取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6H)-酮化合物相關(guān)申請(qǐng)的引用本申請(qǐng)要求2012年6月18日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)61/661,091的權(quán)益，該申請(qǐng)以其整體通過引用并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一些取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物和這類化合物的衍生物；包含它們的藥物組合物，制備它們的方法和它們在包括抑制PDE1酶的各種方法中的用途；和一種或多種病癥的治療，包括神經(jīng)障礙、心血管障礙、腎病和與PDE1或環(huán)核苷酸信號(hào)有關(guān)的其他疾病狀況和疾病。發(fā)明背景環(huán)核苷酸5’-3’環(huán)腺苷單磷酸(cAMP)和5’-3’環(huán)鳥苷單磷酸(cGMP)是第二信使分子，從細(xì)胞表面上的受體轉(zhuǎn)送信號(hào)至細(xì)胞內(nèi)的靶標(biāo)分子。環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是一組水解環(huán)核苷酸的磷酸二酯鍵由此使它們的功能失活的酶(其可定位于不同細(xì)胞區(qū)室)。因此，PDE可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的環(huán)核苷酸信號(hào)的定位、振幅和持續(xù)時(shí)間在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。PDE包括至少十一個(gè)家族：PDE1-PDE11，各自通過不同分子、動(dòng)力學(xué)、調(diào)節(jié)和抑制性質(zhì)分類。PDE家族成員在各個(gè)組織中有區(qū)別地表達(dá)并且可定位于不同的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)域。該多樣性能使PDE調(diào)節(jié)反應(yīng)于分離的外界刺激的局部細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP梯度(Conti和Beavo,Annu.Rev.Biochem.2007,76,481-511)。在PDE家族之中，PDE1是獨(dú)特的，在于它需要由鈣(Ca2+)和鈣調(diào)素(CaM)完全激活。鈣進(jìn)入細(xì)胞并與CaM形成復(fù)合物。結(jié)合Ca2+/CaM復(fù)合物與鄰近PDE1的N-端的多重結(jié)構(gòu)域可導(dǎo)致完全磷酸二酯酶活性。因此，PDE1是調(diào)節(jié)許多下游靶標(biāo)和細(xì)胞事件的多重信號(hào)通路的會(huì)聚和整合點(diǎn)(Sharma等人，Int.J.Mol.Med.2006,18,95-105)。PDE1家族包含三種基因(pde1a、pde1b和pde1c)，并且各自通過可變剪接和分化轉(zhuǎn)錄編碼多個(gè)亞型。所有PDE1酶似乎水解cAMP和cGMP二者，盡管它們對(duì)各自的相對(duì)親合力可能不同(Bender和Beavo,Pharmacol.Rev.2006,58,488-520)。PDE1在許多組織中表達(dá)，在許多生理學(xué)過程中起強(qiáng)調(diào)作用。PDE表達(dá)的區(qū)域包括但不限于心臟、肺、靜脈和動(dòng)脈、平滑肌、骨骼肌、皮膚、腎上腺、甲狀腺、胰腺、食管、胃、小腸、結(jié)腸、肝、白血球、睪丸、卵巢、膀胱、腎和神經(jīng)系統(tǒng)。在大腦中，PDE1亞型在大腦皮層、額葉、海馬、小腦和扁桃體中表達(dá)，與記憶形成和其他認(rèn)知過程有關(guān)的區(qū)域。特別地，PDE1b表達(dá)與顯示高水平的多巴胺能神經(jīng)分布的腦區(qū)域密切相關(guān)。在心血管系統(tǒng)中，PDE1似乎在組織cAMP微結(jié)構(gòu)域和介導(dǎo)心肌細(xì)胞中的激素特異性中發(fā)揮核心作用(Maurice等人，Mol.Pharm.2003,64,533-546)。實(shí)際上，人PDE1b在許多心血管區(qū)域高度表達(dá)，包括心包膜、心房(左)、心尖、蒲肯野纖維和肺動(dòng)脈瓣。更通常，環(huán)核苷酸信號(hào)通路，包括與PDE1有關(guān)的那些參與許多病理學(xué)過程(Keravis和Lugnier,Br.J.Pharmacol.2012,165,1288-1305)。例如，這些通路的變化與許多腦疾病有關(guān)，所述腦疾病包括抑郁癥、精神分裂癥和認(rèn)知障礙。抑制神經(jīng)系統(tǒng)中的PDE1活動(dòng)，例如，可增加cAMP或cGMP水平，因此可誘導(dǎo)神經(jīng)元可塑性相關(guān)基因、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)分子的表達(dá)。基于這種性質(zhì)，PDE1抑制劑在治療許多CNS病癥和相關(guān)認(rèn)知損傷中是有前景的治療候選。類似地，PDE1酶和環(huán)核苷酸正在成為引起許多血管疾病，包括高血壓、心肌梗死和心力衰竭的病理學(xué)過程的關(guān)鍵介體(Miller等人，BasicRes.Cardiol.2011,106,1023-1039和Miller等人，Circ.Res.2009,105,956-964)。此外，PDE1參與腎病的形成和發(fā)展，其中cAMP和cGMP調(diào)節(jié)許多信號(hào)通路，包括調(diào)節(jié)有絲分裂、發(fā)炎和細(xì)胞外基質(zhì)合成的那些(Wang等人，KidneyInt.2010,77.129-140；Cheng等人，Soc.Exp.Biol.Med.2007,232,38-51和Dousa，KidneyInt.1999,55,29-62)。因此，需要開發(fā)CNS和其他病癥以及至少部分由于由PDE1調(diào)節(jié)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的失?；蛘{(diào)節(jié)異常的病癥的治療。已經(jīng)報(bào)道許多小分子PDE1酶抑制劑，例如咪唑并吡唑并嘧啶酮類(Intra-CellularTherapeuticsIntl.專利申請(qǐng)公開WO2012171016，2011年12月13日)、吡咯并嘧啶酮類(Intra-CellularTherapeuticsIntl.專利申請(qǐng)公開WO2011153138，2011年12月8日；Intl.專利申請(qǐng)公開WO2011153136，2011年12月8日；Intl.專利申請(qǐng)公開WO2011153135，2011年12月8日；Intl.專利申請(qǐng)公開WO2011153129，2011年12月8日)、咪唑并嘌呤酮(Intra-CellularTherapeuticsIntl.專利申請(qǐng)公開WO2010132127，2010年11月18日)、吡唑并嘧啶二酮(Intra-CellularTherapeuticsIntl.專利申請(qǐng)公開WO2010098839，2010年9月2日)、吡唑并嘧啶酮(Intra-CellularTherapeuticsIntl.專利申請(qǐng)公開WO2010065153，2010年6月10日；WO2010065149，2010年6月10日；Intl.專利申請(qǐng)公開WO2009075784，2009年6月18日)。然而，亟需具有藥物性質(zhì)的有效的PDE1抑制劑。因此，期望開發(fā)顯示更高效能、更高特異性和更優(yōu)副作用屬性的改進(jìn)的PDE1抑制劑。本發(fā)明通過公開取代的噻吩稠合的和呋喃稠合的唑并嘧啶-5-(6h)-酮化合物作為有效的和耐受良好的PDE1抑制劑滿足本領(lǐng)域的這些和其他需求。發(fā)明概述本發(fā)明提供了式(I)的化學(xué)實(shí)體：其中R1、R3、R4、X、Y和M具有本文描述的任何值。在一個(gè)方面中，化學(xué)實(shí)體選自式(I)的化合物、式(I)的化合物的藥物可接受的鹽、式(I)的化合物的藥物可接受的前藥和式(I)的化合物的藥物可接受的代謝物。在特殊的方面中，化學(xué)實(shí)體為式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。式(I)的化學(xué)實(shí)體和化合物可用于廣泛的方法。同位素標(biāo)記的化合物和前藥可用于代謝和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究，檢測和成像技術(shù)和放射性治療。本發(fā)明的化學(xué)實(shí)施方案特別地可用于抑制PDE1和PDE1b；以特別地治療由PDE1和PDE1b介導(dǎo)的病癥；增強(qiáng)神經(jīng)元可塑性；治療包括與CNS病癥有關(guān)的神經(jīng)變性病癥、認(rèn)知障礙和認(rèn)知缺陷的神經(jīng)障礙；給予神經(jīng)保護(hù)；和治療包括肥胖癥、糖尿病、心血管代謝病癥和它們相關(guān)的并存疾病的外周病癥。本發(fā)明的化學(xué)實(shí)施方案還用作擴(kuò)張劑以增強(qiáng)認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的效率，促進(jìn)神經(jīng)恢復(fù)和神經(jīng)康復(fù)和增加非人動(dòng)物訓(xùn)練方案的效率。本發(fā)明還涉及通過本本文中附加的獨(dú)立和從屬權(quán)利要求分別定義的一般和特殊實(shí)施方案，其通過引用并入本文。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物、化學(xué)實(shí)體或組合物在治療包括由PDE1且更具體地PDE1b介導(dǎo)的異常或調(diào)解異常信號(hào)通路的病癥的方法中的用途。優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng)中的這類PDE1-相關(guān)的信號(hào)通路包括但不限于包括一氧化氮、鈉尿肽、多巴胺、去甲腎上腺素、神經(jīng)降壓素、膽囊收縮素、血管活性腸肽、血清素、谷氨酸、GABA、乙酰膽堿、腺苷、大麻類、鈉尿肽和內(nèi)啡肽的那些。在特殊的方面中，化合物和組合物可用于治療特征在于多巴胺信號(hào)的變化的病癥。附圖簡述圖1是顯示在情境恐懼條件反射檢驗(yàn)中小鼠海馬組織中PDE1b的siRNA-介導(dǎo)的敲除對(duì)一天記憶的效應(yīng)的柱狀圖。圖2是顯示在痕條件反射檢驗(yàn)中小鼠海馬組織中PDE1b的siRNA-介導(dǎo)的敲除對(duì)一天記憶的效應(yīng)的柱狀圖。圖3是顯示對(duì)(A)PDE4的咯利普蘭-介導(dǎo)的抑制和(B)Pde4d或Pde1b的siRNA-介導(dǎo)的抑制的神經(jīng)突生長的效應(yīng)的柱狀圖。柱代表平均神經(jīng)突長度和至少100NS1細(xì)胞分支的±SEM；n＝8孔/柱。發(fā)明詳述可通過參考下列描述包括實(shí)施例更充分地理解本發(fā)明。除非另外規(guī)定，本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域一般技術(shù)人員通常理解相同的含義。盡管與本文描述的那些類似或等同的方法和物質(zhì)均可用于本發(fā)明的實(shí)踐或試驗(yàn)，但在本文中描述的是適合的方法和物質(zhì)。此外，物質(zhì)、方法和實(shí)施例僅為例示性的并且不意圖限制。出于簡要的目的，包括專利申請(qǐng)、專利和本文提及的其他引文的所有公開以它們的整體通過引用并入。然而，任何這類公開的引用不應(yīng)被解釋為承認(rèn)其是本發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。縮寫本說明書包括許多縮寫，其含義在下列表格中列舉：術(shù)語和定義在本部分中以及在本申請(qǐng)其他部分中諸如“一般”、“化學(xué)”、“組合物”、“制劑”等的副標(biāo)題的使用僅為了參考的方便目的并不意圖作為限制。一般如本文使用的，術(shù)語“約”或“大約(approximately)”是指在由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的特定值的可接受范圍內(nèi)，并且可部分地取決于所述值是如何檢測或測定的，例如，檢測系統(tǒng)或技術(shù)的限制。例如，“約”可是指在給定值任何一側(cè)的多達(dá)20％、多達(dá)10％、多達(dá)5％或多達(dá)1％或更少的范圍?；蛘?，關(guān)于生物系統(tǒng)或方法，術(shù)語“約”可是指在值的任何一側(cè)的數(shù)量級(jí)范圍內(nèi)、5-倍范圍內(nèi)或2-倍范圍內(nèi)。本文給出的數(shù)字量為近似的，除非另外規(guī)定，是指當(dāng)未明確規(guī)定時(shí)術(shù)語“約”或“大約(approximately)”可為推測的。為了提供更簡潔的描述，本文給出的一些數(shù)量表達(dá)并不使用術(shù)語“約”限定。應(yīng)當(dāng)理解，不論是否明確使用術(shù)語“約”，本文給出的每個(gè)數(shù)量意思是指實(shí)際給出的值，并且還意思是指可基于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員合理推測出的這類給出值的近似值，包括由于這類給出值的實(shí)驗(yàn)和/或檢測條件產(chǎn)生的等值和近似值。無論何時(shí)以百分比形式給出產(chǎn)率，這樣的產(chǎn)率是指相對(duì)于可在特殊化學(xué)計(jì)量條件下獲得的相同實(shí)體的最大量，給出產(chǎn)率的實(shí)體的量。以百分比形式給出的濃度是指質(zhì)量比，除非另外規(guī)定。如本文使用的，術(shù)語“a”、“an”和“the”應(yīng)被理解為是指單數(shù)和復(fù)數(shù)二者，除非另外明確規(guī)定。因此，“a”、“an”和“the”(并且在適當(dāng)情況下，其語法變型)是指一個(gè)或多個(gè)。使用連詞“和”連接的一組項(xiàng)目不應(yīng)被理解為要求那些項(xiàng)目的每一個(gè)在分組中出現(xiàn)，而應(yīng)被理解為“和/或”，除非另外明確規(guī)定。類似地，使用連詞“或”連接的一組項(xiàng)目不應(yīng)被理解為要求在所述組之中的互斥性，而應(yīng)被理解為“和/或”，除非另外明確規(guī)定。此外，盡管可以單數(shù)形式描述或要求保護(hù)本發(fā)明的項(xiàng)目、元素或組分，但預(yù)期將復(fù)數(shù)包括在其范圍內(nèi)，除非明確規(guī)定局限于單數(shù)。術(shù)語“包含”和“包括”在本文以它們的開發(fā)式、非限制性含義使用。在本文獻(xiàn)中使用的其他術(shù)語和短語及其變型，除非另外明確規(guī)定，應(yīng)被解釋為開放式，與限制相反。作為上述的實(shí)例：術(shù)語“實(shí)施例”用于提供所討論項(xiàng)目的示例性實(shí)例，不是其詳盡或限制性列表；諸如“常規(guī)(conventional)”、“傳統(tǒng)(traditional)”、“正常(normal)”、“標(biāo)準(zhǔn)(criterion)”、“已知(known)”和類似含義的術(shù)語的形容詞不應(yīng)被解釋為將描述的項(xiàng)目局限于給出的時(shí)間或局限于給出時(shí)間可使用的項(xiàng)目，但相反應(yīng)被解釋為包括現(xiàn)在或在未來任何時(shí)間可使用或已知的常規(guī)、傳統(tǒng)、正?；驑?biāo)準(zhǔn)技術(shù)。同樣，在本文獻(xiàn)提及對(duì)于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員明顯或已知的技術(shù)的情況下，這種技術(shù)包括現(xiàn)在或在未來任何時(shí)間對(duì)技術(shù)人員明顯或已知的那些。諸如“一個(gè)或多個(gè)”、“至少”、“但不限于”的廣義詞語和短語或在一些情況下其他類似短語的存在不應(yīng)被理解為是指在其中這類廣義短語可能不存在的情況下意圖或要求狹義情況。如在閱讀本文獻(xiàn)后對(duì)于本領(lǐng)域一般技術(shù)人員變得明顯的，可實(shí)施例示的實(shí)施方案和它們各個(gè)替代物而不局限于例示的實(shí)施例?；瘜W(xué)術(shù)語“烷基”是指完全飽和的脂肪族烴基團(tuán)。烷基部分可為在鏈中具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基(Me，其還可為通過符號(hào)”“在結(jié)構(gòu)上描述)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基、和根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員以及本文提供的教導(dǎo)的基團(tuán)，其被認(rèn)為等同于任何一種前述實(shí)例。烷基可任選被一種或多種包括但不限于羥基、烷氧基、硫代烷氧基、氨基和氨基烷基的取代基取代。術(shù)語“烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并且包括所述烯基部分的E和Z異構(gòu)體的任選取代的不飽和脂肪族部分。烯基自由基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的任選取代的不飽和脂肪族部分并且包括直鏈和支鏈炔基。炔基自由基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基等。術(shù)語“鹵代烷基”是指在任選使用鹵素取代氫的鏈中具有1至12個(gè)碳原子的直鏈-或支鏈烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括但不限于-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl、-CH2CF2CF3和根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員以及本文提供的教導(dǎo)的其他基團(tuán)，其被認(rèn)為等同于任何一種前述實(shí)例。術(shù)語“烷氧基”包括具有連接烷基與分子剩余部分的氧原子的直鏈或支鏈烷基。烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。“氨基烷基”、“硫代烷基”和“磺酰基烷基”與烷氧基類似，即烷氧基的末端氧原子分別被NH(或NR)、S和SO2替換。術(shù)語“鹵素烷氧基”是指任選使用鹵素取代氫的烷氧基。鹵代烷氧基的實(shí)例包括但不限于-OCF3、-OCH2CF3、-OCH2CHF2、-OCH2CH2Cl、-OCH2CF2CF3和根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員以及本文提供的教導(dǎo)的基團(tuán)，其被認(rèn)為等同于任何一種前述實(shí)例。術(shù)語“氨基”是指-NH2。術(shù)語“烷基氨基”是指-NRR’，其中R和R’獨(dú)立地選自氫(然而，R和R’不能都是氫)、烷基和芳基；或者R和R’在一起可形成環(huán)體系。氨基的實(shí)例包括但不限于-NH(CH3)、-N(CH3)2、-N苯基(CH3)、-NH苯基、-N(CH2CH3)(CH3)等。術(shù)語“氰基”是指基團(tuán)-CN。術(shù)語“芳基”是指每個(gè)環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)，或稠環(huán)或螺多環(huán)、芳香族碳環(huán)(具有都是碳的環(huán)原子的環(huán)結(jié)構(gòu))。(芳基中的碳原子為sp2雜化。)芳基的例示性實(shí)例包括下列部分：等。術(shù)語“芳基氧基”是指具有式-O-R的基團(tuán)，其中R為芳基。術(shù)語“環(huán)烷基”是指諸如每個(gè)碳環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠多環(huán)、橋單環(huán)、橋多環(huán)、螺環(huán)或螺多環(huán)碳環(huán)的飽和或部分飽和的碳環(huán)。在通過諸如單環(huán)、稠多環(huán)、橋多環(huán)、螺環(huán)和螺多環(huán)的特殊特征限制術(shù)語環(huán)烷基的情況下，則這類術(shù)語環(huán)烷基僅是指如此表征的碳環(huán)。環(huán)烷基的例示性實(shí)例包括適當(dāng)鍵合部分形式的下列實(shí)體：“雜環(huán)烷基”是指飽和或部分飽和的并且每個(gè)環(huán)結(jié)構(gòu)具有3至12個(gè)選自碳原子的環(huán)原子和多達(dá)三個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的單環(huán)或稠合多環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)、橋多環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)或螺多環(huán)環(huán)結(jié)構(gòu)。環(huán)結(jié)構(gòu)可任選包含多達(dá)兩個(gè)在碳或硫環(huán)基團(tuán)上的氧基。適當(dāng)鍵合部分形式的例示性實(shí)體包括：術(shù)語“雜芳基”是指每個(gè)雜環(huán)具有3至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、稠二環(huán)或稠多環(huán)芳香族雜環(huán)(具有選自碳原子的環(huán)原子和多達(dá)四個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)結(jié)構(gòu))。雜芳基的例示性實(shí)例包括適當(dāng)鍵合部分形式的下列實(shí)體：本領(lǐng)域技術(shù)人員知道上述列舉或例示的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基和雜芳基的種類并非窮舉，并且還可選擇在這些定義的術(shù)語范圍內(nèi)的另外種類。術(shù)語“鹵素”代表氯、氟、溴或碘。術(shù)語“鹵代”代表氯代、氟代、溴代或碘代。本文使用的術(shù)語“雜原子”是指例如O(氧)、S(硫)或N(氮)。術(shù)語“取代的”是指所指定的基團(tuán)或部分具有一個(gè)或多個(gè)取代基。在術(shù)語“取代的”用于描述結(jié)構(gòu)體系時(shí)，除非另外規(guī)定，取代是指在體系上任何化合價(jià)允許的位置處發(fā)生。術(shù)語”未取代的”是指所指定的基團(tuán)不具有取代基。術(shù)語“任選取代的”是指所指定的基團(tuán)為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)單獨(dú)和獨(dú)立地選自包括以下的組的另外的取代基取代：環(huán)烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-CN、-OH、-NO2、-SO2NH2、-CONH2、-CO2H、-COH、氨基、-(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基、-N3、氰酸酯、異氰酸酯、硫氰酸酯、異硫氰酸酯、芳基氧基和芳基硫代。在未明確指出指定部分或基團(tuán)為任選取代的或被任何指定取代基取代的情況下，應(yīng)當(dāng)理解這樣的部分或基團(tuán)意圖為未取代的。式本文給出的任何式意圖代表具有由結(jié)構(gòu)式以及一些變化或形式描述的結(jié)構(gòu)的化合物。特別地，本文給出的任何式的化合物可具有不對(duì)稱中心，因此，以不同對(duì)映異構(gòu)體形式存在。認(rèn)為式化合物的所有光學(xué)異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物在式的范圍內(nèi)。因此，本文給出的任何式意圖代表外消旋體、一種或多種對(duì)映異構(gòu)體形式、一種或多種非對(duì)映異構(gòu)體形式、一種或多種阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式及其混合物。此外，一些結(jié)構(gòu)可以幾何異構(gòu)體(即，順(cis)和反(trans)異構(gòu)體)形式、互變異構(gòu)體形式或阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體形式存在。符號(hào)和用作是指本文顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)的相同空間排列。類似地，符號(hào)和用作是指本文顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同空間排列。化合物如本文使用的，“化合物”是指任何一種：(a)這類化合物的實(shí)際列舉的形式；和(b)這類化合物在其中當(dāng)命名時(shí)被考慮的化合物的介質(zhì)中的任何形式。例如，本文對(duì)諸如R-COOH的化合物的參考包括參考例如，R-COOH(s)、R-COOH(sol)和R-COO-(sol)中的任何一種。在該實(shí)例中，R-COOH(或多個(gè))是指固體化合物，因?yàn)樗蔀槔缭谄瑒┗蛞恍┢渌腆w藥物組合物或制劑中；R-COOH(sol)是指化合物在溶劑中的未離解形式；且R-COO-(sol)是指化合物在溶劑中的離解形式，例如化合物在水性環(huán)境中的離解形式，不論這種離解形式是否衍生自R-COOH、其鹽或在考慮的介質(zhì)中離解之后產(chǎn)生R-COO-的任何其他實(shí)體。如本文使用的，術(shù)語“化學(xué)實(shí)體(chemicalentity)”共同地是指化合物以及該化合物的衍生物，包括鹽、螯合物、溶劑化物、構(gòu)象異構(gòu)體、非共價(jià)復(fù)合物、代謝物和前藥。在一個(gè)方面中，化學(xué)實(shí)體選自式(I)的化合物、式(I)的化合物的藥物可接受的鹽、式(I)的化合物的藥物可接受的前藥和式(I)的化合物的藥物可接受的代謝物。在特殊的方面中，化學(xué)實(shí)體為式(I)的化合物或藥物可接受的鹽。在另一實(shí)例中，諸如“將實(shí)體暴露于式R-COOH的化合物”的表述是指將這類實(shí)體暴露于存在于其中這種暴露發(fā)生的介質(zhì)中的化合物R-COOH的形式。在另一實(shí)例中，諸如“使實(shí)體與式R-COOH的化合物反應(yīng)”的表述是指以下的反應(yīng)：(a)在存在于其中發(fā)生這種反應(yīng)的介質(zhì)中的這種實(shí)體的這種化學(xué)相關(guān)形式的實(shí)體與(b)在存在于其中發(fā)生這種反應(yīng)的介質(zhì)中的化合物R-COOH的化學(xué)相關(guān)形式。就此而言，如果這種實(shí)體例如在水性環(huán)境中，則應(yīng)當(dāng)理解，化合物R-COOH在這樣的相同介質(zhì)中，因此將實(shí)體暴露于諸如R-COOH(aq)和/或R-COO-(aq)的種類，其中根據(jù)它在化學(xué)和生物化學(xué)中的常規(guī)含義下標(biāo)“(aq)”代表“水溶液”。在這些命名法實(shí)例中選擇羧酸官能團(tuán)；然而，該選擇并不意圖作為限制但它僅為例示性的。應(yīng)當(dāng)理解，可根據(jù)其他官能團(tuán)提供類似實(shí)例，所述官能團(tuán)包括但不限于羥基、堿性氮成員，例如胺中的那些，和在包含化合物的介質(zhì)中根據(jù)已知方式相互作用或轉(zhuǎn)換的任何其他基團(tuán)。這類相互作用和轉(zhuǎn)換包括但不限于離解、締合、互變異構(gòu)、包括水解的溶劑分解、包括水合的溶劑化、質(zhì)子化和去質(zhì)子化。在本文沒有提供關(guān)于此方面的其他實(shí)例，因?yàn)樵诮o出介質(zhì)中的這些相互作用和轉(zhuǎn)換是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的。在另一實(shí)例中，通過參考已知形成兩性離子的化合物在本文包括“兩性離子”化合物，即使未明確命名它的兩性離子形式。諸如兩性離子、多個(gè)兩性離子和它們的同義詞兩性離子化合物的術(shù)語是熟知和定義科學(xué)命名的標(biāo)準(zhǔn)組的一部分的標(biāo)準(zhǔn)IUPAC-批準(zhǔn)的命名。就此而言，名稱兩性離子被分子實(shí)體的生物相關(guān)的化學(xué)實(shí)體(ChEBI)詞典指定名稱識(shí)別CHEBI:27369。如通常熟知的，兩性離子或兩性離子化合物是具有相反符號(hào)的正式單位電荷的中性化合物。有時(shí)，這些化合物被稱為術(shù)語“內(nèi)鹽”。其他來源是指這些“兩極性離子”形式的化合物，盡管后者的術(shù)語被視為其他來源作為誤稱。作為具體實(shí)例，氨基乙酸(氨基酸甘氨酸)具有式H2NCH2COOH，并且它以兩性離子+H3NCH2COO-的形式在一些介質(zhì)(在該情況下中性介質(zhì))中存在。這些術(shù)語的已知和充分確定的含義中的兩性離子、兩性離子化合物、內(nèi)鹽和兩極性離子在本發(fā)明的范圍內(nèi)，如在任何情況下被本領(lǐng)域一般技術(shù)人員如此理解的。由于不需要命名本領(lǐng)域一般技術(shù)人員知道的每一個(gè)實(shí)施方案，因此在本文沒有明確給出與本發(fā)明化合物有關(guān)的兩性離子化合物的結(jié)構(gòu)。然而，它們是本發(fā)明實(shí)施方案的一部分。在本文沒有提供關(guān)于該方面的其他實(shí)例，因?yàn)閷?dǎo)致給定化合物的各種形式的給定介質(zhì)中的相互作用和轉(zhuǎn)換是本領(lǐng)域一般技術(shù)人員已知的。在描述的化合物中可存在同位素。在本文特別或一般描述的化合物中存在的各個(gè)化學(xué)元素可包括所述元素的任何同位素。本文給出的任何式還意圖代表化合物的同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文給出的式描述的結(jié)構(gòu)，除了一個(gè)或多個(gè)原子被具有選擇的原子量或質(zhì)量數(shù)的原子取代之外。可并入本發(fā)明化合物的同位素的實(shí)例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl和125I。當(dāng)提及本文給出的任何式時(shí)，針對(duì)給定變量從可能種類的列表中選擇特定部分不意圖定義針對(duì)在其他地方出現(xiàn)的變量的種類的相同選擇。換言之，在變量出現(xiàn)多于一次的情況下，從指定列表中選擇種類獨(dú)立于在式中其他地方的相同變量的種類的選擇，除非另外規(guī)定。通過取代基術(shù)語上的第一實(shí)例，如果取代基S1實(shí)例是S1和S2中的一個(gè)，且取代基S2實(shí)例是S3和S4中的一個(gè)，則這些分配是指根據(jù)選擇S1實(shí)例為S1且S2實(shí)例為S3、S1實(shí)例為S1且S2實(shí)例為S4、S1實(shí)例為S2且S2實(shí)例為S3、S1實(shí)例為S2且S2實(shí)例為S4和這種選擇的每一個(gè)的等同物指定的本發(fā)明的實(shí)施方案。因此，為了簡潔但絕非限制的目的，在本文使用更短術(shù)語“S1實(shí)例是S1和S2中的一個(gè)且“S2實(shí)例是S3和S4中的一個(gè)。以通用術(shù)語形式規(guī)定的取代基術(shù)語上的上述第一實(shí)例意圖例示本文描述的各個(gè)取代基分配。當(dāng)可使用時(shí)，本文給出的取代基的上述慣例延伸至諸如R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、D、M、X和Y的基團(tuán)并且在本文使用任何其他通用取代基符號(hào)。此外，當(dāng)針對(duì)任何基團(tuán)或取代基給出多于一個(gè)分配時(shí)，本發(fā)明的實(shí)施方案包括可從列舉的分配制備的各個(gè)分組，獨(dú)立地采用及其等同物。通過取代基術(shù)語上的第二實(shí)例，如果在本文描述取代基S實(shí)例是S1、S2和S3之一，列表是指S實(shí)例為S1、S實(shí)例為S2、S實(shí)例為S3、S實(shí)例為S1和S2中的一個(gè)；S實(shí)例是S1和S3中的一個(gè)；S實(shí)例是S2和S3中的一個(gè)；S實(shí)例是S1、S2和S3中的一個(gè)；且S實(shí)例是這些選擇的每一個(gè)的任何等同物的本發(fā)明的實(shí)施方案。因此，為了簡潔但絕非限制的目的，在本文使用更短術(shù)語“S實(shí)例是S1和S3中的一個(gè)”。以通用術(shù)語形式規(guī)定的取代基術(shù)語上的上述第二實(shí)例意圖例示本文描述的各個(gè)取代基分配。當(dāng)可使用時(shí)，本文給出的取代基的上述慣例延伸至諸如R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、D、M、X和Y的基團(tuán)并且在本文使用任何其他通用取代基符號(hào)。當(dāng)在本文應(yīng)用于取代基的分類時(shí)，具有j>i的命名“Ci-j”意圖是指碳成員數(shù)量的每一個(gè)包括i和j的從i至j的本發(fā)明的實(shí)施方案被獨(dú)立地實(shí)現(xiàn)。通過實(shí)例，術(shù)語C1-3獨(dú)立地是指具有一個(gè)碳成員(C1)的實(shí)施方案，具有兩個(gè)碳成員(C2)的實(shí)施方案和具有三個(gè)碳成員(C3)的實(shí)施方案。術(shù)語Cn-m烷基是指不論直鏈或支鏈的脂肪族鏈，滿足n≤N≤m，m>n的鏈中碳成員N的總數(shù)量。本文提及的任何二取代基意思包括當(dāng)允許多于一種這種可能性時(shí)各個(gè)連接可能性。例如，參考二取代基-A-B-,，其中A≠B，在本文是指具有與第一取代基團(tuán)連接的A和與第二取代基團(tuán)連接的B的這種二取代基，并且它還是指具有與第二取代基團(tuán)連接的A和與第一取代基團(tuán)連接的B的這種二取代基。根據(jù)前述對(duì)分配和命名的解釋注意事項(xiàng)，應(yīng)當(dāng)理解本文對(duì)組的明確引用意味在化學(xué)有意義的情況下并且除非另外規(guī)定，對(duì)這類組的實(shí)施方案的獨(dú)立引用和對(duì)明確提及的組的子集的可能每一個(gè)實(shí)施方案的引用。術(shù)語“前藥”是指在給予個(gè)體之后通過諸如溶劑分解或酶裂解的化學(xué)或生理學(xué)過程或在生理學(xué)條件下(例如，在達(dá)到生理學(xué)pH時(shí)前藥被轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物)在體內(nèi)產(chǎn)生化合物的指定化合物的前體。“藥物可接受的前藥”是優(yōu)選無毒、生物耐受并且另外生物學(xué)適于給予個(gè)體的前藥。例如，在“DesignofProdrugs(前藥的設(shè)計(jì))”，ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985中描述了適合的前藥衍生物的選擇和制備的例示步驟?！按x物”是指式(I)的化合物或其鹽的體內(nèi)代謝的藥理學(xué)活性產(chǎn)物。優(yōu)選地，代謝物為在體外的隔離形式。組合物如在藥物組合物中的術(shù)語“組合物”意圖包括包含活性成分的產(chǎn)物，和組成載體的惰性成分(藥物可接受的賦形劑)以及任何直接或間接來自任何兩種或多種成分的組合、絡(luò)合或聚合，或來自一種或多種成分的離解，或來自一種或多種成分的其他類型的反應(yīng)或相互作用的產(chǎn)物。因此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過混合式(I)的化合物和藥物可接受的賦形劑制備的任何組合物。結(jié)合本發(fā)明的組合物使用的術(shù)語“藥物可接受的”是指生理學(xué)耐受并且通常當(dāng)給予動(dòng)物(例如，人)時(shí)不產(chǎn)生不良反應(yīng)的分子實(shí)體和這類組合物的其他成分。術(shù)語“藥物可接受的”還可是指由美國聯(lián)邦或州政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的或在美國藥典或用于動(dòng)物(例如，哺乳動(dòng)物)且更特別地人的其他公認(rèn)藥典中列舉的?！八幬锟山邮艿馁x形劑”是指無毒、生物耐受且另外生物學(xué)適于給予個(gè)體的物質(zhì)，例如加入至藥理學(xué)組合物或另外用作介質(zhì)、載體或稀釋劑以促進(jìn)試劑的給藥并且與其相容的惰性物質(zhì)。賦形劑的實(shí)例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和淀粉類型、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。適合的藥物載體包括在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐),第21版,LippincottWilliams&Wilkins(2005)中描述的那些?！八幬锟山邮艿柠}”意圖是指無毒、生物耐受或另外生物學(xué)適于給予個(gè)體的由式(I)代表的化合物的游離酸或堿的鹽。通常，參見G.S.Paulekuhn等人，TrendsinActivePharmaceuticalIngredientSaltSelectionbasedonAnalysisoftheOrangeBookDatabase(基于橙皮書數(shù)據(jù)庫分析的活性藥物成分鹽選擇的趨勢),J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人，PharmaceuticalSalts(藥物鹽),J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahl和Wermuth(編輯)，PharmaceuticalSaltsProperties,Selection,andUse(藥物鹽；性質(zhì)、選擇和使用)：第2修訂版,Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。藥物可接受的鹽的實(shí)例為藥理學(xué)有效并且適于與患者的組織接觸而沒有過多毒性、刺激性或過敏反應(yīng)的那些。式(I)的化合物可具有足夠的酸性基團(tuán)、足夠的堿性基團(tuán)，或者兩種類型的官能團(tuán)，因此與許多無機(jī)或有機(jī)堿和無機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)以形成藥物可接受的鹽堿，以及無機(jī)酸和有機(jī)酸以形成藥物可接受的鹽。術(shù)語“載體”是指與化合物一起給予的佐劑、媒介或賦形劑。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，載體是固體載體。適合的藥物載體包括在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy(雷明頓：藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐),第21版,LippincottWilliams&Wilkins(2005)中描述的那些。如本文使用的術(shù)語“劑型”是其中待給予個(gè)體或患者的劑量的形式。通常，以包括非醫(yī)學(xué)試劑的制劑的一部分的形式給予藥物。劑型具有獨(dú)特的物理和藥物特性。例如，劑型可為固體、液體或氣體?！皠┬汀笨砂ɡ?，膠囊劑、片劑、囊片劑、凝膠囊片(囊型片)、糖漿劑、液體組合物、粉末劑、濃縮粉末劑、與液體混合的濃縮粉末劑、咀嚼形式、可吞咽形式、可溶形式、泡騰、顆粒形式和口服液體溶液。在特殊的實(shí)施方案中，劑型為固體劑型并且更具體地包含片劑或膠囊劑。如本文使用的，術(shù)語“惰性”是指描述的組合物的任何惰性成分。如本文使用的，“惰性成分”的定義遵循美國食品和藥品管理局的定義，如依據(jù)21C.F.R.201.3(b)(8)定義的，其為除了活性成分之外的任何藥物產(chǎn)品的組分。方法和用途如本文使用的，術(shù)語“病癥”可與“疾病”或“疾病狀況”交換使用。例如，CNS病癥還是指CNS疾病或CNS疾病狀況。如本文使用的，術(shù)語“認(rèn)知損傷”可與“認(rèn)知障礙”或“認(rèn)知缺陷”交換使用，其所有被認(rèn)為包括相同的治療適應(yīng)癥。如本文使用的術(shù)語“治療(treat)”可與“治療(treatment)”和“治療(treating)”交換并且包括：(i)預(yù)防疾病、病癥或疾病狀況，即降低發(fā)病率和/或減輕疾病、病癥或疾病狀況的影響和/或持續(xù)時(shí)間，從可能獲得、暴露于和/或傾向于獲得疾病、病癥或疾病狀但可能仍未被診斷為患有它的個(gè)體中發(fā)生的；或者被診斷為具有所述疾病、病癥或疾病狀況；或處于發(fā)展這種疾病、病癥或疾病狀況的風(fēng)險(xiǎn)的；(ii)抑制所述疾病、病癥或疾病狀況，即，預(yù)防或延遲疾病、病癥或疾病狀況的發(fā)作；阻止已經(jīng)遭受或具有一種或多種疾病、病癥或疾病狀況的癥狀的個(gè)體中的疾病、病癥或疾病狀況的進(jìn)一步發(fā)展或前進(jìn)；或降低疾病、病癥或疾病狀況惡化的風(fēng)險(xiǎn)；(iii)改善疾病、病癥或疾病狀況，即減弱、減輕、改變或消除疾病、病癥或疾病狀況或其一種或多種癥狀。如在本公開中使用的，術(shù)語“有效量”可與“治療有效量”交換并且是指對(duì)治療本文公開的特殊疾病、疾病狀況或病癥有效的化合物或組合物的量或劑量，因此“治療”包括產(chǎn)生期望的預(yù)防、抑制、減輕或改善效果。在本發(fā)明的治療方法中，將“有效量”的至少一種本發(fā)明的化合物給予個(gè)體(例如，哺乳動(dòng)物)。術(shù)語“動(dòng)物”可與“個(gè)體”交換并且可為脊椎動(dòng)物，特別地，哺乳動(dòng)物且更特別地人，并且包括臨床試驗(yàn)或篩選或活性實(shí)驗(yàn)背景下的實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物。因此，如可被本領(lǐng)域一般技術(shù)人員容易理解的，本發(fā)明的組合物和方法特別適于給予任何脊椎動(dòng)物，特別是哺乳動(dòng)物且更特別地人。如本文使用的，“對(duì)照動(dòng)物”或“標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物”是相同種類，且另外可比較的(例如，相似年齡、性別)的動(dòng)物，在足以誘導(dǎo)所述動(dòng)物中的轉(zhuǎn)錄取決于記憶形成的條件下訓(xùn)練的動(dòng)物。“增強(qiáng)(enhance)”、“增強(qiáng)(enhancing)”或“增強(qiáng)(enhancement)”是指相對(duì)于正常、生物化學(xué)或生理學(xué)作用或效果，加強(qiáng)、增加、提高或使更大或更好的能力。例如，增強(qiáng)長期記憶形成是指相對(duì)于動(dòng)物或?qū)φ盏恼ｉL期記憶形成，加強(qiáng)或增加動(dòng)物中的長期記憶形成的能力。因此，長期記憶獲得更快或更好地保留。增強(qiáng)認(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)是指相對(duì)于由動(dòng)物或?qū)φ盏恼J(rèn)知任務(wù)的正常表現(xiàn)，加強(qiáng)或改進(jìn)動(dòng)物或?qū)φ盏闹付ㄕJ(rèn)知任務(wù)的表現(xiàn)的能力。如本文使用的，術(shù)語“訓(xùn)練方案”或“訓(xùn)練”是指“認(rèn)知訓(xùn)練”或“運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練”。短語“結(jié)合”是指本發(fā)明的化合物或組合物在認(rèn)知或運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練期間增強(qiáng)CREB通路功能?，F(xiàn)在進(jìn)行對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案的參考，并通過附圖和實(shí)施例例示其實(shí)例并且結(jié)合附圖和實(shí)施例描述。盡管在本文描述一些實(shí)施方案，但應(yīng)當(dāng)理解描述的實(shí)施方案并不意圖限制本發(fā)明的范圍。相反，本公開意圖可包括在如由附加權(quán)利要求定義的本發(fā)明內(nèi)的替代、修改和等同物。化合物本發(fā)明提供了一些取代的噻吩和呋喃稠合唑類嘧啶-5-(6h)-酮衍生物，其可用作例如，PDE1酶活性的抑制劑。它們與美國專利申請(qǐng)US20090163545(羅徹斯特大學(xué)，CAS號(hào)838843-34-8，2009年6月2日)中的取代的唑類嘧啶-5-(6h)-酮不同。在它的許多實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)的化學(xué)實(shí)體：其中：X為-CH-或-N-；Y為-O-或-S-；M為0-5；R1各自獨(dú)立地選自：H、鹵素、-CN、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵素烷氧基、-SO2C1-6烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)烷基；R3和R4各自獨(dú)立地選自-H、鹵素、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-CH2OH、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵素烷氧基、芳基、任選取代的5或6元雜芳基、-(C1-C6烷基)芳基、-(C1-C6烷基)雜芳基和-(CR10R11)1-3NR12R13；或者R3和R4與它們連接的碳在一起形成具有下列結(jié)構(gòu)的飽和或不飽和單環(huán)環(huán)體系：D為-O-、-N(R9)-或鍵；m和n各自獨(dú)立地為0-4，條件是當(dāng)D為-O-、-N(R9)-時(shí)m和n之和為1-5，或者當(dāng)D為鍵時(shí)m和n之和為2-6；R5、R6、R7、R8各自獨(dú)立地選自：-H、-F、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-OH、-C1-6烷氧基、-C1-6鹵素烷氧基；R9選自：-H、-C1-6烷基、-C1-6硫代烷基、-C1-6鹵代烷基、-CO2C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-C1-6烷基(芳基)、-C1-6烷基(C3-6環(huán)烷基)、-C1-6烷基(雜環(huán)烷基)、-C1-6烷基(雜芳基)、雜芳基、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)、-CO(雜環(huán)烷基)、-CO(C3-6環(huán)烷基)，其中各個(gè)芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基為任選未取代的或被各自獨(dú)立地選自-H、-Cl、-F和-CH3的基團(tuán)取代；R10和R11各自獨(dú)立地選自：-H,-F、-C1-6烷基、-CF3和-OH；R12和R13各自獨(dú)立地選自：-H、-C1-6烷基、-C3-6環(huán)烷基、-C1-6烷基(芳基)、-C1-6烷基(雜芳基)、-C1-6烷基(雜環(huán)烷基)、-CH2CON(C1-6烷基)2；或者R12和R13與它們連接的氮一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)R14的取代的雜環(huán)烷基環(huán)，其中各個(gè)R14獨(dú)立地選自：-H、-C1-6烷基、-CH2OH、-OH、-COCH3、-SO2CH3、-O-吡啶基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、-O-苯基、-O-(2-氟苯基)、-嗎啉基、1,1-二氟-環(huán)丙基，或者兩個(gè)R14基團(tuán)在一起形成-C3-6雜環(huán)烷基。在一些實(shí)施方案中，化學(xué)實(shí)體選自式(I)的化合物、式(I)的化合物的藥物可接受的鹽、式(I)的化合物的藥物可接受的前藥；和式(I)的化合物的藥物活性代謝物。在特殊的方面中，化學(xué)實(shí)體為式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，m和n各自獨(dú)立地為0-4，條件是當(dāng)D為-O-、-N(R9)-時(shí)m和n之和為1-5，或者當(dāng)D為鍵時(shí)為2-6；且進(jìn)一步的條件是當(dāng)D為鍵時(shí)，R1不是對(duì)位上的-Cl。在式(I)的一些實(shí)施方案中，X為-N-。在式(I)的一些實(shí)施方案中，X為-CH-。在式(I)的一些實(shí)施方案中，Y為-S-。在式(I)的一些實(shí)施方案中，Y為-O-。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中M為1、2、3、4或5。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中M為1、2、3或4。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中M為1、2或3。在式(I)的一些實(shí)施方案中，M為1、2或3且R1各自獨(dú)立地為鹵素或-C1-6烷氧基。在這些實(shí)施方案的一些中，R1為-OCH3。在這些實(shí)施方案的一些中，R1為-F、-Cl、-Br、-CF3、-CN或-CHF2。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3為H、-Br、-C1-6烷基、芐基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基且R4為H或-CH3。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3為-(CR10R11)1-3NR12R13且R4為H或-CH3。在式(I)的一些實(shí)施方案中，R3為H、-Br、-C1-5烷基、芐基、1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基或-(CR10R11)NR12R13，其中R10和R11各自為H，R12為H或-C1-6烷基，R13為-CH3、-CH2CON(CH3)2、環(huán)丙基、芐基、3-吡啶基、噁烷-4-基甲基、2,2-二甲基噁烷-4-基、(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基、(四氫呋喃-2-基)甲基或(四氫呋喃-3-基)甲基且R4為H或-CH3。在式(I)的一些實(shí)施方案中，R3為-(CR10R11)NR12R13，其中R10和R11各自為H，R12為H、-C1-6烷基，R13為-CH3、-CH2CON(CH3)2、環(huán)丙基、芐基、3-吡啶基、(四氫呋喃-2-基)甲基、(四氫呋喃-3-基)甲基、噁烷-4-基甲基、2,2-二甲基噁烷-4-基或(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基且R4為H或-CH3。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3為H或-CH3且R4為-(CR10R11)1-3NR12R13。在這些實(shí)施方案的一些中，H或-CH3、R4為-(CR10R11)NR12R13，其中R10和R11各自為H，R12為H或-C1-6烷基且R13為-C1-6烷基或噁烷-4-基甲基。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3或R4為-(CR10R11)1-3NR12R13、R10和R11各自獨(dú)立地為H、-CH3或-OH且R12和R13與它們連接的氮一起形成雜環(huán)烷基環(huán)，其選自(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉、(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉、(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪、1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷、1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷、2-(甲氧基甲基)吡咯烷、2,2-二甲基嗎啉、2,6-二甲基嗎啉、2-乙基嗎啉、2-甲基嗎啉、2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷、3-(2-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷、3,3,4-三甲基哌嗪、3,4-二甲基哌嗪、3-羥基氮雜環(huán)丁烷、3-甲基嗎啉、3-氧代哌嗪、4-(2-氟苯基)哌嗪、4-(3-氟苯基)哌嗪、4-(4-氟苯基)哌嗪、4-(甲基磺酰基)哌嗪、4-(嗎啉-4-基)哌啶、4-(吡啶-4-基氧基)哌啶、4-乙?；?1,4-二氮雜環(huán)庚烷、4-乙酰基哌嗪、4-乙基-3-氧代哌嗪、4-羥基哌啶、4-異丙基哌嗪、4-甲基-哌嗪、4-硫代嗎啉-1,1-二酮、8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷、異吲哚啉、嗎啉、八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪、哌嗪和吡咯烷。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3為((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)甲基、((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)甲基、(1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)甲基、(1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基甲基)、(2,2-二甲基嗎啉基)甲基、(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基、(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基、(4-乙?；?1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基、(4-乙?；哙?1-基)甲基、(4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基、(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、[3-(2-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基]甲基、[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]甲基、[4-(嗎啉-4-基)哌啶-1-基]甲基、[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]甲基、{1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基}甲基、2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基甲基、4-硫代嗎啉-1,1-二酮、7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基甲基、嗎啉基甲基且R4為H、-CH3。在這些實(shí)施方案的一些中，R3為嗎啉基甲基、(2,2-二甲基嗎啉基)甲基、2,6-二甲基嗎啉基)甲基、((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基、((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)甲基、(4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基、1-羥基-2-嗎啉基乙基、2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)-1-羥基乙基，R4為H、-CH3。在式(I)的一些實(shí)施方案中，R4為((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基、((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基)甲基、[(3-苯氧基吡咯烷-1-基)甲基],[3-(羥基甲基)-3-(2-甲基丙基)哌啶-1-基]甲基、[乙基(噁烷-4-基甲基)氨基]甲基、[甲基(噁烷-4-基甲基)氨基]甲基、[(噁烷-4-基甲基)氨基]甲基或[雙(丙烷-2-基)氨基]甲基。在式(I)的一些實(shí)施方案中，R3和R4與它們連接的碳在一起形成六元單環(huán)環(huán)體系，其中D為-O-，且m為1且n為2。在式(I)的一些實(shí)施方案中，R3和R4與它們連接的碳在一起形成六元單環(huán)環(huán)體系，其中D為-N(R9)-且m為0、1或2且n為1、2或3；條件是m和n之和為1-5。在式(I)的一些實(shí)施方案中，R3和R4與它們連接的碳在一起形成六元單環(huán)環(huán)體系，其中D為鍵且m和n為2。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R5、R6、R7、R8各自獨(dú)立地為-H、-F或-CH3。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3和R4與它們連接的碳在一起形成六元單環(huán)環(huán)體系，其中D為-N(R9)-且R9為H、-C1-6烷基、-C1-6鹵代烷基、-SO2CH3、芐基、苯甲?；?、(3-氯芐基)、(4-氯芐基)、(3-氯苯甲酰基)、(4-氯苯甲酰基)、(2-氟芐基)、(4-氟芐基)、(吡啶-2-基)、(吡啶-2-基甲基)、(吡啶-4-基甲基)、(嘧啶-2-基甲基)、(嘧啶-4-基甲基)、(吡嗪-2-羰基)、環(huán)丙基甲基、(環(huán)丙烷羰基)、(2,2-二氟環(huán)丙烷羰基)、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、(氧雜環(huán)丁烷-3-基)、(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基、(四氫呋喃-3-基)甲基、(四氫呋喃-3-羰基)、(四氫-2H-吡喃-2-基)甲基、(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基、(四氫-2H-吡喃-3-基)甲基、(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基、(4-甲基噻唑-5-基)甲基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基、(1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷-3-基)、(1,4-二噁烷-2-基)甲基)、(5-氧基四氫呋喃-2-基)甲基、(1-甲基吡咯烷-3-羰基)、(吡咯烷-3-羰基)或(嗎啉-2-基甲基)。一些實(shí)施方案由式(I)的化合物提供，其中R3和R4與它們連接的碳在一起形成六元單環(huán)環(huán)體系，其中各個(gè)R5、R6、R7、R8獨(dú)立地為-H、-F；D為-N(R9)-且R9為(四氫呋喃-3-基)甲基或(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基。通過式(I)的化合物的藥物可接受的鹽、式(I)的化合物的藥物可接受的前藥和式(I)的化合物的藥物活性代謝物提供其他實(shí)施方案。在一些實(shí)施方案中，式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽選自：同位素標(biāo)記的化合物本發(fā)明還包括同位素標(biāo)記的化合物，其與式I中列舉的那些相同，但實(shí)際上一個(gè)或多個(gè)原子由具有與通常在自然中發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子取代?？山Y(jié)合在本發(fā)明化合物中的同位素的實(shí)例包括碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫和锝的同位素，包括11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S和99mTc。包含上述同位素或其他原子的其他同位素的本發(fā)明的化合物(和諸如藥物可接受的鹽和前藥的這類化合物的衍生物)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物可用于藥物和底物組織分布和靶標(biāo)占據(jù)檢驗(yàn)。例如，同位素標(biāo)記的化合物特別適用于如在本文進(jìn)一步描述的SPECT(單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描)和PET(正電子發(fā)射斷層掃描)。衍生物本發(fā)明還提供了式(I)化學(xué)實(shí)體的衍生物，其包括但不限于鹽、溶劑化物、構(gòu)象異構(gòu)體或晶型/多晶型。在特殊的方面中，化學(xué)實(shí)體的衍生物為式(I)化合物的藥物可接受的鹽。鹽因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括由式(I)代表的化合物的藥物可接受的鹽和使用這類鹽的方法。藥物可接受的鹽的實(shí)例包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、一氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二碘酸鹽、己炔-1,6-二碘酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽和扁桃酸鹽。當(dāng)式(I)的化合物包含堿性氮時(shí)，可通過本領(lǐng)域可使用的任何適合的方法制備期望的藥物可接受的鹽，例如，使用無機(jī)酸處理游離堿，所述無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸等，或使用有機(jī)酸處理，所述有機(jī)酸例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、羥基乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、諸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苷酸(pyranosidylacid)、諸如扁桃酸、檸檬酸或酒石酸的α-羥基酸、諸如天冬氨酸、戊二酸或谷氨酸的氨基酸、諸如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸的芳香族酸、諸如月桂基磺酸、對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸的磺酸、諸如以本文實(shí)施例形式給出的那些的任何酸的相容混合物和根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員的技術(shù)水平認(rèn)為是等同物或可接受替代物的任何其他酸及其混合物。當(dāng)式(I)的化合物為諸如羧酸或磺酸的酸時(shí)，可通過任何適合的方法制備期望的藥物可接受的鹽，例如，使用無機(jī)或有機(jī)堿處理游離酸，例如胺(伯、仲或叔)、堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物，諸如本文實(shí)施例給出的那些的堿的任何相容混合物和根據(jù)本領(lǐng)域一般技術(shù)人員的水平認(rèn)為是等同物或可接受的替代物的任何其他堿及其混合物。適合的鹽的例示性實(shí)例包括衍生自氨基酸的有機(jī)鹽，例如N-甲基-O-葡糖胺、賴氨酸、膽堿、甘氨酸和精氨酸、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、諸如氨丁三醇、芐胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪的伯、仲和叔胺和環(huán)胺和衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁和鋰的無機(jī)鹽。溶劑化物在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)的化合物的溶劑化物和這類溶劑化物在本發(fā)明的方法中的用途?？梢匀軇┗镄问将@得一些式(I)的化合物或式(I)的化合物的藥物可接受的鹽。在一些實(shí)施方案中，溶劑為水且溶劑化物為水合物。更特別地，溶劑化物包括由本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑的相互作用或復(fù)合形成的那些，溶液形式或固體或結(jié)晶形式。這種溶劑分子為通常用于藥物領(lǐng)域的那些，已知其對(duì)于受試者是無害的，例如，水、乙醇、乙二醇等。在制備更期望的溶劑化物中其他溶劑可用作中間體溶劑化物，例如MeOH、甲基叔丁基醚、EtOAc、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇等。水合物包括通過結(jié)合一個(gè)或多個(gè)水分子形成的化合物。構(gòu)象異構(gòu)體和晶型/多晶在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物的構(gòu)象異構(gòu)體和晶形和這些衍生物在本發(fā)明的方法中的用途。構(gòu)象異構(gòu)體是構(gòu)象異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)。構(gòu)象異構(gòu)現(xiàn)象是具有相同結(jié)構(gòu)式但在旋轉(zhuǎn)鍵周圍原子的不同構(gòu)象(構(gòu)象異構(gòu)體)的分子的現(xiàn)象。多晶型是具有相同化學(xué)式，但不同固態(tài)或晶體結(jié)構(gòu)的組合物。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，獲得晶形形式的式(I)的化合物。此外，可以共晶形式獲得式(I)的化合物或式(I)的化合物的藥物可接受的鹽的一些晶形。在其他實(shí)施方案中，可以幾種多晶型的一種、晶形的混合物形式、多晶型形式或無定形形式獲得式(I)的化合物。前藥本發(fā)明還涉及式(I)的化合物的前藥，和這種藥物可接受的前藥在本發(fā)明的方法中，特別是治療方法中的用途。示例性前藥包括具有氨基酸殘基的化合物，或兩個(gè)或多個(gè)(例如，兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))氨基酸殘基的多肽鏈，通過酰胺或酯鍵與式(I)化合物的游離氨基、羥基、或羧酸共價(jià)連接。氨基酸殘基的實(shí)例包括二十種通常由三個(gè)字母符號(hào)指定的天然存在的氨基酸以及4-羥基脯氨酸、羥基賴氨酸、鎖鏈賴氨酸(demosine)、異鎖鏈賴氨酸(isodemosine)、3-甲基組氨酸、正纈氨酸(norvalin)、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸同型半胱氨酸、高絲氨酸、鳥氨酸和蛋氨酸砜?？衫?，通過將式(I)結(jié)構(gòu)的游離羧基衍生為酰胺或烷基酯制備另外類型的前藥。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺的那些。仲胺包括5元或6元雜環(huán)烷基或雜芳基環(huán)部分。酰胺的實(shí)例包括衍生自氨、C1-3烷基伯胺和二(C1-2烷基)胺的那些。本發(fā)明酯的實(shí)例包括C1-6烷基、C1-6環(huán)烷基、苯基和苯基(C1-6烷基)酯。優(yōu)選的酯包括甲基酯。還可按照諸如在Fleisher等人，Adv.DrugDeliveryRev.1996,19,115-130中概述的那些的步驟，通過使用包括半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷?；趸谆趸驶幕鶊F(tuán)衍生游離羥基制備前藥。羥基和氨基的氨基甲酸酯衍生物也可產(chǎn)生前藥。羥基的碳酸酯衍生物、磺酸酯和硫酸酯也可提供前藥。羥基衍生為(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中?；蔀槿芜x被一種或多種醚、胺或羧酸官能度取代的烷基酯，或其中?；鶠樯鲜霭被狨サ那闆r下，也用于產(chǎn)生前藥?？扇缭赗obinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中描述的制備該類型的前藥。還可將游離胺衍生為酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有這些前藥部分可結(jié)合包括醚、胺和羧酸官能團(tuán)的基團(tuán)。可使用本領(lǐng)域已知或可使用的常規(guī)技術(shù)確定前藥(例如，Bundgard(編輯),1985,Designofprodrugs(前藥的設(shè)計(jì)),Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人(編輯),1991,DesignandApplicationofProdrugs(前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用),HarwoodAcademicPublishers)。代謝物本發(fā)明還涉及本文定義的式(I)化合物的代謝物及其鹽。本發(fā)明還涉及這類代謝物及其鹽在本發(fā)明的方法包括治療方法中的用途。可使用本領(lǐng)域已知或可使用的常規(guī)技術(shù)確定化合物的代謝物。例如，可酶和合成制備單獨(dú)的代謝物(例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,DrugDev.Res.1995,34,220-230；和Bodor,AdvDrugRes.1984,13,224-231)。組合物在一些實(shí)施方案中，單獨(dú)地或結(jié)合一種或多種另外的活性成分使用式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽以配制藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物包含：(a)有效量的至少一種本發(fā)明的活性劑；和(b)藥物可接受的賦形劑。制劑和給藥可使用描述用于制備適于給予本發(fā)明的化合物的各種制劑的步驟的許多標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)。潛在配方和制劑的實(shí)例包含在例如，HandbookofPharmaceuticalExcipients,AmericanPharmaceuticalAssociation(currentedition)(藥物賦形劑手冊，美國制藥協(xié)會(huì)(現(xiàn)行版本))；PharmaceuticalDosageForms:Tablets(Lieberman,LachmanandSchwartz,editors)currentedition(藥物劑型：片劑(Lieberman,LachmanandSchwartz編輯)現(xiàn)行版本)，由MarcelDekker,Inc.出版，以及Remington’sPharmaceuticalSciences(雷明頓的藥物科學(xué))(Osol編輯),1980,1553-1593。可使用任何適合的給藥途徑用于提供動(dòng)物，特別是人有效劑量的本發(fā)明的化合物。例如，可使用口服、直腸、局部、腸胃外、眼睛、肺、鼻等。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸浮劑、溶液劑、膠囊劑、乳膏劑、軟膏劑、氣霧劑等。適合的載體、稀釋劑和賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且包括諸如碳水化合物、蠟、水可溶和/或膨脹聚合物、親水或疏水物質(zhì)、明膠、油、溶劑、水等的物質(zhì)。使用的特殊的載體、稀釋劑或賦形劑取決于應(yīng)用本發(fā)明的化合物的方法和目的。通常，基于本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為對(duì)給予動(dòng)物安全(GRAS)的溶劑選擇溶劑。通常，安全的溶劑為諸如水的無毒水性溶劑和其他可溶于水或與水互溶的無毒溶劑。適合的水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如，PEG400、PEG300)等及其混合物。制劑還可包括一種或多種緩沖劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、加工助劑、著色劑、甜味劑、香味劑、調(diào)味劑和提供藥物(即，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)的優(yōu)雅表現(xiàn)或幫助制造藥產(chǎn)品(即，藥物)的其他已知添加劑?？墒褂贸Ｒ?guī)溶解和混合步驟制備制劑。例如，在一種或多種上述賦形劑的存在下，將散裝藥物物質(zhì)(即，本發(fā)明的化合物或化合物的穩(wěn)定形式(例如，與環(huán)糊精衍生物或其他已知絡(luò)合劑復(fù)合))溶于適合的溶劑。通常，將本發(fā)明的化合物配制成藥物劑型以提供容易控制和合適劑量的藥物。根據(jù)用于給予藥物的方法，可以多種方式包裝用于應(yīng)用的藥物組合物(或制劑)。通常，用于分配的物品包括具有在其中儲(chǔ)存的合適形式的藥物制劑的容器。適合的容器式本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并且包括諸如瓶(塑料和玻璃)、小袋、安瓶、塑料袋、金屬圓筒等的物質(zhì)。容器還可包括防干擾裝配以防止輕易接觸包裝的內(nèi)容物。此外，容器具有在其上放置的描述容器內(nèi)容物的標(biāo)簽。標(biāo)簽還可包括適合的警告信息。可結(jié)合諸如惰性稀釋劑或可吸收可食用載體的藥物可接受的媒介例如，口服全身給予本化合物?？蓪⑺鼈儼b在硬或軟殼明膠膠囊劑中，可壓縮成片劑，或者可直接與患者飲食的食物結(jié)合。為了口服治療給藥，可將活性化合物與一種或多種賦形劑混合并以可吸收片劑、口含片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、薄片劑等形式使用。這類組合物和制劑應(yīng)包含至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，組合物和制劑的百分比可變化并且可方便地為約2至約60％的給定單位劑型的重量?；钚曰衔镌谶@種治療有用組合物中的量使得可獲得有效劑量水平。片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可包含下列：諸如黃芪膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠的粘結(jié)劑；諸如磷酸二鈣的賦形劑；諸如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等的崩解劑；諸如硬脂酸鎂的潤滑劑；和諸如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜的甜味劑或可加入諸如薄荷、冬青油或櫻桃調(diào)味品的調(diào)味劑。當(dāng)單位劑型為膠囊劑時(shí)，它可包含除了上述類型的材料之外的液體載體，例如植物油或聚乙二醇。各種其他材料可以包衣形式存在或者另外改變固體單位劑型的物理形式。例如，可使用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣片劑、丸劑或膠囊劑。糖漿或酏劑可包含活性化合物、蔗糖或果糖作為甜味劑、甲基和丙基對(duì)羥基苯甲酸酯作為防腐劑、諸如櫻桃或桔子調(diào)味料的染料和調(diào)味劑。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料應(yīng)為藥物可接受的并且在使用的量范圍內(nèi)基本上無毒。此外，可將活性化合物結(jié)合在緩釋制劑和裝置中。還可通過輸注或注射靜脈內(nèi)或腹腔內(nèi)給予活性化合物。可在水中制備活性化合物或其鹽的溶液，任選與無毒表面活性劑混合。還可在甘油、液體聚乙二醇、三乙酸甘油酯及其混合物和在油中制備分散體。在儲(chǔ)存和使用的一般條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長。適于注射或輸注的藥物劑型可包括包含活性成分的無菌水溶液或分散體或無菌粉末，其適于臨時(shí)制備無菌可注射或難熔溶液或分散體，任選包裝在脂質(zhì)體中。在所有情況下，在制備和儲(chǔ)存條件下，最終劑型應(yīng)為無菌、液體和穩(wěn)定的。液體載體或媒介可為包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、無毒甘油酯及其適合的混合物的溶劑或液體分散介質(zhì)?？衫纾ㄟ^形成脂質(zhì)體，在分散體的情況下通過保持需要的粒度或通過使用表面活性劑保持適合的流動(dòng)性?？赏ㄟ^多種抗菌劑和抗真菌劑，例如，對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等阻止微生物活動(dòng)。在許多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，例如，糖、緩沖液或氯化鈉?？赏ㄟ^在例如，單硬脂酸鋁和明膠的延遲吸收的試劑的組合物中使用帶來可注射組合物的延長吸收。通常，根據(jù)需要，通過將在合適溶劑中的需要量的活性化合物與各種上述列舉的其他成分結(jié)合，隨后過濾除菌制備無菌可注射溶液。在用于制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，常見的制備方法為真空干燥和凍干技術(shù)，其產(chǎn)生活性成分加存在于前面無菌-過濾的溶液中的任何另外的期望成分的粉末。為了局部給藥，可以純凈形式應(yīng)用本化合物，即，當(dāng)它們?yōu)橐后w時(shí)。然而，通常期望以組合物或制劑形式結(jié)合可為固體或液體的皮膚病學(xué)可接受的載體將它們給予皮膚。有用的固體載體包括諸如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等的磨碎固體。有用的液體載體包括水、醇或乙二醇或水-醇/乙二醇混合物，其中可以有效水平溶解或分散本化合物，任選在無毒表面活性劑的幫助下?？杉尤胫T如芳香劑和另外的抗菌劑的佐劑以最佳化給定用途的性質(zhì)。可從吸收墊中應(yīng)用產(chǎn)生的液體組合物，用于浸漬繃帶和其他敷料，或使用泵類型或氣霧劑噴霧器噴涂在受影響的面積上。還可與液體載體一起使用諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物材料的增稠劑以形成可涂抹糊劑、凝膠劑、軟膏劑、肥皂等用于直接應(yīng)用于使用者的皮膚。劑量可通過在動(dòng)物模型中比較他們的體外活性和體內(nèi)活性確定式(I)的化合物的有用劑量。用于外推小鼠和其他動(dòng)物到人中的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的。可通過在動(dòng)物模型中比較他們的體外活性和體內(nèi)活性確定式I的化合物的有用劑量。用于外推小鼠和其他動(dòng)物到人中的有效劑量的方法是本領(lǐng)域已知的(例如，第4,938,949號(hào)美國專利)。在本發(fā)明的治療方法中待給予的最佳劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定并且取決于求多種因素，包括使用的特定組合物、制劑的強(qiáng)度、給藥方式和時(shí)間、和疾病或疾病狀況的進(jìn)展。另外的因素可包括受治療的個(gè)體上的特征，例如年齡、體重、性別和飲食。然而，通常，適合的劑量為約0.01至約100mg/kg，更具體地，約0.1至約100mg/kg，例如10至約75mg/kg的體重每天，3至約50mg每千克體重的受試者每天，0.5至90mg/kg/天，或1至60mg/kg/天(或任何其他值或值的范圍)。便利地，以單位劑型形式給予化合物；例如，包含約1至1000mg，特別地約10至750mg，且更特別地，約50至500mg的活性成分每單位劑型。優(yōu)選地，應(yīng)給予活性成分以達(dá)到約0.5至約75μM，優(yōu)選地，約1至50μM且更優(yōu)選地，約2至約30μM的活性化合物的峰值血漿濃度。這可例如，通過靜脈內(nèi)注射0.05至5％活性成分的溶液，任選地在鹽水中，或以包含約1至100mg的活性成分的大丸劑形式口服給予實(shí)現(xiàn)?？赏ㄟ^連續(xù)輸注保持期望的血液水平以提供約0.01至5.0mg/kg/hr或包含約0.4至15mg/kg的活性成分的間歇輸注。方便地，可在適合的間隔下，例如，以兩次、三次、四次或多個(gè)亞劑量每天以單劑量或分開劑量形式提供期望的劑量?？蓪唲┝勘旧磉M(jìn)一步分成，例如，許多根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法使用的暫時(shí)可區(qū)分的給藥?？赏ㄟ^諸如建模、劑量遞增研究或臨床試驗(yàn)的常規(guī)方法，并且通過考慮常規(guī)因素，例如，給藥或藥物遞送方式或途徑，試劑的藥代動(dòng)力學(xué)，疾病、病癥或疾病狀況的嚴(yán)重程度和過程，個(gè)體以前或正在進(jìn)行的治療，個(gè)體的健康狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)以及主治醫(yī)生的判斷確定本發(fā)明的活性劑的有效量或劑量。這種組合物和制劑應(yīng)包含至少0.1％的活性化合物。當(dāng)然，組合物和制劑的百分比可變化并且方便地可為2至約60％的給定單位劑量的重量。這種治療有用的組合物中的活性化合物的量使得可獲得有效的劑量水平。在單獨(dú)或分開劑量單位(例如，BID、TID、QID)中，示例性劑量為約0.001至約200mg的活性試劑每千克個(gè)體體重每天，優(yōu)選約0.05至100mg/kg/天，或約1至35mg/kg/天，或約0.1至10mg/kg/每天。對(duì)于70-kg人，適合的劑量的示例性范圍為1至200mg/天，或約5至50mg/天。方法和用途同位素標(biāo)記的化合物的用途在一個(gè)方面中，本發(fā)明提供了在：(i)代謝研究(優(yōu)選使用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(使用例如2H或3H)；(ii)包括藥物或底物組織分布檢驗(yàn)的檢測或成像技術(shù)[諸如正電子發(fā)射斷層掃描(PET)或單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)]；或(iii)患者的放射性治療中使用本發(fā)明的同位素標(biāo)記的化合物和前藥的方法。通常，可通過進(jìn)行在反應(yīng)方案或在實(shí)施例中公開的步驟和通過用容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑取代非同位素標(biāo)記的試劑的下面描述的制劑制備本發(fā)明同位素標(biāo)記的化合物或其前藥。對(duì)于PET18F或11C標(biāo)記的化合物可能是特別優(yōu)選的，并且對(duì)于SPECT研究I123標(biāo)記的化合物可能是特別優(yōu)選的。使用諸如氘(即，2H)的較重同位素進(jìn)一步取代可提供一些源自更大的代謝穩(wěn)定性的治療優(yōu)點(diǎn)，例如增加體內(nèi)半衰期或減少劑量需求。治療方法概述本發(fā)明提供了通過抑制PDE1且更具體地PDE1B治療動(dòng)物中的疾病、疾病狀況或病癥的方法。所述方法通常包括給予有此需要的患者治療有效量的本發(fā)明的化合物，或其藥物鹽以治療病癥或疾病的步驟。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了本文描述的化合物在制備用于通過抑制PDE1且具體地PDE1B治療疾病、疾病狀況或病癥的藥物中的用途?？赏ㄟ^本發(fā)明的化合物和組合物治療的PDE1相關(guān)的適應(yīng)癥包括但不限于神經(jīng)系統(tǒng)病癥、心血管障礙、代謝疾病、胃腸疾病和肝病、癌癥、血液病、肺和血管疾病、神經(jīng)障礙和泌尿系統(tǒng)病癥。PDE1相關(guān)的適應(yīng)癥還包括包括由PDE1介導(dǎo)的異常或調(diào)節(jié)異常信號(hào)通路(例如，帕金森氏病或可卡因成癮癥)且更具體地PDE1B的疾病(例如，帕金森氏病或可卡因成癮癥)。這種PDE1相關(guān)的信號(hào)通路，優(yōu)選在神經(jīng)系統(tǒng)中包括但不限于與一氧化氮、鈉尿肽(例如，ANP、BNP、CNP)、多巴胺、去甲腎上腺素、神經(jīng)降壓素、膽囊收縮素(CCK)、血管活性腸肽(VIP)、血清素、谷氨酸(例如，NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙酰膽堿、腺苷(例如，A2A受體)、大麻類、鈉尿肽(例如，ANP、BNP、CNP)和內(nèi)啡肽有關(guān)的那些。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療包括由PDE1且具體地PDE1B介導(dǎo)的異?；蛘{(diào)節(jié)異常信號(hào)通路的病癥。在特殊方面中，它們可用于治療特征在于多巴胺信號(hào)改變的病癥。參見例如，Nishi和Snyder,2010,JPharmacol.Sci.114,6-16。CNS病癥本發(fā)明包括本文的化合物或組合物在治療CNS病癥的方法中的用途，其包括給予有此需要的患者有效量的化合物或組合物。更具體地，本發(fā)明的化合物或組合物可用于治療與CNS病癥有關(guān)的認(rèn)知損傷的方法。本發(fā)明范圍內(nèi)的CNS病癥包括但不限于阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、注意力缺乏癥(ADD)、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、神經(jīng)變性病癥、Tourette氏綜合癥、抽動(dòng)癥、Lesch-Nyan疾病、疼痛、肌張力障礙、物質(zhì)或藥物濫用、胎兒酒精綜合癥、精神分裂癥、情感性分裂癥、抑郁癥、情感障礙、躁郁癥、強(qiáng)迫癥、進(jìn)食障礙、恐慌癥、焦慮癥、偏頭痛、肌陣攣、經(jīng)前期綜合癥、創(chuàng)傷后壓力癥候群、類癌綜合癥、中風(fēng)、癲癇、睡眠或晝夜節(jié)律障礙、性功能障礙、應(yīng)激障礙、高血壓和神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。在具體的實(shí)施方案中，CNS病癥為亨廷頓舞蹈病、精神分裂癥、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、精神分裂癥、輕微認(rèn)知損傷和ADHD。在其他實(shí)施方案中，CNS病癥為物質(zhì)或藥物濫用或胎兒酒精綜合癥。在一個(gè)方面中，本發(fā)明的化合物可用于改善神經(jīng)元可塑性—在許多CNS病癥中受損的大腦的基本性質(zhì)。通過抑制PDE1活動(dòng)，本發(fā)明的化合物可提高Ca2+和cAMP/cGMP水平，觸發(fā)最終激活轉(zhuǎn)錄因子包括cAMP反應(yīng)元素結(jié)合蛋白(CREB)的信號(hào)級(jí)聯(lián)。然后，CREB激活可增加神經(jīng)元可塑性相關(guān)基因、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)保護(hù)分子的表達(dá)—其反過來可促進(jìn)神經(jīng)元可塑性發(fā)生必需的功能和形態(tài)學(xué)變化。(參見例如，Tully等人，2003,Nat.Rev.Drug.Discov.2,267-277；Alberini,2009,Physiol.Rev.89,121-145。更通常地，環(huán)核苷酸信號(hào)通路，包括與PDE1有關(guān)的那些是神經(jīng)功能和可塑性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者并且這些通路的改變與許多大腦疾病有關(guān)。例如，在阿爾茨海默氏病中，有證據(jù)表明淀粉樣-β蛋白的累積減少CREB磷酸化、導(dǎo)致認(rèn)知缺陷。Vitolo等人，2002,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,13217-13221。確實(shí)，增加cAMP水平的藥理學(xué)方法可恢復(fù)阿爾茨海默氏病模型中的神經(jīng)元可塑性和LTP。Vitolo等人，2002,Proc.Natl.Acad.Sci.USA.99,13217-13221。類似地，已知在許多疾病中通過環(huán)核苷酸發(fā)信號(hào)的多巴胺D1和各種血清素受體的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)有缺陷，所述疾病包括抑郁癥、精神分裂癥和認(rèn)知障礙。此外，改變的cAMP/cGMP水平與帕金森氏病有關(guān)，并且在帕金森氏病模型中PDE1B活性增加。Sancesario等人，2004,Eur.J.Neurosci.20,989-1000)。此外，鈣水平的慢性提高(其與細(xì)胞死亡有關(guān))與阿爾茨海默氏病以及諸如帕金森氏病和亨廷頓氏病的其他神經(jīng)變性疾病有關(guān)。由于鈣信號(hào)可調(diào)節(jié)PDE1功能，因此本發(fā)明的抑制劑可用于治療這類病癥。認(rèn)知損傷在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物可用于治療與神經(jīng)病學(xué)疾病有關(guān)的認(rèn)知損傷的方法。為了本發(fā)明的目的，在本申請(qǐng)中，術(shù)語“認(rèn)知損傷”可與“認(rèn)知障礙”、“認(rèn)知功能障礙”、“認(rèn)知缺陷”和“認(rèn)知障礙(cognitivedisability)”交換使用，并且認(rèn)為所有包括相似的治療適應(yīng)癥。在特殊的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了多種依靠使用本發(fā)明的化合物和組合物治療與諸如影響記憶形成的認(rèn)知損傷的CNS病癥有關(guān)的認(rèn)知缺陷的方法。在另一方面中，與認(rèn)知訓(xùn)練方案一起給予本發(fā)明的化合物或組合物以治療認(rèn)知障礙。在特殊方面中，認(rèn)知缺陷與選自一種或多種包括癡呆癥和神經(jīng)變性病癥、進(jìn)行性CNS疾病、精神病、發(fā)展和遺傳性疾病狀況、年齡相關(guān)的記憶損傷和學(xué)習(xí)障礙的組的CNS病癥有關(guān)。認(rèn)知障礙可顯著損害社會(huì)和職業(yè)功能，不利影響受影響個(gè)體的自主性和生活質(zhì)量。據(jù)估計(jì)四至五百萬美國人(約2％所有年齡和15％的大于65歲的那些)具有一些形式和程度的認(rèn)知損傷。Abrams等人，MerckManualofGeriatrics(默克老年醫(yī)學(xué)手冊),WhitehouseStation(NJ),MedicalServices(1995)。認(rèn)知障礙反映認(rèn)知問題，即，獲得、保留和使用知識(shí)的一般過程。因此，認(rèn)知障礙可包括諸如集中、認(rèn)識(shí)、注意力、信息處理、學(xué)習(xí)、記憶力和/或語言的認(rèn)知功能損傷。認(rèn)知障礙還可包括精神運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)的損傷，其包括諸如運(yùn)動(dòng)和協(xié)調(diào)的身體技能；小肌肉運(yùn)動(dòng)技能的破壞，例如使用精密儀器或工具的能力；和大肌肉運(yùn)動(dòng)技能的缺陷，例如引發(fā)舞蹈、音樂或競技表現(xiàn)的那些。認(rèn)知障礙還可包括執(zhí)行功能的損傷，其包括引起目標(biāo)導(dǎo)向行為的計(jì)劃和執(zhí)行的能力。這種能力包括靈活性，即，快速切換到適合的心智模式的能力；基于模式識(shí)別的預(yù)期和預(yù)測；推理和問題解決能力；決策；工作記憶，即，實(shí)時(shí)保持和操作內(nèi)部(或外部)衍生的信息的能力；情緒自我調(diào)節(jié)，包括為了良好表現(xiàn)認(rèn)識(shí)和管理個(gè)人的情緒的能力；排序，例如將復(fù)雜行動(dòng)解剖為易管理的單位并且按正確的順序優(yōu)先排列它們的能力；和自我抑制，即，承受注意力分散和內(nèi)部沖動(dòng)的能力。通常與CNS病癥有關(guān)發(fā)生的認(rèn)知障礙(還稱為CNS疾病狀況或CNS疾病)。這類CNS病癥包括但不限于下列分類(其并不互相排斥)：(1)癡呆癥，例如與阿爾茨海默氏病、帕金森氏病有關(guān)的那些；亨廷頓舞蹈病、Pick氏病、Creutzfeldt-Jakob、ALS、AIDS癡呆癥和其他神經(jīng)變性病癥；以及諸如多發(fā)性硬化癥的與包括神經(jīng)系統(tǒng)的進(jìn)行性疾病有關(guān)的認(rèn)知障礙。(2)精神疾病，其包括諸如抑郁癥和躁郁癥的情感障礙(情緒病)；諸如精神分裂癥和妄想癥的精神障礙；和神經(jīng)性障礙和焦慮癥，諸如恐懼癥、恐慌癥、強(qiáng)迫癥、廣泛性焦慮癥、進(jìn)食障礙和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；(3)諸如自閉癥譜系障礙的影響認(rèn)知功能的發(fā)展和遺傳性疾病狀況；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；Rubinstein-Taybi綜合癥、唐氏綜合癥和其他形式的智力遲鈍；和諸如多發(fā)性硬化癥的與神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的進(jìn)行性病癥；(4)認(rèn)知功能的創(chuàng)傷依賴性損失，例如由于腦外傷產(chǎn)生的記憶、語言或運(yùn)動(dòng)技能的損傷；頭部損傷；諸如中風(fēng)、缺血、缺氧和病毒感染(例如，腦炎)的腦血管疾?。慌d奮性中毒；癲癇；和酒精濫用；(5)年齡相關(guān)的記憶損傷，包括在認(rèn)識(shí)衰退的早期階段影響患者的那些，如在輕度認(rèn)知損傷(MCI)中；和(6)學(xué)習(xí)障礙，例如知覺障礙、閱讀障礙和注意力缺乏癥。在一些情況下，認(rèn)知損傷可為CNS病癥的直接結(jié)果。例如，言語和語言的損傷可為中風(fēng)或傷害控制言語和語言的大腦區(qū)域的頭損傷的直接結(jié)果，如在失語癥中。在其他情況下，認(rèn)知損傷可與復(fù)雜發(fā)育綜合癥、CNS病癥或遺傳綜合癥有關(guān)。例如，這種損傷包括與精神分裂癥或帕金森氏病有關(guān)的認(rèn)知缺陷，或伴隨孤獨(dú)癥或智力遲鈍的執(zhí)行控制的缺陷。在其他情況下，這種損傷可源自影響CNS功能的進(jìn)行性疾病，例如多發(fā)性硬化癥(MS)。約一半的MS患者經(jīng)歷認(rèn)知功能的問題，例如思維緩慢、注意力降低和記憶力受損。這類問題通常在MS過程的晚期出現(xiàn)，盡管在一些情況下它們更早地出現(xiàn)—即使不是在疾病的發(fā)病時(shí)。增強(qiáng)認(rèn)知訓(xùn)練在一些實(shí)施方案中，結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練給予本發(fā)明的化合物和組合物以提高這類訓(xùn)練的效率。短語“結(jié)合”是指本發(fā)明的化合物或組合物在認(rèn)知訓(xùn)練過程中增強(qiáng)CREB通路功能。如本文使用的，術(shù)語“認(rèn)知訓(xùn)練”可與“訓(xùn)練方案”、“訓(xùn)練”和“認(rèn)知訓(xùn)練方案”交換。訓(xùn)練方案認(rèn)知訓(xùn)練方案和基本原則是本領(lǐng)域熟知的。參見例如，第7,868,015號(hào)美國專利(和其中引用的參考文獻(xiàn))；Klingberg等人，2005,J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry44,177-186；Belleville等人，2006,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.22,486-499；Jaeggi等人，2008,Proc.Natl.Acad.Sci.USA105,6829-6833；Lustig等人，2009,Neuropsychol.Rev.19,504-522；Park和Reuter-Lorenz,2009,Ann.Rev.Psych.60,173-196；Chein等人，2010,Psychon.Bull.Rev.17,193-199；Klingberg,2010,TrendsCogn.Sci.14,317-324；Owen等人，2010,Nature465,775-778；Jaeggi等人，2011,Proc.Natl.Acad.Sci.USA108,10081-10086。認(rèn)知訓(xùn)練方案涉及許多認(rèn)知向度，包括記憶、集中和注意力、知覺、學(xué)習(xí)、計(jì)劃、排序和判斷?？上騻€(gè)體提供一種或多種方案(或模塊)下屬認(rèn)知訓(xùn)練程序。在一些實(shí)施方案中，所述方案可用于治療或康復(fù)患病個(gè)體中的認(rèn)知損傷。這種方案可為意圖重建現(xiàn)有技能和認(rèn)知功能的恢復(fù)或治療，或者它們可集中于延遲或減慢由于神經(jīng)疾病產(chǎn)生的認(rèn)知衰退。其他方案可為補(bǔ)充性的，通過增強(qiáng)相關(guān)和不參與認(rèn)知域的功能提供適于認(rèn)知缺陷的方法。在其他實(shí)施方案中，方案可用于改善另外健康個(gè)體中的特殊技能或認(rèn)知功能。例如，認(rèn)知訓(xùn)練程序可包括集中于延遲或預(yù)防通常伴隨年齡的認(rèn)知衰退的模塊；此處設(shè)計(jì)程序以保持或提高認(rèn)知健康。通常，認(rèn)知訓(xùn)練方案(或模塊)包括一組可為過程特異性或基于技能的獨(dú)特練習(xí)：過程特異性訓(xùn)練集中于改善諸如注意力、記憶、語言或執(zhí)行功能的特殊認(rèn)知域。此處，認(rèn)知訓(xùn)練的目標(biāo)是獲得從訓(xùn)練活動(dòng)轉(zhuǎn)移至與相同認(rèn)知功能或域有關(guān)的非訓(xùn)練活動(dòng)的普遍提高。例如，聽覺認(rèn)知訓(xùn)練方案可用于治療具有損傷的聽覺注意力的學(xué)生。在訓(xùn)練結(jié)束時(shí)，學(xué)生應(yīng)該表現(xiàn)聽覺注意力的普遍提高，表現(xiàn)為注意和集中于在班級(jí)中提供的言語信息的增加的能力—因此記住以記下和完成家庭作業(yè)。類似地，認(rèn)知訓(xùn)練方案可涉及孤獨(dú)癥個(gè)體中損傷的執(zhí)行功能，防止個(gè)體進(jìn)行說明完成活動(dòng)，例如煮飯、打掃房間或早上準(zhǔn)備上學(xué)。認(rèn)知訓(xùn)練允許個(gè)體集中他的注意力和集中力，因此完成這種活性要求的任務(wù)順序?；诩寄艿恼J(rèn)知訓(xùn)練旨在提高特殊活動(dòng)或能力的表現(xiàn)。此處，認(rèn)知訓(xùn)練的目標(biāo)是獲得技能或能力的普遍提高。例如，訓(xùn)練方案可集中于學(xué)習(xí)新的語言、表演樂器或改善記憶。這種方案內(nèi)的不同練習(xí)集中于技能下面的核心成分。例如，用于增加記憶的模塊可包括涉及認(rèn)知和使用事實(shí)的任務(wù)，和明確知識(shí)規(guī)則的獲得和理解。一些認(rèn)知康復(fù)程序可取決于同時(shí)靶向單獨(dú)的認(rèn)知功能或多種功能的單一策略(諸如計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練)。例如，CogState測試方法包括能夠檢測以注意力、記憶、執(zhí)行功能以及語言和社會(huì)情感認(rèn)知為基礎(chǔ)的認(rèn)知域的基線和變化的計(jì)算機(jī)認(rèn)知任務(wù)的可自定義范圍。參見例如，Yoshida等人，2011,PloSONE6,e20469；Frederickson等人，2010,Neuroepidemiology34,65-75。其他認(rèn)知康復(fù)程序可使用綜合或跨學(xué)科方法。認(rèn)知訓(xùn)練程序可包括計(jì)算機(jī)游戲、手持游戲設(shè)備、互動(dòng)練習(xí)并且可使用反饋和適應(yīng)模型。強(qiáng)化劑(augmentingagent)認(rèn)知訓(xùn)練通常需要多個(gè)訓(xùn)練項(xiàng)目以獲得期望的益處。這可能為耗成本和耗時(shí)間的，阻止個(gè)體依從性和實(shí)現(xiàn)隨時(shí)間忍受的真實(shí)世界益處?？赏ㄟ^結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練給予一些試劑(稱為強(qiáng)化劑)提高認(rèn)知訓(xùn)練的效率。這種強(qiáng)化劑具有增強(qiáng)CREB通路功能的能力。更特別地，相對(duì)于通過單獨(dú)的認(rèn)知訓(xùn)練觀察到的提高，該方法(稱為強(qiáng)化認(rèn)知訓(xùn)練或ACT)可減少提高性能所需的訓(xùn)練項(xiàng)目的數(shù)量。參見例如，U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；U.S.2008/0051437。在特殊的實(shí)施方案中，所述方法包括步驟：(a)通過其損傷與所述認(rèn)知缺陷有關(guān)的所述認(rèn)知功能的動(dòng)物在足以產(chǎn)生表現(xiàn)改進(jìn)的條件下向需要認(rèn)知缺陷的治療的個(gè)體提供認(rèn)知訓(xùn)練；(b)結(jié)合所述認(rèn)知訓(xùn)練給予動(dòng)物本發(fā)明的化合物或組合物；重復(fù)步驟(a)和(b)一次或多次；和(d)相對(duì)于通過單獨(dú)的認(rèn)知訓(xùn)練產(chǎn)生的表現(xiàn)改進(jìn)，減少足以產(chǎn)生表現(xiàn)改進(jìn)的訓(xùn)練項(xiàng)目的數(shù)量。更通常地，可結(jié)合預(yù)期調(diào)節(jié)大腦的認(rèn)知功能的任何心理治療方法使用本發(fā)明的化合物和組合物，由此通過減少課程數(shù)量—因此獲得益處所需的時(shí)間提高這種治療的功效。在特殊的方面中，通過這些方法治療的認(rèn)知缺陷是或者包括記憶損傷，且更特別地，長期記憶缺陷。長期記憶(LTM)通常包括兩種主要的生物性質(zhì)。第一，長期記憶的形成需要新蛋白質(zhì)的合成。第二，它包括cAMP-反應(yīng)轉(zhuǎn)錄并且通過cAMP-反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)家族轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)。因此，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于增強(qiáng)動(dòng)物中的記憶形成，且更特別地，轉(zhuǎn)錄依賴性記憶。行為檢驗(yàn)可使用許多行為檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)候選化合物增強(qiáng)記憶形成的能力，包括情境條件反射、定時(shí)條件反射和目標(biāo)識(shí)別檢驗(yàn)。(參見生物學(xué)實(shí)施例)。評(píng)價(jià)記憶的合適訓(xùn)練方案的其他非限制性實(shí)例包括結(jié)合或與多個(gè)訓(xùn)練項(xiàng)目、間隔訓(xùn)練項(xiàng)目、使用單獨(dú)或多個(gè)試驗(yàn)的情境恐懼訓(xùn)練、使用單獨(dú)或多個(gè)試驗(yàn)的痕跡恐懼條件反射、通常為暫時(shí)性記憶、空間記憶、情節(jié)記憶、被動(dòng)回避記憶、積極回避記憶、食物偏好記憶、味覺條件性回避和社會(huì)認(rèn)知記憶的情境記憶相關(guān)的那些。如本領(lǐng)域一般技術(shù)人員理解的，還可使用本發(fā)明的訓(xùn)練方案。這些訓(xùn)練方案可涉及而不限于海馬依賴性的、腦皮層依賴性的和/或杏仁孔依賴性的記憶形成或認(rèn)知表現(xiàn)的評(píng)價(jià)。心血管障礙PDE1酶和環(huán)核苷酸正在成為以包括高血壓和心肌梗死的許多血管疾病為基礎(chǔ)的病理學(xué)過程的關(guān)鍵介體。例如，PDE1通過與Ca2+和環(huán)核苷酸信號(hào)之間的相互溝通有關(guān)的機(jī)理，似乎在調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞肥大中發(fā)揮作用。參見例如，Miller等人，2011,BasicRes.Cardiol.106,1023-1039；Miller等人，2009,Circ.Res.105,956-964。此外，PDE1酶構(gòu)成人心肌中的大部分cAMP-和cGMP-水解活性，使它們涉及調(diào)節(jié)與心力衰竭有關(guān)的信號(hào)通路。因此，本發(fā)明包括本文的化合物或組合物在治療心血管障礙的方法中的用途，其包括給予有此需要的患者有效量的化合物或組合物。本發(fā)明范圍內(nèi)的心血管疾病包括但不限于心絞痛、冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、充血性心力衰竭、心肌梗死、心臟的缺血性疾病、心房和心室心律不齊、高血壓血管疾病、外周血管疾病和動(dòng)脈粥樣硬化。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明治療心血管障礙的方法包括在個(gè)體任何一部分心肌中增加cGMP濃度、cAMP濃度或二者，所述方法包括給予個(gè)體本文描述的化合物或組合物。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于降低動(dòng)物中的心臟速率或血壓。腎病PDE1抑制劑是進(jìn)行性腎疾病的新興治療劑。參見例如，Cheng等人，2007,Soc.Exp.Biol.Med.232,38-51。與這些發(fā)現(xiàn)一致，最近研究表明cAMP和cGMP調(diào)節(jié)許多與腎疾病的形成和發(fā)展有關(guān)的信號(hào)通路，包括調(diào)節(jié)有絲分裂、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)合成的通路。參見例如，Wang等人，2010,KidneyInt.77.129-140。因此，本發(fā)明提供了化合物或組合物用于治療腎病的方法，其包括給予有此需要的患者有效量的化合物或組合物。在特殊的方面中，腎病選自一種或多種包括腎動(dòng)脈狹窄、腎盂腎炎、腎小球腎炎、腎腫瘤、多囊性腎病、腎損傷和由于腎輻射產(chǎn)生的損傷的組。血液病PDE1B在血液系統(tǒng)中高度表達(dá)，包括白細(xì)胞(外周血)、骨髓間質(zhì)細(xì)胞、骨髓CD33+細(xì)胞、臍帶血CD34+細(xì)胞、中性粒細(xì)胞臍帶血、中性粒細(xì)胞外周血、脾、脾肝硬化。因此，本發(fā)明包括治療血液病的方法，其包括給予有此需要的患者本文的化合物或組合物。本發(fā)明范圍內(nèi)的血液疾病包括血液和所有它的成分的病癥，包括但不限于貧血、骨髓增生性疾病、出血性疾病、白細(xì)胞減少癥、嗜酸性粒細(xì)胞性病癥、白血病、淋巴瘤、漿細(xì)胞惡質(zhì)病和脾疾病。胃腸疾病和肝病PDE1B在患病(例如，癌)和健康胃組織、患病(例如，癌)與健康回腸組織、患病(肝硬化)與健康的肝之間顯示差異表達(dá)。因此，本發(fā)明包括治療胃腸疾病的方法，其包括給予有此需要的患者本文的化合物或組合物。本發(fā)明范圍內(nèi)的胃腸疾病包括但不限于食道、胃、十二指腸、胰腺、腸和肝的疾病。癌癥PDE1B在包括胃、回腸、卵巢、乳腺和腎腫瘤的許多癌組織中表現(xiàn)出高度表達(dá)并且在癌變和健康的胃、回腸、肺、卵巢、乳腺和腎之間表現(xiàn)出差異表達(dá)。因此，本發(fā)明包括治療癌癥的方法，其包括給予有此需要的患者本文的化合物或組合物。本發(fā)明范圍內(nèi)的癌癥包括但不限于腫瘤、發(fā)育異常、增生和腫瘤，包括胃、回腸、卵巢、乳腺和腎癌。神經(jīng)變性病癥本發(fā)明提供了治療導(dǎo)致神經(jīng)元變性的損傷或疾病的影響的方法或促進(jìn)神經(jīng)形成或神經(jīng)突生長的方法。這些方法包括給予需要其的患者有效量的本發(fā)明的化合物或組合物。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的PDE1抑制劑促進(jìn)神經(jīng)突生長和神經(jīng)形成?；蛘?，至少一種本發(fā)明的化合物用于通過在神經(jīng)元變性位點(diǎn)移植將細(xì)胞給予患者之前治療干細(xì)胞或神經(jīng)元祖細(xì)胞。在一些實(shí)施方案中，本文描述的方法包括使用化合物體外調(diào)節(jié)神經(jīng)形成或神經(jīng)突生長以便隨后可將包含神經(jīng)干細(xì)胞、神經(jīng)祖細(xì)胞和/或分化神經(jīng)細(xì)胞的組合物給予個(gè)體以治療所述疾病或疾病狀況。在一些實(shí)施方案中，治療方法包括使神經(jīng)干細(xì)胞或神經(jīng)祖細(xì)胞與一種或多種本發(fā)明的化合物接觸以調(diào)節(jié)神經(jīng)突生長和將細(xì)胞移植進(jìn)入需要這種治療的患者中的步驟。移植干細(xì)胞和祖細(xì)胞的方法是本領(lǐng)域已知的。在一些實(shí)施方案中，本文描述的方法允許通過直接更換或補(bǔ)償損傷或功能失調(diào)的神經(jīng)元治療疾病或疾病狀況。促進(jìn)神經(jīng)形成的本發(fā)明的方法與中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中的細(xì)胞更新有關(guān)并且包括所有類型的CNS細(xì)胞。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，例如，諸如通過參與危險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的那些的封閉的頭損傷和鈍挫傷，諸如槍傷的穿透傷，出血性中風(fēng)，缺血性中風(fēng)，青光眼，腦缺血或諸如腫瘤切除術(shù)的由手術(shù)導(dǎo)致的損傷或者可甚至促進(jìn)神經(jīng)再生以增強(qiáng)或加快這種損傷或諸如下文討論的那些的神經(jīng)變性疾病的治愈。此外，所述方法可用于治療導(dǎo)致變性過程的疾病或病癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于抑制可另外在原發(fā)性神經(jīng)系統(tǒng)損傷之后的繼發(fā)性變性。本發(fā)明的化合物可用于治療多種中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥，包括糖尿病性神經(jīng)病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)。外周神經(jīng)損傷和外周或局部神經(jīng)病包括但不限于，卟啉癥、急性感覺性神經(jīng)病、慢性共濟(jì)失調(diào)神經(jīng)病、各種藥物和毒素的并發(fā)癥、淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病、腎上腺脊髓神經(jīng)病、可通過該方法治療的巨軸索神經(jīng)病。此外，化合物可用于手術(shù)后治療，例如用于從CNS和CNS上的其他手術(shù)形式中的腫瘤去除?；衔镞€可用于脊髓損傷的治療。實(shí)施例通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步例示本公開。這些實(shí)施例被理解為僅為例示性的，并且它們不被解釋為限制本文的本發(fā)明的范圍，并且通過附加權(quán)利要求定義。制備實(shí)施例現(xiàn)在，為了下文它們的一般制備和隨后的具體實(shí)施例，通過參考例示性合成方案描述可用于本發(fā)明方法的示例性化合物。合成方案本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，為了獲得本文的各個(gè)化合物，可適當(dāng)?shù)剡x擇起始原料使得最終期望的取代基進(jìn)行具有或沒有適當(dāng)保護(hù)的反應(yīng)方案以產(chǎn)生期望產(chǎn)物?；蛘撸赡苄枰蚱谕褂眠m合的基團(tuán)代替最終期望的取代基，所述適合的基團(tuán)可進(jìn)行反應(yīng)方案且根據(jù)情況使用期望的取代基替換。除非另外規(guī)定，變量如參考式(I)在上述定義的?？稍?78℃至溶劑的回流溫度之間進(jìn)行反應(yīng)?？墒褂贸Ｒ?guī)加熱或微波加熱將反應(yīng)加熱。還可在高于溶劑的正?；亓鳒囟龋诿芊鈮毫θ萜髦羞M(jìn)行反應(yīng)。方案1根據(jù)方案1，方法A，式(IV)的氨基-氰基噻吩是商購的或者使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法從商購或合成可獲得的式(III)的酮和醛制備。例如，在諸如丙二腈等的元素硫和適合的活潑亞甲基的存在下，使用諸如咪唑、TEA、二乙胺、哌啶等的有機(jī)堿，在諸如DMF、EtOH、二氧六環(huán)、THF等的溶劑中，在室溫至80℃的溫度下加熱式(III)的酮和醛12至24h，其中R3和R4獨(dú)立地為-H、-C1-6烷基和芐基提供式(IV)的氨基-氰基噻吩。在一些情況下，可形成區(qū)域異構(gòu)體噻吩。使用諸如式R15OC(O)Cl的氯甲酸酯，其中R15為-CH3或-CH2CH3等的試劑，諸如吡啶、碳酸氫鈉等的堿，在諸如DCM、DCE或其混合物的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下將式(IV)的氨基-氰基噻吩烷氧基甲?；?2至24h提供式(V)的碳酸酯。任選使用諸如但不限于Br2的溴化試劑，在乙酸鈉的存在下，在諸如但不限于，乙酸的溶劑中，在23℃至60℃，優(yōu)選60℃的溫度下將式(V)的化合物溴化24h以提供式(V)的碳酸酯其中R3為-Br。當(dāng)諸如三正丙基胺的堿，在諸如2-甲氧基乙醇的溶劑中，在室溫至130℃的溫度下，使用甲酰肼將式(V)的碳酸酯加熱12至30h時(shí)提供式(VI)的三唑并嘧啶酮化合物。以與它們的噻吩相對(duì)物類似的方式制備呋喃-稠環(huán)衍生物。使用甲?；ｋ峦檠趸柞；吞幚砩藤徎蚝铣煽色@得的式(IV)的氨基呋喃甲腈，其中Y為-O-以提供上述三唑并嘧啶酮中間體。根據(jù)方案1，方法B，使用前面在路線A中描述的方法，從商購或合成可獲得的式(VIII)的化合物其中R9為諸如叔丁氧羰基、芐基、芐基氧基羰基等的適合的保護(hù)基PG在三步中制備其中R3和R4在一起形成環(huán)，其中D為-N(R9)-的三唑并嘧啶酮中間體。例如，通過使適合的取代羰基化合物、丙二腈、S8(元素硫)，諸如L-脯氨酸的催化劑，在諸如EtOH、DMSO、DMF等的溶劑中，在室溫至110℃的溫度下，通過三組分Gewald反應(yīng)2至30h替代地制備式(IX)的化合物，其中D為鍵、-O-或-N(R9)-。隨后烷氧基甲?；⑹褂眉柞；ｋ绿幚硪蕴峁┥鲜鋈虿⑧奏ね虚g體(X)。根據(jù)方案1，方法C，2-氨基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-3-甲腈(XI)是商購的或從丙二腈、2-氯乙?；?，諸如吡啶等的堿，在諸如DCM的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)8至24h合成獲得。根據(jù)前面描述的方法將2-氨基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-3-甲腈(XI)烷氧基甲?；?。通過(3-氰基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-2-基)氨基甲酸甲酯與三氟甲磺酸酐，諸如TEA等的堿，在諸如DCM的溶劑中，在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)12至24h制備4-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)噻吩-3-基三氟甲磺酸酯(XII)。使用甲?；ｋ绿幚?-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基三氟甲磺酸酯(XIII)以提供上述三唑并嘧啶酮中間體。根據(jù)方案1，方法D，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的鈴木反應(yīng)條件下將商購4-溴-5-硝基噻吩-2-甲醛(XIV)與(1H-吡唑-5-基)硼酸偶聯(lián)，例如，與(1H-吡唑-5-基)硼酸，在諸如乙二醇二甲基醚的溶劑中，諸如TEA的堿，加入或不加H2O，諸如與DCM等復(fù)合的雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)的鈀催化劑，在60至90℃的溫度下反應(yīng)約3至6h提供5-硝基-4-(1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲醛(XV)。硝基部分的還原，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，諸如次硫酸鈉的水溶液，在諸如EtOH等的溶劑中，在室溫下，提供5-氨基-4-(1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲醛。在密封管中，從5-氨基-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛、雙(三氯甲基)碳酸酯的反應(yīng)，諸如甲苯、THF或其混合物的溶劑，在80至110℃的溫度下，約3至6h制備5-氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-2-甲醛(XVI)。方案2根據(jù)方案2，從式(VI)、(XI)、(XIII)或(XVI)的三唑并嘧啶酮化合物制備式(I)的化合物，通過與式(VII)的適合的親電試劑反應(yīng)，其中LG為諸如-Cl、-Br、-O-SO2CH3等的離去基團(tuán)，諸如K2CO3、NaH等的堿，在諸如DMF的適合的溶劑中，在室溫至60℃的溫度下12至30h。方案3根據(jù)方案3，在兩步中將式(I)的化合物，其中R3或R4為-Br或-OTf轉(zhuǎn)化為式(XX)的噻吩并甲醛。式(I)的化合物的反應(yīng)，其中R3或R4為-Br或-OTf，與諸如鉀三氟(乙烯基)硼酸鹽的乙烯基有機(jī)金屬試劑，諸如PdCl2(dppf)-DCM的與DCM復(fù)合的鈀催化劑，諸如TEA的堿，在諸如丁烷-1-醇的溶劑中，在60至100℃的溫度下，12至24h提供相應(yīng)的乙烯基噻吩?？商娲?，在Stille條件下，通過與諸如乙烯基三丁基錫的乙烯基有機(jī)金屬試劑反應(yīng)，可將式(I)的噻吩化合物轉(zhuǎn)化為乙烯基噻吩?？墒褂玫囊蚁┗袡C(jī)金屬試劑的其他實(shí)例為有機(jī)鋅和有機(jī)鎂試劑。隨后，使用適合的方法將乙烯基噻吩氧化為式(XX)的醛，例如，氧化鋨(VIII)、高碘酸鈉的水-THF，在40至60℃的溫度下，2至4h?；蛘?，可使用臭氧分解以提供式(XX)的2-噻吩并甲醛。還通過在Vilsmeier-Haak反應(yīng)條件下，式(I)的化合物其中X為N、R3為H且R4為-C1-6烷基與三氯氧磷和二甲基甲酰胺的反應(yīng)，包含或不含諸如DCM、1,4-二氧六環(huán)、THF等的溶劑，在室溫至80℃的溫度下，0.5至6h制備式(XX)的噻吩并甲醛。在還原胺化條件下使式(XX)和(XVIII)的噻吩并甲醛，其中R3或R4為-CHO反應(yīng)，例如通過與商購或合成可使用的烷基、芳基、碳環(huán)烷基、雜芳基或式-NHR12R13的雜環(huán)烷基胺反應(yīng)，在諸如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等的還原劑的存在下，含有或不含催化量的乙酸，在諸如DMF、甲醇、1,4-二氧六環(huán)、THF、DCM或其混合物的溶劑中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下，3至24h以提供式(I)的化合物其中X為-N-或-CH-且R3或R4為-CH2NR12R13且NR12R13與它們連接的氮一起形成任選取代的雜環(huán)烷基環(huán)。在室溫至60℃的溫度下，在諸如甲醇等的溶劑中，使用諸如硼氫化鈉的還原劑將式(XX)的噻吩并甲醛還原約1至4h以提供式(I)的醇化合物，其中R3為CH2OH且R4為-C1-6烷基。如下文描述的，進(jìn)一步詳細(xì)說明式(I)的化合物。在Stille條件下，將其中R3為-Br且R4為H的式(I)的溴噻吩化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的化合物，其中R3為任選取代的雜芳基。例如，在諸如甲苯等的溶劑中，在80至110℃的溫度下，與例如但不限于，1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑的雜芳基三丁基錫試劑反應(yīng)8至20h提供式(I)的化合物，其中R3為任選取代的雜芳基。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法完成其中R9為叔丁氧基羰基、芐基或芐基氧基羰基的式(I)化合物的脫保護(hù)。例如，例如HCl、TFA或?qū)妆交撬?，在諸如CH3OH、二氧六環(huán)或DCM的溶劑中，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法去除式(I)的化合物中的叔丁基氨基甲酸酯(BOC)，其中R3和R4在一起形成環(huán)，其中D為-N(R9)-且R9為叔丁氧基羰基提供其中R9為H的式(I)的化合物。使用諸如適合的取代烷基、芳基、碳環(huán)烷基、雜芳基或被選自-Cl、-Br、-O-SO2CH3等的離去基團(tuán)取代的雜環(huán)烷基的親電試劑，諸如K2CO3、NaH等的堿，在諸如DMF的適合的溶劑中，在室溫至60℃的溫度下將式(I)的化合物，其中R3和R4在一起形成環(huán)，其中D為-N(R9)-，且R9為H烷基化12至30h?；蛘?，在還原胺化條件下使式(I)的化合物反應(yīng)，其中R3和R4在一起以形成環(huán)，其中D為-N(R9)-，且為H，例如，通過與商購或合成可使用的烷基、芳基、碳環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基醛或酮，在諸如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等的還原劑的存在下，在諸如THF、DCM或其混合物的溶劑中，在室溫至溶劑的回流溫度的溫度下反應(yīng)3至24h。此外，在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，使式(I)的化合物其中R3和R4在一起以形成環(huán)，其中D為-N(R9)-且R9為H與任選取代的烷基、芳基或雜芳基羧酸、?；然蚧酋；确磻?yīng)以提供式(I)的化合物，其中R9為任選取代的-CO2C1-6烷基、-SO2(C1-6烷基)、-CO(芳基)、-CO(雜芳基)、-CO(雜環(huán)烷基)或-CO(C3-6環(huán)烷基)。實(shí)施例化學(xué)：在獲得下面實(shí)施例中描述的化合物中，遵循相應(yīng)的分析數(shù)據(jù)、下面實(shí)驗(yàn)和分析方案，除非另外規(guī)定。除非另外規(guī)定，在氮?dú)猸h(huán)境下，在室溫(rt)下磁力攪拌反應(yīng)混合物。在溶液為“干燥的”的情況下，通常在諸如Na2SO4或MgSO4的干燥劑上干燥它們。在混合物、溶液和萃取物為“濃縮的”的情況下，通常在減壓下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上濃縮它們。在具有Activent微波反應(yīng)裝置，模型號(hào)碼909150，或BiotageInitiator，模型號(hào)碼355302的CEMDiscover-SP中進(jìn)行在微波輻射條件下的反應(yīng)。在使用指定溶劑洗脫的使用填充或預(yù)填充盒的硅膠(SiO2)上進(jìn)行正相快速柱層析(FCC)。在Waters2695分離裝置，2487雙吸收檢測器，安裝有ESI探針的MicromassZQ或具有PDAeλ和SQ檢測器的WatersAcquityTM超高性能LC(UPLC)上獲得LC/MS。使用WatersSunFireOBD30mm×100mm×2.5μm(粒度)C18柱，15分鐘的10-100％乙腈的水和加入至兩相作為改性劑的0.05％三氟乙酸的梯度，在ShimadzuSIL-10AP系統(tǒng)上進(jìn)行制備HPLC。通過254和220nm下的UV監(jiān)測洗脫圖。在Varian400MHz或Bruker400MHzNMR中獲得核磁共振(NMR)光譜。在氘代丙酮((CD3)2CO))、氯仿(CDCl3)、甲醇-d4(CD3OD)或二甲基亞砜-d6(DMSO-d6)中分析樣品。對(duì)于CDCl3樣品，針對(duì)1H在7.26處的剩余中心共振峰用于1HNMR光譜的化學(xué)位移歸屬。對(duì)于CD3OD，1H在3.31處的剩余中心共振峰用于化學(xué)位移歸屬，并且對(duì)于DMSO-d6，1H在2.50處的剩余中心共振峰用于化學(xué)位移歸屬。下面1HNMR數(shù)據(jù)的格式為：以ppm計(jì)的四甲基硅烷參照低場化學(xué)位移在(多重，以Hz計(jì)的耦合常數(shù)J，積分)。使用ChemDrawUltra12.0(CambridgeSoftCorp.,Cambridge,MA)或ChemAxon產(chǎn)生化學(xué)名稱。實(shí)施例1.6-(2-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮步驟A：3-氰基噻吩-2-基氨基甲酸甲酯。在0℃下，將氯甲酸甲酯(7.61g,80.5mmol)滴加至攪拌的2-氨基-3-氰基噻吩(10g,80.5mmol)和吡啶(19.1g,242mmol)的DCM(250mL)。在加入后，將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。使用水(50mL)處理反應(yīng)并使用DCM(3×150mL)萃取。使用1NHCl(2×150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、鹽水(100mL)洗滌合并的有機(jī)相并在硫酸鈉上干燥。將有機(jī)層過濾并在減壓下濃縮以提供粗產(chǎn)物，將其使用甲基叔丁基醚和石油醚的溶液(1:1,50mL)研磨以提供淡白色固體形式的標(biāo)題化合物(11g,75％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.90(s,3H),6.63-6.65(d,1H),6.94-6.96(d,1H),7.94(s,1H)。步驟B：噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。在室溫下，將甲?；?2.08g,34.6mmol)和三正丙基胺(3mL)加入至3-氰基噻吩-2-基氨基甲酸甲酯(6g,32.9mmol)的2-甲氧基乙醇(70mL)懸浮液。在氮?dú)庀?，將混合物在回流下加熱過夜。將混合物在真空下濃縮以提供粗產(chǎn)物，將其通過制備HPLC純化以提供固體形式的標(biāo)題化合物(1.8g,26％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.30(d,1H),7.39-7.41(d,1H),8.34(s,1H)。步驟C：6-(2-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。將碳酸鉀(302mg,2.19mmol)加入至噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(140mg,0.73mmol)的DMF(3mL)懸浮液并將混合物攪拌10分鐘。加入1-溴甲基-2-氯-苯(180mg,0.87mmol)并將混合物在40℃下攪拌過夜。將混合物真空濃縮并使用水(10mL)稀釋剩余物并使用DCM(3×30mL)萃取。使用鹽水(30mL)洗滌合并的有機(jī)萃取物，在硫酸鈉上干燥，過濾并在減壓下濃縮。使用甲基叔丁基醚-DCM(20:1)的溶液研磨粗產(chǎn)物以提供白色粉末形式的標(biāo)題化合物(63mg,22％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.64(s,2H),7.08(d,1H),7.13(d,1H),7.20(t,1H),7.25(t,1H),7.48(d,1H),7.61(d,1H),8.35(s,1H).[M+H]＝317.0。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例1類似的方式制備實(shí)施例2至28。實(shí)施例2.6-(3-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.64(s,2H),7.16(d,1H),7.35-7.25(m,3H),7.48(s,1H),7.62(d,1H),8.33(s,1H)。[M+H]＝317.0。實(shí)施例3.6-(4-氯芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.67(s,3H),5.40(s,2H),6.74(s,1H),7.33(d,2H),7.43(d,2H),8.33(s,1H)。[M+H]＝331.0。實(shí)施例4.6-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.49(s,2H),7.14(d,1H),7.35(m,1H),7.42(t,2H),7.57(m,7H),8.31(s,1H)。[M+H]＝359.0。實(shí)施例5.6-(4-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.34(s,2H),7.06(d,1H),7.27(d,2H),7.37(d,2H),7.53(d,1H),8.24(s,1H)。[M+H]＝317.0。實(shí)施例6.6-芐基-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.64(s,3H),5.42(s,2H),6.70(s,1H),7.34(m,3H),7.46(d,1H),8.31(s,1H)。[M+H]＝297.0。實(shí)施例7.6-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.66(s,3H),5.46(s,2H),6.72(s,1H),7.35(t,1H),7.42(t,2H),7.54(m,6H),8.32(s,1H)。[M+H]＝373.0。實(shí)施例8.8-芐基-6-(2-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.03(s,2H),5.45(s,2H),6.93(m,1H),7.3-7.1(m,8H),7.37(m,1H),8.22(s,1H)。[M+H]＝407.0。實(shí)施例9.8-芐基-6-(3-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.07(s,2H),5.25(s,2H),7.3-7.1(m,10H),8.20(s,1H)。[M+H]＝407.0。實(shí)施例10.6-(2-氯芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.67(s,2H),5.59(s,2H),6.70(s,1H),7.02(d,1H),7.17(t,1H),7.25(t,1H),7.45(d,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝331.0。實(shí)施例11.6-(3-氯芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.66(s,3H),5.39(s,2H),6.72(s,1H),7.29(m,3H),7.44(s,1H),8.32(s,1H)。[M+H]＝331.0。實(shí)施例12.6-芐基-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CD3OD)δ2.50(s,3H),5.43(s,2H),7.21(s,1H),7.32(m,3H),7.43(m,2H),8.37(s,1H)。[M+H]＝297.0。實(shí)施例13.6-(2-氯芐基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.67(s,3H),5.59(s,2H),6.70(s,1H),7.02(d,1H),7.16(t,1H),7.25(t,1H),7.45(d,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝331.0。實(shí)施例14.6-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),5.43(s,2H),7.21(s,1H),7.35(t,1H),7.44(t,2H),7.56(m,6H),8.27(s,1H)。[M+H]＝373.0。實(shí)施例15.6-(4-氯芐基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.52(s,3H),5.35(s,2H),7.21(s,1H),7.33(d,2H),7.40(d,2H),8.27(s,1H)。[M+H]＝331.0。實(shí)施例16.6-(3-氯芐基)-8-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.46(s,3H),5.29(s,2H),7.15(s,1H),7.25(m,3H),7.37(s,1H),8.21(s,1H)。[M+H]＝331.0。實(shí)施例17.6,8-二芐基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(s,2H),5.36(s,2H),7.22(s,1H),7.30(m,8H),7.43(m,2H),8.26(s,1H)。[M+H]＝373.0。實(shí)施例18.6-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-8-芐基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.13(s,2H),5.39(s,2H),7.28(m,7H),7.42(t,2H),7.55(m,6H),8.26(s,1H)。[M+H]＝449.0。實(shí)施例19.6-(2-氯芐基)-8-異戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.92(d,6H),1.56(m,3H),2.79(m,2H),5.56(s,2H),7.01(d,1H),7.20(t,1H),7.26(m,2H),7.45(d,1H),8.30(s,1H)。[M+H]＝387.0。實(shí)施例20.6-(3-氯芐基)-8-異戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.87(d,6H),1.52(m,3H),2.76(m,2H),5.29(s,2H),7.22(m,4H),7.38(s,1H),8.21(s,1H)。[M+H]＝387.0。實(shí)施例21.6-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-8-異戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(d,6H),1.59(m,3H),2.82(m,2H),5.44(s,2H),7.24(s,1H),7.34(m,1H),7.42(t,2H),7.57(m,6H),8.28(s,1H)。[M+H]＝429.0。實(shí)施例22.8-芐基-6-(4-氯芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.15(s,2H),5.33(s,2H),7.4-7.2(m,10H),8.28(s,1H)。[M+H]＝407.0。實(shí)施例23.6-(4-氯芐基)-8-異戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.88(d,6H),1.55(m,3H),2.75(t,2H),5.28(s,2H),7.18(s,1H),7.26(d,2H),7.34(d,2H),8.20(s,1H)。[M+H]＝387.0。實(shí)施例24.6-芐基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ5.44(s,2H),7.11(d,1H),7.35(m,3H),7.46(m,2H),7.57(d,1H),8.29(s,1H)。[M+H]＝283.0。實(shí)施例25.6-芐基-8-異戊基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.95(d,6H),1.60(m,3H),2.83(m,2H),5.41(s,2H),7.24(s,1H),7.37(m,3H),7.48(d,2H),8.28(s,1H)。[M+H]＝353.0。實(shí)施例26.6-(4-氯芐基)-8,9-二甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.35(s,3H),2.48(s,3H),5.35(s,2H),7.41-7.42(m,4H),8.49(s,1H)。[M+H]＝345.0。實(shí)施例27.6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.78(s,3H),5.39(s,3H),6.86-6.88(m,2H),7.12(d,J＝4.8Hz,1H),7.44-7.45(m,2H),7.57(d,J＝4.3Hz,1H),8.29(s,1H)。[M+H]＝313.1。實(shí)施例28.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.65(s,3H),3.78(s,3H),5.36(s,2H),6.71(d,J＝1.1Hz,1H),6.87-6.85(m,2H),7.44-7.43(m,2H),8.31(s,1H)。[M+H]＝327.1。實(shí)施例29.8-((1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮步驟A：5-溴-3-氰基噻吩-2-基氨基甲酸甲酯。在室溫下，向化合物3-氰基噻吩-2-基氨基甲酸甲酯(實(shí)施例1,步驟A.,11.5g,63mmol)的乙酸(500mL)溶液加入溴(12g,75mmol)。伴隨攪拌，將溶液在60℃下加熱1h。將反應(yīng)混合物濃縮并使用水(500mL)處理并使用EtOAc(3×300mL)萃取。在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)層并濃縮以提供固體形式的標(biāo)題化合物(14g,89％)。1HNMR(400MHzCDCl3)δ3.89(s,3H),6.90(s,1H),8.05(s,1H)。步驟B：8-溴噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮以與實(shí)施例1，步驟B類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(s,1H),8.42(s,1H),13.1(brs,1H)。[M+H]＝270.9。步驟C：6-(4-甲氧基芐基)-8-乙烯基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向8-溴-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(4.00g,10.2mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(2.05g,15.3mmol)和與DCM復(fù)合的[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(417.5mg,0.51mmol)的丁烷-1-醇(30ml)混合物加入三乙胺(1.43ml,0.01mol)。將生成的混合物加熱至100℃。第二天早晨，將粗混合物冷卻至室溫，在那時(shí)在減壓下去除溶劑。通過FCC(SiO2,0-20％IPA的EtOAc)純化提供褐色固體形式的標(biāo)題化合物(2.90g,84％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.24-5.30(m,1H),5.34(s,2H),5.52-5.63(m,1H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.60(s,1H),8.51(s,1H)。[M+H]＝339.2)。步驟D：6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛將6-(4-甲氧基芐基)-8-乙烯基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(2.85g；8.42mmol)懸浮在四氫呋喃(40ml)中并使用熱風(fēng)槍加熱以影響溶解。類似地，在水(20ml)中加熱高碘酸鈉(4.14g；19.4mmol)以影響溶解。伴隨劇烈攪拌將上述溶液合并。當(dāng)攪拌的混合物仍為約40℃時(shí)，加入氧化鋨(VIII)(2.06ml,2.50％w/w,0.21mmol)并將混合物劇烈攪拌4小時(shí)。使用水(300mL)稀釋粗混合物并使用DCM(4×100)萃取。將有機(jī)層合并，在Na2SO4上干燥，過濾并濃縮。通過FCC(SiO2,0-30％IPA的EtOAc)純化提供褐色固體形式的標(biāo)題化合物(1.82g,63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.75(s,3H),5.40(s,2H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.45(d,J＝8.53Hz,2H),8.58(d,J＝4.77Hz,2H),9.95(s,1H)。[M+H]＝341.2。步驟E：8-((1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛(50mg,0.15mmol)和1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷鹽酸鹽(30mg,0.22mmol)的DCM(2ml)混合物加入三乙胺(25μl,0.18mmol)。在攪拌5分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(47mg,0.22mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物。在4小時(shí)后，在減壓下濃縮混合物。在DMSO(2mL)中后處理生成的剩余物，過濾并通過反相色譜直接純化以產(chǎn)生白色固體形式的標(biāo)題化合物(33mg,41％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.98-2.16(m,2H),3.14-3.60(m,4H),3.66-3.90(m,7H),4.58-4.80(m,2H),5.36(s,2H),6.94(d,J＝8.53,2H),7.41(d,J＝8.53,2H),7.84(brs,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝426.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例29類似的方式制備實(shí)施例30至40實(shí)施例30.8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.84(s,6H),3.78(s,3H),4.42(s,2H),5.35(s,2H),6.87-6.88(m,2H),7.44-7.46(m,2H),7.65(s,1H),8.30(s,1H)。[M+H]＝370.1。實(shí)施例31.6-(4-甲氧基芐基)-8-(嗎啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.06-3.11(m,4H),3.73(s,3H),3.86-4.01(m,4H),4.56-4.59(m,2H),5.34(s,2H),6.92-6.94(d,J＝6.8Hz,2H),7.40-7.38(d,J＝6.8Hz,2H),7.75(s,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝412.2。實(shí)施例32.6-(4-甲氧基芐基)-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.28-2.38(m,2H),2.79(s,3H),2.98-3.11(m,4H),3.38-3.43(m,2H),3.77(s,3H),3.88(s,2H),5.32(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.55(s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝425.2。實(shí)施例33.8-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.19-1.28(m,6H),2.38-2.48(m,2H),3.32-3.42(m,2H),3.77(s,3H),4.01-4.09(m,2H),4.32(s,2H),4.78(s,2H),6.75-6.78(m,2H),7.12-7.16(m,2H),7.68(s,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝440.2實(shí)施例34.8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22(t,J＝7.22Hz,3H),3.11-3.20(m,2H),3.48-3.63(m,6H),3.82(s,3H),4.15-4.22(m,2H),5.40(s,2H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.48(d,J＝8.53Hz,2H),7.63(s,1H),8.37(s,1H)。[M+H]＝453.2。實(shí)施例35.6-(4-甲氧基芐基)-8-((4-(甲基磺?；?哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.92(s,3H),3.19-3.30(m,4H),3.63-3.72(m,4H),3.82(s,3H),4.36(s,2H),5.39(s,2H),6.91(d,J＝8.53Hz,2H),7.48(d,J＝8.53Hz,2H),7.68(s,1H),8.35(s,1H)。[M+H]＝489.2。實(shí)施例36.8-((2,2-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,6H),3.37-3.51(m,2H),3.82(s,3H),3.86-4.01(m,2H),4.02-4.15(m,2H),4.38-4.51(m,2H),5.41(s,2H),6.91(d,J＝8.66Hz,2H),7.51(d,J＝8.53Hz,2H),7.68(s,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例37.8-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.19-2.32(m,1H),2.34-2.55(m,1H),3.47-3.62(m,2H),3.82(s,3H),3.88-3.96(m,1H),4.31-4.80(m,5H),5.31-5.48(m,2H),6.91(d,J＝7.91Hz,2H),7.50(d,J＝8.03Hz,2H),7.72(s,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝424.2。實(shí)施例38.8-(7-氧雜-2-氮雜螺[3.5]壬烷-2-基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.93(m,2H),1.96-2.16(m,2H),2.94-3.20(m,4H),3.58-3.68(m,4H),3.82(s,3H),4.50(brs,2H),5.38(s,2H),6.91(d,J＝8.41Hz,2H),7.48(d,J＝8.41Hz,2H),7.75(s,1H),8.36(s,1H)。[M+H]＝452.1。實(shí)施例39.8-(2-氧雜-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.30-2.41(m,4H),2.56-2.73(m,2H),3.46-3.71(m,4H),3.82(s,3H),4.37-4.54(m,4H),5.39(s,2H),6.91(d,J＝8.66Hz,2H),7.49(d,J＝8.66Hz,2H),7.68(s,1H),8.35(s,1H)。[M+H]＝452.1.實(shí)施例40.7-((6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)四氫-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.09(m,2H),2.79-2.86(m,1H),2.94-3.04(m,2H),3.55-3.63(m,1H),3.74(s,3H),3.82(d,J＝5.27Hz,3H),3.88-3.95(m,1H),4.32(t,J＝8.47Hz,1H),5.34(s,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.39(d,J＝8.66Hz,2H),7.48(s,1H),8.50(s,1H)。[M+H]＝467.2。實(shí)施例41.6-(4-甲氧基芐基)-8-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮步驟A：6-(4-甲氧基芐基)-8-乙烯基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向8-溴-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(實(shí)施例29,來自步驟C的產(chǎn)物,80mg,0.20mmol)的甲苯(2ml)混合物加入1-甲基-5-(三丁基甲錫烷基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(135mg,0.31mmol)。將生成的混合物加入至100℃時(shí)間為16小時(shí)并冷卻至室溫。通過使用DCM洗滌的硅藻土墊將其過濾。在減壓下濃縮生成的濾液，在甲醇中稀釋，過濾并通過反相HPLC直接純化以提供標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),4.07(s,3H),5.43(s,2H),6.70(s,1H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.48(d,J＝8.66Hz,2H),7.68(s,1H),8.37(s,1H)。[M+H]＝461.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例41類似的方式制備實(shí)施例42實(shí)施例42.8-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.28(s,3H),2.43(s,3H),3.72(s,3H),5.32(s,2H),6.82(d,J＝8.66Hz,2H),7.38(d,J＝8.91Hz,3H),8.25(s,1H)。[M+H]＝408.0。實(shí)施例43.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮步驟A：6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛將三氯氧磷(1.47ml,15.8mmol)加入至N,N-二甲基甲酰胺(13ml)并將混合物攪拌20分鐘。加入固體形式的6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(1.29g,3.94mmol)并將混合物在90℃下加熱45分鐘。將混合物冷卻至室溫并傾入冰(30mL)和碳酸鉀(5g)的混合物中。在冰融化后，pH為8-9。使用DCM(3×30mL)萃取混合物并使用鹽水(30mL)洗滌合并的萃取物，干燥(MgSO4)并在真空下濃縮。通過FCC(SiO2,20-100％EtOAc的己烷)純化提供黃色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.87g,62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.01(s,3H),3.78(s,3H),5.38(s,2H),6.86-6.88(m,2H),7.44-7.46(m,2H),8.33(s,1H),10.12(s,1H)。[M+H]＝355.0。步驟B：6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-(吡咯烷-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮將6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛(48mg,0.14mmol)懸浮在N,N-二甲基甲酰胺(0.5ml)和甲醇(0.2ml)中并使用吡咯烷(0.075ml,0.90mmol)處理。將混合物攪拌30分鐘并加入氰基硼氫化鈉(20mg,0.32mmol)和乙酸(0.050ml)并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。使用DMF稀釋混合物并通過HPLC(0-75％CAN的水)純化以提供白色固體形式的18mg(25％)的4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84-1.86(m,2H),2.03-2.05(m,2H),2.67(s,3H),3.10-3.12(m,2H),3.41-3.43(m,2H),3.73(s,3H),4.64(d,J＝4.7Hz,2H),5.32(s,2H),6.91-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.93(brs,1H)。[M+H]＝410.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例43類似的方式制備實(shí)施例44至75實(shí)施例44.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-(嗎啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.70(s,3H),3.50-3.00(m,4H),3.78(s,3H),3.98-3.96(m,4H),4.36(s,2H),5.32(s,2H),6.88-6.86(m,2H),7.46-7.44(m,2H),8.31(s,1H)。[M+H]＝426.1。實(shí)施例45.8-((二甲基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.71(s,3H),2.85(s,6H),3.78(s,3H),4.42(s,2H),5.33(s,2H),6.86-6.87(m,2H),7.43-7.45(m,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝384.1。實(shí)施例46.8-((環(huán)丙基(甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.85-0.90(m,2H),1.35-1.45(m,2H),2.40-2.48(m,1H),2.74(s,3H),2.88(s,3H),3.78(s,3H),4.54(s,2H),6.85-6.90(m,2H),6.40-7.45(m,2H),8.33(s,1H)。[M+H]＝410.1。實(shí)施例47.8-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.53(m,1H),1.77-1.80(m,2H),1.95-1.98(m,1H),2.65-2.67(m,3H),3.03-3.05(m,1H),3.20-3.59(m,5H),3.73(s,3H),4.54-4.61(m,2H),5.33(s,2H),6.92-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.48(brs,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例48.8-((芐基(2-羥基乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.57(s,3H),3.63-3.65(m,4H),3.72(s,3H),4.20-4.60(m,4H),5.32(s,2H),6.90-6.93(m,2H),7.36-7.40(m,7H),8.53(s,1H)。[M+H]＝490.2。實(shí)施例49.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-(哌嗪-1-基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.55(s,3H),2.67(brs,4H),3.09(brs,4H),3.73(s,3H),3.80(brs,2H),5.30(s,2H),6.90-6.93(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.51(s,1H),8.61(brs,2H)。[M+H]＝425.1。實(shí)施例50.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.31(s,3H),2.67(s,3H),3.73(s,3H),4.22(d,J＝5.1Hz,2H),4.38(d,J＝5.0Hz,2H),4.60(brs,2H),5.34(s,2H),6.90-6.93(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.56(s,1H),8.83(brs,2H)。[M+H]＝440.1。實(shí)施例51.8-((4-乙?；哙?1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03(s,3H),2.63(s,3H),2.85-3.15(m,4H),3.56(brs,4H),3.73(s,3H),4.45-4.65(m,2H),5.32(s,2H),6.91-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝467.2。實(shí)施例52.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-(((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.63(s,3H),3.72(s,3H),4.30(s,2H),4.47(s,2H),5.32(s,2H),6.90-6.93(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.52(dd,J＝6.3,3.9Hz,1H),7.94-7.96(m,1H),8.55(s,1H),8.63(dd,J＝3.9,1.2Hz,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),9.34(brs,2H)。[M+H]＝447.1。實(shí)施例53.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((3-氧代哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.59(s,3H),2.95(br,2H),3.72(s,3H),3.24(brs,4H),3.33(brs,2H),5.32(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.35-7.37(m,2H),8.07(brs,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝439.1。實(shí)施例54.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((甲基((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45-1.52(m,1H),1.78-1.87(m,2H),1.98-2.04(m,1H),2.65(s,3H),2.79(s,3H),2.96-3.00(m,1H),3.12-3.16(m,1H),3.28-3.32(m,1H),3.66-3.72(m,2H),3.73(s,3H),3.78-3.82(m,1H),4.22-4.25(m,1H),4.50-4.66(m,2H),5.30-5.38(m,2H),6.90-6.93(m,2H),7.36-7.37(m,2H),8.56(s,1H),9.70-9.90(m,1H)。[M+H]＝454.1。實(shí)施例55.8-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.10(d,J＝4.4Hz,6H),2.63(s,3H),2.64-2.68(m,2H),3.30-3.52(m,4H),3.72(s,3H),4.55(brs,2H),5.30(s,2H),6.91-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.55(s,1H),10.18(brs,1H)。[M+H]＝454.1。實(shí)施例56.8-(異吲哚啉-2-基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.69(s,3H),3.73(s,3H),4.60(brs,4H),4.87(brs,2H),5.34(s,2H),6.92-6.93(m,2H),7.37-7.39(m,6H),8.57(s,1H),11.05(brs,1H)。[M+H]＝458.1。實(shí)施例57.8-((環(huán)丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.75-0.80(m,4H),2.65(s,3H),2.71-2.73(m,1H),3.73(s,3H),4.49(s,2H),5.32(s,2H),6.90-6.93(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.54(s,1H),9.05(brs,1H)。[M+H]＝396.1。實(shí)施例58.(S)-6-(4-甲氧基芐基)-8-((2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)甲基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.70(m,1H),1.80-1.83(m,1H),2.00-2.02(m,1H),2.14-2.16(m,1H),2.66(s,3H),3.26(s,3H),3.46-3.48(m,3H),3.72(s,3H),3.75(brs,1H),4.55(d,J＝11.1,1H),4.77(d,J＝11.3Hz,1H),5.30(d,J＝12.9Hz,1H),5.37(d,J＝13.0Hz,1H),6.90-6.93(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.70(brs,1H)。[M+H]＝454.2。實(shí)施例59.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.51-1.54(m,1H),2.02-2.05(m,1H),2.66(s,3H),2.75(s,3H),3.14-3.16(m,1H),3.32-3.37(m,1H),3.60-3.71(m,3H),3.73(s,3H),3.74-3.86(m,2H),4.56-4.64(m,2H),5.32-5.34(m,2H),5.90-5.92(m,2H),7.36-7.37(m,2H),8.56(s,1H),9,56(brs,1H)。[M+H]＝454.3。實(shí)施例60.2-(((6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)(甲基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.66(s,3H),2.78(s,3H),2.880(s,3H),2.885(s,3H),3.73(s,3H),4.19(brs,2H),4.52(brs,2H),5.34(s,2H),6.92-6.94(m,2H),7.37-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.70(brs,1H)。[M+H]＝339.1實(shí)施例61.8-((1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.13(s,3H),3.24-3.72(m,6H),3.73(s,3H),3.85-3.87(m,2H),4.66(brs,2H),5.33(s,2H),6.91-6.94(m,2H),7.36-7.38(m,2H),8.56(s,1H),9.83(brs,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例62.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.58(s,4H),2.81(s,4H),3.03(brs,5H),3.39(brs,3H),3.75(s,7H),3.80(s,5H),5.31(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.36(d,J＝8.53Hz,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例63.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3和甲醇-d4)δ2.45(s,3H),2.69(s,3H),2.76(brs,4H),3.23(brs,4H),3.60(s,3H),3.88(s,2H),5.17(s,2H),6.59-6.79(m,2H),7.25(d,J＝8.78Hz,2H),8.13(s,1H)。[M+H]＝503.2。實(shí)施例64.8-((4-異丙基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(d,J＝5.77Hz,6H),2.50-2.73(m,3H),3.37(brs,6H),3.53(d,J＝5.27Hz,3H),3.79(brs,3H),4.07(brs,2H),5.31(brs,2H),6.87(d,J＝7.15Hz,2H),7.41(d,J＝7.53Hz,2H),8.31(brs,1H)。[M+H]＝467.3。實(shí)施例65.8-(2-氧雜-5-氮雜二環(huán)[2.2.1]庚烷-5-基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.24(d,J＝11.54Hz,1H),2.40(brs,1H),2.73(s,3H),3.79(s,3H),3.80(s,1H),3.89(d,J＝10.04Hz,1H),4.39(brs,2H),4.46-4.54(m,1H),4.56-4.64(m,1H),4.73(brs,1H),5.34(s,2H),6.85-6.90(m,2H),7.46(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝438.2。實(shí)施例66.8-((4-乙基-3-氧代哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.10(t,J＝7.22Hz,3H),2.59(s,3H),3.12(brs,2H),3.34-3.47(m,3H),3.52(s,3H),3.70(s,3H),4.11(s,2H),5.26(s,2H),6.79(d,J＝8.66Hz,2H),7.36(d,J＝8.66Hz,2H),8.25(s,1H)。[M+H]＝467.2。實(shí)施例67.8-(8-氧雜-3-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.08-2.21(m,2H),2.32-2.41(m,2H),2.70(s,3H),3.06(dd,J＝11.98,2.57Hz,2H),3.46(d,J＝11.92Hz,2H),3.79(s,3H),4.43(s,2H),4.52(brs,2H),5.36(s,2H),6.86-6.91(m,2H),7.46(d,J＝8.66Hz,2H),8.33(s,1H)。[M+H]＝452.2。實(shí)施例68.8-((2-乙基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.47Hz,3H),1.46-1.60(m,2H),2.53(t,J＝10.85Hz,1H),2.71(s,3H),2.86(d,J＝9.29Hz,1H),3.48(dd,J＝18.89,11.86Hz,2H),3.79(s,3H),3.87(dt,J＝10.29,5.40Hz,1H),4.03-4.12(m,2H),4.41(s,2H),5.35(s,2H),6.88(d,J＝8.66Hz,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝454.2。實(shí)施例69.8-((2,2-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.40(brs,5H),2.71(s,3H),2.79-3.36(m,4H),3.79(3,3H),3.93-4.13(m,2H),4.44(brs,2H),5.35(s,2H),6.80-6.94(m,2H),7.46(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝454.2。實(shí)施例70.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((2-甲基嗎啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.24(d,J＝6.27Hz,3H),2.51(t,J＝11.11Hz,1H),2.71(s,3H),2.78-2.93(m,1H),3.48(dd,J＝18.01,11.73Hz,2H),3.79(s,3H),3.95-4.19(m,3H),4.40(s,2H),5.34(s,2H),6.82-6.97(m,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例71.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((3-甲基嗎啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.57(d,J＝6.65Hz,3H),2.72(s,3H),2.88(brs,1H),3.28(brs,2H),3.44-3.61(m,1H),3.79(s,3H),3.82-3.92(m,1H),3.92-4.02(m,2H),4.04-4.14(m,1H),4.23(d,J＝12.17Hz,1H),5.21-5.33(m,1H),5.35-5.54(m,1H),6.83-6.97(m,2H),7.45(d,J＝8.66Hz,2H),8.33(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例72.8-(((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.02(brs,6H),2.00(t,J＝11.61Hz,2H),2.25(brs,3H),2.61(d,J＝11.92Hz,2H),2.96(brs,2H),3.40(brs,2H),3.45(brs,3H),5.01(brs,2H),6.46-6.60(m,2H),7.08(d,J＝8.03Hz,2H),7.94(brs,1H),8.58(brs,1H),9.83(brs,1H)。[M+H]＝453.3。實(shí)施例73.8-((3,4-二甲基哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.51(d,J＝5.40Hz,3H),2.66(s,3H),2.90(brs,3H),3.17-3.70(m,7H),3.79(s,3H),4.17(brs,2H),5.23-5.31(m,1H),5.32-5.42(m,1H),6.87(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝453.3。實(shí)施例74.6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-8-((3,3,4-三甲基哌嗪-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(brs,3H),1.44(brs,3H),2.60(s,3H),2.74(s,3H),2.76-2.83(m,2H),2.97-3.08(m,2H),3.15(brs,1H),3.46(d,J＝11.54Hz,1H),3.79(s,3H),3.80(brs,2H),5.17-5.27(m,1H),5.41-5.57(m,1H),6.86(d,J＝8.66Hz,2H),7.42(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝467.3。實(shí)施例75.(S)-8-((六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.00-2.30(m,4H),2.66(s,3H),3.31-3.68(m,9H),3.79(s,3H),4.03-4.37(m,2H),5.30(d,J＝15.18Hz,1H),5.36(d,J＝15.43Hz,1H),6.84-6.93(m,2H),7.42(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝465.3。實(shí)施例76.8-溴-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮8-溴-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。將N-溴吡咯烷-2,5-二酮(0.57g,3.2mmol)加入至攪拌的6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(1.01g,3.09mmol)的乙腈(20ml)懸浮液并將混合物攪拌14小時(shí)。將粗反應(yīng)混合物在減壓下濃縮并溶于DCM。通過FCC(SiO2,10-100％EtOAc的己烷)純化提供白色固體形式的標(biāo)題化合物(1.31g,100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.60(s,3H),3.79(s,3H),5.31(s,2H),6.87-6.89(m,2H),7.40-7.41(m,2H),8.31(s,1H)。[M+H]＝404.9。實(shí)施例77.8-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮8-(羥基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮。將硼氫化鈉(25mg,0.66mmol)加入至攪拌的6-(4-甲氧基芐基)-9-甲基-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-8-甲醛(實(shí)施例43,來自步驟A的產(chǎn)物,65mg,0.18mmol)的甲醇(3ml)懸浮液并將混合物攪拌2小時(shí)。加入飽和碳酸氫鈉(0.2mL)并將混合物攪拌20分鐘，在減壓下濃縮，溶于DCM，過濾并通過制備HPLC純化以提供白色固體形式的44mg(68％)的77。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.62(s,3H),3.78(s,3H),4.84(s,2H),5.33(s,2H),6.85-6.87(m,2H),7.42-7.44(m,2H),8.30(s,1H)。[M+H]＝357.0。實(shí)施例78.9-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮步驟A.2-氨基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-3-甲腈在0℃下，向丙二腈(80g,1.21mol)和氯-乙?；?137g,1.21mol)的DMF(650mL)溶液滴加Et3N(371mL,2.67mol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫并攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃,并滴加(NH4)2S(16-20％,535mL,1.33mol)的水溶液，并在室溫下攪拌過夜。將混合物傾入冰-水(1.5L)中并濾除形成的沉淀，干燥以提供褐色固體形式的標(biāo)題化合物(166g,49％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.2(s,2H),3.79(s,2H)。步驟B：(3-氰基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-2-基)氨基甲酸甲酯在0℃下，將氯甲酸甲酯(55g,0.58mol)加入至攪拌的2-氨基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-3-甲腈(68g,0.49mol)和TEA(147g,1.45mol)的DCM(1.0L)溶液。在加入后，將混合物升溫至25℃并攪拌過夜。使用DCM-甲醇(20:1,2.0L)和2N鹽酸(1.5L)處理反應(yīng)。將生成的混合物過濾并使用DCM-甲醇(20:1,1500mL×3)進(jìn)一步萃取生成的固體。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)萃取物并在減壓下濃縮以提供褐色固體。使用叔丁基甲基醚(1500mL)洗滌固體并在減壓下濃縮以提供褐色固體形式的標(biāo)題化合物(80g,83％)，將其用于下一步而不純化。步驟C：4-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)噻吩-3-基三氟甲磺酸酯將三乙胺(329mL,2.36mmol)加入至(3-氰基-4-氧基-4,5-二氫噻吩-2-基)氨基甲酸甲酯(156g,0.788mol)的DCM(1.5L)懸浮液。在0℃下，滴加三氟甲磺酸酐(267g,0.945mol)。在加入后，將混合物升溫至室溫并攪拌過夜。在真空下濃縮混合物。通過FCC(SiO2,5-50％EtOAc的石油醚)純化提供黃色固體形式的標(biāo)題化合物(100g,38％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.86(s,3H),6.7(s,1H)。步驟D：5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基三氟甲磺酸酯在160℃下，通過微波將4-氰基-5-((甲氧基羰基)氨基)噻吩-3-基三氟甲磺酸酯(2.0g,6.1mmol)、甲酸酰肼(0.73g,12mmol)、三正丙基胺(1mL)和2-甲氧基乙醇(15mL)的溶液加熱10分鐘。將混合物合并、濃縮，并通過HPLC純化剩余物以提供淡白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.31g,15％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),8.31(s1H)。[M+H]＝340.9。步驟E：6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基三氟甲磺酸酯向5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基三氟甲磺酸酯(3.00g,8.82mmol)的DMF(60.0mL)溶液加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(2.39ml,17.6mmol)、碘化鉀(0.73g,4.41mmol)和碳酸鉀(3.66g,26.5mmol)。將生成的混合物加熱至60℃。在16小時(shí)后，使粗混合物冷卻至室溫，在那時(shí)加入水(100mL)并使用EtOAc(75mL×3)萃取有機(jī)物。將有機(jī)層合并，干燥，過濾并濃縮。通過FCC(SiO2,10-80％EtOAc的己烷)純化提供黃色固體形式的標(biāo)題化合物(3.25g,80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.83(s,3H),5.40(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.05(s,1H),7.46(d,J＝8.78Hz,2H),8.41(s,1H)。[M+H]＝461.0。步驟F：6-(4-甲氧基芐基)-9-乙烯基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-基三氟甲磺酸酯(1.68g,3.65mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.73g,5.47mmol)和與DCM復(fù)合的[1,1’-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(149mg,0.18mmol)的丁烷-1-醇(15ml)混合物加入三乙胺(0.51ml,3.65mmol)。將生成的混合物加熱至100℃。在16小時(shí)后，將混合物冷卻至室溫，在那時(shí)在減壓下去除溶劑。通過FCC(SiO2,0-30％IPA的EtOAc)純化提供淺褐色固體形式的標(biāo)題化合物(0.85g,69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.35(s,2H),5.45(d,J＝11.29Hz,1H),6.05(d,J＝17.69Hz,1H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.39(d,J＝8.66Hz,2H),7.41-7.50(m,1H),7.64(s,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝339.2。步驟G：6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲醛將6-(4-甲氧基芐基)-9-乙烯基噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(850mg,2.51mmol)懸浮在四氫呋喃(17ml)中并使用熱風(fēng)槍加熱以影響溶解。類似地，在水(8.5ml)中加熱高碘酸鈉(1.24g,5.78mmol)以影響溶解。伴隨劇烈攪拌將上述溶液合并。當(dāng)攪拌的混合物處于40℃時(shí)，加入氧化鋨(VIII)(737μl,2.50％w/w,0.08mmol)并將混合物劇烈攪拌4小時(shí)。使用水(300mL)將其稀釋并通過真空過濾收集生成的固體以產(chǎn)生淺黃色固體形式的醛(0.58g,68％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),5.42(s,2H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),8.29(s,1H),8.61(s,1H),10.58(s,1H)。[M+H]＝341.1。步驟H：9-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6-二氫噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9-甲醛(35mg,0.10mmol)和(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉(24mg,0.21mmol)的DMF混合物加入氰基硼氫化鈉(9.7mg,0.15mmol)。在室溫下攪拌生成的混合物。在16小時(shí)后，將粗混合物過濾并通過反相HPLC直接純化。在減壓下濃縮產(chǎn)物餾分以產(chǎn)生白色固體形式的78(56mg,47％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.21(d,J＝6.27Hz,6H),2.69-2.78(m,2H),3.36-3.41(m,2H),3.83(s,3H),4.04-4.15(m,2H),4.82(s,2H),5.41(s,2H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.49(d,J＝8.66Hz,2H),7.83-7.92(m,1H),8.33(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例79.6-(4-氯芐基)-8,9-二甲基氟[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮步驟A：(3-氰基-4,5-二甲基呋喃-2-基)氨基甲酸甲酯以與實(shí)施例1，步驟A類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.94(s,3H),2.15(s,3H),3.70(s,3H),10.78(s,1H)。[M+H]＝195.1。步驟B：8,9-二甲基氟[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮以與實(shí)施例1，步驟B類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.21(s,3H),2.29(s,3H),8.31(s,1H)。[M+H]＝205.1。步驟8.3：6-(4-氯芐基)-8,9-二甲基氟[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮以與實(shí)施例1，步驟C類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.24(s,3H),2.32(s,3H),5.32(s,2H),7.40-7.44(m,4H),8.40(s,1H)。[M+H]＝329.0。實(shí)施例80.6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁酯步驟A：2-氨基-3-氰基-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯如在Wang等人，Synlett.,2010,9,1351-1354中描述的，從4-氧基-1-哌啶羧酸叔丁基酯制備。步驟B：3-氰基-2-((甲氧基羰基)氨基)-4,5-二氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6(7H)-羧酸叔丁酯以與實(shí)施例1，步驟A類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(t,J＝7.09Hz,3H),1.43(s,9H),2.53-2.61(m,2H),3.61(t,J＝5.65Hz,2H),4.21(q,J＝7.15Hz,2H),4.44(s,2H),11.32(brs,1H)。[M+H]＝251.2)。步驟C：5-氧基-5,6,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁基酯以與實(shí)施例1，步驟B類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.45(s,9H),2.93-3.02(m,2H),3.70(t,J＝5.65Hz,2H),4.59(s,2H),8.44(s,1H)。[M+H]＝348.2)。步驟D：6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁基酯以與實(shí)施例1，步驟C類似的方式制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43(s,9H),2.99(brs,2H),3.68(t,J＝5.4,2H),3.74(s,3H),4.57(brs,2H),5.31(s,2H),6.92(d,J＝8.53,2H),7.36(d,J＝8.53,2H),8.43-8.54(m,1H)。[M+H]＝使用適合的取代氨基-氰基-硫烯(thiene)起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例80類似的方式制備實(shí)施例81、83至98實(shí)施例81.6-(2-氯芐基)-8,9,10,11-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.83(m,4H),2.64(m,2H),2.99(m,2H),5.49(s,2H),6.92(d,1H),7.21(t,1H),7.10(t,1H),7.37(d,1H),8.25(s,1H)。[M+H]＝371.0。實(shí)施例82.4-(4-甲氧基芐基)-2-(嗎啉基甲基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-5(4H)-酮步驟A：5-硝基-4-(1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲醛將包含4-溴-5-硝基噻吩-2-甲醛(1.00g,4.24mmol)、(1H-吡唑-5-基)硼酸(510mg,4.56mmol)、乙二醇二甲醚(20mL)、三乙胺(1.80mL)、水(2.00mL)和與DCM復(fù)合的雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)(340mg,0.42mmol)的燒瓶排空并使用氮?dú)獯祾邇纱?，然后在氮?dú)庀略?0℃下加熱4h。將反應(yīng)冷卻至室溫，傾入氯化銨(20mL)的飽和溶液中，使用EtOAc(3×10mL)萃取，使用氯化銨的飽和溶液(30mL)洗滌合并的有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮。通過FCC(SiO2,5-100％EtOAc的己烷)純化提供黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物(950mg,28％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),7.94(s,1H),8.42(s,1H),10.07(s,1H)。步驟B：5-氨基-4-(1H-吡唑-3-基)噻吩-2-甲醛將5-硝基-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(40mg,0.18mmol)溶于絕對(duì)乙醇(4mL)。滴加亞硫酸氫鈉的水的飽和溶液直至起始原料完全消耗(10分鐘)。加入水(30mL)，使用EtOAc(3×10mL)萃取水層，并將生成的有機(jī)物干燥的(Na2SO4)并在減壓下濃縮。通過FCC(SiO2,5-100％EtOAc的己烷)純化提供粉末形式的標(biāo)題化合物(11mg,42％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.60(d,J2.3Hz,1H),7.80(d,J2.3Hz,1H),8.02(s,1H),9.49(s,1H)。步驟C：5-氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-2-甲醛將5-氨基-4-(1H-吡唑-5-基)噻吩-2-甲醛(12mg,0.06mmol)和雙(三氯甲基)碳酸酯(55mg,0.19mmol)溶于甲苯(3mL)和THF(0.5mL)，并在100℃下的密封管中將反應(yīng)加熱3h。將反應(yīng)冷卻至室溫，加入己烷(10mL)，將懸浮液在室溫下攪拌30min，使用另外的己烷(10mL)洗滌沉淀，在減壓下干燥以提供粉末形式的標(biāo)題化合物(11mg,81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(s,1H),8.12(s,1H),8.45(s,1H),9.93(s,1H),13.06(s,1H)。步驟D：4-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-2-甲醛將5-氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-2-甲醛(30mg,0.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.04ml,0.27mmol)和碳酸鉀(57mg,0.41mmol)并將反應(yīng)在60℃下攪拌5h。將反應(yīng)傾入飽和氯化銨溶液(20mL)，使用EtOAc(3×10mL)萃取，使用飽和氯化銨溶液(20mL)洗滌有機(jī)物，干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮。通過FCC(SiO2,EtOAc的己烷)純化提供粉末形式的標(biāo)題化合物(16mg,89％)。1HNMR(400MHz,丙酮-d6)δ3.80(s,3H),5.46(s,2H),6.92-7.00(m,3H),7.51(d,J＝8.66Hz,2H),8.08(d,J＝1.76Hz,1H),8.37,(s,1H),9.94(s,1H)。步驟E：4-(4-甲氧基芐基)-2-(嗎啉基甲基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-5(4H)-酮將4-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-2-甲醛(16mg,0.05mmol)溶于DCM(2mL)。加入嗎啉(0.020mL,0.24mmol)和乙酸(0.04mL)并在加入氰基硼氫化鈉(6mg,0.09mmol)之前將混合物攪拌10分鐘。將反應(yīng)在室溫下攪拌另外15小時(shí)，傾入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)中，并使用EtOAc(3×10mL)萃取。將合并的萃取物干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮。通過HPLC純化剩余物以提供粉末形式的標(biāo)題化合物(11mg,45％)。1HNMR(400MHz,(CD3)2CO)δ3.42(brs,4H),3.79(s,3H),3.99(brs,4H),4.70(s,2H),5.32(s,2H),6.77(brs,1H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.44(d,J＝8.53Hz,2H),7.76(s,1H),8.08(brs,1H)。[M+H]＝411.1。實(shí)施例83.6-(4-氯芐基)-10,10-二甲基-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27(s,6H),2.91(s,2H),4.70(s,2H),5.37(s,2H),7.41-7.47(m,4H),8.49(s,1H)。[M+H]＝401.0。實(shí)施例84.6-芐基-8,9,10,11-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.91(m,4H),2.75(m,2H),3.05(m,2H),5.41(s,2H),7.34(m,3H),7.45(d,2H),8.29(s,1H)。[M+H]＝337.0。實(shí)施例85.6-(3-氯芐基)-8,9,10,11-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.83(m,4H),2.68(m,2H),2.93(m,2H),5.28(s,2H),7.24(m,3H),7.35(s,1H),8.31(s,1H)。[M+H]＝371.0。實(shí)施例86.6-([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基甲基)-8,9,10,11-四氫苯并[4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.91(m,4H),2.76(m,2H),3.06(m,2H),5.44(s,2H),7.26(m,1H),7.45(m,2H),7.55(m,6H),8.30(s,1H)。[M+H]＝413.0。實(shí)施例87.6-(4-氯芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98-3.01(m,2H),3.93-3.95(m,2H),4.71(s,2H),5.38(s,2H),7.40-7.45(m,4H),8.50(s,1H)。[M+H]＝373.0。實(shí)施例88.6-(4-甲基芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.26(s,3H),2.98-3.00(m,2H),3.93-3.95(m,2H),4.70(s,2H),5.33(s,2H),7.15-7.16(d,J＝4Hz,2H),7.27-7.28(d,J＝4HZ,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝353.1。實(shí)施例89.6-(4-(三氟甲基)芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99-3.01(m,2H),3.93-3.96(m,2H),4.70(s,2H),5.49(s,2H),7.62-7.64(d,J＝8Hz,2H),7.71-7.73(d,J＝8Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝407.1。實(shí)施例90.6-(4-甲氧基芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98-3.00(m,2H),3.93-3.95(m,2H),4.71(s,2H),5.30(s,2H),6.89-6.91(d,J＝6.9Hz,2H),7.33-7.35(d,J＝6.9Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝369.1。實(shí)施例91.6-(3,4-二氯芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99-3.01(m,2H),3.94-3.96(m,2H),4.71(s,2H),5.39(s,2H),7.40-7.42(m,1H),7.61-7.62(m,1H),7.76-7.77(m,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝408.1。實(shí)施例92.6-(4-氟芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98-3.01(m,2H),3.93-3.95(m,2H),4.71(s,2H),5.37(s,2H),7.16-7.20(m,2H),7.45-7.48(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝357.1。實(shí)施例93.6-(4-氯-3-氟芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99-3.01(m,2H),3.93-3.96(m,2H),4.70(s,2H),5.40(s,2H),7.28-7.30(m,1H),7.53-7.59(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝391.1。實(shí)施例94.6-(4-氯-2-氟芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99-3.01(m,2H),3.94-3.96(m,2H),4.71(s,2H),5.39(s,2H),7.23-7.25(m,1H),7.40-7.43(m,1H),7.52-7.54(m,1H),8.51(s,1H)。[M+H]＝391.1。實(shí)施例95.6-(3-氟-4-甲氧基芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98-3.00(m,2H),3.80(s,3H),3.93-3.95(m,2H),4.71(s,2H),5.31(s,2H),7.11-7.15(m,1H),7.18-7.20(m,1H),7.31-7.34(m,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝387.1。實(shí)施例96.6-(4-(三氟甲氧基)芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.99-3.01(m,2H),3.94-3.96(m,2H),4.71(s,2H),5.41(m,2H),7.34-7.36(d,J＝8Hz,2H),7.53-7.55(d,J＝8Hz,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝423.1。實(shí)施例97.6-(4-乙氧基芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.27-1.30(t,J＝5.6Hz,3H),2.98-3.00(m,2H),3.93-4.00(m,4H),4.71(s,2H),5.30(s,2H),6.88-6.90(d,J＝6.8Hz,2H),7.32-7.34(d,J＝6.8Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝383.1。實(shí)施例98.6-(3,5-二氟-4-甲氧基芐基)-6,8,10,11-四氫-5H-吡喃并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.23(s,2H),3.08-3.10(m,2H),3.94(s,3H),4.01-4.03(m,2H),4.85(s,2H),5.67(s,2H),7.39-7.41(m,2H),8.61(s,1H)。[M+H]＝405.1。實(shí)施例99.6-(4-氯芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向100mL包含6-(4-氯芐基)-5-氧基-5,6,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-羧酸叔丁基酯(0.55g,1.17mmol)的燒瓶加入4N氯化氫的二氧六環(huán)(10mL)溶液。將生成的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并在減壓下濃縮以提供鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(0.47g,99％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.20-3.23(m,2H),3.42-3.45(m,2H),4.30-4.34(m,2H),5.41(s,2H),7.41-7.45(m,4H),8.54(s,1H),9.71(br.s,1H)。[M+H]＝372.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例99類似的方式制備實(shí)施例100實(shí)施例100.6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-1.95(m,2H),2.93(s,2H),3.19(brs,2H),3.77(s,6H),5.20(s,2H),6.67-6.78(m,1H),6.89-7.00(m,2H),8.22-8.30(m,1H)。[M+H]＝398.0。實(shí)施例101.6-(4-氯芐基)-9-甲基-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮向6-(4-氯芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮鹽酸鹽(0.045g,0.121mmol)和碘甲烷(0.019g,0.133mmol)的DMF(1.5mL)混合物加入(0.025g,0.182mmol)。將生成的混合物加熱至40℃。在16小時(shí)后，將粗混合物冷卻至室溫，過濾并通過反相HPLC純化以提供三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(0.037g,81％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.93-2.99(m,2H),3.18(s,3H),3.35-3.37(m,2H),3.74-3.77(m,2H),5.41(s,2H),7.41-7.47(m,4H),8.55(s,1H)。[M+H]＝387.1。實(shí)施例102.6-(4-氯芐基)-9-芐基-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮將6-(4-氯芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(80mg,0.22mmol)、三(乙酰氧基)硼氫化鈉(68mg,0.32mmol)、苯甲醛(27mg,0.25mmol)和THF(2ml)合并，并在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物濃縮，使用甲醇稀釋，過濾并通過反相HPLC純化以提供三氟乙酸鹽形式的標(biāo)題化合物(50mg,40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.16-3.21(m,2H),3.73-3.76(m,2H),4.37-4.39(m,2H),4.54(s,2H),5.39(s,2H),7.40-7.43(m,4H),7.49-7.51(m,5H),8.54(s,1H)。[M+H]＝462.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例102類似的方式制備實(shí)施例103、105至156實(shí)施例103.6-(4-氯芐基)-9-(環(huán)丙基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.38-0.42(m,2H),0.66-0.67(m,2H),1.07-1.12(m,1H),3.22-3.26(m,2H),3.39-3.45(m2H),3.81-3.85(m,2H),4.37-4.39(m,1H),4.73-4.76(m,1H),5.42(s,2H),7.43-7.45(m,4H),8.55(s,1H)。[M+H]＝426.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例82類似的方式制備實(shí)施例104實(shí)施例104.2-(((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-4-(4-甲氧基芐基)吡唑并[1,5-c]噻吩并[3,2-e]嘧啶-5(4H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03(d,J＝6.27Hz,6H),1.70(t,J＝10.67Hz,2H),2.75(d,J＝10.42Hz,2H),3.51-3.59(m,2H),3.66(s,2H),3.73(s,3H),5.29(s,2H),6.84(d,J＝1.76Hz,1H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.35(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(s,1H),8.05-8.14(m,1H)。[M+H]＝439.3。實(shí)施例105.6-(4-氯芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.20-1.26(m,2H),1.62-1.66(m,2H),2.07-2.11(m,1H),3.14-3.96(m,10H),4.35-4.74(m,2H),5.34-5.51(m,2H),7.41-7.46(m,4H),8.56(s,1H)。[M+H]＝470.2。實(shí)施例106.6-(4-氯芐基)-9-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.44-3.48(m,4H),4.34-4.36(m,2H),4.40-4.43(m,1H),4.84-4.87(m,2H),5.04-5.07(m,2H),5.36(s,2H),7.26-7.33(d,J＝8Hz,2H),7.37-7.39(d,J＝8Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝428.1。實(shí)施例107.6-(4-氯芐基)-9-(2,2,2-三氟乙基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.09-3.13(m,4H),3.31-3.35(m,2H),3.92-3.94(m,2H),5.43(s,2H),7.35-7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.44(d,J＝8.0Hz,2H),8.39(s,1H)。[M+H]＝454.1。實(shí)施例108.6-(4-甲氧基芐基)-9-((5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.72(s,3H),3.08-3.12(m,2H),3.13-3.17(m,2H),3.71-3.74(m,5H),4.39-4.42(m,2H),5.30(s,2H),6.89-6.91(d,J＝9.2Hz,2H),7.33-7.35(d,J＝9.2Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝480.2。實(shí)施例109.6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.08-1.20(m,2H),1.62(d,J＝12.30Hz,2H),1.82(ddd,J＝10.73,7.22,3.89Hz,1H),2.35(d,J＝7.15Hz,2H),2.74-2.82(m,2H),2.96(brs,2H),3.29(t,J＝11.29Hz,2H),3.60(s,2H),3.73(s,3H),3.82(dd,J＝11.11,2.82Hz,2H),5.30(s,2H),6.91(d,J＝8.53Hz,2H),7.35(d,J＝8.41Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例110.9-(環(huán)丙基甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.40-0.41(m,2H),0.66-0.68(m,2H),1.08-1.11(m,1H)3.21-3.25(m,2H),3.38-3.38(m,2H),3.72(s,3H),3.83-3.86(m,2H),4.37-4.76(m,2H),5.34-5.36(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝422.2。實(shí)施例111.6-(4-甲氧基芐基)-9-((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.63-1.65(m,2H),3.48-3.55(m,5H),3.78(s,3H),3.96-3.98(m,2H),4.35(br.s,2H),4.47-4.50(m,4H),5.34(s,2H),6.86-6.88(d,J＝6.8Hz,2H),7.37-7.39(d,J＝6.8Hz,2H),8.30(s,1H)。[M+H]＝452.2。實(shí)施例112.6-(4-甲氧基芐基)-9-(3-(甲基硫代)丙基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.02(m,2H),2.07(s,3H),2.53-2.56(m,2H),3.24-3.34(m,4H),3.72(s,1H),3.82-3.86(m,2H),4.37-4.39(m,1H),4.68-4.71(m,1H),5.34-5.36(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.54(s,1H)。[M+H]＝456.1。實(shí)施例113.6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.22-1.24(m,1H),1.61-1.63(m,1H),2.09-2.11(m,1H),2.63-2.67(m,1H),3.26-3.35(m,3H),3.62-3.67(m,2H),3.72(s,3H),3.73-3.78(m,2H),3.83-3.86(m,2H),4.34-4.37(m,1H),4.70-4.74(m,1H),6.90-6.92(d,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝7.2Hz,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝452.2。實(shí)施例114.9-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯基-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.17-3.21(m,2H),3.50-3.55(m,2H),3.72(m,3H),4.33-4.65(m,4H),5.32(s,2H),6.88-6.90(d,J＝7.2Hz,2H),7.32-7.34(d,J＝7.2Hz,2H),7.35-7.37(m,1H),7.52-7.54(m,2H),8.54(s,1H)。[M+H]＝538.2。實(shí)施例115.6-(4-甲氧基芐基)-9-新戊基-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06(s,9H),3.01-3.03(m,2H),3.23-3.26(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.72(s,3H),4.43-4.46(m,1H),4.67-4.70(m,1H),5.29-5.41(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.56(s,1H)。[M+H]＝438.1。實(shí)施例116.6-(4-甲氧基芐基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.33-3.35(m,2H),3.57-3.59(m,2H),3.72(s,3H),4.57-4.60(m,2H),4.76-4.78(m,2H),5.33(s,2H),6.90-6.91(d,J＝6.8Hz,2H),7.33-7.35(d,J＝6.8Hz,2H),7.60-7.62(m,1H),8.54(s,1H),8.93-8.94(d,J＝3.6Hz,1H)。[M+H]＝460.1。實(shí)施例117.6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.19-1.23(m,2H),1.46-1.57(m,4H),1.79-1.82(m,1H),3.28-3.48(m,8H),3.72(s,3H),4.38-4.41(m,1H),4.63-4.68(m,1H),5.30-5.35(m,2H),6.91-6.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.35-7.37(d,J＝7.6,2H),8.54(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例118.6-(4-甲氧基芐基)-9-(3-(甲基磺?；?丙基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.97-2.06(m,2H),2.14-2.18(m,2H),3.00-3.02(m,2H),3.02(s,3H),3.15-3.26(m,4H),3.72(s,3H),4.36-4.39(m,1H),4.69-4.72(m,1H),5.33-5.35(m,2H),6.90-6.92(d,J＝6.8Hz,2H),7.34-7.36(d,J＝6.8Hz,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝488.2。實(shí)施例119.6-(4-甲氧基芐基)-9-(嘧啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.19-3.24(m,2H),3.38-3.42(m,2H),3.72(s,3H),4.19-4.45(m,4H),5.32(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.63-7.65(m,1H),8.52(s,1H),8.85-8.87(m,1H),9.25(s,1H)。[M+H]＝460.2。實(shí)施例120.6-(4-甲氧基芐基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25-3.31(m,2H),3.54-3.61(m,2H),3.72(s,3H),4.39-4.45(m,2H),4.53(s,2H),5.35(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.59-7.62(m,2H),7.90-7.94(m,1H),8.55(s,1H),8.65-8.69(m,1H)。[M+H]＝459.2。實(shí)施例121.6-(4-甲氧基芐基)-9-(吡啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.18-3.21(m,2H),3.27-3.32(m,2H),3.72(s,3H),4.12-4.17(m,2H),4.31(s,2H),5.35(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.69-7.73(m,2H),8.52(s,1H),8.72-8.78(m,2H)。[M+H]＝459.2。實(shí)施例122.6-(4-甲氧基芐基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.98-3.03(m,2H),3.08-3.11(m,2H),3.72(s,3H),3.78-3.85(m,5H),4.13(s,2H),5.32(m,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),7.59(s,1H),7.65(s,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝462.1。實(shí)施例123.6-(4-甲氧基芐基)-9-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.45(s,3H),3.15-3.55(br.m,5H),3.72(s,3H),4.05-4.15(m,2H),4.35-4.58(m,2H),5.35(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H),9.08(s,1H)。[M+H]＝479.1。實(shí)施例124.9-(1,1-二氧代硫雜環(huán)丁烷-3-基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.83-2.88(m,2H),3.02-3.06(m,2H),3.54-3.57(m,1H),3.71-3.78(m,5H),4.21-4.25(m,2H),4.29-4.36(m,2H),5.33(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝472.2。實(shí)施例125.9-((1,4-二噁烷-2-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.25-3.35(m,2H),3.49-3.58(m,2H),3.68-3.72(m,4H),3.73-3.77(m,4H),3.79-3.83(m,2H),3.98-4.02(m,2H),4.39-4.68(m,2H),5.35(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝468.2。實(shí)施例126.6-(4-甲氧基芐基)-9-((5-氧基四氫呋喃-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-1.95(m,1H),2.32-2.39(m,2H),3.19-3.28(m,2H),3.42-3.62(m,4H),3.77(s,3H),4.28-4.56(m,4H),5.32(s,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例127.9-(4-氟芐基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.74(s,3H),4.15-4.74(m,7H),5.34(s,2H),6.88-6.95(m,2H),7.30-7.39(m,4H),7.55-7.64(m,2H),8.56(s,1H)。[M+H]＝476.1。實(shí)施例128.9-(2-氟芐基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.29(brs,2H),3.74(s,3H),4.21-4.64(m,6H),5.34(s,2H),6.87-6.95(m,2H),7.29-7.40(m,4H),7.50-7.67(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝476.1。實(shí)施例129.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.26(qd,J＝12.05,4.14Hz,2H),1.67(d,J＝14.68Hz,2H),2.12(brs,1H),3.33(brs,7H),3.76-3.93(m,4H),4.30-4.46(m,1H),4.69-4.85(m,1H),5.35-5.58(m,2H),7.25-7.32(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.53-7.61(m,1H),8.58(s,1H),9.87-10.04(m,1H)。[M+H]＝488.2。實(shí)施例130.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.27-3.39(m,2H),3.58-3.73(m,2H),4.43-4.52(m,2H),4.56-4.68(m,2H),5.38-5.47(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.43-7.49(m,1H),7.50-7.61(m,3H),7.94-8.01(m,1H),8.57(s,1H),8.69-8.73(m,1H)。[M+H]＝481.1。實(shí)施例131.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.93-3.01(m,2H),3.08(d,J＝5.27Hz,2H),3.77-3.86(m,5H),4.13(s,2H),5.41(s,2H),7.23-7.30(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.52-7.58(m,1H),7.63(d,J＝1.88Hz,1H),7.70(d,J＝1.88Hz,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝484.1。實(shí)施例132.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.38(brs,2H),3.78(brs,2H),4.63(brs,2H),4.81(s,2H),5.43(s,2H),7.27(dd,J＝8.41,1.88Hz,1H),7.43-7.50(m,1H),7.55(dd,J＝10.16,2.01Hz,1H),7.60-7.66(m,1H),8.57(s,1H),8.96(d,J＝4.89Hz,2H)。[M+H]＝482.1。實(shí)施例133.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-((四氫呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.58-1.74(m,1H),2.07-2.20(m,1H),2.61-2.76(m,1H),3.19-3.39(m,3H),3.40-3.56(m,2H),3.67(d,J＝8.28Hz,2H),3.73-3.82(m,2H),3.82-3.95(m,3H),4.28-4.51(m,2H),4.61-4.87(m,2H),5.37-5.52(m,3H),7.24-7.30(m,1H),7.43-7.52(m,1H),7.53-7.60(m,1H),8.58(s,1H),9.96-10.22(m,1H)。[M+H]＝472.1。實(shí)施例134.6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.42(m,1H),1.44-1.67(m,2H),1.80-1.95(m,1H),2.03-2.18(m,1H),3.05-3.54(m,7H),3.74(s,4H),3.79-3.90(m,2H),4.24-4.48(m,1H),4.60-4.87(m,2H),5.24-5.49(m,2H),6.94(s,2H),7.32-7.42(m,2H),8.56(s,1H),9.89-10.22(m,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例135.11,11-二氟-6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.39(m,2H),1.69-1.78(m,2H),1.80-1.94(m,1H),2.58(d,J＝7.28Hz,2H),3.28(t,J＝11.54Hz,2H),3.38-3.47(m,2H),3.82(s,5H),3.96-4.04(m,2H),5.40(s,2H),6.91(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.66Hz,2H),8.42(s,1H)。[M+H]＝502.2。實(shí)施例136.11,11-二氟-6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.23-1.38(m,1H),1.60-1.73(m,2H),1.85-1.93(m,1H),1.94-2.04(m,1H),2.63(d,J＝7.15Hz,2H),3.21-3.38(m,3H),3.44-3.55(m,1H),3.82(s,4H),3.85-3.94(m,3H),3.95-4.02(m,1H),5.40(s,2H),6.91(d,J＝8.41Hz,2H),7.41(d,J＝8.41Hz,2H),8.45(s,1H)。[M+H]＝502.2。實(shí)施例137.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30-3.42(m,4H),3.73-3.81(m,5H),4.55-4.66(m,2H),4.75-4.83(m,2H),5.38(s,2H),6.76(dd,J＝8.60,2.45Hz,1H),6.91(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),7.34(t,J＝8.91Hz,1H),7.63(t,J＝4.96Hz,1H),8.57(s,1H),8.96(d,J＝4.89Hz,2H)。[M+H]＝478.1。實(shí)施例138.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.93-3.00(m,2H),3.04-3.12(m,2H),3.75-3.84(m,8H),4.11(s,2H),5.36(s,2H),6.75(dd,J＝8.66,2.51Hz,1H),6.91(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),7.32(t,J＝8.78Hz,1H),7.60-7.71(m,2H),8.53(s,1H)。[M+H]＝480.1。實(shí)施例139.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-(吡啶-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30-3.36(m,2H),3.64-3.70(m,2H),3.77(s,3H),4.49(brs,2H),4.64(s,2H),5.37(s,2H),6.75(dd,J＝8.60,2.45Hz,1H),6.91(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),7.34(t,J＝8.85Hz,1H),7.53(dd,J＝6.84,5.08Hz,1H),7.59(d,J＝7.78Hz,1H),7.98(td,J＝7.72,1.76Hz,1H),8.57(s,1H),8.71(d,J＝4.89Hz,1H)。[M+H]＝477.2。實(shí)施例140.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-((四氫呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.59-1.71(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.63-2.73(m,1H),3.19-3.47(m,7H),3.63-3.70(m,3H),3.77(s,3H),3.82-3.90(m,2H),5.36-5.49(m,2H),6.76(dd,J＝8.60,2.45Hz,1H),6.92(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),7.35(t,J＝8.91Hz,1H),8.57(s,1H)。[M+H]＝470.2。實(shí)施例141.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.04-1.24(m,2H),1.55-1.67(m,2H),1.75-1.90(m,1H),2.32-2.39(m,2H),2.74-2.83(m,2H),2.91-3.00(m,2H),3.24-3.33(m,2H),3.57-3.63(m,2H),3.76(s,3H),3.79-3.87(m,2H),5.33(s,2H),6.74(dd,J＝8.60,2.32Hz,1H),6.90(dd,J＝12.42,2.38Hz,1H),7.30(t,J＝8.85Hz,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝484.2。實(shí)施例142.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53-1.81(m,3H),2.03-2.33(m,2H),3.11-3.28(m,2H),3.39-3.61(m,6H),3.78-3.87(m,5H),3.95(d,J＝10.29Hz,2H),5.45(s,2H),6.65-6.74(m,2H),7.39(t,J＝8.41Hz,1H),8.34(s,1H)。[M+H]＝484.2。實(shí)施例143.6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫呋喃-3-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2，3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.86(m,2H),3.06-3.14(m,3H),3.71-3.76(m,6H),3.94-4.01(m,2H),4.07-4.14(m,2H),5.31(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.37(d,J＝8.66Hz,2H),7.55-7.59(m,1H),7.63-7.67(m,1H),8.54(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例144.6-(4-甲氧基芐基)-9-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.74-1.86(m,2H),3.06-3.14(m,3H),3.71-3.76(m,6H),3.94-4.01(m,2H),4.07-4.14(m,2H),5.31(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.37(d,J＝8.66Hz,2H),7.55-7.59(m,1H),7.63-7.67(m,1H),8.54(s,1H)。[M+H]＝476.2。實(shí)施例145.6-(4-甲氧基芐基)-9-(嘧啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.03-2.17(m,2H),3.49-3.57(m,3H),3.63-3.73(m,2H),3.75(s,3H),4.45-4.63(m,2H),4.66-4.81(m,2H),5.33(brs,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.38(d,J＝8.53Hz,2H),7.60(t,J＝4.96Hz,1H),8.57(s,1H),8.90(d,J＝5.02Hz,1H)。[M+H]＝474.2。實(shí)施例146.6-(4-甲氧基芐基)-9-(吡啶-2-基甲基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.02-2.15(m,2H),3.57-3.68(m,4H),3.76(s,3H),4.40-4.49(m,2H),4.66-4.75(m,2H),5.34(s,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.38(d,J＝8.53Hz,2H),7.46(d,J＝7.78Hz,1H),7.48-7.54(m,1H),7.87-7.94(m,1H),8.58(s,1H),8.68(d,J＝4.52Hz,1H)。[M+H]＝473.2。實(shí)施例147.6-(4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.07-1.26(m,2H),1.39-1.52(m,1H),1.61-1.73(m,1H),1.90-2.20(m,3H),2.92(brs,3H),3.21-3.36(m,3H),3.64-3.72(m,2H),3.74(s,3H),3.79-3.88(m,2H),4.63-4.86(m,2H),5.36(d,J＝7.78Hz,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.38(d,J＝8.66Hz,2H),8.57(s,1H)。[M+H]＝480.3。實(shí)施例148.6-(4-甲氧基芐基)-8-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.13-1.27(m,2H),1.51-1.62(m,2H),1.84-1.99(m,3H),2.89(t,J＝6.21Hz,2H),2.95(d,J＝7.03Hz,2H),3.17-3.32(m,4H),3.74(s,3H),3.81-3.90(m,2H),5.25(s,2H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.45(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例149.6-(4-甲氧基芐基)-8-((四氫-2H-吡喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.18-1.33(m,1H),1.40-1.54(m,1H),1.54-1.64(m,1H),1.71-1.82(m,1H),1.87-1.99(m,3H),2.85-2.97(m,4H),3.16-3.23(m,2H),3.68-3.79(m,7H),5.26(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.45(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例150.6-(4-甲氧基芐基)-8-((四氫呋喃-3-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.50-1.61(m,1H),1.90-1.99(m,2H),2.86-2.93(m,2H),3.01-3.07(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.39-3.44(m,2H),3.69-3.79(m,7H),5.26(s,2H),6.92(d,J＝8.78Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.46(s,1H)。[M+H]＝452.2。實(shí)施例151.9-(1,1-二氟丙烷-2-基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.47(d,J＝6.90Hz,3H),3.35-3.40(m,2H),3.55-3.62(m,2H),3.75-3.86(m,5H),4.38-4.45(m,2H),5.42(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.42(d,J＝8.66Hz,2H),8.44(s,1H)。[M+H]＝446.2。實(shí)施例152.8-(4-氯芐基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-2.01(m,3H),2.92(t,J＝6.27Hz,2H),3.03-3.15(m,2H),3.71(s,3H),4.13(s,2H),5.16(s,2H),6.69-6.82(m,2H),7.13-7.32(m,8H),8.14-8.25(m,1H)。[M+H]＝492.0。實(shí)施例153.8-(4-氯芐基)-6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.95(brs,2H),2.93(s,2H),3.10(brs,2H),3.76(d,J＝18.57Hz,7H),4.14(s,2H),5.15(s,2H),6.68-6.76(m,1H),6.81-6.87(m,1H),6.89-6.96(m,1H),7.19-7.32(m,4H),8.18-8.25(m,1H)。[M+H]＝523.0。實(shí)施例154.8-芐基-6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.87-2.01(m,2H),2.91(t,J＝6.27Hz,2H),3.11(brs,2H),3.71-3.81(m,7H),4.20(s,2H),5.17(s,2H),6.69-6.76(m,1H),6.84-6.95(m,2H),7.27(d,J＝5.02Hz,5H),8.24-8.30(m,1H)。[M+H]＝488.0。實(shí)施例155.8-(3-氯芐基)-6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.89-2.01(m,2H),2.92(s,2H),3.12(brs,2H),3.76(d,J＝16.31Hz,6H),4.16(s,2H),5.17(s,2H),6.68-6.75(m,1H),6.84-6.94(m,2H),7.18(m,3H),8.23-8.29(m,1H)。[M+H]＝523.0。實(shí)施例156.11,11-二氟-6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.06-1.22(m,2H),1.55-1.66(m,2H),1.78-1.94(m,1H),2.44-2.49(m,2H),3.21(t,J＝11.86Hz,2H),3.30(t,J＝11.04Hz,2H),3.77(s,3H),3.79-3.87(m,4H),5.39(s,2H),6.75(dd,J＝8.66,2.51Hz,1H),6.92(dd,J＝12.55,2.38Hz,1H),7.36(t,J＝8.85Hz,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝520.2。實(shí)施例157.6-(4-氯芐基)-9-(吡嗪-2-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮在DMF(2mL)中合并6-(4-氯芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(80mg,0.22mmol)、吡嗪羧酸(29mg,0.24mmol)、HATU(82mg,0.22mmol)和三乙胺(0.090mL,0.65mmol)并在室溫下攪拌18小時(shí)。將混合物過濾并通過反相HPLC純化以提供標(biāo)題化合物(61mg,47％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.10-3.14(m,2H),3.74-3.76(m,2H),4.01-4.04(m,2H),5.40(s,2H),7.41-7.46(m,4H),8.54(s,1H),8.73-8.76(m,1H),8.80(m,1H),8.85-8.90(m,1H)。[M+H]＝478.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例157類似的方式制備實(shí)施例158至178實(shí)施例158.6-(4-氯芐基)-9-(環(huán)丙烷羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.73-0.76(m,4H),2.03-2.10(m,1H),3.01-3.06(m,2H),3.89-3.96(m,2H),4.76-4.87(m,2H),5.37(s,1H),7.41-7.44(m,4H),8.50(s,1H)。[M+H]＝440.1。實(shí)施例159.9-(環(huán)丙烷羰基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.74-0.75(m,4H),1.95-1.98(次峰)2.12-2.15(主峰)(m,1H),2.94-2.96(次峰)3.08-3.10(主峰)(m,2H),3.79-3.81(次峰)4.02-4.04(主峰)(m,2H),4.66-4.68(主峰)4.95-4.97(主峰)(m,2H),5.30(s,2H),6.90-6.91(d,J＝6.8Hz,2H),7.33-7.35(d,J＝6.8Hz,2H),8.49(s,1H)。[M+H]＝436.2。實(shí)施例160.9-(2,2-二氟環(huán)丙烷羰基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.86-1.96(m,2H),2.97-3.05(m,2H),3.31-3.34(m,1H),3.72(s,3H),3.82-4.00(m,2H),4.69-4.82(m,2H),5.30(s,2H),6.89-6.91(m,2H),7.33-7.35(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝472.2。實(shí)施例161.6-(4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.18(m,2H),2.92-3.14(m,2H),3.46-3.59(m,1H),3.63-3.78(m,6H),3.80-3.99(m,3H),4.64-4.87(m,2H),5.32(s,2H),6.88-6.97(m,2H),7.36(d,J＝8.41Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.1。實(shí)施例162.6-(4-甲氧基芐基)-9-(甲基磺?；?-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.96(s,3H),3.09-3.12(m,2H),3.54-3.57(m,2H),3.72(s,2H),4.46(s,2H),5.31(s,2H),6.90-6.92(d,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.35(d,J＝7.2Hz,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝446.1。實(shí)施例163.6-(4-甲氧基芐基)-9-(1-甲基吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.75-2.25(m,2H),2.85-2.92(m,3H),3.02-3.18(m,4H)3.20-3.38(m,1H),3.52-3.61(m,2H),3.72(s,3H),3.81-3.90(m,2H),4.65-4.85(m,2H),5.29-5.35(m,2H),6.90-6.92(m,2H),7.34-7.36(m,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝479.2。實(shí)施例164.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-(環(huán)丙烷羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77(d,J＝5.52Hz,4H),1.91-2.24(m,1H),2.88-3.19(m,2H),3.51-3.91(m,6H),3.98-4.13(m,1H),4.63-4.77(m,1H),4.92-5.05(m,1H),5.37-5.46(m,2H),7.21-7.32(m,1H),7.38-7.50(m,1H),7.51-7.62(m,1H),8.53(s,1H)。[M+H]＝458.1。實(shí)施例165.6-(4-氯-2-氟芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.90-2.18(m,2H),2.95-3.03(m,1H),3.06-3.13(m,1H),3.34-3.57(m,2H),3.72(brs,8H),3.81-3.99(m,3H),4.71(d,J＝4.89Hz,1H),4.82(brs,1H),5.38-5.44(m,2H),5.77(s,1H),7.23-7.30(m,1H),7.40-7.49(m,1H),7.51-7.61(m,1H),8.48-8.56(m,1H)。[M+H]＝502.1。實(shí)施例166.11,11-二氟-6-(4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.18(m,2H),3.53-3.63(m,1H),3.65-3.73(m,2H),3.75(s,3H),3.84-3.98(m,1H),4.21-4.34(m,1H),4.41(t,J＝11.23Hz,1H),4.86(brs,1H),4.99(brs,1H),5.38(d,J＝6.78Hz,2H),5.77(s,1H),6.94(dd,J＝8.72,3.33Hz,2H),7.34-7.47(m,2H),8.48-8.58(m,1H)。[M+H]＝502.1。實(shí)施例167.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.17(m,2H),2.94-3.02(m,1H),3.05-3.12(m,1H),3.47-3.56(m,1H),3.65-3.75(m,3H),3.77(s,3H),3.81-3.97(m,3H),4.68-4.85(m,2H),5.36(brs,2H),6.75(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H),6.91(dd,J＝12.55,2.51Hz,1H),7.31(t,J＝9.03Hz,1H),8.52(s,1H)。[M+H]＝484.1。實(shí)施例168.9-(環(huán)丙烷羰基)-6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.77(d,J＝5.40Hz,4H),1.96-2.21(m,1H),3.07-3.16(m,2H),3.77(s,3H),3.80-4.09(m,2H),4.66-5.03(m,2H),5.36(s,2H),6.75(d,J＝8.16Hz,1H),6.91(d,J＝12.30Hz,1H),7.27-7.37(m,1H),8.52(s,1H)。[M+H]＝454.1。實(shí)施例169.(R)-6-(4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.91-2.18(m,2H),2.94-3.12(m,3H),3.65-3.77(m,6H),3.81-3.98(m,3H),4.68-4.84(m,2H),5.32(s,2H),6.90-6.97(m,2H),7.36(d,J＝8.66Hz,2H),8.52(s,1H)。[M+H]＝466.1。實(shí)施例170.6-(4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.18(m,2H),2.92-3.14(m,2H),3.46-3.59(m,1H),3.63-3.78(m,6H),3.80-3.99(m,3H),4.64-4.87(m,2H),5.32(s,2H),6.88-6.97(m,2H),7.36(d,J＝8.41Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.1。實(shí)施例171.6-(4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.89-2.18(m,2H),2.92-3.14(m,2H),3.46-3.59(m,1H),3.63-3.78(m,6H),3.80-3.99(m,3H),4.64-4.87(m,2H),5.32(s,2H),6.88-6.97(m,2H),7.36(d,J＝8.41Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.1。實(shí)施例172.(R)-6-(4-甲氧基芐基)-9-(四氫呋喃-3-羰基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.73-2.10(m,4H),3.42(brs,3H),3.57-3.70(m,3H),3.71-3.93(m,6H),4.58-4.65(m,1H),4.80-4.86(m,1H),5.29(s,2H),6.93(d,J＝8.28Hz,2H),7.33-7.42(m,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝481.2。實(shí)施例173.9-(環(huán)丙烷羰基)-6-(4-甲氧基芐基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”,5”:1’,6’]嘧啶并[5’,4’:4,5]噻吩并[2,3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.56-0.73(m,4H),1.74-1.86(m,1H),1.90-2.06(m,2H),3.38-3.43(m,2H),3.74(s,3H),3.77-3.84(m,1H),3.99-4.09(m,1H),4.57-4.66(m,1H),4.90-4.98(m,1H),5.25-5.35(m,2H),6.93(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(d,J＝8.28Hz,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝451.2。實(shí)施例174.8-(環(huán)丙烷羰基)-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.97(m,4H),2.06-2.29(m,3H),3.04-3.12(m,2H),3.73(s,3H),4.13-4.24(m,2H),5.32(s,2H),6.92(d,J＝8.66Hz,2H),7.32(d,J＝8.66Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝436.2。實(shí)施例175.6-(4-甲氧基芐基)-8-(四氫呋喃-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.01-2.22(m,4H),3.07(t,J＝6.09Hz,2H),3.61-3.86(m,7H),3.90-4.08(m,3H),5.34(s,2H),6.93(d,J＝8.66Hz,2H),7.34(d,J＝8.66Hz,2H),8.51(s,1H)。[M+H]＝466.2。實(shí)施例176.8-苯甲酰基-6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.98-2.11(m,2H),3.11(s,2H),3.78(d,J＝9.79Hz,6H),3.86(brs,2H),5.33(s,2H),6.70-6.79(m,1H),7.05-7.12(m,2H),7.43(s,5H),8.25-8.32(m,1H)。[M+H]＝502.0。實(shí)施例177.8-(3-氯苯甲?；?-6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.06(d,J＝5.77Hz,2H),3.13(s,2H),3.72-3.83(m,8H),5.32(s,2H),6.75(s,2H),7.07(s,1H),7.27-7.33(m,1H),7.33-7.41(m,1H),7.42(s,2H),8.21-8.28(m,1H)。[M+H]＝537.0。實(shí)施例178.8-(4-氯苯甲?；?-6-(3,4-二甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.98-2.11(m,2H),3.09-3.17(m,2H),3.77(d,J＝9.29Hz,8H),5.32(s,2H),6.70-6.77(m,1H),7.04-7.11(m,2H),7.34-7.45(m,4H),8.24-8.31(m,1H)。[M+H]＝537.0。實(shí)施例179.6-(4-甲氧基芐基)-9-(吡啶-2-基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮在DMF(2mL)中合并6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(50mg,0.14mmol)、2-氟吡啶(40mg,0.41mmol)并通過微波在160℃下加熱1h。將混合物過濾并通過反相HPLC純化以提供標(biāo)題化合物(30mg,39％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.08-3.11(m,2H),3.72(s,3H),3.97-4.00(m,2H),4.83s,2H),5.31(s,2H),6.74-6.76(m,1H),6.90-6.91(d,J＝5.2Hz,2H),7.12-7.13(m,1H),7.34-7.36(d,J＝5.2Hz,2H),7.69-7.72(m,1H),8.10-8.11(m,1H),8.49(s,8.49)。[M+H]＝445.1。實(shí)施例180.6-(4-甲氧基芐基)-9-(嗎啉-2-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮將2-((6-(4-甲氧基芐基)-5-氧基-5,6,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-9(8H)-基)甲基)嗎啉-4-羧酸叔丁基酯(根據(jù)實(shí)施例13制備的,75mg,0.13mmol)溶于4M氯化氫的二氧六環(huán)(5ml)。將生成的混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將粗混合物濃縮，甲醇后處理，過濾并通過反相HPLC純化。將產(chǎn)物溶于甲醇(1mL)并通過離子交換樹脂盒同時(shí)使用10％甲醇銨溶液洗滌。在減壓下濃縮收集的溶液以提供標(biāo)題化合物(33mg,53％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ2.56-2.76(m,4H),2.81-2.93(m,4H),2.93-3.00(m,2H),3.11-3.15(m,2H),3.72(s,3H),3.80-3.93(m,3H),5.30(s,2H),6.91(d,J＝8.30Hz,2H),7.34(d,J＝8.82Hz,3H),8.49(s,1H)。[M+H]＝467.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例180類似的方式制備實(shí)施例181至182實(shí)施例181.6-(4-甲氧基芐基)-9-(吡咯烷-3-羰基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.80-2.02(m,1H),2.15-2.37(m,1H),2.69(d,J＝1.88Hz,1H),3.01(brs,1H),3.09-3.26(m,4H),3.27-3.50(m,3H),3.52-3.96(m,16H),4.65-4.78(m,1H),4.79-4.89(m,1H),5.33(s,1H),6.89-6.98(m,2H),7.33-7.42(m,2H),8.51-8.56(m,1H),8.68-8.91(m,2H)。[M+H]＝465.1。實(shí)施例182.6-(4-甲氧基芐基)-9-(哌啶-4-基甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.47(m,2H),1.86-2.00(m,2H),2.05-2.23(m,1H),2.79-2.94(m,3H),3.18(brs,3H),3.24-3.37(m,5H),3.40-3.59(m,2H),3.75(s,4H),4.25-4.52(m,2H),4.57-4.87(m,1H),5.36(brs,2H),6.88-6.98(m,2H),7.31-7.42(m,2H),8.32-8.49(m,1H),8.52-8.59(m,1H),8.60-8.72(m,1H)。[M+H]＝465.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例99類似的方式制備實(shí)施例183和184實(shí)施例183.6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.24(s,2H),3.51(brs,2H),3.75(s,3H)4.39(brs,2H),5.36(s,2H),6.94(s,2H),7.32-7.42(m,2H),8.53(s,1H),9.22-9.29(m,1H)。[M+H]＝368.1。實(shí)施例184.6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,4’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ3.02(brs,2H),3.35(brs,2H),3.79(s,3H),4.24(brs,2H),5.21-5.36(m,2H),6.86(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.66Hz,2H),8.32(s,1H)。[M+H]＝368.1。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例43類似的方式制備實(shí)施例185至215實(shí)施例185.6-(4-甲氧基芐基)-8-((4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.84-2.32(m,4H),3.18(s,4H),3.75(s,3H),4.54-4.73(m,2H),4.98-5.17(m,1H),5.36(s,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.56(d,J＝5.90Hz,2H),7.82(s,1H),8.56(s,1H),8.76(d,J＝6.65Hz,2H)。[M+H]＝503.2。實(shí)施例186.8-((4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.89-3.34(m,4H),3.75(s,7H),4.46-4.91(m,2H),5.37(s,2H),6.95(d,J＝8.66Hz,2H),6.99-7.24(m,4H),7.41(d,J＝8.66Hz,2H),7.66-7.93(m,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝505.2。實(shí)施例187.8-((4-(3-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.82-3.45(m,4H),3.75(s,3H),3.78-4.28(m,4H),4.39-4.77(m,2H),5.36(s,2H),6.59-6.69(m,1H),6.77-6.87(m,2H),6.95(d,J＝8.66Hz,2H),7.27(q,J＝8.03Hz,1H),7.41(d,J＝8.66Hz,2H),7.70-7.86(m,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝505.2。實(shí)施例188.8-((4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.74-3.33(m,4H),3.73-3.82(m,5H),3.83-4.23(m,2H),4.41-4.89(m,2H),5.36(s,2H),6.95(d,J＝8.41Hz,2H),6.98-7.04(m,2H),7.06-7.15(m,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.60-7.96(m,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝505.2。實(shí)施例189.6-(4-甲氧基芐基)-9-((3-苯氧基吡咯烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.30-3.71(m,6H),3.75(s,3H),4.76-4.99(m,2H),5.06-5.25(m,1H),5.36-5.43(m,2H),6.87-7.04(m,5H),7.25-7.37(m,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.70-7.81(m,1H),8.53-8.69(m,1H)。[M+H]＝488.2。實(shí)施例190.8-((3-(2-氟苯氧基)氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.75(s,3H),4.10-4.37(m,2H),4.40-4.77(m,4H),5.01-5.17(m,1H),5.35(s,2H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),6.97-7.09(m,2H),7.11-7.19(m,1H),7.29(dd,J＝11.54,8.28Hz,1H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),7.80-7.93(m,1H),8.54(s,1H)。[M+H]＝492.1。實(shí)施例191.6-(4-甲氧基芐基)-8-((4-嗎啉基哌啶-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.91(m,2H),2.16-2.32(m,2H),3.26-3.57(m,5H),3.75(s,3H),3.98(s,2H),4.11-4.75(m,8H),5.35(s,2H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),7.66-7.84(m,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝495.2。實(shí)施例192.8-((1,1-二氟-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.55-1.86(m,2H),1.96-2.30(m,2H),2.83-3.63(m,4H),3.75(s,3H),4.49-4.86(m,2H),5.36(s,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.80(brs,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝458.1。實(shí)施例193.8-((4-乙?；?1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-2.26(m,5H),2.72-3.70(m,8H),3.75(s,3H),4.51-4.80(m,2H),5.36(s,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.41(d,J＝8.41Hz,2H),7.81(brs,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝467.2。實(shí)施例194.8-((1,4-氧雜氮雜環(huán)庚烷-4-基)甲基)-6-(2,3-二氟-4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.85(brs,1H),7.21-7.30(m,1H),6.96-7.05(m,1H),5.42(s,2H),4.61-4.77(m,2H),3.86(s,7H),3.33-3.62(m,4H),3.20-3.32(m,2H)。[M+H]＝461.9。實(shí)施例195.9-((3-(羥基甲基)-3-異丁基哌啶-1-基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.80-0.94(m,6H),1.02-1.18(m,1H),1.29-1.54(m,2H),1.60-1.77(m,3H),1.81-1.97(m,1H),2.81-3.05(m,2H),3.20-3.54(m,6H),3.75(s,3H),4.57-4.86(m,2H),5.30-5.51(m,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.43(d,J＝8.41Hz,2H),7.68-7.77(m,1H),8.56-8.67(m,1H)。[M+H]＝496.2。實(shí)施例196.8-(((2,2-二甲基四氫-2H-吡喃-4-基)(乙基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.30(m,9H),1.46-1.77(m,2H),1.83-2.06(m,2H),3.01-3.33(m,2H),3.48-3.69(m,2H),3.72-3.81(m,4H),4.57-4.80(m,2H),5.28-5.44(m,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝8.53Hz,2H),7.90(brs,1H),8.56(s,1H)。[M+H]＝482.2。實(shí)施例197.9-((乙基((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.31(m,5H),1.58-1.80(m,2H),2.14-2.29(m,1H),3.03-3.40(m,6H),3.75(s,3H),3.82-3.91(m,2H),4.62-4.75(m,1H),4.79-4.91(m,1H),5.30-5.50(m,2H),6.95(d,J＝8.66Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.78(s,1H),8.67(s,1H)。[M+H]＝468.2。實(shí)施例198.8-((乙基((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.97-1.35(m,5H),1.46-1.74(m,2H),1.84-2.06(m,1H),2.81-3.07(m,2H),3.09-3.33(m,4H),3.74(s,3H),3.77-3.86(m,2H),4.66(brs,2H),5.30-5.48(m,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝8.41Hz,2H),7.89(s,1H),8.56(s,1H)。[M+H]＝468.2。實(shí)施例199.6-(4-甲氧基芐基)-9-((甲基((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.16-1.33(m,2H),1.64-1.77(m,2H),2.13-2.31(m,1H),2.78(brs,3H),3.05-3.42(m,4H),3.75(s,3H),3.83-3.93(m,2H),4.53-4.67(m,2H),5.30-5.51(m,2H),6.95(d,J＝8.53Hz,2H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.77(s,1H),8.65(s,1H)。[M+H]＝454.2。實(shí)施例200.6-(2,3-二氟-4-甲氧基芐基)-8-(((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.67(s,1H),7.14-7.22(m,1H),6.70-6.79(m,1H),5.44(s,2H),4.41(s,2H),3.97-4.09(m,2H),3.90(s,3H),3.76-3.87(m,1H),3.44(d,J＝11.42Hz,2H),2.42(t,J＝11.29Hz,2H),1.24(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝476.0。實(shí)施例201.8-(((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(3-氟-4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.67(s,1H),7.20-7.27(m,2H),6.95(t,J＝8.53Hz,1H),5.33(s,2H),4.43(s,2H),3.98-4.11(m,2H),3.88(s,3H),3.46(d,J＝11.42Hz,2H),2.45(t,J＝11.17Hz,2H),1.25(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝457.9。實(shí)施例202.8-(((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)-6-(2-氟-4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.70(s,1H),7.41(t,J＝8.60Hz,1H),6.61-6.73(m,2H),5.45(s,2H),4.41(s,2H),4.04-4.16(m,2H),3.80(s,3H),3.43(d,J＝11.29Hz,2H),2.43(t,J＝11.17Hz,2H),1.25(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝458.9。實(shí)施例203.6-(4-甲氧基芐基)-9-((((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.02-1.19(m,2H),1.54-1.68(m,3H),2.37-2.43(m,2H),3.25(t,J＝11.11Hz,2H),3.74(s,3H),3.81(dd,J＝11.23,3.58Hz,2H),4.01(s,2H),5.34(s,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.25(s,1H),7.39(d,J＝8.53Hz,2H),8.53(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例204.6-(4-甲氧基芐基)-8-((甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.60-2.06(m,4H),2.61-2.76(m,3H),3.31(t,J＝11.73Hz,2H),3.42-3.59(m,1H),3.75(s,3H),3.96-4.05(m,2H),4.48-4.81(m,2H),5.37(s,2H),6.94(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),7.88(brs,1H),8.56(s,1H)。[M+H]＝440.2。實(shí)施例205.6-(3-氯-4-氟芐基)-8-(((2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.67(s,1H),7.57(dd,J＝6.78,2.26Hz,1H),7.35-7.44(m,1H),7.16(t,J＝8.60Hz,1H),5.34(s,2H),4.42(s,2H),3.97-4.10(m,2H),3.45(d,J＝11.42Hz,2H),2.43(t,J＝11.23Hz,2H),1.25(d,J＝6.27Hz,6H)。[M+H]＝461.9。實(shí)施例206.8-((1,1-二氧代硫代嗎啉基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.96-3.04(m,4H),3.10-3.17(m,4H),3.74(s,3H),3.99(s,2H),5.33(s,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝8.41Hz,2H),7.51(s,1H),8.49(s,1H)。[M+H]＝460.1。實(shí)施例207.6-(3-氟-4-甲氧基芐基)-8-(嗎啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),7.62(s,1H),7.21-7.27(m,2H),6.95(t,J＝8.53Hz,1H),5.33(s,2H),4.33(s,2H),3.97(brs,4H),3.89(s,3H),2.97-3.25(m,4H)。[M+H]＝429.9。實(shí)施例208.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-8-(嗎啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.66-7.86(m,1H),7.38(t,J＝8.91Hz,1H),6.92(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),6.77(dd,J＝8.60,2.45Hz,1H),5.37(s,2H),4.47-4.78(m,2H),3.87-4.11(m,2H),3.76(s,5H),2.88-3.17(m,4H)。[M+H]＝429.9。實(shí)施例209.6-(3-氯-4-氟芐基)-8-(嗎啉基甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(s,1H),7.69(s,1H),7.56(dd,J＝6.78,2.13Hz,1H),7.35-7.44(m,1H),7.16(t,J＝8.53Hz,1H),5.35(s,2H),4.44(s,2H),3.95-4.06(m,4H),2.88-3.56(m,4H)。[M+H]＝433.8。實(shí)施例210.6-(2,3-二氟-4-甲氧基芐基)-8-((甲基((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(s,1H),7.76(s,1H),7.16-7.27(m,1H),6.68-6.82(m,1H),5.47(s,2H),4.42-4.55(m,6H),3.91(s,3H),3.37-3.44(m,2H),2.72-2.77(m,3H),1.60(s,3H)。[M+H]＝475.9。實(shí)施例211.6-(4-甲氧基芐基)-8-((((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)甲基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.28-1.36(m,3H),3.22-3.31(m,2H),3.75(s,3H),4.19-4.59(m,6H),5.37(s,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(d,J＝8.66Hz,2H),7.80(brs,1H),8.55(s,1H)。[M+H]＝426.2。實(shí)施例212.6-(2,3-二氟-4-甲氧基芐基)-8-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.82-7.89(m,1H),7.21-7.29(m,1H),6.96-7.04(m,1H),6.09-6.27(m,1H),5.40(s,2H),4.63(brs,2H),4.37-4.52(m,1H),4.15-4.33(m,2H),3.81-3.96(m,5H)。[M+H]＝433.9。實(shí)施例213.6-(2-氟-4-甲氧基芐基)-8-((3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.83-7.89(m,1H),7.37(t,J＝8.85Hz,1H),6.92(dd,J＝12.49,2.45Hz,1H),6.76(dd,J＝8.66,2.38Hz,1H),5.36(s,2H),4.64(brs,2H),4.39-4.51(m,1H),4.17-4.31(m,2H),3.89-3.99(m,2H),3.76(s,4H)。[M+H]＝415.9.實(shí)施例214.6-(2,3-二氟-4-甲氧基芐基)-8-((二甲基氨基)甲基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.74(s,1H),7.15-7.24(m,1H),6.69-6.79(m,1H),5.44(s,2H),4.51(s,2H),3.89(s,3H),2.89(s,6H)。[M+H]＝未觀察到。實(shí)施例215.9-((二異丙基氨基)甲基)-6-(4-甲氧基芐基)噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.33(d,J＝6.40Hz,5H),1.41(d,J＝6.65Hz,5H),3.75(s,3H),3.77-3.85(m,2H),4.81(d,J＝5.65Hz,2H),5.39(s,2H),6.95(d,J＝8.66Hz,2H),7.43(d,J＝8.53Hz,2H),7.75(s,1H),8.68(s,1H)。[M+H]＝426.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例82類似的方式制備實(shí)施例216實(shí)施例216.6-(4-甲氧基芐基)-10-((四氫-2H-吡喃-4-基)甲基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,4’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35(qd,J＝12.30,4.39Hz,2H),1.62-1.73(m,2H),1.93(ddt,J＝15.04,7.51,3.84,3.84Hz,1H),1.98-2.09(m,2H),2.91-3.05(m,4H),3.18-3.28,(m,2H),3.34-3.47(m,2H),3.78(s,3H),4.01(dd,J＝11.42,3.51Hz,2H),5.28(s,2H),6.86(d,J＝8.66Hz,2H),7.41(d,J＝8.53Hz,2H),8.27(s,1H)。[M+H]＝466.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例99類似的方式制備實(shí)施例217實(shí)施例217.6-(4-甲氧基芐基)-6,8,9,10,11,12-六氫-5H-[1,2,4]三唑并[1”，5”:1’，6’]嘧啶并[5’，4’:4，5]噻吩并[2，3-c]氮雜環(huán)庚烷-5-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.68-1.78(m,2H),3.03-3.13(m,2H),3.37-3.44(m,2H),3.74(s,3H),3.85-3.92(m,2H),5.29(s,2H),6.92(d,J＝8.53Hz,2H),7.36(d,J＝8.53Hz,2H),8.50(s,1H)。[M+H]＝382.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例43類似的方式制備實(shí)施例218實(shí)施例218.11,11-二氟-9-異丁基-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88(d,J＝6.40Hz,1H),1.79-1.95(m,1H),2.37(d,J＝7.28Hz,2H),3.19(t,J＝11.86Hz,1H),3.74(s,3H),3.77-3.83(m,2H),5.36(s,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,2H),7.38(d,J＝8.41Hz,2H),8.52(s,1H)。[M+H]＝460.2。使用適合的起始原料和試劑替代，以與實(shí)施例99類似的方式制備實(shí)施例219和220實(shí)施例219.11,11-二氟-6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[4’,3’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.75(s,3H),3.80-3.91(m,2H),4.29-4.39(m,2H),5.40(s,2H),6.94(d,J＝8.53Hz,2H),7.39(d,J＝8.66Hz,2H),8.55(s,1H)。[M+H]＝404.2。實(shí)施例220.6-(4-甲氧基芐基)-8,9,10,11-四氫吡啶并[3’,2’:4,5]噻吩并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.78-1.90(m,2H),2.84-2.91(m,2H),3.13-3.25(m,2H),3.74(s,3H),5.25(s,2H),5.91-5.98(m,1H),6.92(d,J＝8.53Hz,2H),7.32(d,J＝8.66Hz,2H),8.44(s,1H)。[M+H]＝368.2。PDE1b抑制檢驗(yàn)檢驗(yàn)條件通過IMAPTR-FRET檢驗(yàn)測定PDE1b抑制。針對(duì)酶、鈣調(diào)蛋白、cAMP或cGMP底物的濃度、DMSO耐受性和孵育時(shí)間將IMAPTR-FRETPDE檢驗(yàn)最佳化。在2.5μL包含10U/mL鈣調(diào)蛋白和2.5mMCaCl2(SigmaAldrich.)的IMAPBSA反應(yīng)緩沖液(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)中，在固體白色1536孔板(Corning)的各個(gè)孔中分配250pg全長重組NH-端GST標(biāo)記的人PDE1b酶(BPSBioscienceCat#60011,SanDiego,CA)。在短暫離心后，通過使用Kalypsys1536大頭針(Pintool)從1mM原液的DMSO轉(zhuǎn)移加入30nL化合物。在為了200nM的最終濃度分配1.5μL的533nM5-羧基熒光素(FAM)-標(biāo)記的cAMP(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)之前，將板在室溫下孵育5分鐘。在短暫離心后，將板在室溫下孵育30分鐘。通過將5μLIMAP結(jié)合試劑/Tb復(fù)合物(MolecularDevices,Sunnyvale,CA)加入至各個(gè)孔結(jié)束檢驗(yàn)。將板在室溫下孵育1小時(shí)并在Viewlux多模酶標(biāo)儀(PerkinElmer)上讀數(shù)。設(shè)置儀器以使用DUG11濾波器激發(fā)并使用490/10nm和520/10nm濾波器檢測。然后，計(jì)算受體和供體的比例。數(shù)據(jù)分析然后，為了EC50計(jì)算，使用方程式Y(jié)＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)產(chǎn)生的S形劑量反應(yīng)曲線的非線性回歸分析繪制％功效與一系列化合物濃度的值，其中Y＝百分比活性，B＝最小百分比功效，T＝最大百分比功效，X＝化合物的對(duì)數(shù)且Hill斜率＝斜率因子或Hill系數(shù)。通過產(chǎn)生最大半數(shù)百分比功效的濃度測定EC50值。結(jié)果表格顯示對(duì)于式(I)的化合物，相對(duì)于PDE1b活性，最大半數(shù)摩爾抑制濃度(pEC50)的負(fù)log。化合物的PDE1選擇性檢驗(yàn)條件使用一組重組人PDE和體外酶檢驗(yàn)(BPSBioscience)測定本發(fā)明化合物的選擇性。在檢驗(yàn)緩沖液中使用10％DMSO制備一系列各個(gè)試驗(yàn)化合物的稀釋液并將5μL的稀釋液加入至50μL的反應(yīng)使得所有反應(yīng)中DMSO的最終濃度為1％。在50μL包含PDE檢驗(yàn)緩沖液、100nMFAM-cAMP或100nMFAM-cGMP、重組PDE酶和試驗(yàn)化合物的混合物中，將酶反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘。在酶反應(yīng)后，將100μL的結(jié)合溶液(使用粘合劑稀釋劑的粘合劑的1:100稀釋液)加入至各個(gè)反應(yīng)并將反應(yīng)在室溫下進(jìn)行60分鐘。使用TecanInfiniteM1000微酶標(biāo)儀，在485nm的激發(fā)和528nm的發(fā)射下檢測熒光強(qiáng)度。數(shù)據(jù)分析在各個(gè)濃度下重復(fù)兩次進(jìn)行PDE活性檢驗(yàn)。使用TecanMagellan6軟件將熒光強(qiáng)度轉(zhuǎn)換為熒光偏振。使用計(jì)算機(jī)軟件GraphpadPrism分析熒光偏振數(shù)據(jù)。在各個(gè)數(shù)據(jù)組中將沒有化合物的熒光偏振(FPt)定義為100％活性。在沒有PDE和化合物的情況下，將各個(gè)數(shù)據(jù)組中熒光偏振(FPb)的值定義為0％活性。根據(jù)下列方程式計(jì)算在化合物的存在下的百分比活性：％活性＝(FP-FPb)/(FPt-FPb)×100％，其中FP＝在化合物的存在下的熒光偏振。為了EC50計(jì)算，使用方程式Y(jié)＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×Hill斜率)產(chǎn)生的S形劑量反應(yīng)曲線的非線性回歸分析繪制％活性與一系列化合物濃度的值，其中Y＝百分比活性，B＝最小百分比活性，T＝最大百分比活性，X＝化合物的對(duì)數(shù)且Hill斜率＝斜率因子或Hill系數(shù)。通過產(chǎn)生最大半數(shù)百分比活性的濃度測定EC50值。結(jié)果本發(fā)明的示例性化合物表現(xiàn)出針對(duì)PDE1酶對(duì)來自即使不是全部的許多其他PDE家族的亞型的選擇性。此外，與PDE1a和PDE1c相比，示例性化合物表現(xiàn)出更大的PDE1b特異性。生物學(xué)實(shí)施例通過下列生物學(xué)實(shí)施例進(jìn)一步例示本公開。這些實(shí)施例被理解為僅為示例性的，并且不限制本文公開的本發(fā)明的范圍。生物學(xué)實(shí)施例1PDE1B的siRNA介導(dǎo)的敲除對(duì)記憶形成的影響通過RNA干擾評(píng)價(jià)pde1b在動(dòng)物中的記憶形成中的作用。參加例如，Peters等人，2009,GenesBrainBehav.8,320-329。結(jié)果顯示動(dòng)物中pde1b的siRNA-介導(dǎo)的抑制增強(qiáng)幾種長期記憶的形式，包括情境和暫時(shí)(痕跡)記憶。步驟siRNA最初，使用Neuro2a細(xì)胞體外測試pde1a和pde1b敲除的幾種未修飾的siRNAs。如通過BLAST研究鑒定的，siRNAs對(duì)Pde1亞型為特異性的。幾種siRNAs在降低pde1bmRNA水平中顯示功效并且選擇用于進(jìn)一步體內(nèi)表征。體內(nèi)等級(jí)siSTABLEsiRNA使用的行為研究，其被化學(xué)修飾以增強(qiáng)穩(wěn)定性(DharmaconInc.,Lafayette,USA)。pde1b-6siRNA正義鏈的序列為：5’-GCUACAUGGUGAAGCAGUU-3’。非靶向，對(duì)照siRNA正義鏈的序列為：5’-UAGCGACUAAACACAUCAAUU-3’。個(gè)體年輕成年(12-16周大)C57BL/6Jax(JacksonLaboratories)雄性小鼠用于情境條件反射且C57Bl/6NTac(TaconicFarms)小鼠用于用于痕跡恐懼條件反射。在到達(dá)后，在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室籠子中將小鼠分組圈養(yǎng)(5只小鼠)并保持在12:12小時(shí)光暗循環(huán)中。常在循環(huán)的光階段進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。在用于海馬插管的手術(shù)后，在實(shí)驗(yàn)持續(xù)時(shí)間內(nèi)將小鼠圈養(yǎng)在單獨(dú)的籠子中。小鼠接受自由取食的食物和水，除了當(dāng)訓(xùn)練或試驗(yàn)時(shí)之外。在符合國立衛(wèi)生研究院(NIH)指南并且由機(jī)構(gòu)性動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)條件下保持和繁育它們。動(dòng)物手術(shù)為了情境和痕條件反射二者，將小鼠灌輸非靶向或Pde1bsiRNA至海馬。為了siRNA的注射，使用20mg/kg三溴乙醇將小鼠麻醉并使用33-規(guī)格引導(dǎo)插管兩側(cè)移植進(jìn)入背海馬(坐標(biāo)：A＝-1.8mm，L＝+/-1.5mm至1.2mm的深度)或進(jìn)入扁桃體(坐標(biāo)：A＝-1.58mm，L＝+/-2.8mm至4.0mm的深度)(Franklin和Paxinos，在立體定位坐標(biāo)中的小鼠大腦，AcademicPress,SanDiego2003)。在手術(shù)恢復(fù)5至9天后，將動(dòng)物注射在5％葡萄糖中稀釋至0.5μg/μl的siRNA并與6當(dāng)量的22kDa線性聚乙烯亞胺(Fermentas)混合。在室溫下孵育10min后，通過聚乙烯管連接至微型注射器的灌輸插管將2μl注射至各個(gè)海馬。輕輕處理動(dòng)物以最小化應(yīng)激。在3天時(shí)間內(nèi)給予總共3次siRNA的灌輸(1μgsiRNA每個(gè)海馬每天)。在最后的siRNA注射后將小鼠訓(xùn)練3天并隨后測試24小時(shí)。在3天后開始行為試驗(yàn)。基于海馬中siRNA敲除上的中試選擇該設(shè)計(jì)，并且由于前面的研究表明通過siRNA雙鏈體的基因敲除花費(fèi)幾天以在CNS中發(fā)展。參見例如，Salahpour等人，2007,Biol.Psychiatry61,65-69；Tan等人，2005,GeneTherapy12,59-66；Thakker等人，2004,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101,17270-17275。恐懼條件反射基本原理情境恐懼條件反射是聯(lián)想學(xué)習(xí)的形式，其中之前與厭惡刺激諸如足底電擊(非條件刺激，US)配對(duì)的動(dòng)物學(xué)習(xí)識(shí)別訓(xùn)練環(huán)境(條件刺激，CS)。當(dāng)隨后暴露于相同環(huán)境時(shí)，條件反射的動(dòng)物表現(xiàn)出許多有條件的恐懼反應(yīng)，包括僵直行為。參見例如，F(xiàn)anselow,1984,Behav.Neurosci.98,269-277；Fanselow,1984,Behav.Neurosci.98,79-95；PhillipsandLeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285。情境條件反射已經(jīng)用于研究神經(jīng)基質(zhì)介導(dǎo)的恐懼-激勵(lì)學(xué)習(xí)。參見例如，Phillips和LeDoux,1992,Behav.Neurosci.106,274-285；Kim等人，1993,Behav.Neurosci.107,1093-1098。在小鼠和大鼠中的最近研究提供情境條件反射訓(xùn)練期間海馬和非海馬系統(tǒng)之間的功能相互作用的證據(jù)。參見例如，Maren等人，1997,Behav.BrainRes.88,261-274；Maren等人，1997,Neurobiol.Learn.Mem.67,142-149；Frankland等人，1998,Behav.Neurosci.112,863-874。具體地，海馬的訓(xùn)練后病變(但不是訓(xùn)練前病變)顯著減少情境恐懼，意味：1)海馬對(duì)于情境記憶是關(guān)鍵的而不是情境學(xué)習(xí)本身，和2)在訓(xùn)練期間在沒有海馬的情況下，非海馬系統(tǒng)可支持情境條件反射。情境條件反射已經(jīng)廣泛用于研究各種突變對(duì)小鼠中海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶和品系差異的影響。參見例如，Bourtchouladze等人，1994,Cell79,59-68；Bourtchouladze等人，1998,LearnMem.5,365-374；Kogan等人，1997,CurrentBiology7,1-11；Silva等人，1996,CurrentBiology6,1509-1518；Abel等人，1997,Cell88,615-626；Giese等人，1998,Science279,870-873；Logue等人，1997,Neuroscience80,1075-1086；Chen等人，1996,Behav.Neurosci.110,1177-1180；Nguyen等人，2000,LearnMem.7,170-179。由于強(qiáng)健式學(xué)習(xí)可被數(shù)分鐘訓(xùn)練項(xiàng)目觸發(fā)，情境條件反射特別地用于研究短期和長期記憶的暫時(shí)不同過程的生物學(xué)。參見例如，Kim等人，1993,Behav.Neurosci.107,1093-1098；Abel等人，1997,Cell88,615-626；Bourtchouladze等人，1994,Cell79,59-68；Bourtchouladze等人，1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，情境條件反射提供評(píng)價(jià)各種新基因在海馬依賴性記憶形成中的作用的優(yōu)異模型。方案前面的研究確定使用1×或2×CS-US配對(duì)訓(xùn)練誘導(dǎo)野生型小鼠中的次-最大(弱)記憶。參見例如，U.S.2009/0053140；Tully等人，2003,Nat.Rev.DrugDiscov.2,267-77；Bourtchouladze等人，1998,Learn.Mem.5,365-374。因此，如由Bourtchouladze等人，1994,Cell79,59-68描述的，進(jìn)行在該研究中的情境條件反射。自動(dòng)化恐懼條件反射系統(tǒng)(ColburnInstruments)用于痕跡恐懼條件反射的情境條件反射和手動(dòng)設(shè)置(MedAssociates)。將小鼠放置在條件反射室中并使其探索2min。使用1min的試驗(yàn)間間隔遞送總共兩次足底電擊(0.6mA,2s持續(xù)時(shí)間)。在最后足底電擊(立即僵直)后，將僵直記錄30s。然后，將小鼠放回至它們的家籠。在24h后(LTM)測試記憶。為了評(píng)價(jià)情境記憶，在其中訓(xùn)練小鼠的室中，以1s間隔將僵直行為記錄3min。痕條件反射基本原理痕跡恐懼條件反射是Pavlovian條件反射的形式，其中CS結(jié)束和UCS開始之間經(jīng)過的時(shí)間間隔。因此，通過痕跡間隔按時(shí)間分隔CS和US，并且該時(shí)間關(guān)系的記憶需要海馬和前額皮質(zhì)。參見Knight等人，2004,J.Neurosci.24,218-228。隨著CS和US之間的時(shí)間間隔增加，痕條件反射變得越來越難。例如，如果CS和US之間的痕跡間隔為60秒或更長，則C57BL/6小鼠顯示差的記憶。參見例如，U.S.2009/0053140。此外，前面的研究證實(shí)如果使用siRNA對(duì)抗PP1，海馬中可塑性的負(fù)調(diào)節(jié)劑處理小鼠，則該記憶損傷可被克服。Peters等人，2009,GenesBrainBehav.8,320-329。因此，痕條件反射檢驗(yàn)提供測試化合物促進(jìn)海馬依賴性記憶的能力的方法。方案使用具有60s痕跡間隔的單一CS-US配對(duì)評(píng)價(jià)該研究中暫時(shí)性的記憶的促進(jìn)。為了該研究，使用標(biāo)準(zhǔn)化小鼠情境恐懼條件反射裝置(MedAssociates,Inc.,VA；Bourtchouladze等人，1994,Cell79,59-68；(Bourtchouladze等人，1998LearnMem.5,365-374)。在訓(xùn)練日，在在75dB下持續(xù)20秒的條件反射刺激(CS)，2800Hz張力開始之前，將小鼠放置在條件反射室中2分鐘。在張力結(jié)束后60秒，將0.5mA電擊非條件反射刺激(US)遞送至動(dòng)物，時(shí)間為2秒。在室中另外30s之后，將小鼠放回至它的家籠。在位于另一程序化房間的新的室中訓(xùn)練24h后，測試小鼠以避免情境條件反射的混淆效應(yīng)。去除內(nèi)部條件反射室并使用小鼠籠替換。將不同顏色的膠帶放置在各個(gè)籠的背后以區(qū)分彼此。三個(gè)不同的籠用于旋轉(zhuǎn)以減少個(gè)體之間氣味污染的可能性。將30瓦燈放置在室內(nèi)部以確保訓(xùn)練和試驗(yàn)之間的照明差異。使用肥皂溶液代替乙醇清洗籠子。以兩分鐘的單獨(dú)光開始各個(gè)試驗(yàn)(CS前)，然后20秒的張力表現(xiàn)(CS)，隨后另外30秒的單獨(dú)光(CS后)。以與訓(xùn)練期間相同的方式，每隔在5s的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)小鼠記錄一次“僵直”，如對(duì)于上述情境條件反射。拍攝各個(gè)實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行。通過從CS僵直(CS–前CS)中減去前CS僵直(非特異性)測定對(duì)聽覺記憶特異性的僵直反應(yīng)的比例。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以平衡方式設(shè)計(jì)和進(jìn)行所有行為實(shí)驗(yàn)：第一，對(duì)于各個(gè)實(shí)驗(yàn)條件(例如，特定劑量效應(yīng))，使用相等數(shù)量的實(shí)驗(yàn)和對(duì)照小鼠。第二，將各個(gè)實(shí)驗(yàn)條件重復(fù)幾次并且加入重復(fù)天數(shù)以產(chǎn)生最終的個(gè)體數(shù)量。第三，視頻記錄各個(gè)課程并且實(shí)驗(yàn)者不知道(盲)訓(xùn)練和試驗(yàn)期間的個(gè)體的處理。通過使用JMP軟件的ANOVA分析數(shù)據(jù)。除非在規(guī)定的情況下，將在正文和附圖中的所有值表示為平均+SEM。結(jié)果情境記憶當(dāng)在使用2CS-US配對(duì)的情境恐懼條件反射中試驗(yàn)以誘導(dǎo)弱的(次-最大)情境記憶時(shí)，pde1bsiRNA-注射的小鼠在訓(xùn)練24小時(shí)后顯示顯著增強(qiáng)的僵直，與非靶向siRNA-注射的小鼠相比(圖1)。痕跡記憶類似地，當(dāng)在使用一個(gè)CS/US配對(duì)和60-s痕跡間隔的痕條件反射中試驗(yàn)時(shí)，pde1bsiRNA-注射的小鼠顯示增強(qiáng)的痕跡記憶(圖2)。重復(fù)檢測ANOVA顯示顯著處理-×-試驗(yàn)相互作用(p<0.05)。對(duì)比分析顯示pde1bsiRNA和對(duì)照小鼠僵直相同比例的次數(shù)與張力(CS：p＝0.13，前CS：p＝0.54)。然而，僅pde1bsiRNA處理的小鼠形成針對(duì)CS的記憶，同時(shí)使用對(duì)照siRNA處理的小鼠沒有(對(duì)于pde1b和對(duì)照siRNA張力CS的效應(yīng)分別：p<0.05和p＝0.62)。此外，如果從對(duì)張力CS(CS-前CS：p<0.05)的反應(yīng)減去交替試驗(yàn)背景中的非特異性僵直，則pde1b處理的小鼠顯示顯著更高的僵直。因此，如針對(duì)情境恐懼條件反射觀察到的，海馬pde1b的siRNA-介導(dǎo)的敲除增強(qiáng)在痕跡恐懼條件反射后的記憶形成。共同考慮這些結(jié)果顯示Pde1b是海馬即對(duì)小鼠以及人中的記憶形成關(guān)鍵的顳葉結(jié)構(gòu)中的記憶形成的負(fù)調(diào)節(jié)劑。重要地，Pde1bsiRNA誘導(dǎo)‘功能獲得’(即，情境和暫時(shí)記憶形成的增強(qiáng))。因此，這些結(jié)果顯示Pde1b是增強(qiáng)認(rèn)知，特別是記憶的有效靶標(biāo)。生物學(xué)實(shí)施例2PDE1的siRNA介導(dǎo)的敲除對(duì)神經(jīng)突生長的影響在小鼠中，pde1b在齒狀回和嗅球中高度表達(dá)，其中成人神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生神經(jīng)形成的兩個(gè)區(qū)域。神經(jīng)形成是通過它產(chǎn)生新的神經(jīng)元并且經(jīng)歷樹突和突觸分化以與功能回路融合的過程。海馬中的神經(jīng)形成與記憶形成有關(guān)。參見例如，Shors等人，2001,Nature410,372-376；Shors等人，2004,TrendsNeurosci.27,250-256。此處，研究評(píng)價(jià)PC12亞克隆NS1(細(xì)胞組學(xué))中神經(jīng)突生長的pde1b抑制的效果。PC12細(xì)胞(和初級(jí)神經(jīng)元)中的神經(jīng)突生長(NOG)在通過CREB起作用的信號(hào)通路的激活后發(fā)生。參見例如，Greene和Tischler,1976,Proc.Natl.Acad.Sci.USA73,2424-2428；Cheng等人，2002,J.Biol.Chem.277,33930-33942。該研究評(píng)價(jià)對(duì)已知增強(qiáng)CREB的cAMP-介導(dǎo)的激活的藥物的神經(jīng)突生長(NOG)的影響，即，PDE4抑制劑咯利普蘭—并且比較這些影響與通過pde1b的siRNA-介導(dǎo)的抑制誘導(dǎo)的那些。方法細(xì)胞培養(yǎng)基在37℃的5％CO2下的潮濕孵育器中，在膠原類型I涂覆的75cm2塑料燒瓶(Biocoat,BectonDickinson)上培養(yǎng)Neuroscreen1(NS1)細(xì)胞(CellomicsInc.)。在補(bǔ)充有10％熱滅活的馬血清(Invitrogen)、5％熱滅活的胎牛血清(Cellgro)和2mML-谷氨酰胺(Cambrex)的RPMI完全細(xì)胞培養(yǎng)基(Cambrex)中培養(yǎng)細(xì)胞。為了展開，將細(xì)胞胰蛋白酶化并在80％融合下分開。每個(gè)2至3天更換細(xì)胞培養(yǎng)基。收獲NS1細(xì)胞并使用Coulter計(jì)數(shù)器(BectonDickinsonCoulterZ1)計(jì)數(shù)。在96-孔膠原I涂覆板中，在200μl的體積中以2000細(xì)胞每孔的密度將細(xì)胞接種。RPMI培養(yǎng)基補(bǔ)充有200ng/ml神經(jīng)生長因子(NGF,Sigma)。將NS1細(xì)胞孵育72小時(shí)以允許神經(jīng)元表型的分化。然后，將NGF稀釋為50ng/ml并在圖2A中指出的劑量下使用siRNA或化合物處理細(xì)胞。神經(jīng)突生長檢驗(yàn)使用CellomicsArrayscanIIVtiHCS掃描儀進(jìn)行神經(jīng)突生長(NOG)檢驗(yàn)。根據(jù)制造商使用說明(前面針對(duì)神經(jīng)突和神經(jīng)元細(xì)胞體二者的特異性標(biāo)簽驗(yàn)證的)使用HitKitTMHCS試劑試劑盒(Cellomics)將細(xì)胞染色。簡略地，將細(xì)胞固定在3.7％甲醛中并使用Hoechst染料染色以標(biāo)記細(xì)胞核。然后，在神經(jīng)突生長緩沖液中洗滌細(xì)胞，使用一級(jí)抗體孵育1小時(shí)用于神經(jīng)突生長(抗-微管蛋白III)，再次洗滌，并使用熒光標(biāo)記的二級(jí)抗體溶液孵育1hr。在黑暗中，在4℃下儲(chǔ)存抗體染色的96-孔板直至掃描。使用CellomicsArrayScanIIVtiHCS掃描儀將板掃描。神經(jīng)突生長檢驗(yàn)基于兩個(gè)掃描通道：(1)通道1，其檢測Hoechst染色并通過軟件使用以識(shí)別細(xì)胞并且用于自動(dòng)化聚焦；和(2)通道2，其檢測一級(jí)抗體的FITC熒光性并通過軟件使用以計(jì)算參照神經(jīng)突產(chǎn)生的所有數(shù)據(jù)。siRNA和藥物給藥pde1b-特異性siRNAs與在生物學(xué)實(shí)施例1中描述的那些相同。在圖3A中給出的劑量下給予腺苷酸環(huán)化酶刺激物佛司可林和選擇性PDE4小分子抑制劑咯利普蘭。結(jié)果如圖3A所示，通過使用咯利普蘭和佛司可林的急性治療以劑量依賴方式增強(qiáng)NS1細(xì)胞中的神經(jīng)突長度和分枝—但不受使用單獨(dú)的咯利普蘭治療影響。類似地，圖3B示出NS1細(xì)胞中的神經(jīng)突生長被pde4d(咯利普蘭的靶標(biāo))或結(jié)合佛司可林的pde1b的siRNA-介導(dǎo)的敲除增強(qiáng)。與咯利普蘭(其可能僅抑制PDE4幾小時(shí))相比，在不加入佛司可林的情況下，pde4d和pde1bsiRNA給藥(>48h)各自對(duì)NOG具有小的影響。這些結(jié)果證實(shí)Pde1b抑制導(dǎo)致NS1細(xì)胞中神經(jīng)突生長的功能增強(qiáng)。因此，NOG檢驗(yàn)還提供測試從高通量篩選活動(dòng)識(shí)別的Pde1b抑制劑的適合的第二(細(xì)胞/表型)檢驗(yàn)。生物學(xué)實(shí)施例3示例性化合物對(duì)記憶的影響此處，研究評(píng)價(jià)本發(fā)明的示例性化合物對(duì)小鼠和大鼠中的記憶和對(duì)氟哌啶醇誘導(dǎo)的強(qiáng)制性昏厥的影響。方法個(gè)體三個(gè)月大B6129F1/J雜交雄性小鼠(JacksonLaboratories,BarHarbor,ME)雄性小鼠用于情境條件反射恐懼條件反射且新物體識(shí)別研究和C57BL/6J雄性(JacksonLaboratories)用于強(qiáng)直性昏厥研究。遠(yuǎn)系繁殖的蓋頭的(Outbredhooded)LongEvans大鼠(200g平均重量,Harlan)用于大鼠物體識(shí)別和恐懼條件反射。在到達(dá)時(shí)，將小鼠圈養(yǎng)(4小鼠/籠)在InoviveIVC架中并保持在12:12小時(shí)光-暗循環(huán)上。以兩組將大鼠圈養(yǎng)在標(biāo)準(zhǔn)籠子中。常在循環(huán)的光階段進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。動(dòng)物接受自由取食的食物和水，除了訓(xùn)練或試驗(yàn)期間之外。所有程序符合國立衛(wèi)生研究院(NIH)指南并且由DNS/Helicon機(jī)構(gòu)性動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)認(rèn)可。藥物給藥在包含10％DMSO、30％PEG(MW400)和60％PBS的媒介中給予Pde1抑制劑和陽性對(duì)照，除非另外規(guī)定。為了皮下注射給藥(s.c.)，在行為訓(xùn)練之前30min，以10ml每kg的體積給予所有藥物，除非另外規(guī)定。為了口服給藥(p.o.)，在訓(xùn)練之前30分鐘，以規(guī)定量給予動(dòng)物。情境條件反射方案基本上如在生物學(xué)實(shí)施例1中描述的進(jìn)行情境條件反射。自動(dòng)化恐懼條件反射系統(tǒng)(ColburnInstruments)用于情境條件反射且手動(dòng)設(shè)置(MedAssociates)用于痕跡恐懼條件反射。將小鼠放置在條件反射室中并使其探索2min。使用1min的試驗(yàn)間間隔遞送總共兩次足底電擊(0.2mA,2s持續(xù)時(shí)間)。如前述指出的，這些訓(xùn)練條件在對(duì)照小鼠中產(chǎn)生次-最大或弱的記憶，由此使人們評(píng)價(jià)本發(fā)明的Pde1b化合物是否可增強(qiáng)記憶形成。在最后足底電擊后(立即僵直)記錄30s的僵直。然后，將小鼠放回至它的家籠。在24h后(LTM)，通過在其中訓(xùn)練小鼠的室中，以1s間隔記分僵直行記錄3min測試記憶。物體識(shí)別記憶基本原理新物體識(shí)別(NOR)是識(shí)別學(xué)習(xí)和記憶恢復(fù)的檢驗(yàn)，其利用嚙齒動(dòng)物的自發(fā)偏好研究與熟悉物體比較的新物體。NOR試驗(yàn)已經(jīng)廣泛用于評(píng)價(jià)得自高通量篩選的新化合物的潛在認(rèn)知增強(qiáng)性質(zhì)。物體識(shí)別是并不源自負(fù)強(qiáng)化(足底電擊)的行為學(xué)相關(guān)工作。該工作取決于嚙齒動(dòng)物在多于熟悉的環(huán)境總探索新物體的自然相關(guān)。明顯地，對(duì)于“熟悉”的物體，動(dòng)物必需在所述經(jīng)歷之前注意它并且記住所述經(jīng)歷。因此，具有更好記憶的動(dòng)物將多于它們熟悉的物體而注意和開發(fā)新的物體。在試驗(yàn)期間，提供給動(dòng)物訓(xùn)練物體和第二個(gè)新的物體。訓(xùn)練物體的記憶使動(dòng)物熟悉它，然后它花費(fèi)更多時(shí)間開發(fā)新物體而不是熟悉的物體。參見Bourtchouladze等人，2003,Proc.Natl.Acad.Sci.USA100，10518-10522)。研究表明NOR步驟包括幾個(gè)腦區(qū)域，包括皮質(zhì)和海馬。人類中最新的神經(jīng)影像研究證實(shí)物體識(shí)別中的記憶依賴前額葉皮質(zhì)(PFC)。參見Delbert等人，1999,Neurology52,1413-1417。與這些發(fā)現(xiàn)一致，當(dāng)要求它們在熟悉和新物體之間區(qū)分時(shí)，具有PFC病變的大鼠顯示差的工作記憶。參見Mitchell,1998,Behav.BrainRes.97,107-113。在猴子和嚙齒動(dòng)物上的其他研究表明海馬對(duì)于新物體識(shí)別是重要的。參見例如，Teng等人，2000,J.Neurosci20,3853-3863；Mumby,2001,BrainRes.127,159-181。因此，物體識(shí)別提供評(píng)價(jià)藥物—化合物對(duì)與海馬和皮質(zhì)功能有關(guān)的認(rèn)知任務(wù)的影響的優(yōu)異行為模型。方案如由Bevins和Besheer,2006(Nat.Protocol.1,1306-1311)描述的使用用于大鼠的標(biāo)準(zhǔn)新物體識(shí)別系統(tǒng)(Stoelting)進(jìn)行新物體識(shí)別任務(wù)。將物體放置在盒子的中央，在低光下進(jìn)行試驗(yàn)，并使用Ethovision軟件評(píng)價(jià)探索物體的時(shí)間。通過訓(xùn)練的觀察者回顧所有視頻。連續(xù)兩天，使大鼠習(xí)慣于室5min，在暴露于裝置之后立即處理5min。第二天，在訓(xùn)練之前30min，將使用10％DMSO、30％PEG400、60％鹽水媒介或化合物處理的大鼠暴露于兩個(gè)白色方塊或兩個(gè)灰色球(約4cm寬度/直徑)3min。使用媒介處理表現(xiàn)對(duì)照組并暴露于物體15min。在訓(xùn)練后約24h，將大鼠暴露于一個(gè)熟悉的物體和一個(gè)新物體(使用白色方塊代替灰色球且反之亦然)并檢測探索各個(gè)物體的時(shí)間。通過計(jì)算鑒別指數(shù)((TN–TF)/(TN+TF))*100；在組比較之間)并通過在試驗(yàn)天探索新的與熟悉的物體的時(shí)間(在組比較之內(nèi))評(píng)分記憶。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析以平衡方式設(shè)計(jì)和進(jìn)行所有行為實(shí)驗(yàn)：(i)對(duì)于各個(gè)實(shí)驗(yàn)條件(例如，特定劑量效應(yīng))，使用相等數(shù)量的實(shí)驗(yàn)和對(duì)照小鼠；(ii)將各個(gè)實(shí)驗(yàn)條件重復(fù)幾次，和(iii)加入重復(fù)天數(shù)以產(chǎn)生最終的個(gè)體數(shù)量。視頻記錄各個(gè)課程的進(jìn)行。在各個(gè)實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)者不知道(盲)訓(xùn)練和試驗(yàn)期間的個(gè)體的處理。通過使用JMP軟件的ANOVA分析數(shù)據(jù)，隨后對(duì)比分析。使用box-cox轉(zhuǎn)換將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，并且示出比較處理組與媒介的對(duì)比分析的結(jié)果(LS是指students-t)。除非規(guī)定，正文和附圖中的所有值表示為平均±SEM。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在物體識(shí)別檢驗(yàn)中式I的示例性化合物顯著增強(qiáng)24小時(shí)記憶，并且在測試情況下增強(qiáng)48小時(shí)記憶。對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示化合物給藥并不顯著影響行走的累積距離或探索盒子的左和右半部分花費(fèi)的時(shí)間量。在幾個(gè)濃度下觀察到顯著影響，其取決于化合物，包括0.1mg/kg和1mg/kg的濃度。還發(fā)現(xiàn)示例性化合物增強(qiáng)恐懼條件反射檢驗(yàn)中的情境記憶。在幾個(gè)濃度下觀察到顯著影響，其取決于化合物，包括0.01mg/kg、0.03mg/kg和1.0mg/kg。生物學(xué)實(shí)施例4示例性化合物對(duì)心臟功能的影響還在幾個(gè)心血管功能模型中評(píng)價(jià)本發(fā)明的示例性化合物，在豚鼠和遙測(telemeterized)雄性大鼠二者中。通過口服喂養(yǎng)給予各個(gè)試驗(yàn)化合物(或媒介物)，并在各個(gè)給藥后評(píng)價(jià)動(dòng)物的任何異常臨床癥狀。在給藥后記錄全身血壓(收縮壓、舒張壓和平均動(dòng)脈血壓)、HR和脈沖壓力。結(jié)果顯示在這些研究中，媒介物給藥對(duì)全身血壓、心率或動(dòng)脈脈沖壓力沒有顯著影響。在整個(gè)監(jiān)測期間，所有參數(shù)在預(yù)期的范圍內(nèi)。然而，相比之下，幾種試驗(yàn)化合物的給藥導(dǎo)致血壓降低，并且在一些情況下，QTc間隔延長。本領(lǐng)域技術(shù)人員理解本文描述的實(shí)施方案不限制本發(fā)明的范圍。說明書包括實(shí)施例意圖僅為示例性的，并且對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，在不違背由附加權(quán)利要求定義的本發(fā)明的范圍或?qū)嵸|(zhì)的情況下，在本發(fā)明中可進(jìn)行各種修改和改變。此外，盡管提供本公開的一些細(xì)節(jié)以表達(dá)如通過附加權(quán)利要求定義的本發(fā)明的徹底理解，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是可在沒有這些細(xì)節(jié)的情況下實(shí)施一些實(shí)施方案。此外，在一些情況下，并未描述公知方法、步驟或其他具體細(xì)節(jié)以避免不必要地模糊通過附加權(quán)利要求定義的本發(fā)明的方面。