胺水楊酸酯、辣椒素、布洛芬、雙氯芬酸、松節(jié)油、桉葉油和薄荷油。
16. 根據權利要求1至7之一所述的凝膠狀物質用于娛樂、用作用于局部藥物治療的藥 物遞送系統、用作局部施用化妝品化合物的遞送系統、用作超聲耦合介質或用作傷口覆蓋 物的用途。
【文檔編號】C08L5/00GK104302674SQ201380021374
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2013年4月18日 優(yōu)先權日:2012年4月25日
【發(fā)明者】馬勒·富利, 本杰明·李德晃, 李裴, 埃德蒙·何建民 申請人:旭加有限公司