具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，該載體由含雙鍵的環(huán)糊精衍生物、磷酸膽堿、甲基丙烯酸羥乙酯和引發(fā)劑聚合而成，其中所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物中雙鍵的平均官能度為1.1～1.5，磷酸膽堿的質(zhì)量為含雙鍵的環(huán)糊精衍生物與甲基丙烯酸羥乙酯總質(zhì)量的0.1～1%；所述甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為1～20：1，所述引發(fā)劑為硫酸氨和四甲基乙二胺。本發(fā)明提供的一種具有好的透氧性能和藥物控釋能力新型角膜接觸鏡藥物載體，所得產(chǎn)品的性能符合角膜接觸鏡的基本要求，可控制眼藥的釋放。具有較大的社會效益和經(jīng)濟效益。
【專利說明】具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于新材料【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]眼部疾病的治療目前主要通過藥物完成。在此過程中，過低的藥物濃度不能起到治療作用；過高的藥物濃度則會產(chǎn)生副作用，甚至會損害正常的組織器官。此外，治療效果還取決于藥物能否在患病部位保持足夠的時間。目前使用的眼用制劑中，90%以上為滴眼劑或眼膏劑，在眼部停留時間僅2min左右，僅I~7%的藥物能被有效利用，大部分藥物經(jīng)鼻淚管排出或者經(jīng)鼻腔進入血液系統(tǒng)，造成使用不便、利用率低、治療效果不明顯等缺點。為提高藥物療效，往往要增加藥物濃度和滴加次數(shù)，但過多藥物會損害正常的眼部組織和器官。
[0003]作為藥物載體，角膜接觸鏡可延長藥物的停留時間，控制藥物的釋放速度，增加藥物的使用效率，降低副作用，同時又具有使用簡單、方便等特點，在眼藥傳遞領(lǐng)域引起了廣泛關(guān)注。水凝膠吸水后柔軟而富有彈性，不易造成組織損傷，又能被賦予一定的光學性能，能很好地滿足人們矯正視力和“自然視覺”的要求，成為制造角膜接觸鏡的一類主導材料。目前市面上使用的角膜接觸鏡分為兩種:硬鏡和軟鏡。軟鏡也就是水凝膠角膜接觸鏡。傳統(tǒng)的水凝膠角膜接觸鏡是通過引發(fā)劑引發(fā)單體甲基丙烯酸羥乙酯和一些親水性單體進行自由基共聚反應(yīng)形成水凝膠網(wǎng)絡(luò)。作為藥物載體，角膜接觸鏡必須具有藥物的裝載與控釋能力。通常的裝載方法是通過浸泡法將藥物裝載到水凝膠角膜接觸鏡中，讓藥物在佩戴的時候現(xiàn)實緩釋的功能。由于傳統(tǒng)的水凝膠角膜接觸鏡也缺乏與藥物相互作用的配體，它對藥物的裝載與控釋能力均有限。此外，水凝膠角膜接觸鏡的表面對角膜存在一定的刺激作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是克服上述傳統(tǒng)隱形眼鏡的不足，提供一種用于眼病治療、控制眼藥釋放并具有仿生特性的新型水凝膠角膜接觸鏡。本發(fā)明是利用環(huán)糊精實現(xiàn)藥物的裝載與控釋，利用與細胞膜的磷脂層結(jié)構(gòu)相似的磷酸膽堿設(shè)計并制備仿生化的角膜接觸鏡，增加角膜接觸鏡的佩戴舒適度。
[0005]本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述水凝膠角膜接觸鏡的制備方法。
[0006]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:
[0007]一種具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，該載體由含雙鍵的環(huán)糊精衍生物、磷酸膽堿、甲基丙烯酸羥乙酯和引發(fā)劑聚合而成。
[0008]本發(fā)明將含雙鍵的環(huán)糊精衍生物、磷酸膽堿(MPC)、甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、采用硫酸氨(APS) /四甲基乙二胺(TEMED)引發(fā)聚合制備水凝膠角膜接觸鏡藥物載體。藥物通過吸附的方式負載到水凝膠角膜接觸鏡藥物載體中。[0009]環(huán)糊精具有疏水的空腔結(jié)構(gòu)，具有很好的藥物控釋能力。本發(fā)明將雙鍵環(huán)糊精衍生物引入水凝膠，提高水凝膠角膜接觸鏡對藥物的裝載與控釋能力。含雙鍵的環(huán)糊精衍生物采用兩種不同取代度的環(huán)糊精衍生物復(fù)配而成。優(yōu)選環(huán)糊精的平均官能度(指一個環(huán)糊精分子的雙鍵數(shù)量)為1.1-1.5，進一步1.1-1.3，最佳的平均官能度1.1-1.2。
[0010]進一步的，本發(fā)明中的含雙鍵的環(huán)糊精衍生物由兩種含雙鍵的環(huán)糊精衍生物A和B共混而成，其中環(huán)糊精衍生物A是由β-環(huán)糊精與甲基丙烯酸甲酯在吡啶中反應(yīng)制得，其雙鍵的平均官能度為2.3，環(huán)糊精衍生物B是由β -環(huán)糊精依次經(jīng)過對甲苯磺酰氯單取代、乙二胺的氨基化以及與N’ N-二甲基酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)后制得，其雙鍵的平均官能度為1。
[0011]其中環(huán)糊精衍生物A的制備方法為:β -環(huán)糊精溶于干燥吡啶中，緩慢加入甲基丙烯酸甲酯并攪拌后，置于45~55°C中反應(yīng)2~8h，過濾反應(yīng)液取沉淀物，溶于甲醇后加水靜置沉淀，重復(fù)進行過濾取沉淀物溶于甲醇后加水靜置的步驟I~3次，即得。
[0012]其中在環(huán)糊精衍生物A的制備方法中，環(huán)糊精與甲基丙烯酸甲酯的質(zhì)量比為優(yōu)選為1:1.1~1.5，進一步優(yōu)選為1:1.2~1.4，吡啶中含有2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
[0013]其中環(huán)糊精衍生物B的制備方法包括如下步驟:
[0014](I)對甲苯磺酰氯單取代:將環(huán)糊精在水中與NaOH混合至澄清后，緩慢加入對甲苯磺酰氯的乙腈溶液進行反應(yīng)，反應(yīng)后濾除不溶物，將濾液降溫靜置沉淀，再除去上清液，用酸調(diào)節(jié)余液的pH值至7~8，過濾、洗滌、干燥，得到磺酰化物白色粉末；
[0015](2)乙二胺的氨基化:將磺酰化物與乙二胺在氮氣保護下反應(yīng)，反應(yīng)后用冷丙酮析出沉淀，分離出沉淀物并重復(fù)提純后，得到氨基化的β-CD白色粉末；
[0016](3)將氨基化的β -⑶白色粉末與N’ N- 二甲基酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯在氮氣保護下反應(yīng)，反應(yīng)后用丙酮析出沉淀，分離出沉淀物并重復(fù)提純，即得。
[0017]在環(huán)糊精衍生物B的制備方法中，步驟(1)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為20~30°C，β -環(huán)糊精與對甲苯磺酰氯的質(zhì)量比為5~7:1，步驟(2)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為70~80°C，步驟
(3)中的反應(yīng)溫度優(yōu)選為50~70°C，磺?；锱cN’ N- 二甲基酰胺的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1:5~7g/ml。β_⑶與甲基丙烯酸縮水甘油酯的摩爾比為1:0.8-1.2，以1:1為最佳。
[0018]本發(fā)明將磷酸膽堿引入水凝膠，在其他條件配合下增加水凝膠的透光性能、抗蛋白質(zhì)吸附性能以及佩戴的舒適度使之具有仿生特性。磷酸膽堿的質(zhì)量為含雙鍵的環(huán)糊精衍生物與甲基丙烯酸羥乙酯總質(zhì)量的0.1~1%，優(yōu)選0.3~0.7%，最優(yōu)選0.5% ;磷酸膽堿以水溶液的方式加入反應(yīng)，其中磷酸膽堿水溶液的濃度為0.1%_5%，優(yōu)選為0.5-3%,最優(yōu)的為1-2.5%。
[0019]上述甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為I~20:1，進一步的為 3:1-9:1，最優(yōu)的 3:1-5:1。
[0020]本發(fā)明中的引發(fā)劑為硫酸氨和四甲基乙二胺。本發(fā)明的聚合反應(yīng)采用水為溶劑，故引發(fā)劑可以以水溶液的形式加入聚合體系進行聚合反應(yīng)，溶劑水可根據(jù)情況無需加入或少量繼續(xù)補充，一般可使水的質(zhì)量含量至30%~40%。引發(fā)劑采用水溶液的形式使用時，按物質(zhì)的量之比為1:1加入0.5%的(Maps+tmeda:Mhema+cd)過硫酸銨(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑。聚合反應(yīng)溫度40~60°C，反應(yīng)時間為I~2h。[0021]本發(fā)明中，甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為I~20:1，優(yōu)選質(zhì)量比為3~9:1 ;最優(yōu)選3~5:1。本發(fā)明中的聚合反應(yīng)的溫度為40~60°C。
[0022]本發(fā)明可將藥物負載于載體中，其中的藥物為用于眼病治療的藥物，具體如諾氟沙星、氧氟沙星、葛根素、環(huán)孢霉素等。藥物的載入方式是將三元共聚物水凝膠浸泡在
1.5~3mg/ml滴眼液中，讓藥物滲透到水凝膠網(wǎng)絡(luò)中。
[0023]本發(fā)明提供了一種上述具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體的制備方法:將甲基丙烯酸羥乙酯、含雙鍵的環(huán)糊精衍生物、磷酸膽堿水溶液以及引發(fā)劑硫酸氨和四甲基乙二胺混合后，補加水或維持反應(yīng)體系中水的質(zhì)量含量至30%~40%，混合均勻后倒入模具中，于40~60°C下反應(yīng)I~2h，反應(yīng)后在水中浸泡脫模，即得；其中所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物中雙鍵的平均官能度為1.1~1.5，所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物由兩種含雙鍵的環(huán)糊精衍生物A和B共混而成，其中環(huán)糊精衍生物A是由β -環(huán)糊精與甲基丙烯酸甲酯在吡啶中反應(yīng)制得，環(huán)糊精衍生物B是由β -環(huán)糊精依次經(jīng)過對甲苯磺酰氯單取代、乙二胺的氨基化以及與N’ N- 二甲基酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)后制得；磷酸膽堿的質(zhì)量為含雙鍵的環(huán)糊精衍生物與甲基丙烯酸羥乙酯總質(zhì)量的0.1~1% ;所述甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為I~20:1，所述引發(fā)劑為硫酸氨和四甲基乙二胺。該方法中的各優(yōu)選條件如上所述。
[0024]本發(fā)明提供的一種具有好的透氧性能和藥物控釋能力新型角膜接觸鏡藥物載體，所得產(chǎn)品的性能符合角膜接觸鏡的基本要求，可控制眼藥的釋放。
[0025]磷酸膽堿作為模仿細胞膜的主要成分，為角膜接觸鏡帶來了仿生特性，其特性之一是提高了水凝膠的親水性能，增加了其吸水性能并進一步使水凝膠的親水性改善，佩戴角膜接觸鏡的舒適度也隨 之增加。本載體具有較大的社會效益和經(jīng)濟效益。具體性能如下:
[0026](I)三元共聚物水凝膠聚合后吸水溶脹透明性良好，無明顯形變發(fā)生。
[0027](2)三元共聚物水凝膠的平衡含水量在52%_60%之間，略大于HEMA水凝膠50%左右。
[0028](3)三元共聚物水凝膠在空氣中失去水分的速度略慢于HEMA水凝膠，由此三元共聚物水凝膠保水性能也優(yōu)于HEMA水凝膠。
[0029](4)三元共聚物水凝膠吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為5.0±0.2~8.0±0.lmg/g水凝膠，小于HEMA水凝膠9.3±0.3mg/g水凝膠，且具有顯著性差異。說明三元共聚物水凝膠抗蛋白質(zhì)吸附能力強于二元共聚物水凝膠。
[0030](5)三元共聚物水凝膠通過浸泡法得到的藥物負載量為18~30mg/g，大于HEMA水凝膠的藥物負載量12mg/g左右。
[0031](6)隨著時間的延長藥物逐漸從三元共聚物水凝膠中平穩(wěn)的釋放出來，比從HEMA水凝膠的釋放速度緩慢很多如圖1所示。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0032]圖1是實施例1，2，3中與對比例I所得水凝膠的氧氟沙星釋放曲線。圖中隨著時間的延長藥物逐漸從水凝膠中平穩(wěn)的釋放出來，隨著環(huán)糊精含量的增加，藥物釋放的越為緩慢，直到所有的藥物完全釋放出來。[0033]圖2是實施例1，2，3中與對比例I所得水凝膠的葛根素釋放曲線。圖中隨著時間的延長藥物逐漸從水凝膠中平穩(wěn)的釋放出來，隨著環(huán)糊精含量的增加，藥物釋放的越為緩慢，直到所有的藥物完全釋放出來。
【具體實施方式】
[0034]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步說明。
[0035]實驗方法
[0036]平衡含水量的測定:
[0037]將共聚物樣品置于足量的蒸餾水中，溶脹至質(zhì)量恒定后取出，用濾紙小心吸干表面的水分，在室溫下稱量其質(zhì)量Ml (g)，然后將共聚物在60°C干燥箱中干燥至恒定重量，稱量其質(zhì)量M(g)。根據(jù)下式計算水凝膠角膜接觸鏡的平衡含水量:EWC(%) = (Ml-M)/Ml X 100%
[0038]保水性能:
[0039]將吸水飽和后的水凝膠Ws (g)，放置在室溫的環(huán)境下，每隔一段時間，取出稱量Wt (g)，得到凝膠質(zhì)量隨著時間變化的關(guān)系，失水率為WL (%) = (ffs-fft) /ffs X 100%。
[0040]抗蛋白質(zhì)吸附性能:
[0041]用UV1101M054紫外分光光度計測定牛血清白蛋白(BSA)吸附前后280nm的吸光度，通過標準曲線計算BSA的溶度，通過溶度體積差計算被吸附到共聚物水凝膠中的蛋白質(zhì)的量。
[0042]藥物裝載量的測定:
[0043]將制備所得的共聚物水凝膠角膜接觸鏡置于一定濃度、ImL的藥物溶液中，在37 °C恒溫水浴中裝載48h至平衡。用紫外分光光度計測定藥物裝載前后274nm的吸光度，通過標準曲線計算藥物的溶度，通過溶度體積差計算被裝載到共聚物水凝膠中的藥物的量。藥物釋放量的測定:
[0044]將裝載完的共聚物水凝膠角膜接觸鏡分別置于PBS中，并置于37°C恒溫水浴中，通過紫外分光光度計檢測不同釋放時間段的藥物濃度在特定出波長的吸光度，通過標準曲線計算藥物的溶度，從而得到藥物的累積釋放量。
[0045]含雙鍵的環(huán)糊精衍生物通過以下方法得到:
[0046]含雙鍵的環(huán)糊精衍生物A:將beta-環(huán)糊精(β -CD, 8.0g)溶于干燥吡啶(36ml，含4.0gBHT)緩慢加入MAA (9.9g)，室溫下攪拌2h，置于50°C中5h。然后，將反應(yīng)所得溶液加入冷去離子水(300ml )，放置于4°C環(huán)境中12h。再用0.22 μ m的濾篩過濾，取沉淀物，溶于甲醇(20ml)中，加水后靜置沉淀，過濾，重復(fù)步驟2、3、2后干燥得到含雙鍵的環(huán)糊精衍生物。經(jīng)過核磁結(jié)果分析，平均一個環(huán)糊精分子上有2.3個雙鍵。
[0047]含雙鍵的環(huán)糊精衍生物B:先合成對甲苯磺酰氯單取代β -⑶，取60gi3 -⑶加入裝有500ml蒸餾水的大燒杯中，再加入20ml25%Na0H溶液，常溫下磁力攪拌，溶液由白色懸濁液變澄清。緩慢滴加30ml含有IOg對甲苯磺酰氯的乙腈溶液30分鐘以上。室溫下攪拌2小時后，過濾除去反應(yīng)液中少許白色不溶物。將裝有濾液的燒杯放于4°C下過夜沉淀。倒去上層大部分清液后，在余下固液混合物中滴加IM HCl溶液調(diào)節(jié)PH至7— 8，過濾并用蒸餾水洗滌。所得固體置于45°C下干燥。得到白色粉末狀固體。再利用乙二胺得到氨基化的β_⑶，將5g磺?；蟮摩?⑶加入裝有30ml乙二胺的圓底燒瓶中，氮氣保護下75°C水浴反應(yīng)4小時。冷卻至室溫，得到淺黃色粘稠狀溶液。加入冷丙酮至不再析出沉淀。過濾，濾餅用一定量甲醇/水溶液完全溶解。再加入冷丙酮至不再析出沉淀。重復(fù)提純3次。提純后的沉淀用甲醇/水溶液完全溶解，凍干，得到白色粉末為氨基化的β-CD。最后再加入30ml Ν’Ν-二甲基酰胺(DMF)和按與β -⑶等摩爾數(shù)的甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)，氮氣保護下60°C下反應(yīng)6小時。得到淺黃色溶液。加入丙酮至沉淀不再析出，過濾，濾餅用DMF完全溶解。再加入丙酮至沉淀不再析出，重復(fù)提純3次。將濾出固體溶于甲醇/水溶液，凍干，得到白色粉末。經(jīng)過核磁結(jié)果分析，平均一個環(huán)糊精分子上有I個雙鍵。
[0048]下述各例中的環(huán)糊精衍生物均由含雙鍵的環(huán)糊精衍生物A和B根據(jù)所需的雙鍵官能度共混而得。
[0049]實施例1
[0050]向容器中按質(zhì)量之比為1:1加入甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、環(huán)糊精衍生物(雙鍵的官能度為1.3)單體，然后加入lwt%MPC水溶液，其中MPC的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精總質(zhì)量的0.5%(MMrc:MHEM+m);再加入摩爾比為1:1的過硫酸銨(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑，其中引發(fā)劑的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精衍生物總質(zhì)量的0.5%(Maps+tmeda:Mhema+cd)；整個體系補加或維持溶劑水的質(zhì)量含量至35%(MWate。將反應(yīng)體系攪拌均勻后倒入模具中，60°C溫度下，反應(yīng)Ih后在水中浸泡脫模，得到三元共聚物水凝膠。水凝膠的平衡含水量在52%-60%之間，吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為6.8±0.3mg/g水凝膠，負載藥物的量27 ±3.lmg/g，藥物釋放曲線如圖中所示。
[0051]實施例2
[0052]向容器中按質(zhì)量之比為4:1加入甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、環(huán)糊精衍生物(雙鍵的官能度為1.3)單體 ，然后加入lwt%MPC水溶液，其中MPC的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精總質(zhì)量的0.5%(MMrc:MHEM+m);再加入摩爾比為1:1的過硫酸銨(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑，其中引發(fā)劑的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精衍生物總質(zhì)量的0.5%(Maps+tmeda:Mhema+cd)；整個體系補加或維持溶劑水的質(zhì)量含量至35%(MWate。將反應(yīng)體系攪拌均勻后倒入模具中，60°C溫度下，反應(yīng)Ih后在水中浸泡脫模，得到三元共聚物水凝膠。水凝膠的平衡含水量在52%-60%之間，吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為7.0±0.2mg/g水凝膠，負載藥物的量22 ± 1.7mg/g，藥物釋放曲線如圖中所示。
[0053]實施例3
[0054]向容器中按質(zhì)量之比為9:1加入甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、環(huán)糊精衍生物(雙鍵的官能度為1.3)單體，然后加入lwt%MPC水溶液，其中MPC的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精總質(zhì)量的0.5%(MMrc:MHEM+m);再加入摩爾比為1:1的過硫酸銨(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑，其中引發(fā)劑的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精衍生物總質(zhì)量的0.5%(Maps+tmeda:Mhema+cd)；整個體系補加或維持溶劑水的質(zhì)量含量至35%(MWate。將反應(yīng)體系攪拌均勻后倒入模具中，60°C溫度下，反應(yīng)Ih后在水中浸泡脫模，得到三元共聚物水凝膠。水凝膠的平衡含水量在52%-60%之間，吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為7.1±0.3mg/g水凝膠，負載藥物的量18 ± 1.5mg/g，藥物釋放曲線如圖中所示。
[0055]實施例4
[0056]向容器中按質(zhì)量之比為4:1加入甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、環(huán)糊精衍生物(雙鍵的官能度為1.1)單體，然后加入2wt%MPC水溶液，其中MPC的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精總質(zhì)量的0.5%(MMrc:MHEM+m);再加入摩爾比為1:1的過硫酸銨(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑，其中引發(fā)劑的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精衍生物總質(zhì)量的0.5%(Maps+tmeda:Mhema+cd)；整個體系補加或維持溶劑水的質(zhì)量含量至35%(MWate。將反應(yīng)體系攪拌均勻后倒
入模具中，60°C溫度下，反應(yīng)Ih后在水中浸泡脫模，得到三元共聚物水凝膠。水凝膠的平衡含水量在52%-60%之間，吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為6.7±0.lmg/g水凝膠，負載藥物的量21 ±2.3mg/g。
[0057]實施例5
[0058]向容器中按質(zhì)量之比為4:1加入甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)、環(huán)糊精衍生物(雙鍵的官能度為1.2)單體，然后加入0.5wt%MPC水溶液，其中MPC的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精總質(zhì)量的0.5%(1^為_^);再加入摩爾比為1:1的過硫酸銨(APS)、四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑，其中引發(fā)劑的質(zhì)量為HEMA和環(huán)糊精衍生物總質(zhì)量的0.5%(Maps+t_:Mhema+cd)；整個體系補加或維持溶劑水的質(zhì)量含量至35%(MWate。將反應(yīng)體系攪拌均勻后倒入模具中，60°C溫度下，反應(yīng)Ih后在水中浸泡脫模，得到三元共聚物水凝膠。水凝膠的平衡含水量在52%-55%之間，吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為6.7±0.lmg/g水凝膠，負載藥物的量21 ±2.3mg/g。
[0059]對比例1
[0060]向容器中加入甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)，然后再加入35%(MWater:M總)的水，按物質(zhì)的量之比為1:1加入過硫酸銨(APS)和四甲基乙二胺(TMEDA)氧化還原引發(fā)劑，引發(fā)劑用量為單體總質(zhì)量的0.5%的(Maps+tmeda:Mhema)，攪拌均勻后倒入模具中，60°C溫度下，反應(yīng)Ih后在水中浸泡脫模，得到HEMA水凝膠。水凝膠的平衡含水量在47%-50%之間，吸附蛋白質(zhì)(BSA)的量為9.3±0.3mg/g水凝膠，負載藥物的量12mg/g，藥物釋放曲線如圖中所示。
【權(quán)利要求】
1.一種具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于該載體由含雙鍵的環(huán)糊精衍生物、磷酸膽堿、甲基丙烯酸羥乙酯和引發(fā)劑聚合而成，其中所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物中雙鍵的平均官能度為1.1~1.5，磷酸膽堿的質(zhì)量為含雙鍵的環(huán)糊精衍生物與甲基丙烯酸羥乙酯總質(zhì)量的0.1~1% ;所述甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為I~20:1，所述引發(fā)劑為硫酸氨和四甲基乙二胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物由兩種含雙鍵的環(huán)糊精衍生物A和B共混而成，其中環(huán)糊精衍生物A是由β -環(huán)糊精與甲基丙烯酸甲酯在吡啶中反應(yīng)制得，其雙鍵的平均官能度為2.3，環(huán)糊精衍生物B是由β -環(huán)糊精依次經(jīng)過對甲苯磺酰氯單取代、乙二胺的氨基化以及與Ν’Ν- 二甲基酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)后制得，其雙鍵的平均官能度為I。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述環(huán)糊精衍生物A的制備方法為:β -環(huán)糊精溶于干燥吡啶中，緩慢加入甲基丙烯酸甲酯并攪拌后，置于45~55°C中反應(yīng)2~8h，過濾反應(yīng)液取沉淀物，溶于甲醇后加水靜置沉淀，重復(fù)進行過濾取沉淀物溶于甲醇后加水靜置的步驟I~3次，即得。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于在環(huán)糊精衍生物A的制備方法中，β-環(huán)糊精與甲基丙烯酸甲酯的質(zhì)量比為1:1.1~1.5，吡啶中含有2，6- 二叔丁基-4-甲基苯酚。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于所述環(huán)糊精衍生物B的制備方法包括如下步驟: (1)對甲苯磺酰氯單取代:將環(huán)糊精在水中與NaOH混合至澄清后，緩慢加入對甲苯磺酰氯的乙腈溶液進行反應(yīng)，反應(yīng)后濾除不溶物，將濾液降溫靜置沉淀，再除去上清液，用酸調(diào)節(jié)余液的PH值至7~8，過濾、洗滌、干燥，得到磺酰化物白色粉末； (2)乙二胺的氨基化:將磺?；锱c乙二胺在氮氣保護下反應(yīng)，反應(yīng)后用冷丙酮析出沉淀，分離出沉淀物并重復(fù)提純后，得到氨基化的β-CD白色粉末； (3)將氨基化的β-CD白色粉末與N’N-二甲基酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯在氮氣保護下反應(yīng)，反應(yīng)后用丙酮析出沉淀，分離出沉淀物并重復(fù)提純，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于在環(huán)糊精衍生物B的制備方法中，步驟(1)中的反應(yīng)溫度為20~30°C，環(huán)糊精與對甲苯磺酰氯的質(zhì)量比為5~7:1，步驟(2)中的反應(yīng)溫度為70~80°C，步驟(3)中的反應(yīng)溫度為50~70°C，磺?；锱cN’ N- 二甲基酰胺的質(zhì)量體積比為1:5~7g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于含雙鍵的環(huán)糊精衍生物中雙鍵的平均官能度為1.1~1.3，磷酸膽堿的質(zhì)量為含雙鍵的環(huán)糊精衍生物與甲基丙烯酸羥乙酯總質(zhì)量的0.3~0.7%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為3~9:1 ;磷酸膽堿以水溶液的方式加入反應(yīng)，其中磷酸膽堿水溶液的濃度為0.1%_5%，優(yōu)選為0.5-3%。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體，其特征在于聚合反應(yīng)的溫度為40~60°C。
10.一種權(quán)利要求1所述的具有仿生特性的角膜接觸鏡藥物載體的制備方法，其特征在于將甲基丙烯酸羥乙酯、含雙鍵的環(huán)糊精衍生物、磷酸膽堿水溶液以及引發(fā)劑硫酸氨和四甲基乙二胺混合后，補加水或維持反應(yīng)體系中水的質(zhì)量含量至30%~40%，混合均勻后倒入模具中，于40~60°C下反應(yīng)1~2h，反應(yīng)后在水中浸泡脫模，即得；其中所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物中雙鍵的平均官能度為1.1~1.5，所述含雙鍵的環(huán)糊精衍生物由兩種含雙鍵的環(huán)糊精衍生物A和B共混而成，其中環(huán)糊精衍生物A是由β -環(huán)糊精與甲基丙烯酸甲酯在吡啶中反應(yīng)制得，環(huán)糊精衍生物B是由β -環(huán)糊精依次經(jīng)過對甲苯磺酰氯單取代、乙二胺的氨基化以及與N’ N- 二甲基酰胺和甲基丙烯酸縮水甘油酯反應(yīng)后制得；磷酸膽堿的質(zhì)量為含雙鍵的環(huán)糊精衍生物與甲基丙烯酸羥乙酯總質(zhì)量的0.1~1% ;所述甲基丙烯酸羥乙酯與含雙鍵的環(huán)糊精衍生物的質(zhì)量比為I~20:1，所述引發(fā)劑為硫酸氨和四甲基乙二胺。
【文檔編號】C08F290/10GK103800949SQ201410039173
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2014年1月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月26日
【發(fā)明者】胡小紅, 陳頻, 馬小涵, 王昕 , 董巖 申請人:金陵科技學院