本發(fā)明涉及可用于醫(yī)藥的新型α位鹵素取代噻吩化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的α位鹵素取代噻吩化合物由于具有溶血磷脂酸(LPA)受體拮抗作用，可用于由LPA引起的疾病的預(yù)防和/或治療。

背景技術(shù)：
溶血磷脂酸(LPA)是存在于生體內(nèi)的生理活性磷脂。LPA與特異性的G蛋白偶聯(lián)受體(LPA1、LPA2、LPA3、LPA4、LPA5、LPA6)結(jié)合向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號(hào)，對(duì)細(xì)胞的增殖、分化、生存、遷移、粘著、浸潤(rùn)、形態(tài)發(fā)生進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，LPA已知與各種內(nèi)臟器官伴隨纖維化的疾病有關(guān)。有報(bào)告稱，在肝臟中，LPA會(huì)促進(jìn)在肝纖維化的過(guò)程中顯示重要作用的星狀細(xì)胞的增殖、收縮、肌纖維母細(xì)胞的遷移(參見非專利文獻(xiàn)1、2、3)。有報(bào)告稱，在腎臟中，在作為腎臟纖維化動(dòng)物模型的單側(cè)輸尿管結(jié)扎小鼠中LPA的產(chǎn)生、LPA1的表現(xiàn)亢進(jìn)，通過(guò)LPA1缺陷或者LPA受體拮抗劑給藥可抑制腎臟纖維化(參見非專利文獻(xiàn)4、5)。有報(bào)告稱，在肺中，特發(fā)性肺纖維化患者的肺泡洗液中的LPA濃度上升，在肺纖維化的過(guò)程中具有重要作用的成纖維細(xì)胞中LPA1出現(xiàn)最多，LPA使成纖維細(xì)胞遷移。此外，作為肺纖維化動(dòng)物模型的博萊霉素氣管內(nèi)給藥小鼠通過(guò)LPA1缺陷或者LPA受體拮抗劑給藥可抑制纖維化(參見非專利文獻(xiàn)6、7)。有報(bào)告稱，在皮膚中，作為硬皮病模型的博萊霉素皮下給藥小鼠通過(guò)LPA1缺陷或者LPA受體拮抗劑給藥可抑制皮膚纖維化(參見非專利文獻(xiàn)8)。此外，還已知LPA與免疫炎癥性疾病有關(guān)。有報(bào)告稱，LPA使人單核細(xì)胞的遷移亢進(jìn)，與T細(xì)胞的增殖、浸潤(rùn)有關(guān)。還有報(bào)告稱，風(fēng)濕病患者的滑膜細(xì)胞發(fā)現(xiàn)LPA受體，通過(guò)LPA刺激而遷移或者產(chǎn)生IL-6、IL-8，這些作用因LPA受體拮抗劑而受阻礙(參見非專利文獻(xiàn)9、10、11)。此外，還有報(bào)告稱，LPA和LPA1與神經(jīng)性疼痛的表現(xiàn)有關(guān)(參見專利文獻(xiàn)12)，LPA通過(guò)使尿道切除標(biāo)本和前列腺標(biāo)本收縮、使尿道內(nèi)壓上升而參與泌尿系統(tǒng)疾病(參見專利文獻(xiàn)1)，LPA通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖或促進(jìn)前立腺癌細(xì)胞的增殖而參與癌癥相關(guān)疾病(參見非專利文獻(xiàn)13、14、15)。由此可認(rèn)為，拮抗LPA受體(特別是LPA1受體)的藥劑可用于預(yù)防和/或治療伴隨纖維化的疾病、免疫·炎癥性疾病、中樞·末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥相關(guān)疾病等。而作為具有LPA受體拮抗作用的化合物，專利文獻(xiàn)2～19、非專利文獻(xiàn)7、8、16和17中公開了([1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸衍生物，此外，專利文獻(xiàn)17中公開了(2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基)乙酸衍生物，專利文獻(xiàn)19中公開了3-氯異噻唑衍生物，然而本發(fā)明化合物并未被公開?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：WO2002/062389號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2：WO2010/077882號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3：WO2010/077883號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4：WO2010/141761號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5：WO2010/141768號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)6：WO2011/017350號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7：WO2011/041461號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)8：WO2011/041462號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)9：WO2011/041694號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)10：WO2011/041729號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)11：WO2011/091167號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)12：WO2011/159632號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)13：WO2011/159633號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)14：WO2011/159635號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)15：WO2012/078593號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)16：WO2012/078805號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)17：WO2012/138648號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)18：WO2012/138797號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)19：WO2013/025733號(hào)公報(bào)非專利文獻(xiàn)非專利文獻(xiàn)1：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,248(1998)436-440非專利文獻(xiàn)2：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,277(2000)72-78非專利文獻(xiàn)3：JournalofBiomedicalScience,10(2003)352-358非專利文獻(xiàn)4：JournaloftheAmericanSocietyofNephrology,18(2007)3110-3118非專利文獻(xiàn)5：TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,336(2011)693-700非專利文獻(xiàn)6：NatureMedicine,14(2008)45-54非專利文獻(xiàn)7：BritishJournalofPharmacology,160(2010)1699-1713非專利文獻(xiàn)8：Arthritis&Rheumatism,63(2011)1405-1415非專利文獻(xiàn)9：JournalofBiologicalChemistry,270(1995)25549-25556非專利文獻(xiàn)10：BiochimicaetBiophysicaActa,1582(2002)168-174非專利文獻(xiàn)11：MolecularPharmacology,73(2008)587-600非專利文獻(xiàn)12：NatureMedicine,10(2004)712-718非專利文獻(xiàn)13：BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications,193(1993)497-503非專利文獻(xiàn)14：BiochemicalJournal,309(1995)933-940非專利文獻(xiàn)15：TheJournalofUrology,163(2000)1027-1032非專利文獻(xiàn)16：TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,336(2011)693-700非專利文獻(xiàn)17：JournalofMedicinalChemistry,55(2012)7920-7939

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明要解決的問(wèn)題本發(fā)明人等以開發(fā)伴隨纖維化的疾病、免疫·炎癥性疾病、中樞·末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥相關(guān)疾病等的優(yōu)異的治療藥物或預(yù)防藥物為目標(biāo)，針對(duì)各種鹵素取代雜環(huán)化合物進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)具有特定結(jié)構(gòu)的新型α位鹵素取代噻吩化合物具有優(yōu)異的LPA受體拮抗作用，可用于醫(yī)藥(特別是伴隨纖維化的疾病、免疫·炎癥性疾病、中樞·末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療)，從而完成了本發(fā)明。本發(fā)明提供具有強(qiáng)LPA受體拮抗作用，可用于特別是伴隨纖維化的疾病、免疫·炎癥性疾病、中樞·末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防藥物(優(yōu)選為治療藥物)的新型α位鹵素取代噻吩化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。用于解決問(wèn)題的方案本發(fā)明提供以下技術(shù)方案。(1)一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為通式(I)所示的化合物：[化學(xué)式1](式中，A表示苯環(huán)、噻吩環(huán)或異噻唑環(huán)，R1相同或不同，表示鹵素原子或C1-C3烷基，R2表示氫原子或C1-C6烷基，p表示0～5的整數(shù)，V表示CR3(式中，R3表示氫原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基)或氮原子，X表示鹵素原子。)。(2)根據(jù)(1)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為通式(Ia)所示的化合物：[化學(xué)式2](式中，R1相同或不同，表示鹵素原子或C1-C3烷基，R2表示氫原子或C1-C6烷基，p表示0～5的整數(shù)，V表示CH或氮原子，X表示鹵素原子。)。(3)根據(jù)(2)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(Ia)中，基團(tuán)：[化學(xué)式3]選自由以下基團(tuán)組成的組中：[化學(xué)式4](4)根據(jù)(2)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(Ia)中，基團(tuán)：[化學(xué)式5]選自由以下基團(tuán)組成的組中：[化學(xué)式6](5)根據(jù)(2)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由下述物質(zhì)組成的組中：(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸。(6)根據(jù)(1)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(I)中，V表示CR3(式中，R3表示氫原子、氨基、硝基或C1-C3烷氧基)或氮原子(其中，A表示苯環(huán)時(shí)，V不為CH或氮原子)。(7)根據(jù)(6)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其為通式(Ib)所示的化合物：[化學(xué)式7](式中，R1相同或不同，表示鹵素原子或C1-C3烷基，R2表示氫原子或C1-C6烷基，p表示0～5的整數(shù)，X表示鹵素原子。)。(8)根據(jù)(7)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(Ib)中，基團(tuán)：[化學(xué)式8]選自由以下基團(tuán)組成的組中：[化學(xué)式9](9)根據(jù)(7)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(Ib)中，基團(tuán)：[化學(xué)式10]選自由以下基團(tuán)組成的組中：[化學(xué)式11](10)根據(jù)(7)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由下述物質(zhì)組成的組中：(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-5-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(5-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟-2-甲基苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸。(11)根據(jù)(6)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(I)中，V表示CR3(式中，R3表示氫原子或甲氧基)或氮原子，基團(tuán)：[化學(xué)式12]選自由以下基團(tuán)組成的組中：[化學(xué)式13](12)根據(jù)(6)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在通式(I)中，基團(tuán)：[化學(xué)式14]選自由以下基團(tuán)組成的組中：[化學(xué)式15](13)根據(jù)(11)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其選自由下述物質(zhì)組成的組中：(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[(1-(異噻唑-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(異噻唑-4-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-(4-{5-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]吡啶-2-基}苯基)環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸、(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-2-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸。(14)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(15)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(16)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(17)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(18)(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(19)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(20)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(21)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(22)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-2’-甲氧基-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(23)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(24)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(25)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-甲基噻吩-3-基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。(26)一種LPA受體拮抗劑，其含有(1)～(25)中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。(27)一種醫(yī)藥組合物，其含有(1)～(25)中的任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。(28)根據(jù)(27)所述的醫(yī)藥組合物，其用于伴有纖維化的疾病、免疫·炎癥性疾病、中樞·末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥相關(guān)疾病的治療或預(yù)防。作為本發(fā)明的通式(I)所表示的化合物的具體例子，例如可列舉出如下述表1～3所表示的化合物。需要說(shuō)明的是，下述表1～3中，Me表示甲基，Et表示乙基，n-Pr表示正丙基，iso-Pr表示異丙基，“外消旋”和“(R)-”表示下述通式(I)中標(biāo)“*”的碳原子的構(gòu)型：[化學(xué)式16][表1][表2][表3]發(fā)明的效果本發(fā)明的通式(I)所表示的α位鹵素取代噻吩化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽通過(guò)具有強(qiáng)的LPA受體拮抗作用而可作為醫(yī)藥用作伴隨纖維化的疾病、免疫·炎癥性疾病、中樞·末梢神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、癌癥相關(guān)疾病的治療藥物和/或預(yù)防藥物。具體實(shí)施方式以下示出在前述通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物中各取代基團(tuán)的優(yōu)選的形態(tài)。R1所表示的“鹵素原子”、X所表示的“鹵素原子”均具有相同意思，例如為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。作為X所表示的“鹵素原子”，優(yōu)選為氟原子、氯原子或溴原子，更優(yōu)選為氟原子或氯原子。作為R1所表示的“鹵素原子”，優(yōu)選為氟原子或氯原子。對(duì)于R1所表示的“C1-C3烷基”，例如可列舉出甲基、乙基、丙基或異丙基這樣直鏈或支鏈的C1-C3烷基。作為R1所表示的“C1-C3烷基”，優(yōu)選為甲基或乙基，更優(yōu)選為甲基。R1優(yōu)選為氟原子、氯原子或甲基。對(duì)于R2所表示的“C1-C6烷基”，例如可列舉出：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基或1,2,2-三甲基丙基等直鏈或支鏈的C1-C6烷基。作為R2所表示的“C1-C6烷基”，優(yōu)選為C1-C3烷基，更優(yōu)選為乙基。R2優(yōu)選為氫原子或乙基，更優(yōu)選為氫原子。對(duì)于R3所表示的“C1-C3烷氧基”，例如可列舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基這樣直鏈或支鏈的C1-C3烷氧基。作為R3所表示的“C1-C3烷氧基”，優(yōu)選為甲氧基或乙氧基，更優(yōu)選為甲氧基。V優(yōu)選為CR3(R3表示氫原子、氨基、硝基或甲氧基)或氮原子，更優(yōu)選為CR3(R3表示氫原子或甲氧基)或氮原子，特別優(yōu)選為CR3(R3表示氫原子或甲氧基)。p優(yōu)選為0～3，更優(yōu)選為0～2。A優(yōu)選選自以下基團(tuán)：[化學(xué)式17]更優(yōu)選選自以下基團(tuán)：[化學(xué)式18]關(guān)于A所表示的“苯環(huán)”，其與p和取代基團(tuán)R1組合在一起例如可列舉出以下基團(tuán)；[化學(xué)式19](其中，Me表示甲基。)，可優(yōu)選列舉出以下基團(tuán)：[化學(xué)式20](其中，Me表示甲基。)，更優(yōu)選列舉出以下基團(tuán)：[化學(xué)式21](其中，Me表示甲基。)。關(guān)于A所表示的“噻吩環(huán)”或“異噻唑環(huán)”，其與p和取代基團(tuán)R1組合在一起例如可列舉出以下基團(tuán)：[化學(xué)式22](其中，Me表示甲基。)，可優(yōu)選列舉出以下基團(tuán)：[化學(xué)式23](其中，Me表示甲基。)，更優(yōu)選列舉出以下基團(tuán)：[化學(xué)式24](其中，Me表示甲基。)。本發(fā)明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物存在光學(xué)異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時(shí)，這些異構(gòu)體也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，此外，存在質(zhì)子互變異構(gòu)時(shí)，這些互變異構(gòu)體也落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。通式(I)中，基團(tuán)：[化學(xué)式25]優(yōu)選為以下基團(tuán)：[化學(xué)式26]通式(Ia)和(Ib)中，基團(tuán)：[化學(xué)式27]優(yōu)選為以下基團(tuán)：[化學(xué)式28]本發(fā)明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物各自的R2為氫原子時(shí)，可以用堿處理制成藥學(xué)上可接受的堿性鹽。作為這種鹽，例如可列舉出：鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽等金屬鹽；銨鹽等無(wú)機(jī)鹽；或者三乙胺鹽或胍鹽等有機(jī)胺鹽等。此外，R3為氨基或V為氮原子時(shí)，可以用酸處理制成藥學(xué)上可接受的酸性鹽。作為這種鹽，例如可列舉出：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無(wú)機(jī)酸鹽；或乙酸鹽、三氟乙酸鹽、苯甲酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、谷氨酸鹽或天冬氨酸鹽等有機(jī)酸鹽等。進(jìn)而，本發(fā)明的通式(I)、(Ia)和(Ib)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以水合物或溶劑化物的形式存在，它們也包括在本發(fā)明中。本發(fā)明的式(I)所表示的化合物有時(shí)包括構(gòu)成原子的1個(gè)或多個(gè)為非天然的比率的原子同位素。作為原子同位素，例如可列舉出：氘(2H)、氚(3H)、碳-14(14C)、氟-18(18F)、硫-35(35S)或碘-125(125I)等。這些化合物可用作治療或預(yù)防劑、研究試劑，例如檢測(cè)試劑和診斷試劑，例如體內(nèi)圖像診斷試劑。本發(fā)明的式(I)所表示的化合物的所有同位素變化無(wú)論是否為放射性均包括在本發(fā)明中。以下示出本發(fā)明化合物的常規(guī)制造方法。需要說(shuō)明的是，在以下所示的制造方法中，化合物中存在會(huì)阻礙所期望的反應(yīng)或者發(fā)生副反應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)(例如羥基、氨基、羰基、羧基、酰胺基或硫醇基等)時(shí)，通過(guò)向這些局部結(jié)構(gòu)引入保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行所期望的反應(yīng)，然后去除該保護(hù)基團(tuán)，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物。這些保護(hù)基團(tuán)的引入反應(yīng)和去除反應(yīng)可以按照有機(jī)合成化學(xué)中常用的方法(例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts著,JohnWiley&SonsInc.(2006年)等記載的方法)實(shí)施。此外，對(duì)于本發(fā)明化合物的各自的具體制造方法，在后述實(shí)施例中詳細(xì)說(shuō)明。[化學(xué)式29]工序1[化學(xué)式30]工序2[化學(xué)式31]工序3[化學(xué)式32]工序4[化學(xué)式33]工序5[化學(xué)式34]工序6[化學(xué)式35]工序7[化學(xué)式36]工序8(式中，A、R1、R2、V、X、p表示與前述同義。Xa表示氯原子、溴原子或碘原子。L和M表示偶聯(lián)反應(yīng)所需的取代基團(tuán)，例如L表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等時(shí)，M表示硼酸、硼酸酯、三烷基錫等，L表示硼酸、硼酸酯、三烷基錫等時(shí)，M表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等。Z表示鹵素基團(tuán)或4-硝基苯氧基等離去基團(tuán)。)合成途徑的選擇因X的種類而受到限制，但通?？梢酝ㄟ^(guò)上述工序1～8之一合成本發(fā)明的通式(I)的化合物。工序1和工序2：使化合物(1)與化合物(2)，或者化合物(3)與化合物(4)，例如根據(jù)Tetrahedron,58(2002)9633-9695頁(yè)等記載的方法，通過(guò)在反應(yīng)溶劑中，在偶聯(lián)催化劑、配體和/或堿存在下分別反應(yīng)，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃等醚類；甲醇或乙醇等醇類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二甲基亞砜等亞砜類；水；或它們的混合溶劑。優(yōu)選為1,4-二噁烷/水的混合溶劑。作為偶聯(lián)催化劑，可列舉出：四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II)等鈀催化劑；雙(三苯基膦)二氯化鎳(II)等鎳催化劑。作為配體，也有含有在偶聯(lián)催化劑自身中的情況，可列舉出：三苯基膦、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]、二亞芐基丙酮、三苯基胂、三(鄰甲苯基)膦、三叔丁基膦或三環(huán)己基膦等。作為堿，可列舉出：氟化鉀或氟化銫等氟化物鹽；碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸鉈等碳酸鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或氫氧化鉈等金屬氫氧化物；磷酸鉀等磷酸鹽；三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)堿。優(yōu)選為碳酸鈉。工序3：通式(I)的R2為C1-C6烷基的化合物的情況下，通過(guò)使通式(I)的化合物在反應(yīng)溶劑中，在酸或堿存在下進(jìn)行水解反應(yīng)，可以合成通式(I’)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲醇、乙醇或異丙醇等醇類；四氫呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；水；或它們的混合溶劑。優(yōu)選為異丙醇/水或異丙醇/四氫呋喃/水的混合溶劑。作為酸或堿，可列舉出：鹽酸、硫酸等無(wú)機(jī)酸；乙酸、三氟乙酸等有機(jī)酸；甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬然撬?；氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸鉀或碳酸鈉等堿金屬碳酸鹽，優(yōu)選為堿，更優(yōu)選為氫氧化鋰或氫氧化鈉。工序4：例如根據(jù)JournaloftheAmericanChemicalSociety,94(1972)6203-6205頁(yè)等記載的方法、在反應(yīng)溶劑中或無(wú)溶劑下使用化合物(6)、二苯基磷酰基疊氮化物和堿使化合物(5)進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲苯或二甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類。優(yōu)選為甲苯。作為堿，可列舉出：三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)胺類，優(yōu)選為三乙胺。工序5：例如根據(jù)OrganicSynthesis,66(1988)132-137頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中或無(wú)溶劑、堿的存在或非存在下使用化合物(6)和/或氧化劑使化合物(7)進(jìn)行霍夫曼重排反應(yīng)，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲苯或二甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵代烷基類；氯苯或1,2-二氯苯等鹵代芳香族烴類；乙腈或丙腈等腈類。優(yōu)選為甲苯。作為堿，可列舉出：三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)胺類；吡啶、2,6-盧剔啶或4-甲基吡啶等吡啶類。優(yōu)選為吡啶。作為氧化劑，可列舉出：[雙(乙酰氧基)碘]苯、[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯或亞碘?；降雀咴觾r(jià)碘化合物，優(yōu)選為[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯。工序6：對(duì)于化合物(8)，例如根據(jù)Tetrahedron,64(2008)9733-9737頁(yè)或BioorganicandMedicinalChemistryLetters,21(2011)528-530頁(yè)等記載的方法，通過(guò)在反應(yīng)溶劑中，使用鹵化劑進(jìn)行鹵化，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵代烷基類；1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃等醚類；甲醇或乙醇等醇類；乙腈或丙腈等腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；甲苯或二甲苯等芳香族烴類；己烷、環(huán)己烷或庚烷等烴類；乙酸或三氟乙酸等有機(jī)酸類；水；或它們的混合溶劑。優(yōu)選為N,N-二甲基甲酰胺。作為鹵化劑，可列舉出：碘、N-碘琥珀酰亞胺、溴、N-溴琥珀酰亞胺、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、氯、N-氯琥珀酰亞胺、二氟化氙、N-氟二苯磺酰胺或N-氟-N’-(氯甲基)三亞乙基二胺雙(四氟硼酸鹽)等。此外，對(duì)于化合物(8)，例如根據(jù)TetrahedronLetters,51(2010)4526-4529頁(yè)或JournalofMedicinalChemistry,54(2011)2687-2700頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中，使用堿形成陰離子之后，用鹵化劑處理，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)則沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；己烷、環(huán)己烷或庚烷等烴類；或它們的混合溶劑。作為堿，可列舉出：正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等烷基鋰類；二異丙基酰胺鋰或2,2,6,6-四甲基哌啶鋰等酰胺鋰類；乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂和苯基氯化鎂等格氏試劑類；二異丙基酰胺氯化鎂、2,2,6,6-四甲基哌啶氯化鎂等酰胺鎂類；1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷鋰鹽、1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷鉀鹽等二硅氮烷鹽類。作為鹵化劑，可列舉出：碘、N-碘琥珀酰亞胺、溴、N-溴琥珀酰亞胺、四溴化碳、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、氯、N-氯琥珀酰亞胺、四氯化碳、二氟化氙、N-氟二苯磺酰胺或N-氟-N’-(氯甲基)三亞乙基二胺雙(四氟硼酸鹽)等。工序7：對(duì)于通式(I”)的化合物，例如根據(jù)AngewandteChemie-InternationalEdition,49(2010)2215-2218頁(yè)等記載的方法，通過(guò)使鹵素基團(tuán)Xa在反應(yīng)溶劑中進(jìn)行鹵素-金屬交換之后，用鹵化劑處理，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；正己烷或環(huán)己烷等烴類；二氯甲烷等鹵代烷基類；或它們的混合溶劑。作為堿，可列舉出：正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等烷基鋰類；乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂和苯基氯化鎂等格氏試劑類。作為鹵化劑，可列舉出：碘、N-碘琥珀酰亞胺、溴、N-溴琥珀酰亞胺、四溴化碳、1,2-二溴乙烷、1,2-二溴-1,1,2,2-四氟乙烷、氯、N-氯琥珀酰亞胺、四氯化碳、二氟化氙、N-氟二苯磺酰胺或N-氟-N’-(氯甲基)三亞乙基二胺雙(四氟硼酸鹽)等。工序8：例如根據(jù)BioorganicandMedicinalChemistryLetters,11(2001)9-12頁(yè)等記載的方法，通過(guò)在反應(yīng)溶劑中，在堿存在或非存在下使化合物(9)與化合物(10)進(jìn)行反應(yīng)，可以合成通式(I)的化合物。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：乙酸乙酯或乙酸異丙酯等乙酸酯類；二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；丙酮、甲乙酮或甲基異丁基酮等酮類；甲苯或二甲苯等芳香族烴類；乙腈或丙腈等腈類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；甲醇、乙醇或異丙醇等醇類；水；或它們的混合溶劑。作為堿，可列舉出：三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)堿類；吡啶、4-甲基吡啶或2,6-盧剔啶等吡啶類；氫氧化鈉或氫氧化鉀等堿金屬氫氧化物；碳酸氫鈉、碳酸鈉或碳酸鉀等堿金屬碳酸鹽類。以下示出本發(fā)明化合物的合成中間體的常規(guī)制造方法。需要說(shuō)明的是，在以下所示的制造方法中，化合物中存在會(huì)阻礙所期望的反應(yīng)或者發(fā)生副反應(yīng)的局部結(jié)構(gòu)(例如羥基、氨基、羰基、羧基、酰胺基或硫醇基等)時(shí)，通過(guò)向這些局部結(jié)構(gòu)引入保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行所期望的反應(yīng)，然后去除該保護(hù)基團(tuán)，可以得到目標(biāo)產(chǎn)物。這些保護(hù)基團(tuán)的引入反應(yīng)和去除反應(yīng)可以按照有機(jī)合成化學(xué)中常用的方法(例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis第4版,T.W.Greene,P.G.M.Wuts著,JohnWiley&SonsInc.(2006年)等記載的方法)實(shí)施。此外，對(duì)于本發(fā)明化合物的各自的具體制造方法，在后述實(shí)施例中詳細(xì)說(shuō)明。此外，以下的合成途徑中的A、R1、R2、V、X、Xa、p、L、M、Z表示與前述同義。La表示與L同義。[化學(xué)式37]工序9工序9：通過(guò)使化合物(3)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(1)。[化學(xué)式38]工序10合工序10：通過(guò)使化合物(12)與化合物(6)和工序4同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(3)。[化學(xué)式39]工序11工序11：對(duì)于化合物(12)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(13)。[化學(xué)式40]工序12工序12：對(duì)于化合物(13a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(13)。[化學(xué)式41]工序13工序13：通過(guò)使化合物(14)與化合物(6)和工序5同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(3)。[化學(xué)式42]工序14工序14：對(duì)于化合物(15)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(14)。[化學(xué)式43]工序15工序15：對(duì)于化合物(14a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(14)。[化學(xué)式44]工序16工序16：通過(guò)使化合物(16)與化合物(10)和工序8同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(3)。[化學(xué)式45]工序17工序17：對(duì)于化合物(17)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(16)。[化學(xué)式46]工序18工序18：對(duì)于化合物(16a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(16)。[化學(xué)式47]工序19工序19：對(duì)于化合物(18)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(3)。[化學(xué)式48]工序20工序20：對(duì)于化合物(3a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(3)。[化學(xué)式49]工序21工序21：通過(guò)使化合物(13)與化合物(6)和工序4同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(18)。[化學(xué)式50]工序22工序22：通過(guò)使化合物(15)與化合物(6)和工序5同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(18)。[化學(xué)式51]工序23工序23：通過(guò)使化合物(17)與化合物(10)和工序8同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(18)。[化學(xué)式52]工序24工序24：通過(guò)使化合物(19)與化合物(6)和工序4同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(1)。[化學(xué)式53]工序25工序25：通過(guò)使化合物(12)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(19)。[化學(xué)式54]工序26工序26：對(duì)于化合物(20)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(19)。[化學(xué)式55]工序27工序27：對(duì)于化合物(19a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(19)。[化學(xué)式56]工序28工序28：通過(guò)使化合物(13)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(20)。[化學(xué)式57]工序29工序29：通過(guò)使化合物(21)與化合物(6)和工序5同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(1)。[化學(xué)式58]工序30工序30：通過(guò)使化合物(14)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(21)。[化學(xué)式59]工序31工序31：對(duì)于化合物(22)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(21)。[化學(xué)式60]工序32工序32：對(duì)于化合物(21a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(21)。[化學(xué)式61]工序33工序33：通過(guò)使化合物(15)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(22)。[化學(xué)式62]工序34工序34：通過(guò)使化合物(23)與化合物(10)和工序8同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(1)。[化學(xué)式63]工序35工序35：通過(guò)使化合物(16)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(23)。[化學(xué)式64]工序36工序36：對(duì)于化合物(24)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(23)。[化學(xué)式65]工序37工序37：對(duì)于化合物(23a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(23)。[化學(xué)式66]工序38工序38：通過(guò)使化合物(17)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(24)。[化學(xué)式67]工序39工序39：對(duì)于化合物(25)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(1)。[化學(xué)式68]工序40工序40：對(duì)于化合物(1a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(1)。[化學(xué)式69]工序41工序41：通過(guò)使化合物(26)與化合物(11)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(25)。[化學(xué)式70]工序42工序42：通過(guò)使化合物(13)與化合物(6)和工序4同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(26)。[化學(xué)式71]工序43工序43：通過(guò)使化合物(15)與化合物(6)和工序5同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(26)。[化學(xué)式72]工序44工序44：通過(guò)使化合物(17)與化合物(10)和工序8同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(26)。[化學(xué)式73]工序45工序45：通過(guò)使化合物(20)與化合物(6)和工序4同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(25)。[化學(xué)式74]工序46工序46：通過(guò)使化合物(22)與化合物(6)和工序5同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(25)。[化學(xué)式75]工序47工序47：通過(guò)使化合物(24)與化合物(10)和工序8同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(25)。[化學(xué)式76]工序48工序48：例如根據(jù)JournaloftheAmericanChemicalSociety,129(2007)、4595-4605頁(yè)等記載的方法，通過(guò)在反應(yīng)溶劑中，在鈀催化劑、配體、硼酸試劑和/或堿存在下使化合物(28)進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(4)。Lb表示氯原子、溴原子、碘原子或三氟甲磺酰氧基等，Ma表示硼酸、硼酸酯等。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃等醚類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類；甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二甲基亞砜等亞砜類；水；或它們的混合溶劑。優(yōu)選為1,4-二噁烷。作為鈀催化劑，可列舉出：四(三苯基膦)鈀(0)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II)等。優(yōu)選為[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物。作為配體，也有含有在偶聯(lián)催化劑自身中的情況，可列舉出：三苯基膦、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]、二亞芐基丙酮、三苯基胂、三(鄰甲苯基)膦、三叔丁基膦或三環(huán)己基膦等。作為硼酸試劑，可列舉出：4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧雜戊硼烷)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷等。作為堿，可列舉出：乙酸鉀、乙酸鈉等。此外，對(duì)于Lb表示氯原子、溴原子或碘原子的化合物(28)，例如根據(jù)AngewandteChemie-InternationalEdition，45(2006)1404-1408頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中，使用堿對(duì)鹵素基團(tuán)Lb進(jìn)行鹵素-金屬交換之后，用硼酸試劑處理，可以合成化合物(4)。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；己烷、環(huán)己烷或庚烷等烴類；或它們的混合溶劑。作為堿，可列舉出：正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰等烷基鋰類；乙基溴化鎂、乙基氯化鎂、異丙基氯化鎂和苯基氯化鎂等格氏試劑類。作為硼酸試劑，可列舉出：硼酸三甲酯、硼酸三異丙酯、硼酸三(十六烷酯)或2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊硼烷等。[化學(xué)式77]工序49工序49：使化合物(2)與化合物(27)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(28)。[化學(xué)式78]工序50工序50：通過(guò)使化合物(19)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(5)。[化學(xué)式79]工序51工序51：通過(guò)使化合物(12)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(5)。[化學(xué)式80]工序52工序52：對(duì)于化合物(29)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(5)。[化學(xué)式81]工序53工序53：對(duì)于化合物(5a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(5)。[化學(xué)式82]工序54工序54：通過(guò)使化合物(20)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(29)。[化學(xué)式83]工序55工序55：通過(guò)使化合物(13)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(29)。[化學(xué)式84]工序56工序56：通過(guò)使化合物(21)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(7)。[化學(xué)式85]工序57工序57：通過(guò)使化合物(14)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(7)。[化學(xué)式86]工序58工序58：對(duì)于化合物(30)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(7)。[化學(xué)式87]工序59工序59：對(duì)于化合物(7a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(7)。[化學(xué)式88]工序60工序60：通過(guò)使化合物(22)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(30)。[化學(xué)式89]工序61工序61：通過(guò)使化合物(15)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(30)。[化學(xué)式90]工序62工序62：通過(guò)使化合物(25)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(8)。[化學(xué)式91]工序63工序63：通過(guò)使化合物(26)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(8)。[化學(xué)式92]工序64工序64：通過(guò)使化合物(29)與化合物(6)和工序4同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(8)。[化學(xué)式93]工序65工序65：通過(guò)使化合物(30)與化合物(6)和工序5同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(8)。[化學(xué)式94]工序66工序66：通過(guò)使化合物(31)與化合物(10)和工序8同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(8)。[化學(xué)式95]工序67工序67：通過(guò)使化合物(24)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(31)。[化學(xué)式96]工序68工序68：通過(guò)使化合物(17)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(31)。[化學(xué)式97]工序69工序69：通過(guò)使化合物(23)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(9)。[化學(xué)式98]工序70工序70：通過(guò)使化合物(14)與化合物(4)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(9)。[化學(xué)式99]工序71工序71：對(duì)于化合物(31)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(9)。[化學(xué)式100]工序72工序72：對(duì)于化合物(9a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(9)。[化學(xué)式101]工序73工序73：例如根據(jù)JournalofMedicinalChemistry,42(1999)941-946頁(yè)或JournalofOrganicChemistry,60(1995)730-734頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中，在堿的存在或非存在下，使化合物(6)與羰基化合物反應(yīng)，可以合成化合物(10)。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲苯或二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷或1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；正己烷或環(huán)己烷等烴類；乙腈或丙腈等腈類。作為堿，可列舉出：三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)胺；吡啶、2,6-盧剔啶或4-甲基吡啶等吡啶類。作為羰基化合物，可列舉出：光氣、雙光氣、三光氣、溴甲酸溴化物、羰基二咪唑或氯甲酸-4-硝基苯酯等。[化學(xué)式102]工序74工序74：例如根據(jù)TetrahedronLetters,47(2006)5261-5264頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中，用還原劑還原使化合物(32)，由此可以合成化合物(6)。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲苯或二甲苯等芳香族烴類；四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；正己烷或環(huán)己烷等烴類；甲醇、乙醇或異丙醇等醇類；水；或它們的混合溶劑。作為還原劑，可列舉出：硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀或三甲氧基硼氫化鈉等硼氫化物類；氫化鋰鋁、氫化鈉鋁、氫化二異丁基鋁或三甲氧基氫化鋰鋁等氫化鋁類。此外，例如根據(jù)JournalofOrganicChemstry,56(1991)763-769頁(yè)等記載的方法，通過(guò)使用(R)-或(S)-5,5-二苯基-2-甲基-3,4-丙醇-1,3,2-噁唑硼烷等，可以合成光學(xué)活性的化合物(6)。[化學(xué)式103]工序75工序75：例如根據(jù)JournalofMedicinalChemistry,51(2008)282-297頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中，用甲基化劑使化合物(33)甲基化，由此可以合成化合物(6)。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲苯或二甲苯等芳香族烴類；四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚或1,2-二甲氧基乙烷等醚類；正己烷或環(huán)己烷等烴類；或它們的混合溶劑。作為甲基化劑，可列舉出：甲基氯化鎂、甲基溴化鎂或甲基碘化鎂等甲基格氏試劑類；甲基鋰、二甲基鋅或三甲基鋁等。此外，例如根據(jù)Tetrahedron,55(1999),3605-3614頁(yè)或JournaloftheAmericanChemicalSociety,128(2006)4940-4941頁(yè)等記載的方法，通過(guò)使用(2R)-或(2S)-3-外-(二甲氨基)異降冰片烯醇(sionorbornenol)或(R,R)-或(S,S)-6,6’-{(1E,1’E)-[環(huán)己烷-1,2-二基雙(氨基亞基azanylylidene)]雙(甲基亞基methanylylidene)}雙(2,4-二叔丁基苯酚)與氯化鉻(I)的復(fù)合體等，可以合成光學(xué)活性的化合物(6)。[化學(xué)式104]工序76工序76：例如根據(jù)BioorganicandMedicinalChemistryLetters,17(2007)4363-4368頁(yè)等記載的方法，在反應(yīng)溶劑中，使用二苯基磷?；B氮化物和堿使化合物(34)進(jìn)行Curtius重排反應(yīng)，由此可以合成化合物(7a)。反應(yīng)溶劑只要不阻礙反應(yīng)就沒(méi)有特別限定，例如可列舉出：甲苯或二甲苯等芳香族烴類；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類。或者，使用甲醇、乙醇、叔丁醇、烯丙醇、芐醇或2-三甲基甲硅烷基乙醇等醇類作為溶劑，或與溶劑混合，可以合成化合物(7a)的氨基受保護(hù)的化合物。作為堿，可列舉出：三乙胺或二異丙基乙胺等有機(jī)胺類，優(yōu)選為三乙胺。[化學(xué)式105]工序77工序77：對(duì)于化合物(35)，和工序6同樣進(jìn)行，可以合成化合物(34)。[化學(xué)式106]工序78工序78：對(duì)于化合物(34a)，和工序7同樣進(jìn)行，可以合成化合物(34)。[化學(xué)式107]工序79工序79：通過(guò)使化合物(36)與化合物(15)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(35)。[化學(xué)式108]工序80工序80：對(duì)于化合物(36)，和工序48同樣進(jìn)行，可以合成化合物(35)。[化學(xué)式109]工序81工序81：通過(guò)使化合物(38)與化合物(2)和工序1同樣進(jìn)行反應(yīng)，可以合成化合物(37)。在各反應(yīng)中生成的目標(biāo)化合物可以按照常法由反應(yīng)混合物得到。例如可通過(guò)如下方式得到：將反應(yīng)混合物適當(dāng)中和，此外，存在不溶物時(shí)，通過(guò)過(guò)濾去除之后，加入不與水混溶的乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，水洗后，分離含有目標(biāo)化合物的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鎂或無(wú)水硫酸鈉等干燥劑干燥后，蒸餾去除溶劑，從而得到。所得目標(biāo)化合物如需要，可以適當(dāng)組合常法，例如再結(jié)晶；再沉淀；或者通常有機(jī)化合物的分離純化所慣用的方法(例如使用硅膠、氧化鋁等載體的吸附柱層析法；離子交換色譜法；或者利用硅膠或烷基化硅膠的正相和反相柱層析(適宜為高效液相色譜)；使用將光學(xué)活性的分子固定化或涂布于硅膠的填充材料的正相和反相柱層析(適宜為高效液相色譜))，進(jìn)行分離、純化。使用本發(fā)明的通式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為醫(yī)藥時(shí)，可以將其自身(以原粉的狀態(tài))給藥，或者可以以與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑等混合制造的片劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、經(jīng)皮吸收劑、栓劑、軟膏劑、涂劑、吸入劑或注射劑等的形態(tài)，通過(guò)經(jīng)口或非經(jīng)口(靜脈給藥、肌肉給藥、腹腔給藥、經(jīng)皮給藥、經(jīng)氣管給藥、皮內(nèi)給藥或皮下給藥等)給藥。這些制劑使用賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、矯味劑或稀釋劑等的添加劑用周知的方法制造。對(duì)于賦形劑，例如可列舉出有機(jī)類賦形劑或無(wú)機(jī)類賦形劑。對(duì)于有機(jī)類賦形劑，例如可列舉出：乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物；晶體纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或普魯蘭多糖等。對(duì)于無(wú)機(jī)類賦形劑，例如可列舉出：輕質(zhì)無(wú)水硅酸；或硫酸鈣等硫酸鹽等。對(duì)于潤(rùn)滑劑，例如可列舉出：硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠態(tài)二氧化硅；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；D,L-亮氨酸；月桂基硫酸鈉；無(wú)水硅酸或硅酸水合物等硅酸類；或上述賦形劑中的淀粉衍生物等。對(duì)于粘合劑，例如可列舉出：羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或上述賦形劑中示出的化合物等。對(duì)于崩解劑，例如可列舉出：低取代度羥丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣或內(nèi)部交聯(lián)羧基甲基纖維素鈣等纖維素衍生物；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；或羧甲基淀粉或羧甲基淀粉鈉等化學(xué)修飾的淀粉或纖維素衍生物。對(duì)于乳化劑，例如可列舉出：膨潤(rùn)土或VEEGUM等膠體性粘土；月桂基硫酸鈉等陰離子表面活性劑；苯扎氯銨等陽(yáng)離子表面活性劑；或聚氧亞乙基烷基醚、聚氧亞乙基山梨糖醇酐脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子表面活性劑等。對(duì)于穩(wěn)定劑，例如可列舉出：羥苯甲酯或羥苯丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇或苯乙醇等醇類；苯扎氯銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；無(wú)水乙酸；或山梨酸。對(duì)于矯味劑，例如可列舉出：糖精鈉或阿斯巴甜等甜味劑；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味劑；或薄荷醇、檸檬提取物或柑橘提取物等香料等。稀釋劑是通常用作稀釋劑的化合物，例如可列舉出：乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸鈣、羥丙基纖維素、微結(jié)晶性纖維素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或它們的混合物等。本發(fā)明的通式(I)所表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡、體重等條件而變化，對(duì)于成人，可以根據(jù)癥狀而每日給藥1～6次，在經(jīng)口給藥時(shí)，每次下限0.001mg/Kg(優(yōu)選為0.01mg/Kg)、上限20mg/Kg(優(yōu)選為10mg/Kg)，在非經(jīng)口給藥時(shí)，每次下限0.0001mg/Kg(優(yōu)選為0.0005mg/Kg)、上限10mg/Kg(優(yōu)選為5mg/Kg)。實(shí)施例以下給出實(shí)施例(實(shí)施例1～154)、參考例(參考例1～56)和試驗(yàn)例(試驗(yàn)例1～7)進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，這些例示僅用于更好地理解本發(fā)明，并不限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例和參考例的物性中的Rf值是使用薄層色譜(Merck公司制造、TLC硅膠板60F254(商品名))測(cè)定的值，括弧內(nèi)的記載表示展開溶劑(容量比)。硅膠柱色譜中的COOH柱表示FujiSilysiaChemicalLtd.制造的Chromatorex(注冊(cè)商標(biāo))Q-PACKCOOH硅膠預(yù)填充柱。由于同位素的存在而觀測(cè)到多個(gè)質(zhì)譜的值時(shí)，僅記載m/z最小的值。質(zhì)譜的離子化模式的DUIS是指ESI與APCI的混合模式。此外，在沒(méi)有特別記載的情況下，化學(xué)結(jié)構(gòu)式中的Me表示甲基，Et表示乙基，tBu表示叔丁基，Bn表示芐基，Boc表示叔丁氧基羰基。(實(shí)施例1)(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-9)[化學(xué)式110]向與參考例14同樣方式合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯0.50g(0.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中，在氬氣氣氛下，在80℃下少量多次添加N-溴琥珀酰亞胺0.59g(3.3mmol)，在該溫度下加熱攪拌6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將加入甲苯的混合溶液注入到飽和碳酸氫鈉水溶液中，用甲苯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝90:10～70:30(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮、減壓干燥，從而以淺黃色油狀物(部分固化)的形式得到標(biāo)題化合物0.31g(0.49mmol、收率54％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：623[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.18(1H,brs),7.71-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.56-7.52(2H,m),7.50-7.39(4H,m),7.38-7.34(1H,m),7.30(1H,td,J＝7.6,1.8Hz),7.22(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.4Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),1.22(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。此外，標(biāo)題化合物還如下進(jìn)行了合成。在氬氣氣氛下，向與參考例31同樣地進(jìn)行而合成的5-溴-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸6.5mg(0.014mmol)的脫水甲苯(1ml)溶液中加入三乙胺0.0030ml(0.022mmol)和二苯基磷酰基疊氮化物0.0035ml(0.016mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。接著，加入(RS)-1-(2-氯苯基)乙醇(東京化成株式會(huì)社制造)0.090ml(0.73mmol)，在加熱回流條件下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝98:2～69:31(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物10.2mg(0.095mmol(純度57重量％)、收率69％)。(實(shí)施例2)(RS)-1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-11)[化學(xué)式111]向與實(shí)施例1同樣地進(jìn)行而合成的(RS)-(1-{4’-[5-溴-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯22.5mg(0.036mmol)的異丙醇(1.8ml)溶液中，加入6N氫氧化鈉水溶液0.030ml(0.18mmol)，在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下攪?2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入1N鹽酸0.18ml(0.18mmol)進(jìn)行減壓濃縮。對(duì)所得殘?jiān)褂肵bridgePrepC18OBD(商品名、NihonWatersK.K.制造)5.0μm19×150mm的柱進(jìn)行HPLC分取純化(洗脫溶劑：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：80％(0.00min.)-80％(0.80min.)-95％(7.00min.)-95％(12.00min.))。向含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分中加入水進(jìn)行冷凍干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物7.1mg(0.012mmol、收率33％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：595[M]+。1H-NMR譜(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.54(1H,brs),9.19(1H,brs),7.70-7.65(2H,m),7.60-7.56(2H,m),7.55-7.52(2H,m),7.51-7.44(1H,m),7.43-7.39(3H,m),7.39-7.34(1H,m),7.31(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.22(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.5Hz),1.46(3H,d,J＝6.6Hz),1.44(2H,dd,J＝6.6,3.6Hz),1.08(2H,dd,J＝6.5,3.6Hz)。(實(shí)施例3)(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-47)[化學(xué)式112]在氬氣氣氛下，在80℃下向與參考例14同樣地進(jìn)行而合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯0.11g(0.20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中少量多次添加N-氯琥珀酰亞胺0.030g(0.25mmol)，在該溫度下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入甲苯和水，用甲苯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝88:12～61:39(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮、減壓干燥，從而以淺黃色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物0.11g(0.18mmol、收率93％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：579[M]+。1H-NMR譜(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.19(1H,brs),7.71-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.57-7.53(2H,m),7.50-7.40(4H,m),7.38-7.34(1H,m),7.30(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.13(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.0Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例4)(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-51)[化學(xué)式113]向與實(shí)施例3同樣地進(jìn)行而合成的(RS)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯105.1mg(0.181mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，加入6N氫氧化鈉水溶液0.15ml(0.90mmol)，在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵聰嚢?7小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入1N鹽酸0.90ml(0.90mmol)進(jìn)行減壓濃縮。對(duì)向所得殘?jiān)屑尤胨a(chǎn)生的固體進(jìn)行3次水洗后，加入乙腈進(jìn)行超聲波處理，然后濾取固體，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物60.3mg(0.11mmol、收率60％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：551[M]+。1H-NMR譜(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.08(1H,brs),9.22(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.59-7.54(2H,m),7.53-7.42(4H,m),7.42-7.36(1H,m),7.33(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.15(1H,s),6.02(1H,q,J＝6.5Hz),1.56-1.44(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz)。(實(shí)施例5)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-48)[化學(xué)式114]在氬氣氣氛下，向與參考例32同樣地進(jìn)行而合成的5-氯-2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}噻吩-3-羧酸65.5mg(0.153mmol)的脫水甲苯(1ml)溶液中加入三乙胺0.0030ml(0.022mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。接著，加入二苯基磷酰基疊氮化物0.039ml(0.18mmol)和(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(ShanghaiAoBoBio-pharm公司制造)0.030ml(0.21mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～69:31(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而得到含有標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物88.3mg。將其再次裝入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，以無(wú)色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物870mg(0.10mmol(純度87重量％)、收率68％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：579[M]+。1H-NMR譜(500MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.19(1H,brs),7.71-7.67(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.58-7.53(2H,m),7.51-7.40(4H,m),7.39-7.34(1H,m),7.30(1H,td,J＝7.6,1.7Hz),7.14(1H,s),5.99(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,4.1Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.22(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。此外，標(biāo)題化合物還如下進(jìn)行了合成。在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯81mg(0.19mmol)、(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(ShanghaiAoBoBio-pharm公司制造)60mg(0.38mmol)和吡啶0.050ml(0.62mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯104mg(0.24mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液自然冷卻，加入水并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜，對(duì)Rf＝0.2(展開溶劑：己烷:乙酸乙酯＝90:10(V/V))的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以淡橙色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物0.13g(0.16mmol(純度69重量％)、收率84％)。(實(shí)施例6)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-52)[化學(xué)式115]向?qū)嵤├?中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯0.13g(0.16mmol(純度69重量％))的異丙醇(2ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液0.20ml(0.80mmol)，在室溫下攪拌64小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝75:25～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以淺黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物48mg(0.088mmol、收率55％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：551[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.53(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.65-7.60(2H,m),7.58-7.53(2H,m),7.49-7.29(6H,m),7.17(1H,s),5.97(1H,q,J＝6.4Hz),1.54-1.42(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。(實(shí)施例7)(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-22)[化學(xué)式116]在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵孪蚺c參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯200mg(0.47mmol)、(R)-1-苯乙醇(東京化成株式會(huì)社制造)0.090ml(0.75mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(5ml)溶液中加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯230mg(0.54mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以淺黃色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物0.20g(0.36mmol、收率78％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：545[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.41-7.25(5H,m),7.17(1H,s),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.56-1.39(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例8)(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-24)[化學(xué)式117]向與實(shí)施例7同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-[4’-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯199mg(0.364mmol)的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液0.50ml(2.0mmol)，在室溫下攪拌67小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液加入4N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物120mg(0.23mmol、收率64％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：517[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.40(1H,brs),7.72-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.45-7.41(2H,m),7.41-7.26(5H,m),7.17(1H,s),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),1.56-1.40(5H,m),1.18(2H,dd,J＝7.1,2.9Hz)。(實(shí)施例9)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-26)[化學(xué)式118]在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵孪蚺c參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)72mg(0.51mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯199mg(0.46mmol)加入，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以茶色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物195mg(0.30mmol(純度87重量％)、收率80％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：563[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.47(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.59-7.32(6H,m),7.31-7.15(3H,m),5.93(1H,q,J＝6.1Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.56-1.43(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例10)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-28)[化學(xué)式119]向?qū)嵤├?中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯195mg(0.30mmol(純度87重量％))的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌44小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物101mg(0.19mmol、收率63％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：535[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.39(1H,brs),9.48(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.57-7.33(6H,m),7.29-7.14(3H,m),5.93(1H,q,J＝6.1Hz),1.55-1.44(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.5,3.9Hz)。(實(shí)施例11)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-34)[化學(xué)式120]在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(3-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)89mg(0.64mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯195mg(0.45mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以茶色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物180mg(0.32mmol、收率85％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：563[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.46(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.46-7.35(3H,m),7.28-7.08(4H,m),5.74(1H,q,J＝6.1Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.55-1.41(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.0Hz)。(實(shí)施例12)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-38)[化學(xué)式121]向與實(shí)施例11同樣合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯180mg(0.32mmol)的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌42小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以淺黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物115mg(0.21mmol、收率67％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：535[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.47(1H,brs),7.74-7.67(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.48-7.35(3H,m),7.29-7.08(4H,m),5.74(1H,q,J＝6.4Hz),1.54-1.41(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。(實(shí)施例13)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-40)[化學(xué)式122]在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵孪蚺c參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯162mg(0.38mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(AcrosOrganics公司制造)68mg(0.49mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯210mg(0.49mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以橙色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物187mg(0.33mmol、收率87％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：563[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.62(2H,m),7.56-7.52(2H,m),7.46-7.34(4H,m),7.24-7.14(3H,m),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.55-1.40(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例14)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-42)[化學(xué)式123]向與實(shí)施例13同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯167mg(0.30mmol)的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液0.5ml(2.0mmol)，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以淺黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物93mg(0.17mmol、收率59％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：535[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.41(1H,brs),7.72-7.68(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.56-7.51(2H,m),7.47-7.35(4H,m),7.25-7.14(3H,m),5.73(1H,q,J＝6.4Hz),1.55-1.40(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。(實(shí)施例15)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-54)[化學(xué)式124]在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵孪蚺c參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(4-氯苯基)乙醇(Aldrich公司制造)76mg(0.49mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯200mg(0.47mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝90:10～66:34(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以橙色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物178mg(0.31mmol、收率82％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：579[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.44(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.51(2H,m),7.50-7.30(6H,m),7.16(1H,s),5.72(1H,q,J＝6.1Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.54-1.40(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例16)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-56)[化學(xué)式125]向與實(shí)施例15同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯178mg(0.31mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌40小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以淺黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物117mg(0.21mmol、收率69％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：551[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.43(1H,brs),7.72-7.67(2H,m),7.64-7.60(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.47-7.31(6H,m),7.17(1H,s),5.72(1H,q,J＝6.1Hz),1.56-1.37(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.6,4.0Hz)。(實(shí)施例17)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-58)[化學(xué)式126]在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(鄰甲苯基)乙醇(Enamine公司制造)91mg(0.67mmol)和吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯195mg(0.45mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝87:13～66:34(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以淺茶色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物177mg(0.32mmol、收率84％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：559[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.40(1H,brs),7.73-7.68(2H,m),7.67-7.61(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.47-7.33(3H,m),7.28-7.12(4H,m),5.87(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.31(3H,s),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.50-1.39(3H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例18)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-60)[化學(xué)式127]向與實(shí)施例17同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯177mg(0.32mmol)的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌44小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物119mg(0.22mmol、收率71％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：531[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.35(1H,brs),9.41(1H,brs),7.73-7.66(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.56-7.51(2H,m),7.46-7.33(3H,m),7.28-7.13(4H,m),5.87(1H,q,J＝6.2Hz),2.31(3H,s),1.51-1.39(5H,m),1.18(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz)。(實(shí)施例19)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-62)[化學(xué)式128]在氬氣氣氛下，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入吡啶0.10ml(1.2mmol)和[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯204mg(0.47mmol)，在80℃下加熱攪拌至溶解。接著，在80℃下邊攪拌邊加入(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)89mg(0.56mmol)，在該溫度下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N鹽酸洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以茶色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物210mg(0.34mmol(純度94重量％)、收率90％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：581[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.47(1H,brs),7.75-7.69(2H,m),7.67-7.61(2H,m),7.58-7.40(5H,m),7.30-7.22(1H,m),7.20-7.03(2H,m),5.89(1H,q,J＝6.3Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.60-1.42(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例20)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-64)[化學(xué)式129]向?qū)嵤├?9中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯210mg(0.34mmol(純度94重量％))的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液0.90ml(3.6mmol)，在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N鹽酸洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物147mg(0.27mmol、收率79％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：553[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.93(1H,brs),9.08(1H,s),7.70-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.49-7.38(3H,m),7.17-7.10(2H,m),7.08-7.02(1H,m),5.90(1H,q,J＝6.6Hz),1.53-1.45(5H,m),1.16(2H,dd,J＝7.0,3.6Hz)。(實(shí)施例21)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-66)[化學(xué)式130]在氬氣氣氛下，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入吡啶0.10ml(1.2mmol)和[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯202mg(0.47mmol)，在80℃下加熱攪拌至溶解。接著，在80℃下邊攪拌邊加入(R)-1-(2,5-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)92mg(0.58mmol)，在該溫度下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N鹽酸洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以茶色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物220mg(0.31mmol(純度83重量％)、收率83％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：581[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.51(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.58-7.52(2H,m),7.46-7.41(2H,m),7.36-7.06(4H,m),5.88(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.57-1.44(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.0Hz)。(實(shí)施例22)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-68)[化學(xué)式131]向?qū)嵤├?1中合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2,5-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯220mg(0.31mmol(純度83重量％))的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液0.95ml(3.8mmol)，在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N鹽酸洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物107mg(0.19mmol、收率62％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：553[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.97(1H,brs),9.15(1H,s),7.70-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.56-7.50(2H,m),7.45-7.39(2H,m),7.26-7.11(4H,m),5.89(1H,q,J＝6.6Hz),1.52-1.45(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。(實(shí)施例23)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-70)[化學(xué)式132]在氬氣氣氛下，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)的甲苯(2ml)溶液中加入吡啶0.10ml(1.2mmol)和[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯198mg(0.46mmol)，在80℃下加熱攪拌至溶解。接著，在80℃下邊攪拌邊加入(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)89mg(0.56mmol)，在該溫度下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯，將混合溶液用0.5N鹽酸洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以茶色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物168mg(0.29mmol、收率77％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：581[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(1H,brs),7.74-7.69(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.51-7.37(4H,m),7.30-7.15(2H,m),5.72(1H,q,J＝6.3Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.55-1.40(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例24)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-72)[化學(xué)式133]向與實(shí)施例23同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯168mg(0.29mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液0.725ml(2.9mmol)，在室溫下攪拌48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入乙酸乙酯，用0.5N鹽酸洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～50:50(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物113mg(0.20mmol、收率71％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：553[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.98(1H,brs),9.08(1H,s),7.70-7.65(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.55-7.51(2H,m),7.44-7.40(2H,m),7.40-7.31(2H,m),7.21-7.16(1H,m),7.14(1H,s),5.72(1H,q,J＝6.6Hz),1.49(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz),1.45(3H,d,J＝6.5Hz),1.17(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz)。(實(shí)施例25)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-74)[化學(xué)式134]在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下向與參考例24同樣地進(jìn)行而合成的1-[4’-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯160mg(0.38mmol)、(R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)103mg(0.59mmol)、吡啶0.10ml(1.2mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯195mg(0.45mmol)，在80℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，對(duì)反應(yīng)混合液進(jìn)行減壓濃縮，將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝90:10～69:31(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以茶色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物206mg(0.34mmol、收率92％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：597[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.53(1H,brs),7.76-7.70(2H,m),7.67-7.62(2H,m),7.61-7.52(3H,m),7.49-7.40(3H,m),7.38-7.26(1H,m),7.17(1H,s),5.94(1H,q,J＝6.8Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.50-1.43(3H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例26)(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-76)[化學(xué)式135]向與實(shí)施例25同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氯-3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯206mg(0.34mmol)的異丙醇(5ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液1.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌64小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以淺黃色固體的形式得到標(biāo)題化合物129mg(0.23mmol、收率66％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：569[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.37(1H,brs),9.53(1H,brs),7.75-7.68(2H,m),7.66-7.51(5H,m),7.50-7.40(3H,m),7.37-7.25(1H,m),7.17(1H,s),5.94(1H,q,J＝6.8Hz),1.53-1.43(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。(實(shí)施例27)(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-194)[化學(xué)式136]向與參考例29同樣地進(jìn)行而合成的1-{4-[5-(3-氨基甲?；?5-氯噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}環(huán)丙烷羧酸乙酯202.5mg(0.474mmol)加入脫水甲苯(2ml)，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，依次加入脫水甲苯4ml、脫水吡啶0.80ml(9.9mmol)和[雙(三氟乙酰氧基)碘]苯249.0mg(0.579mmol)，在室溫下攪拌10分鐘后，加入(R)-1-苯乙醇(東京化成株式會(huì)社制造)0.086ml(0.71mmol)，在70℃下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝96:4～75:25(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以橙色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物252.0mg(0.368mmol(純度80重量％)、收率78％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：546[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.56(1H,brs),8.75(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),8.08-8.04(2H,m),8.00(1H,dd,J＝8.3,0.6Hz),7.91(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.49-7.44(2H,m),7.40-7.17(6H,m),5.73(1H,q,J＝6.7Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.53-1.42(3H,m),1.53(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.26(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例28)(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-196)[化學(xué)式137]向?qū)嵤├?7中合成的(R)-1-{4-[5-(5-氯-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)吡啶-2-基]苯基}環(huán)丙烷羧酸乙酯121.4mg(0.177mmol(純度80重量％))的乙醇(2.5ml)溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液1.0ml(2.0mmol)，在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入1N鹽酸2.0ml進(jìn)行中和后，加入乙酸乙酯和水進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。對(duì)所得殘?jiān)褂肵bridgePrepC18OBD(商品名、NihonWatersK.K.制造)5.0μm19×150mm的柱進(jìn)行HPLC分取純化(洗脫溶劑：0.1容量％甲酸水溶液(A液)-0.1容量％甲酸的乙腈溶液(B液)、梯度(B液容量％)：70％(0.00min.)-70％(0.80min.)-90％(7.00min.)-90％(12.00min.))。向含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分中加入水進(jìn)行冷凍干燥，從而以淺黃色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物70.7mg(0.136mmol、收率77％)。質(zhì)譜(ESI+，m/z)：519[M+1]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.38(1H,brs),9.56(1H,brs),8.74(1H,dd,J＝2.4,0.6Hz),8.06-8.02(2H,m),7.99(1H,dd,J＝8.3,0.6Hz),7.90(1H,dd,J＝8.4,2.4Hz),7.48-7.43(2H,m),7.41-7.27(5H,m),7.25(1H,s),5.73(1H,q,J＝6.5Hz),1.51-1.43(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.19(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。(實(shí)施例29)(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-98)[化學(xué)式138]加入與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸200.3mg(0.488mmol)，加入脫水甲苯(2ml)，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯4ml、三乙胺0.082ml(0.59mmol)和二苯基磷?；B氮化物0.127ml(0.590mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-苯乙醇(東京化成株式會(huì)社制造)0.090ml(0.73mmol)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物228.5mg(0.431mmol、收率88％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：529[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：8.99(1H,brs),7.68-7.64(2H,m),7.63-7.59(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.43-7.39(2H,m),7.36-7.31(4H,m),7.31-7.24(1H,m),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),5.74(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.7Hz),1.21(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例30)(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-100)[化學(xué)式139]向與實(shí)施例29同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-[4’-(5-氟-3-{[(1-苯基乙氧基)羰基]氨基}噻吩-2-基)-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基]環(huán)丙烷羧酸乙酯225.0mg(0.425mmol)的異丙醇(6ml)溶液中，邊攪拌邊加入4N氫氧化鈉水溶液2.2ml(8.8mmol)，在室溫下攪拌2天后，進(jìn)一步在40℃下加熱攪拌8小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷下加入2N鹽酸4.4ml進(jìn)行中和后，濾取析出的固體。向所得固體中加入乙酸乙酯和二氯甲烷，將不溶物濾去進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝53:47～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?水進(jìn)行超聲波處理后，濾取析出的固體，干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物83.7mg(0.167mmol、收率39％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：501[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.05(1H,brs),9.00(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.54-7.50(2H,m),7.44-7.39(2H,m),7.36-7.32(4H,m),7.31-7.24(1H,m),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),5.74(1H,q,J＝6.6Hz),1.48(2H,dd,J＝6.8,3.7Hz),1.47(3H,d,J＝6.7Hz),1.16(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。(實(shí)施例31)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-102)[化學(xué)式140]加入與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸201.9mg(0.492mmol)，加入脫水甲苯(2ml)，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯4ml、三乙胺0.083ml(0.60mmol)和二苯基磷?；B氮化物0.127ml(0.590mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(2-氟苯基)乙醇(Apollo公司制造)103.5mg(0.738mmol)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～76:24(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物271.7mg(0.413mmol(純度83重量％)、收率84％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：547[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.06(1H,brs),7.69-7.64(2H,m),7.63-7.59(2H,m),7.55-7.51(2H,m),7.45-7.39(3H,m),7.37-7.30(1H,m),7.23-7.11(2H,m),6.75(1H,d,J＝2.8Hz),5.94(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.49(3H,d,J＝6.7Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.0Hz)。(實(shí)施例32)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-104)[化學(xué)式141]向?qū)嵤├?1中合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯253.9mg(0.386mmol(純度83重量％))的異丙醇(4ml)溶液中，邊攪拌邊加入4N氫氧化鈉水溶液2.0ml(8.0mmol)，在室溫下攪拌37小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷下加入2N鹽酸4.0ml進(jìn)行中和后，加入乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?水進(jìn)行超聲波處理后，濾取析出的固體，干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物102.1mg(0.197mmol、收率51％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：519[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.99(1H,brs),9.06(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.54-7.49(2H,m),7.46-7.39(3H,m),7.37-7.30(1H,m),7.23-7.11(2H,m),6.75(1H,d,J＝2.6Hz),5.94(1H,q,J＝6.6Hz),1.49(3H,d,J＝6.5Hz),1.49(2H,dd,J＝6.9,3.8Hz),1.16(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。(實(shí)施例33)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-110)[化學(xué)式142]向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸197.9mg(0.482mmol)中加入脫水甲苯(2ml)進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，依次加入脫水甲苯4ml、三乙胺0.082ml(0.59mmol)和二苯基磷?；B氮化物0.126ml(0.585mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(4-氟苯基)乙醇(AcrosOrganics公司制造)104.5mg(0.708mmol(純度95重量％))，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～84:16(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物199.3mg(0.364mmol、收率75％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：547[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.00(1H,brs),7.69-7.65(2H,m),7.63-7.58(2H,m),7.54-7.49(2H,m),7.44-7.34(4H,m),7.17-7.09(2H,m),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),5.73(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.21(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例34)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-112)[化學(xué)式143]向與實(shí)施例33同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯195.7mg(0.357mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，邊攪拌邊加入4N氫氧化鈉水溶液2.0ml(8.0mmol)和異丙醇2ml，在室溫下攪拌12小時(shí)。接著，加入四氫呋喃0.5ml，在室溫下攪拌32小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷下加入2N鹽酸4.0ml進(jìn)行中和后，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?水進(jìn)行超聲波處理后，濾取析出的固體，干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物138mg(0.27mmol、收率76％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：519[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.39(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.49-7.31(4H,m),7.24-7.15(2H,m),6.81(1H,d,J＝1.9Hz),5.73(1H,q,J＝6.3Hz),1.54-1.39(3H,m),1.48(2H,dd,J＝6.7,3.8Hz),1.18(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz)。(實(shí)施例35)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-118)[化學(xué)式144]向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸480.5mg(1.171mmol)中加入脫水甲苯(4ml)，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯8ml、三乙胺0.196ml(1.41mmol)和二苯基磷?；B氮化物0.302ml(1.40mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(ShanghaiAoBoBio-pharm公司制造)0.233ml(1.75mmol)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝99:1～74:26(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物584mg(0.873mmol(純度84重量％)、收率75％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：563[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.10(1H,brs),7.70-7.27(12H,m),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),6.00(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.47(3H,d,J＝6.7Hz),1.22(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例36)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-122)[化學(xué)式145]向?qū)嵤├?5中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯580.0mg(0.867mmol(純度84重量％))的異丙醇(6ml)溶液中，邊攪拌邊加入4N氫氧化鈉水溶液3.0ml(12mmol)，在室溫下攪拌7小時(shí)。由于變化為懸濁液，因此再加入異丙醇(4ml)和4N氫氧化鈉水溶液2.0ml(8.0mmol)，在40℃下加熱攪拌9小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷下用2N鹽酸(10.0ml)進(jìn)行中和后，濾取析出的固體。向所得固體中加入乙酸乙酯和二氯甲烷，將不溶物濾去后，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝53:47～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?水進(jìn)行超聲波處理后，濾取析出的固體，干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物365mg(0.682mmol、收率79％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：535[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.35(1H,brs),9.50(1H,brs),7.74-7.30(12H,m),6.82(1H,d,J＝2.5Hz),5.98(1H,q,J＝6.7Hz),1.58-1.38(5H,m),1.17(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz)。(實(shí)施例37)(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-124)[化學(xué)式146]向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸202.5mg(0.493mmol)中加入脫水甲苯，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯4ml和三乙胺0.10ml(0.72mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。接著，加入二苯基磷酰基疊氮化物0.12ml(0.56mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(4-氯苯基)乙醇(Aldrich公司制造)0.080ml(0.59mmol)，在70℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻并注入到飽和氯化銨水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝86:14～59:41(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物584mg(0.873mmol(純度84重量％)、收率75％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：563[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.42(1H,brs),7.71-7.68(2H,m),7.65-7.62(2H,m),7.53-7.50(2H,m),7.49-7.26(6H,m),6.81(1H,d,J＝2.3Hz),5.71(1H,m),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.56-1.35(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例38)(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-126)[化學(xué)式147]向?qū)嵤├?7中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯215.4mg(0.322mmol(純度84重量％))的異丙醇(4ml)-四氫呋喃(0.9ml)混合溶液中，邊攪拌邊加入4N氫氧化鈉水溶液2.0ml(8.0mmol)，在室溫下攪拌14.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，加入1N鹽酸8.0ml進(jìn)行中和后，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。向殘?jiān)屑尤胍掖?水進(jìn)行超聲波處理后，濾取析出的固體，干燥，從而以淺紅色固體的形式得到標(biāo)題化合物133mg(0.25mmol、收率78％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：535[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：12.01(1H,brs),9.03(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.57(2H,m),7.53-7.49(2H,m),7.44-7.32(6H,m),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),5.72(1H,q,J＝6.6Hz),1.48(2H,dd,J＝6.8,3.8Hz),1.45(3H,d,J＝6.5Hz),1.15(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。(實(shí)施例39)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-132)[化學(xué)式148]在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸204mg(0.50mmol)的甲苯(4ml)溶液中依次加入三乙胺0.10ml(0.72mmol)、二苯基磷?；B氮化物0.13ml(0.62mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入(R)-1-(鄰甲苯基)乙醇(Enamine公司制造)80mg(0.59mmol)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物194mg(0.36mmol、收率72％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：543[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.38(1H,brs),7.73-7.67(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.47-7.30(3H,m),7.28-7.13(3H,m),6.80(1H,d,J＝2.4Hz),5.87(1H,q,J＝6.5Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),2.31(3H,s),1.52(2H,dd,J＝6.8,4.1Hz),1.50-1.40(3H,m),1.24(2H,dd,J＝6.9,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例40)(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-136)[化學(xué)式149]向與實(shí)施例39同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(鄰甲苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯194mg(0.36mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液1.5ml(3.0mmol)，在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝70:30～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物146mg(0.28mmol、收率79％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：515[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.36(1H,brs),9.38(1H,brs),7.72-7.66(2H,m),7.65-7.59(2H,m),7.56-7.49(2H,m),7.46-7.32(3H,m),7.29-7.13(3H,m),6.80(1H,d,J＝2.4Hz),5.87(1H,q,J＝6.6Hz),2.31(3H,s),1.50-1.40(5H,m),1.18(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz)。(實(shí)施例41)(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-146)[化學(xué)式150]向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸203.7mg(0.496mmol)中加入脫水甲苯，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯4ml和三乙胺0.110ml(0.79mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。接著，加入二苯基磷?；B氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(3,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)99.3mg(0.628mmol)，在70℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，注入到飽和氯化銨水溶液中用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝95:5～61：39(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物202mg(0.36mmol、收率72％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：565[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.06(1H,brs),7.69-7.64(2H,m),7.62-7.58(2H,m),7.55-7.50(2H,m),7.44-7.31(4H,m),7.21-7.15(1H,m),6.77(1H,d,J＝2.8Hz),5.72(1H,q,J＝6.6Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝6.8,4.0Hz),1.46(3H,d,J＝6.7Hz),1.21(2H,dd,J＝7.0,4.1Hz),1.12(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例42)(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-148)[化學(xué)式151]向與實(shí)施例41同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(3,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯198.5mg(0.351mmol)的異丙醇(3ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液1.8ml(7.2mmol)，在室溫下攪拌16小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入1N鹽酸7.2ml進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物122.5mg(0.23mmol、收率65％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：537[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.06(1H,brs),7.68-7.63(2H,m),7.61-7.56(2H,m),7.54-7.49(2H,m),7.44-7.31(4H,m),7.22-7.15(1H,m),6.77(1H,d,J＝2.8Hz),5.72(1H,q,J＝6.5Hz),1.51-1.42(5H,m),1.15(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。(實(shí)施例43)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-138)[化學(xué)式152]向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸203.1mg(0.496mmol)中加入脫水甲苯，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯4ml和三乙胺0.11ml(0.79mmol)，在室溫下攪拌5分鐘。接著，加入二苯基磷?；B氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(2,4-二氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)98.7mg(0.624mmol)，在70℃下加熱攪拌1小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，注入到飽和氯化銨水溶液中用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝84:16～63:37(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以白色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物271mg(0.41mmol(純度86重量％)、收率83％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：565[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：9.45(1H,brs),7.74-7.68(2H,m),7.66-7.61(2H,m),7.57-7.40(4H,m),7.37-7.31(1H,m),7.30-7.22(1H,m),7.18-7.10(1H,m),6.81(1H,d,J＝2.3Hz),5.89(1H,q,J＝6.4Hz),4.05(2H,q,J＝7.1Hz),1.58-1.43(5H,m),1.24(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.11(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例44)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-140)[化學(xué)式153]向?qū)嵤├?3中合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2,4-二氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯268.2mg(0.405mmol(純度86重量％))的異丙醇(3ml)溶液中，加入4N氫氧化鈉水溶液2.37ml(9.48mmol)，在室溫下攪拌68小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入1N鹽酸(9.5ml)進(jìn)行中和，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝60:40～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖?，加入水使固體析出并濾取，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物148mg(0.28mmol、收率69％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：537[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.91(1H,brs),9.08(1H,brs),7.70-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.57-7.52(2H,m),7.45-7.40(2H,m),7.36-7.23(4H,m),5.73(1H,q,J＝6.6Hz),1.52-1.43(5H,m),1.16(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz)。(實(shí)施例45)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-150)[化學(xué)式154]向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸201.9mg(0.492mmol)中加入脫水甲苯(2ml)，進(jìn)行共沸脫水處理后，在氬氣氣氛下進(jìn)行取代。接著，加入脫水甲苯4ml、三乙胺0.082ml(0.59mmol)和二苯基磷?；B氮化物0.127ml(0.590mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。接著，加入(R)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙醇(Enamine公司制造)137.3mg(0.747mmol)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合液冷卻，加入水和乙酸乙酯進(jìn)行分液。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～76:24(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色泡沫狀物的形式得到標(biāo)題化合物234mg(0.402mmol、收率82％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：581[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：9.10(1H,brs),7.70-7.66(2H,m),7.63-7.59(2H,m),7.55-7.48(3H,m),7.44-7.39(2H,m),7.35(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.22(1H,td,J＝8.6,2.6Hz),6.76(1H,d,J＝2.6Hz),5.96(1H,q,J＝6.5Hz),4.06(2H,q,J＝7.1Hz),1.52(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.21(2H,dd,J＝7.1,4.1Hz),1.13(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例46)(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-152)[化學(xué)式155]向與實(shí)施例45同樣地進(jìn)行而合成的(R)-1-{4’-[3-({[1-(2-氯-4-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯230.4mg(0.396mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，邊攪拌邊加入4N氫氧化鈉水溶液2.0ml(8.0mmol)，在室溫下攪拌3天。反應(yīng)結(jié)束后，在冰冷下加入2N鹽酸4.0ml進(jìn)行中和后，再加入水，濾取析出的固體，減壓干燥后，溶解于乙酸乙酯再次進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝68:32～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。向所得殘?jiān)屑尤胍掖?水進(jìn)行超聲波處理后，濾取析出的固體，干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物131mg(0.236mmol、收率60％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：553[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6，75℃)δ：11.98(1H,brs),9.11(1H,brs),7.69-7.64(2H,m),7.62-7.57(2H,m),7.55-7.48(3H,m),7.44-7.39(2H,m),7.35(1H,dd,J＝8.8,2.6Hz),7.22(1H,td,J＝8.5,2.6Hz),6.76(1H,d,J＝2.8Hz),5.96(1H,q,J＝6.5Hz),1.49(2H,dd,J＝6.8,3.9Hz),1.46(3H,d,J＝6.5Hz),1.16(2H,dd,J＝6.9,4.0Hz)。(實(shí)施例47)(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-157)[化學(xué)式156]在氮?dú)鈿夥障?，在室溫下向與參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸200mg(0.49mmol)的甲苯(4ml)溶液中依次加入三乙胺0.10ml(0.72mmol)、二苯基磷?；B氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入(RS)-1-(4-氯-2-氟苯基)乙醇100mg(0.57mmol)，在70℃下加熱攪拌3小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物206mg(0.35mmol、收率72％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：581[M]+。1H-NMR譜(400MHz，CDCl3)δ：7.69-7.64(2H,m),7.58-7.54(2H,m),7.47-7.42(4H,m),7.42-7.07(4H,m),6.80(1H,brs),6.06(1H,q,J＝6.7Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.65(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.57(3H,d,J＝6.7Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例48)(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-159)[化學(xué)式157]向與實(shí)施例47同樣地進(jìn)行而合成的(RS)-1-{4’-[3-({[1-(4-氯-2-氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)-5-氟噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯206mg(0.35mmol)的異丙醇(4ml)溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌26小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮。將所得殘?jiān)芙庥谏倭康囊掖迹尤胨构腆w析出并濾取，水洗后，減壓干燥，從而以白色固體的形式得到標(biāo)題化合物109mg(0.20mmol、收率56％)。質(zhì)譜(CI，m/z)：553[M]+。1H-NMR譜(400MHz，DMSO-d6)δ：12.40(1H,brs),9.50(1H,brs),7.72-7.66(2H,m),7.64-7.59(2H,m),7.55-7.30(7H,m),6.81(1H,d,J＝2.4Hz),5.88(1H,q,J＝6.5Hz),1.53-1.44(5H,m),1.16(2H,dd,J＝6.6,3.8Hz)。(實(shí)施例49)(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯(化合物編號(hào)I-169)[化學(xué)式158]在氮?dú)鈿夥障拢谑覝叵孪蚺c參考例33同樣地進(jìn)行而合成的2-{4’-[1-(乙氧基羰基)環(huán)丙基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}-5-氟噻吩-3-羧酸208mg(0.51mmol)的甲苯(4ml)溶液中依次加入三乙胺0.11ml(0.75mmol)和二苯基磷?；B氮化物0.13ml(0.61mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。接著，加入與參考例47同樣地進(jìn)行而合成的(RS)-1-(2,4,5-三氟苯基)乙醇110mg(0.63mmol)，在70℃下加熱攪拌2小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑：己烷:乙酸乙酯＝93:7～72:28(V/V))，對(duì)含有目標(biāo)產(chǎn)物的級(jí)分進(jìn)行減壓濃縮，從而以無(wú)色油狀物的形式得到標(biāo)題化合物277mg(0.39mmol(純度83重量％)、收率77％)。質(zhì)譜(EI，m/z)：583[M]+。1H-NMR譜(400MHz，CDCl3)δ：7.71-7.65(2H,m),7.59-7.54(2H,m),7.49-7.42(4H,m),7.23-7.08(2H,m),6.93(1H,td,J＝9.9,6.7Hz),6.81(1H,brs),6.04(1H,q,J＝6.6Hz),4.13(2H,q,J＝7.1Hz),1.65(2H,dd,J＝6.9,3.9Hz),1.55(3H,d,J＝6.7Hz),1.23(2H,dd,J＝7.0,4.0Hz),1.20(3H,t,J＝7.1Hz)。(實(shí)施例50)(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸(化合物編號(hào)I-171)[化學(xué)式159]向?qū)嵤├?9中合成的(RS)-1-{4’-[5-氟-3-({[1-(2,4,5-三氟苯基)乙氧基]羰基}氨基)噻吩-2-基]-[1,1’-聯(lián)苯基]-4-基}環(huán)丙烷羧酸乙酯277mg(0.39mmol(純度83重量％))的異丙醇(4ml)溶液中，加入2N氫氧化鈉水溶液2.0ml(4.0mmol)，在室溫下攪拌67小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合液中加入2N鹽酸使之呈酸性并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。將所得殘?jiān)b入硅膠柱色譜(洗脫溶劑...