本發(fā)明屬于化合物純化技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸吉西他濱粗品的純化方法。技術(shù)背景鹽酸吉西他濱是一種抗代謝腫瘤藥物，其化學(xué)名為(+)2’-脫氧-2’,2’-二氟胞苷鹽酸鹽，英文名為GemcitabineHydrochloride，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：與其他抗代謝腫瘤藥物相比，鹽酸吉西他濱具有抗腫瘤活性更強(qiáng)，抗瘤譜更廣，治療效果更顯著，毒性更低的優(yōu)點(diǎn)，因此被廣泛用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌以及其他實(shí)體腫瘤的治療中。正因?yàn)槠鋸V泛的用途，所以鹽酸吉西他濱的質(zhì)量就顯得尤為重要，而目前合成鹽酸吉西他濱所采用的工藝易造成α-異構(gòu)體、胞嘧啶及其他雜質(zhì)的出現(xiàn)，這些雜質(zhì)的出現(xiàn)直接影響注射用鹽酸吉西他濱臨床用藥的安全性和有效性，因此制備高純度的鹽酸吉西他濱原料藥具有重要的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。專(zhuān)利CN102659884A公開(kāi)了一種鹽酸吉西他濱的提純方法，該方法先向鹽酸吉西他濱粗品中加入堿調(diào)節(jié)pH至8~9，抽濾，然后加入醇溶劑溶解，加入活性炭吸附，再進(jìn)行色譜柱分離純化，純化后的鹽酸吉西他濱的純度為99.9%。但此方法也存在一些缺點(diǎn)，如向鹽酸吉西他濱粗品中加入堿，在堿性條件下，鹽酸吉西他濱被破壞，容易生成α-異構(gòu)體，導(dǎo)致產(chǎn)品收率和純度降低；此外采用色譜柱處理方法進(jìn)行分離純化具有較大的局限性，不適用于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利CN103232508A采用將鹽酸吉西他濱溶于適量的水，向水溶液中滴加少量濃鹽酸調(diào)解pH(<0.5)，攪拌下直接加入丙酮，析晶，分離，干燥得到鹽酸吉西他濱純品。此方法的不足之處在于向鹽酸吉西他濱水溶液中直接加入丙酮，因?yàn)辂}酸吉西他濱極易溶于水，水的存在會(huì)導(dǎo)致結(jié)晶過(guò)程中產(chǎn)品收率的降低，同時(shí)需使用大量的丙酮才能析出晶體，使溶劑的使用量增加，導(dǎo)致成本上升。南京理工大學(xué)碩士論文《鹽酸吉西他濱原料藥開(kāi)發(fā)研究》中(第28頁(yè))給出的鹽酸吉西他濱精制方法雖然將水進(jìn)行了濃縮，但其所采取的濃縮方法是利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀在60℃條件下除水，在此溫度下鹽酸吉西他濱不穩(wěn)定，會(huì)產(chǎn)生雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品純度和收率的降低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，提供了一種鹽酸吉西他濱粗品的純化方法，該方法具體步驟如下：(1)取一定量的鹽酸吉西他濱粗品，向其中加入一定量的注射用水，在室溫條件下攪拌溶解，再加入活性炭脫色，過(guò)濾，收集濾液，將濾液放置凍干機(jī)中濃縮至原體積的12%~14%，得到鹽酸吉西他濱濃縮物；(2)向步驟(1)得到的鹽酸吉西他濱濃縮物中加入一定量的丙酮，在室溫條件下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，洗滌，將濾餅放置凍干機(jī)中干燥，得到鹽酸吉西他濱純品。上述步驟(1)中，鹽酸吉西他濱粗品與注射用水的質(zhì)量體積比為1：6~10(wt/v)，若注射用水的量過(guò)少鹽酸吉西他濱粗品溶解不完全，若注射用水的量過(guò)多又將延長(zhǎng)濃縮時(shí)間；活性炭的加入量為鹽酸吉西他濱粗品質(zhì)量的3%~5%，活性炭的量過(guò)少無(wú)法達(dá)到脫色的效果，活性炭的量過(guò)多又會(huì)吸附鹽酸吉西他濱，造成鹽酸吉西他濱質(zhì)量的損失，降低收率。上述步驟(1)和(2)中，凍干機(jī)的溫度設(shè)置在5℃~10℃，在此溫度下能夠有效防止鹽酸吉西他濱的分解，提高產(chǎn)品的純度和收率。上述步驟(2)中，丙酮的加入量為鹽酸吉西他濱濃縮物體積的2~3倍。本發(fā)明所采用的凍干機(jī)干燥法不同于常規(guī)的冷凍干燥法，常規(guī)的冷凍干燥法是指利用冰的升華達(dá)到除水的效果。本發(fā)明所采用的凍干機(jī)干燥法是在5℃~10℃這樣的低溫條件下進(jìn)行，此方法不僅克服了利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀除水需升溫的缺陷，同時(shí)也克服了減壓真空干燥無(wú)法使溫度維持在5℃~10℃范圍內(nèi)的缺陷。簡(jiǎn)言之，本發(fā)明所述的凍干機(jī)干燥法本質(zhì)上是溫度能夠維持在5℃~10℃范圍內(nèi)的真空干燥法。該方法最大限度地防止了鹽酸吉西他濱的分解，有效的降低了鹽酸吉西他濱中雜質(zhì)的含量，提高了鹽酸吉西他濱的收率，用該發(fā)明方法得到的鹽酸吉西他濱純品的純度高達(dá)99.97%~99.98%，優(yōu)于進(jìn)口鹽酸吉西他濱的純度99.9%。該方法實(shí)施簡(jiǎn)單、成本低、適用于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：向6L注射用水中加入1kg鹽酸吉西他濱粗品(鹽酸吉西他濱含量99.03%，相關(guān)雜質(zhì)含量0.95%)，于室溫條件下攪拌至溶解，加入30g活性炭脫色15分鐘，過(guò)濾，收集濾液，將凍干機(jī)溫度設(shè)置在5℃~10℃，濾液放置凍干機(jī)中濃縮至720mL，得到鹽酸吉西他濱濃縮物；再向鹽酸吉西他濱濃縮物中加入1.6L丙酮，室溫條件下攪拌過(guò)夜，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，用500mL丙酮洗滌，將濾餅放置凍干機(jī)中干燥，得到鹽酸吉西他濱純品839.3g，收率84.7%，取樣做HPLC，其純度為99.97%(相關(guān)雜質(zhì)含量0.014%)。實(shí)施例2：向10L注射用水中加入1kg鹽酸吉西他濱粗品(鹽酸吉西他濱含量99.32%，相關(guān)雜質(zhì)含量0.71%)，于室溫條件下攪拌至溶解，加入50g活性炭脫色10分鐘，過(guò)濾，收集濾液，將凍干機(jī)溫度設(shè)置在5℃~10℃，濾液放置凍干機(jī)中濃縮至1.4L，得到鹽酸吉西他濱濃縮物；再向鹽酸吉西他濱濃縮物中加入4.2L丙酮，室溫條件下攪拌過(guò)夜，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，用1L丙酮洗滌，將濾餅放置凍干機(jī)中干燥，得到鹽酸吉西他濱純品847.7g，收率85.3%，取樣做HPLC，其純度為99.98%(相關(guān)雜質(zhì)含量0.013%)。實(shí)施例3：向9L注射用水中加入1kg鹽酸吉西他濱粗品(鹽酸吉西他濱含量99.10%，相關(guān)雜質(zhì)含量0.92%)，于室溫條件下攪拌至溶解，加入40g活性炭脫色15分鐘，過(guò)濾，收集濾液，將凍干機(jī)溫度設(shè)置在5℃~10℃，濾液放置凍干機(jī)中濃縮至1.1L，得到鹽酸吉西他濱濃縮物；再向鹽酸吉西他濱濃縮物中加入2.2L丙酮，室溫條件下攪拌過(guò)夜，0.22μm微孔濾膜過(guò)濾，用800mL丙酮洗滌，將濾餅放置凍干機(jī)中干燥，得到鹽酸吉西他濱純品841.4g，收率84.9%，取樣做HPLC，其純度為99.98%(相關(guān)雜質(zhì)含量0.016%)。實(shí)施例4本實(shí)施例用于說(shuō)明對(duì)前三個(gè)實(shí)施例產(chǎn)物的驗(yàn)證。對(duì)于精制鹽酸吉西他濱分子結(jié)構(gòu)的確證，采用了有機(jī)元素分析、有機(jī)質(zhì)譜、紅外光譜、紫外光譜、X射線衍射、差示掃描量熱、熱重、核磁共振譜等儀器分析手段。有機(jī)質(zhì)譜：實(shí)施例的鹽酸吉西他濱的EI質(zhì)譜所顯示的m/z263與標(biāo)準(zhǔn)吉西他濱C9H11F2N3O4的相對(duì)分子質(zhì)量相符（鹽酸在質(zhì)譜上不顯示）。元素分析：有機(jī)元素分析結(jié)果表明實(shí)施例樣品的C、H、N元素的實(shí)測(cè)質(zhì)量百分含量分別為C36.06、H3.99、N13.95，與樣品分子式的C、H、N元素的質(zhì)量百分含量理論值（C36.07、H4.04、N14.02）接近。紅外光譜：實(shí)施例樣品的紅外光譜顯示含有-OH、NH3+、C-F、C=O、雜環(huán)、烷基。3392、3261cm-1(s、m)為OH的吸收峰，3118、3079cm-1為=C-H的吸收峰，2946cm-1(w)為烷基C-H的吸收峰，2967~2750cm-1(w、br)、1623、1536cm-1(w)為NH3+的吸收峰，1701、1681cm-1(s)為C=O的吸收峰，1623cm-1(w)為雜環(huán)C=C、C=N吸收峰，1431cm-1(w)為CH2的吸收峰，1200cm-1(m-s)為C-F鍵的吸收峰，1903、1065cm-1(m-s)為C-O鍵的吸收峰。紫外光譜：實(shí)施例樣品在水分中紫外吸收峰270.40nm(εmax9.8×103)為分子結(jié)構(gòu)中取代嘧啶的吸收，在0.1mol/LNaOH溶液中的吸收峰為271.20nm(εmax9.8×103)，在0.1mol/LHCl溶液中的吸收峰275.40nm(εmax1.3x104）、214.00nm(εmax1.0x104)均為分子結(jié)構(gòu)中取代嘧啶的吸收。X射線衍射：實(shí)施例樣品的X射線衍射譜圖有明顯的結(jié)晶峰，為結(jié)晶物質(zhì)。差示掃描量熱分析差示掃描量熱分析表明實(shí)施例樣品跟標(biāo)準(zhǔn)品基本一致。熱重分析：實(shí)施例樣品在室溫~685℃間失重變化：室溫~210℃為0.07%，210~430℃為63.96%，430~685℃為36.50%，685℃最后剩余量為0.47%。核磁NMR：送檢樣品實(shí)施例樣品的400兆赫核磁共振譜以D2O作溶劑測(cè)試，氫譜中共檢出7個(gè)質(zhì)子峰，應(yīng)采用重水做溶劑，結(jié)構(gòu)的所有活潑質(zhì)子因發(fā)生氘交換而無(wú)吸收信號(hào)。由13C-NMR譜和DEPT譜檢測(cè)9組有效峰，其中1個(gè)仲碳峰，3個(gè)季碳峰。13C-NMR譜中仲碳δ59.73歸屬為11位碳，由HSQC譜歸屬相關(guān)質(zhì)子δ3.87（1H,dd，13.1,4.4）、4.02（1H，~d，13.1）為11位亞甲基上的兩個(gè)同碳質(zhì)子。COSY譜中11位質(zhì)子與質(zhì)子δ4.12（1H，m）相關(guān)，δ4.12（1H，m）又與δ4.39（1H，m）相關(guān)，歸屬質(zhì)子δ4.12（1H，m）、4.39（1H，m）分別為10位、9位次甲基質(zhì)子，由HSQC譜歸屬相關(guān)叔碳δ81.48(d,3Jcf=7.5Hz)、69.55（dd，2Jcf=27.5Hz，2Jcf=18.9Hz）分別為10位、9位碳。HMBC譜中季碳δ122.50(t,1Jcf=260.8Hz)為8位碳，質(zhì)子δ6.24（1H，m）為7位次甲基質(zhì)子，由HSQC譜歸屬相關(guān)叔碳δ84.99（dd，2Jcf=41.0Hz，2Jcf=23.6Hz）為7位碳。HMBC譜中7位碳與質(zhì)子δ8.02（1H，d，8）相關(guān)，季碳δ148.69與7位質(zhì)子及質(zhì)子δ8.02（1H，d，8）相關(guān)，季碳δ159.80與質(zhì)子δ8.02（1H，d，8），6.30（1H，d，8）相關(guān)，質(zhì)子δ8.02（1H，d，8）與質(zhì)子δ6.30（1H，d，8）在COSY譜中相關(guān)，分別歸屬季碳δ148.69、159.80為1位、3位碳質(zhì)子δ8.02（1H，d，8）、6.30（1H，d，8）分別為5位、4位質(zhì)子，由HSQC譜歸屬相關(guān)叔碳δ144.35、95.99分別為5位、4位碳。19F譜中δF-116.50(1F，ddd，2JFF=241.0Hz，3JFF=12.5Hz，3JFF=4.7Hz)、δF-117.85(1F，d，2JFF=241.0Hz)為8位碳上的兩個(gè)氟原子。根據(jù)以上有機(jī)元素分析、有機(jī)質(zhì)譜、紅外光譜、紫外光譜、X射線衍射、差示掃描量熱、熱重、核磁共振譜等儀器分析手段結(jié)果表明，由實(shí)施例制得的鹽酸吉西他濱樣品與標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)構(gòu)一致。