可還原降解的兩親嵌段共聚物及其制備和作為藥物載體的應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種可還原降解兩親嵌段共聚物藥物載體的制備方法，屬于高分子化學和生物醫(yī)藥【技術領域】。該方法是將熒光劑羅丹明B酯化鍵接到二硫鍵單體上，通過RAFT方式連接到N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的生物相容良好的兩親嵌段共聚物。該兩親嵌段共聚物在甲醇和水的混合溶液中能形成納米膠束藥物載體。在還原性環(huán)境中，該兩親嵌段共聚物的憎水性鏈段中二硫鍵可以被還原為巰基基團，使接枝的羅丹明B基團從聚合物側鏈上脫落，導致膠束粒徑變小，藥物載體的結構性質發(fā)生了明顯的變化，從而顯示出很好的還原性、降解性及藥物釋放性，因此可作為藥物載體應用于藥物制備。
【專利說明】可還原降解的兩親嵌段共聚物及其制備和作為藥物載體的
應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明提供了一種可還原降解的兩親嵌段共聚物，屬于高分子化學和生物醫(yī)藥【技術領域】。本發(fā)明同時還涉及該共聚物作為藥物載體的應用。
【背景技術】
[0002]在過去幾十年中，聚合物體系在藥物傳遞和基因載體方面的研究得到了快速的發(fā)展。特別是基于兩親性嵌段共聚物自組裝藥物載體，它由親水的殼和疏水的核組成，通過親水鏈和疏水鏈在分子作用力下自組裝形成的一種“核-殼”結構。聚合物藥物載體具有一些獨特的特性，如增強水溶解度，延長循環(huán)時間，提高在腫瘤部位的選擇性，減少對系統(tǒng)的毒副作用。但是，聚合物納米藥物載體也存在著不足，藥物到達腫瘤部位前釋放過快可導致毒副作用、減少靶部位的藥物濃度；釋放過慢則降低了藥物在靶部位的作用效果、增加了腫瘤細胞的耐藥性，因此藥物從藥物載體中的可控釋放成為此給藥系統(tǒng)的關鍵點。
[0003]二硫鍵是一種廣泛存在于生物體內的化學鍵，在蛋白質的結構穩(wěn)定性方面有重要作用。它一個重要的特點是在還原性環(huán)境中，如NaBH4、Zn、二硫蘇糖醇DTT、TCEP、谷胱甘肽GSH、三丁基磷等還原性物質存在條件下可以發(fā)生斷裂成為兩個巰基?；诙蜴I的這一特點，將二硫鍵引入到聚合物藥物載體當中，可以廣泛地用于制備高效傳遞及可控釋放的生物醫(yī)學材料。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供一種可還原降解的兩親嵌段共聚物。
[0005]本發(fā)明的另一目的是提供一種上述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法。
[0006]本發(fā)明還有一個目的，就是提供上述可還原降解的兩親嵌段共聚物作為藥物載體的應用。
[0007](一)可還原降解兩親嵌段共聚物
本發(fā)明可還原降解的兩親嵌段共聚物，是將熒光劑羅丹明B酯化接枝到二硫鍵單體上，通過RAFT聚合連接到N- (2-羥丙基)甲基丙烯酰胺上形成的生物相容良好的兩親嵌段共聚物。其具體制備方法如下:
(I)二硫鍵單體的制備:以四氫呋喃為溶劑，三乙胺為縛酸劑，將2，2- 二硫乙醇與甲基丙烯酰氯于-5~5°C下反應1.5~2小時，室溫靜置8~12小時(過夜)；過濾，固體產物用二氯甲烷溶解然后依次用鹽酸溶液、碳酸氫鈉溶液、高純水洗滌濾液，無水硫酸鎂干燥有機層，得到二硫鍵單體；其結構式為:
【權利要求】
1.一種可還原降解的兩親嵌段共聚物，其結構式如下:
2.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，包括以下工藝步驟: (1)二硫鍵單體的合成:以四氫呋喃為溶劑，三乙胺為縛酸劑，使2，2- 二硫乙醇與甲基丙烯酰氯在-5~5°C的條件下反應1.5~2小時，室溫靜置8~12小時；過濾，固體產物用二氯甲烷溶解后，依次用鹽酸溶液、碳酸氫鈉溶液、高純水洗滌濾液，無水硫酸鎂干燥有機層，得到二硫鍵單體化合物； (2)接枝羅丹明B二硫鍵單體的合成:以二氯甲烷為溶劑，4- 二甲氨基吡啶為催化劑，N-羥基琥珀酰亞胺和N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺為交聯(lián)劑，使二硫鍵單體與羅丹明B于-5~5°C下反應1.5~2 h ;然后于30~40°C下反應18~24 h ;濾除生成的鹽，用二氯甲烷萃取；蒸干溶劑，石油醚沉淀，得到的棕色固體，即為接枝羅丹明B 二硫鍵單體； (3)中間共聚體的制備:將接枝羅丹明B二硫鍵單體和RAFT試劑用DMSO加熱溶解，加入偶氮二異丁腈，氮氣保護下，于50~55°C下反應20~24 h ;反應結束后用石油醚沉淀，用分子量為3000的超濾濃縮離心管進行離心，除去小分子，即得中間共聚體； (4)目標共聚物的制備:將中間共聚體和N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺用DMSO溶解；加入偶氮二異丁腈，氮氣保護下于50~55°C左右反應20~24 h ;石油醚沉淀，用分子量為3000的超濾濃縮離心管進行離心，除去小分子，得到目標共聚物。
3.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于:步驟(1)中，2，2-二硫乙醇與甲基丙烯酰氯的摩爾比為1: 1.5~1:2.0 ;2，2-二硫乙醇與三乙胺的摩爾比為1:1.5~1:2.0。
4.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，二硫鍵單體與羅丹明B的摩爾比為1:1.5~1:2。
5.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，二硫鍵單體與催化劑4-二甲氨基吡啶的摩爾比為1:2.5~1:5。
6.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于:步驟(2)中，二硫鍵單體與交聯(lián)劑N-羥基琥珀酰亞胺的摩爾比為1:2.5~1:5 ;二硫鍵單體與交聯(lián)劑N, N- 二環(huán)己基碳二亞胺的摩爾比為1:2.5~1:5。
7.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于:步驟(3)中，所述RAFT試劑為TTCl，RAFT試劑與接枝羅丹明B 二硫鍵單體的投料摩爾比為1:10~1:20 ;引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為TTCl與接枝羅丹明B 二硫鍵單體總質量的5%~10%。
8.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物的制備方法，其特征在于:步驟(4)中，所述N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺與中間共聚體的摩爾投料比為1:1~1:20 ;引發(fā)劑偶氮二異丁腈的用量為N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺與中間共聚體總質量的5%~10%。
9.如權利要求1所述可還原降解的兩親嵌段共聚物作為藥物載體的應用。
10.如權利要求9所述可還原降解的兩親嵌段共聚物作為藥物載體的應用，其特征在于:將可還原降解的兩親嵌段共聚物溶于甲醇和水的混合液中，靜置過夜，形成膠束藥物載體；所述甲醇和水的混合液中，甲醇和水的體積比為5:1~4.5:1，共聚物濃度為10_5~103mol /L0
【文檔編號】C08F293/00GK103923281SQ201410145954
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月11日 優(yōu)先權日:2014年4月11日
【發(fā)明者】袁建超, 慕燕瓊, 趙杰, 許衛(wèi)兵, 陳靜靜 申請人:西北師范大學