用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素、熱熔擠出組合物及生產(chǎn)熱熔擠出物的方法
【專利摘要】提供了在與藥物的均勻混溶性方面優(yōu)異的熱熔擠出物；以及生產(chǎn)在熱熔擠出中能平穩(wěn)供給粉末的熱熔擠出物的方法。更具體地，提供了用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素(HPMCAS)，其具有經(jīng)干式激光衍射所測量的70μm至300μm的體積平均粒度(D50)和0.25g/cm3至0.40g/cm3的松散堆積密度；以及包含該HPMCAS和藥物的熱熔擠出組合物。還提供了用于生產(chǎn)熱熔擠出物的方法，其包括步驟：在熱熔溫度下熱熔所述熱熔擠出組合物，該熱熔溫度等于或高于HPMCAS的熔融溫度，或者等于或高于HPMCAS和藥物均熔融的溫度；以及擠出經(jīng)熱熔的組合物。
【專利說明】用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素、熱熔擠出組 合物及生產(chǎn)熱熔擠出物的方法
[0001] 發(fā)明背景
[0002] 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及醋酸琥珀羥丙甲纖維素（HPMCAS)、包含HPMCAS的熱熔擠出組合物及 生產(chǎn)熱熔擠出物的方法。
[0004] 2.相關(guān)技術(shù)描述
[0005] 近年來，通過在加熱下熱熔擠出藥物和組合物的混合來生產(chǎn)制劑的方法受到關(guān) 注。
[0006] 例如，通過將水溶性不良的藥物和聚合物經(jīng)由熱熔擠出法進(jìn)行固化而獲得的固體 分散體呈現(xiàn)出改善的生物降解性，這是因?yàn)闊o定形形式的藥物成分子狀地分散在聚合物載 體中，并且顯著改善該藥物的表觀溶解度?？梢栽跊]有溶劑的情況下進(jìn)行熱熔擠出，因此其 可應(yīng)用于水不穩(wěn)定性藥物。在不存在溶劑回收的情況下，熱熔擠出提供了多種優(yōu)勢，這包 括：可以減少與安全或環(huán)境相關(guān)的擔(dān)憂、可以節(jié)省溶劑回收步驟中的能量以及可以改善工 作者的安全。此外，與常規(guī)的間歇式生產(chǎn)系統(tǒng)不同，熱熔擠出允許連續(xù)生產(chǎn)，因此，從小時生 產(chǎn)率和能耗的角度來看，其同樣引人注目。
[0007] 用于熱熔擠出的聚合物的實(shí)例包括醋酸琥珀羥丙甲纖維素（下文也稱為 "HPMCAS"），其具有引入的總共四個取代基，更具體地，具有引入纖維素骨架內(nèi)以形成醚結(jié) 構(gòu)的兩個取代基一甲氧基（-OCH 3)和羥基丙氧基（-OC3H6OH)以及具有引入以形成酯結(jié)構(gòu)的 兩個取代基一乙?；?COCH 3)和琥珀?；?COC2H4COOH)。
[0008] 對于通過熱熔擠出方法獲得的含HPMCAS的固體分散體，例如，提出了經(jīng)由熱熔擠 出方法生產(chǎn)包含HPMCAS (商購的"AS-LF"，其具有0. 16至0. 35的摩爾取代和5 μ m的平均 粒度）和水溶性不良藥物的固體分散體的方法，其中向該固體分散體添加水以降低HPMCAS 或藥物的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度或軟化溫度（W0 2003/077827)。
[0009] 還提出了經(jīng)由熱熔擠出生產(chǎn)包含水溶性不良藥物一泊沙康唑和粒度為0. 2 μ m至 1 μ m的羥丙基甲基纖維素衍生物聚合物的制劑的方法，其中羥丙基甲基纖維素衍生物聚合 物為HPMCAS (商購的"AS-MF"，其具有0. 15至0. 34的摩爾取代和5 μ m的平均粒度，或者 "AS-MG"，其具有0. 15至0. 34的摩爾取代和Imm的平均粒度）（JP 2011-516612T，其為WO 2009/129300的日本國家階段公開文本）。
[0010] 還提出腸溶制劑，其中諸如氫化蓖麻油的可熔物質(zhì)用作粘合劑并且用平均粒度為 1 μ m至500 μ m的腸溶物質(zhì)的膜包衣含藥物化合物的芯物質(zhì)（JP04-290817A)。
[0011] 發(fā)明概沭
[0012] 然而，WO 2003/077827或JP 2011-516612T中公開的平均粒度不大于10 μ m的商 購的HPMCAS具有低的粉末流動性，這歸因于小粒度和高聚集性。當(dāng)使用熱熔擠出機(jī)形成熱 熔擠出物時，藥物和上述HPMCAS的粉末混合物可能在送料機(jī)的料斗中形成橋，由此阻止恒 定送料和連續(xù)操作。這導(dǎo)致藥物含量的均勻性降低以及HPMCAS與藥物的重量比降低。不可 避免地使用具有這樣小平均粒度的HPMCAS的原因通常在于HPMCAS主要用作腸溶衣試劑， 并且為了與水分散性腸溶衣試劑形成均勻的膜，需要更精細(xì)粉末形式的HPMCAS。用于溶劑 包衣的平均粒度為〇. 5mm至I. Omm的商購的HPMCAS在粉末流動性方面是優(yōu)異的。然而，當(dāng) 其用于藉由熱熔擠出機(jī)生產(chǎn)固體分散體時，HPMCAS與藥物的不良混溶性使所得固體分散體 中藥物含量的均勻性變差。具有大平均粒度的HPMCAS不可避免地用于溶劑包衣，通常是因 為在制備溶液期間需要引起較少噴粉并易于操作的粉末。
[0013] JP 04-290817A涉及用于包裹含藥物化合物的芯物質(zhì)的外周的含HPMCAS的干燥 包衣組合物。因此，藥物未以無定形形式成分子狀分散在腸溶物質(zhì)中。
[0014] 鑒于前述，完成本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供HPMCAS與藥物之間的均勻混溶性優(yōu) 異的熱熔擠出物，以及生產(chǎn)該熱熔擠出物的方法，其中通過使用包含具有在預(yù)定范圍內(nèi)的 平均粒度的HPMCAS的熱熔擠出組合物來平穩(wěn)地供給粉末以用于熱熔擠出。
[0015] 鑒于實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人已進(jìn)行了廣泛的研究。因此，發(fā)現(xiàn)通過調(diào)節(jié)HPMCAS 的平均粒度以落入預(yù)定范圍內(nèi)，可以平穩(wěn)地供給所得的HPMCAS，并且可以生產(chǎn)具有HPMCAS 與藥物之間的高混溶均勻性的熱熔擠出物，從而完成本發(fā)明。
[0016] 在本發(fā)明的一方面，提供了用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素，其具有 經(jīng)干式激光衍射所測量的70 μ m至300 μ m的體積平均粒度（D5tl)和0. 25g/cm3至0. 40g/cm3 的松散堆積密度。在本發(fā)明的另一方面，還提供了包含醋酸琥珀羥丙甲纖維素和藥物的熱 熔擠出組合物。在本發(fā)明的其他方面，還提供了生產(chǎn)熱熔擠出物的方法，其包括步驟：在熱 熔溫度下熱熔包含醋酸琥珀羥丙甲纖維素和藥物的熱熔擠出組合物，所述醋酸琥珀羥丙甲 纖維素的體積平均粒度（D 5tl)經(jīng)干式激光衍射測量為70 μ m至300 μ m且其松散堆積密度為 0. 25g/cm3至0. 40g/cm3,以及所述熱熔溫度等于或高于所述醋酸琥珀羥丙甲纖維素的熔融 溫度，或者等于或高于所述醋酸琥珀羥丙甲纖維素和藥物均熔融的溫度；以及擠出所述熱 熔的組合物。
[0017] 根據(jù)本發(fā)明，與以往相比可以更平穩(wěn)地進(jìn)行熱熔擠出中的粉末供給，并且由于改 善的與藥物的混溶性，可以連續(xù)生產(chǎn)具有均勻藥物含量的熱熔擠出物。
[0018] 優(yōu)詵實(shí)施方案的詳沭
[0019] 下文更具體地描述本發(fā)明。
[0020] HPMCAS 具有 70 μ m 至 300 μ m、優(yōu)選 100 μ m 至 280 μ m、更優(yōu)選 100 μ m 至 200 μ m 的 體積平均粒度（D5tl)。通過使用干式激光衍射來測量體積平均粒度（D5tl)。當(dāng)HPMCAS具有小 于70 μ m的體積平均粒度時，其具有低的粉末流動性，從而其在送料機(jī)的料斗中形成橋，由 此阻止連續(xù)操作。另外，由于與藥物的混溶性變差且藥物含量的均勻性變差，所得的固體制 劑在其中不能具有必要量的藥物。此外，由于HPMCAS與藥物的重量比降低，藥物不能變成 無定形的，由此降低藥物溶解度的改善。當(dāng)HPMCAS具有大于300 μ m的體積平均粒度時，與 通常具有1 μ m至50 μ m的平均粒度的藥物在平均粒度方面的差異變得過大，從而在料斗中 發(fā)生分離并且藥物含量變化。因此，由于藥物含量的均勻性變差，所得固體制劑在其中不能 具有必要量的藥物。當(dāng)HPMCAS的粒度在熱熔期間過大時，HPMCAS不能被充分熔融，由此降 低了藥物溶解度的改善。
[0021] 術(shù)語"干式激光衍射"表示包括以下步驟的方法：使由壓縮空氣鼓吹的粉末樣 品經(jīng)歷激光束，并測量其衍射強(qiáng)度以測定體積平均粒度。例如，所述方法利用由Malvern Instruments, UK 生產(chǎn)的 "Mastersizer 或由 Sympatec, Germany.生產(chǎn)的 "HEL0S"。根據(jù)例 如由 The Society of Powder Technology，Japan 和 The Association of Powder Method Industry and Engineering，Japan 編輯的、由 Nikkei Gijutsu Tosho, 1985, p88 公開的 iiKaitei Zoho Funtai Bussei Zusetsu，'("Illustration of Powder Physical Properties 的修訂和增補(bǔ)版"）的描述，體積平均粒度基于以下等式計算：{ Σ (nD3) / Σ n}1/3,其中D為顆 粒直徑，η為具有所述顆粒直徑的顆粒的數(shù)目，并且Σ η為顆粒的總數(shù)。D5tl表示累積粒度分 布中在50%處的粒度。
[0022] HPMCAS 的松散堆積密度為 0· 25g/ml 至 0· 40g/ml，優(yōu)選為 0· 30g/ml 至 0· 40g/ml， 更優(yōu)選為〇. 33g/ml至0. 38g/ml。當(dāng)HPMCAS具有小于0. 25g/ml的松散堆積密度時，HPMCAS 變得過輕，從而其在送料機(jī)的料斗中形成橋，由此阻止連續(xù)操作。此外，由于與藥物的混 溶性變差和藥物含量的均勻性變差，所得的固體制劑在其中不能具有必要量的藥物，并且 由于HPMCAS與藥物的重量比降低，藥物不能變成無定形的，由此降低藥物溶解度的改善。 當(dāng)HPMCAS具有大于0. 40g/ml的松散堆積密度時，HPMCAS變得過重，從而其引起料斗中的 分離及藥物含量的變化。另外，具有過高的松散堆積密度的HPMCAS需要大量時間來熱熔 HPMCAS，導(dǎo)致HPMCAS的不充分熔融及降低藥物溶解度的改善。
[0023] 術(shù)語"松散堆積密度"表示松散填充狀態(tài)下的堆密度，并且可以在包括以下步 驟的方法中測定松散堆積密度：從容器上方23cm處通過具有710 μ m的開口的Japan Industrial Standards (日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)）（JIS) 22-目篩將樣品均勻裝入直徑為5. 03cm、高 為5. 03cm且體積為IOOrnl的圓柱容器（由不銹鋼制成）內(nèi)；夷平樣品的頂表面，并稱重填 充有樣品的容器。
[0024] 從流動性的角度來看，HPMCAS的壓實(shí)度優(yōu)選為15%至40%，更優(yōu)選為20%至 35%。
[0025] 術(shù)語"壓實(shí)度"表示體積縮減的程度并可以由以下等式計算：
[0026] 壓實(shí)度（％) = [{(振實(shí)堆積密度）-(松散堆積密度）}八振實(shí)堆積密度）]X 100
[0027] 此處，術(shù)語"振實(shí)堆積密度"表示在通過叩擊致密地填充樣品之后測量的堆積密 度。術(shù)語"叩擊"表示使填充有樣品的容器從預(yù)定高度重復(fù)落下以在容器底部上產(chǎn)生輕微 沖擊，并由此用樣品致密地填充容器的操作。在實(shí)踐中，在通過夷平樣品的頂表面并隨后稱 重填充有樣品的容器來測量松散堆積密度之后，將蓋子放在容器上。向其添加樣品粉末，直 至樣品粉末達(dá)到該蓋子的上端，然后從1.8cm的叩擊高度叩擊180次。在完成叩擊之后，移 除蓋子，并在容器的上表面處夷平粉末的頂表面。該狀態(tài)下的堆積密度指定為"振實(shí)堆積密 度"。可以使用由Hosokawa Micron Corporation生產(chǎn)的粉末測試儀"PT-S"來實(shí)施上述測 量操作。
[0028] 從流動性的角度來看，HPMCAS的靜止角優(yōu)選為30°至45°，更優(yōu)選為30°至 40°。通過使用由Hosokawa Micron Corporation生產(chǎn)的粉末測試儀"PT-S"，使樣品粉末 從75mm高度向下流至由金屬制成的且直徑為80mm的盤形臺上，直至獲得恒定角度，并測量 累積的粉末與該臺之間的角度，從而測定靜止角。該角度越小，粉末的流動性越優(yōu)異。
[0029] 作為HPMCAS的取代基，甲氧基的摩爾取代度不受特別限制，但優(yōu)選為0. 70至 2. 90,更優(yōu)選為1. 00至2. 40,還更優(yōu)選為1. 4至1. 9。
[0030] 作為HPMCAS的取代基，羥基丙氧基的摩爾取代度不受特別限制，但優(yōu)選為0. 20至 1. 50,更優(yōu)選為0. 2至1. 0,還更優(yōu)選為0. 40至0. 90。
[0031] 作為HPMCAS的取代基，乙?；哪柸〈炔皇芴貏e限制，但優(yōu)選為0. 10至 2. 50,更優(yōu)選為0. 10至1. 00,還更優(yōu)選為0. 40至0. 95。
[0032] 作為HPMCAS的取代基，琥珀?；哪柸〈炔皇芴貏e限制，但優(yōu)選為0. 10至 2. 50,更優(yōu)選為0. 10至1. 00,還更優(yōu)選為0. 10至0. 60。
[0033] 可以根據(jù) Official Monographs of the Japanese Pharmacopoeia,第 16 版，增 刊I中所述的方法測量包括羥基丙氧基在內(nèi)的HPMCAS的取代基的含量。
[0034] HPMCAS的2重量％的稀氫氧化鈉水溶液（0. lmol/L NaOH)在20°C的粘度優(yōu)選為 I. ImPa · s 至 20mPa · s，更優(yōu)選為 I. 5mPa · s 至 3. 6mPa · s。當(dāng)粘度小于 I. ImPa · s 時， 在熱熔擠出期間由于過低的熔融粘度而不能施加剪切力，這可能導(dǎo)致活塞或螺桿空轉(zhuǎn)或可 能導(dǎo)致難以從卸料口擠出。當(dāng)粘度大于20mPa · s時，包含HPMCAS的熱熔擠出組合物可能 具有過高的粘度，可能向活塞或螺桿施加過度的扭矩，這可阻止活塞或螺桿的旋轉(zhuǎn)，或可能 出于安全原因而停機(jī)。根據(jù)第16版的日本藥典（Japanese Pharmacopoeia)中的General Tests of HPMCAS來測量粘度。
[0035] 可以使用例如JP 54-061282A中描述的方法制備HPMCAS。將也稱為"羥丙基甲基 纖維素"并用作原料的羥丙甲纖維素（下文也稱為"HPMC"）溶解于冰醋酸中，并添加醋酸 酐和琥珀酸酐作為酯化劑以及添加醋酸鈉作為反應(yīng)催化劑。使所得混合物在加熱下反應(yīng)。 在反應(yīng)完成之后，向反應(yīng)混合物添加大量的水以使HPMCAS沉淀。由此獲得的沉淀物用水洗 滌，然后干燥，從而獲得體積平均粒度為約〇. 5mm至2. Omm的粒狀干燥產(chǎn)物。
[0036] 將由此獲得的干燥產(chǎn)物在研磨機(jī)中研磨以獲得HPMCAS。因?yàn)镠PMCAS具有低的軟 化溫度，所以優(yōu)選具有不易導(dǎo)致研磨產(chǎn)物的溫度增加的結(jié)構(gòu)的沖擊式研磨機(jī)，例如噴射式 磨機(jī)、切碎機(jī)或針磨機(jī)。
[0037] 藥物不受特別限制，只要其可口服給藥。藥物的實(shí)例包括：用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥 物；用于心血管系統(tǒng)的藥物；用于呼吸系統(tǒng)的藥物；用于消化系統(tǒng)的藥物；抗生素；鎮(zhèn)咳藥 /祛痰藥；抗組胺劑；鎮(zhèn)痛劑、解熱藥和抗炎藥；利尿劑；植物神經(jīng)藥物；抗瘧藥；止瀉劑；精 神藥物；以及維生素及其衍生物的藥物。
[0038] 用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括：安定；艾地苯醌；阿司匹林；布洛芬；撲熱 息痛；萘普生；批羅昔康；雙氯芬酸（dichlofenac) ;B引哚美辛；舒林酸；勞拉西泮；硝基安 定；苯妥英；對乙酰氨基酚；乙水楊胺；酮基布洛芬；以及利眠寧。
[0039] 用于心血管系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括：嗎多明；長春西汀；普萘洛爾；甲基多巴；雙 嘧達(dá)莫；呋塞米；氨苯蝶啶；硝苯地平；阿替洛爾；螺內(nèi)酯；美托洛爾；噴哚洛爾；卡托普利； 硝酸異山梨酯；鹽酸地拉普利；鹽酸甲氯芬酯；鹽酸地爾硫卓；鹽酸依替福林；洋地黃毒苷； 鹽酸普萘洛爾；以及鹽酸阿普洛爾。
[0040] 用于呼吸系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括：氨來占諾；右美沙芬；茶堿；偽麻黃堿；沙丁胺 醇；以及愈創(chuàng)甘油醚（guaiphenecin)。
[0041] 用于消化系統(tǒng)的藥物的實(shí)例包括：具有抗?jié)冏饔玫幕诒讲⑦溥虻乃幬铮?2_[(3_甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基）甲基亞磺?；鵠苯并咪唑和5-甲氧 基-2-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基亞磺酰基]苯并咪唑；西咪替丁；雷尼替 ??；鹽酸哌侖西平；胰酶；比沙可啶；以及5-氨基水楊酸。
[0042] 抗生素的實(shí)例包括：鹽酸酞氨西林；鹽酸巴氨西林；頭孢克洛；以及紅霉素。
[0043] 止咳藥/祛痰藥的實(shí)例包括：鹽酸諾斯卡品；檸檬酸噴托維林；氫溴酸右美沙芬； 檸檬酸異米尼爾；以及磷酸二甲啡烷。
[0044] 抗組胺藥的實(shí)例包括：馬來酸氯苯吡胺；鹽酸苯海拉明；以及鹽酸異丙嗪。
[0045] 鎮(zhèn)痛藥、退熱藥和消炎藥的實(shí)例包括：布洛芬；雙氯芬酸鈉；氟芬那酸；安乃近；阿 司匹林；以及酮基布洛芬。
[0046] 利尿藥的實(shí)例包括咖啡因。
[0047] 自主神經(jīng)藥物的實(shí)例包括：磷酸雙氫可待因；鹽酸dl-甲基麻黃堿；硫酸阿托品； 氯乙酰膽堿；以及新斯的明。
[0048] 抗瘧藥的實(shí)例包括鹽酸奎寧。
[0049] 止瀉劑的實(shí)例包括鹽酸洛哌丁胺。
[0050] 神經(jīng)治療藥物的實(shí)例包括氯丙嗪。
[0051] 維生素及其衍生物的藥物的實(shí)例包括：維生素 A ;維生素 Bl ;呋喃硫胺；維生素 B2 ;維生素 B6 ;維生素 B12 ;維生素 C ;維生素 D ;維生素 E ;維生素 K ;泛酸鈣；以及氨甲環(huán) 酸。
[0052] 特別地，根據(jù)本發(fā)明，使用HPMCAS作為水溶性不良藥物的載體可以改善水溶性不 良藥物的溶解度。本文所用的術(shù)語"水溶性不良藥物"表示在第16版日本藥典中所述的 在水中"稍微可溶"、"極微可溶"或"幾乎不溶、或不溶"的藥物。當(dāng)將Ig或ImL固體形式 的藥物放入燒杯中、將水倒入該燒杯、并在20±5°C下將所得混合物劇烈振蕩以混合30秒， 5分鐘時間間隔時，術(shù)語"稍微可溶"表示在30分鐘內(nèi)需要IOOmL至小于1，OOOmL的水溶 解藥物的溶解程度。術(shù)語"極微可溶"表示以相同方式在30分鐘內(nèi)需要1，OOOmL至小于 10, OOOmL的水溶解藥物的溶解程度。術(shù)語"幾乎不溶或不溶"表示以相同方式在30分鐘內(nèi) 需要10, OOOmL以上的水溶解Ig或ImL固體形式的藥物的溶解程度。
[0053] 在上述藥物測試中，水溶性不良藥物的溶解表示其溶于水中或變得與水混溶，因 此不存在纖維或類似的物質(zhì)，或者若存在，則僅存在痕量的纖維或類似的物質(zhì)。
[0054] 水溶性不良藥物的具體實(shí)例包括：基于唑的化合物，例如伊曲康唑、酮康唑、氟康 唑和葉菌唑；基于二氫吡啶的化合物，例如硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、尼卡地平、尼伐 地平、非洛地平和依服地平；基于丙酸的化合物，例如布洛芬、酮基布洛芬和萘普生；以及 基于吲哚-乙酸的化合物，例如吲哚美辛和阿西美辛。額外的實(shí)例包括：灰黃霉素；苯妥英； 卡馬西平；以及雙嘧達(dá)莫。
[0055] HPMCAS與藥物的重量比不受特別限制。從無定形形式的儲存穩(wěn)定性的角度來看， 其優(yōu)選為1:0. 01至1:100,更優(yōu)選為1:0. 1至1:10,還更優(yōu)選為1:0. 2至1:5。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明，組合物還可包含任選的添加劑，例如增塑劑或表面活性劑，以改善熱 熔擠出期間的可成形性。
[0057] 增塑劑的實(shí)例包括：丙酮；高級醇，優(yōu)選包括Cltl至C2tl醇，例如十六烷醇和十八烷 醇；多元醇，優(yōu)選包括二醇、三醇、四醇、五醇和六醇，例如甘露醇、山梨醇和甘油；蜂蠟；檸 檬酸三乙酯；亞烷基二醇，例如聚乙二醇和丙二醇；三乙酸甘油酯；癸二酸二丁酯；單硬脂 酸甘油酯；以及醋酸單甘油酯。
[0058] 表面活性劑的實(shí)例包括：陰離子表面活性劑，例如月桂基硫酸鈉；非離子表面活 性劑，例如甘油二酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯（T Ween20、60和80)、甘油脂 肪酸酯和丙二醇脂肪酸酯；以及天然表面活性劑，例如卵磷脂和?；悄懰徕c。
[0059] 從儲存穩(wěn)定性的角度來看，組合物包含優(yōu)選為30重量％以下的量的增塑劑和優(yōu) 選為10重量％以下的量的表面活性劑，各自基于HPMCAS的重量。
[0060] 熱熔擠出物可任選包含本領(lǐng)域中常用的多種添加劑，例如賦形齊[J、粘合劑、崩解 齊U、潤滑劑和防聚集劑，從而熱熔擠出物可用作口服固體制劑，例如片劑、顆粒劑、細(xì)粒劑、 膠囊劑和膜制劑。
[0061] 賦形劑的實(shí)例包括：糖，例如蔗糖、乳糖、甘露醇和葡萄糖；淀粉；以及結(jié)晶纖維 素。固體制劑可以以5重量％至80重量％的量包含賦形劑。
[0062] 粘合劑的實(shí)例包括：聚乙烯醇；聚丙烯酸；聚乙烯吡咯烷酮；羥乙基纖維素；羥丙 基甲基纖維素；羥丙基纖維素；聚乙二醇；阿拉伯樹膠；明膠；以及淀粉。固體制劑可以以 0. 5重量％至5重量％的量包含粘合劑。
[0063] 崩解劑的實(shí)例包括：低取代的羥丙基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽；交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉；羧甲基淀粉鈉；交聯(lián)聚維酮；結(jié)晶纖維素；以及結(jié)晶纖維素羧甲基纖維素鈉。固 體制劑可以以1重量％至10重量％的量包含崩解劑。
[0064] 潤滑劑和防聚集添加劑的實(shí)例包括：滑石；硬脂酸鎂；硬脂酸鈣；硅膠；硬脂酸； 蠟；氫化油；聚乙二醇；以及苯甲酸鈉。固體制劑可以分別以0. 1重量％至5重量％的量包 含潤滑劑和/或防聚集添加劑。
[0065] 由此獲得的口服固體制劑可包含具有諸如甲基纖維素或羥丙甲纖維素的水溶性 包衣劑的膜包衣，或具有諸如醋酸琥珀羥丙甲纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素或甲基丙 烯酸酯-丙烯酸酯共聚物的腸溶包衣劑的腸溶衣。
[0066] 接下來，描述生產(chǎn)熱熔擠出物的方法。
[0067] 首先，通過將體積平均粒度（D5tl)為70 μ m至300 μ m且松散堆積密度為0· 25g/cm3 至0. 40g/cm3的HPMCAS、藥物和任選的組分混合來制備熱熔擠出組合物。將由此獲得的熱 熔擠出組合物從熱熔擠出機(jī)的料斗裝入熱熔擠出機(jī)，并擠壓成期望的形狀，例如圓柱形或 膜形以及圓形或四邊形，從而獲得熱熔擠出物。
[0068] 熱熔擠出機(jī)不受特別限制，只要其具有以下結(jié)構(gòu)，所述結(jié)構(gòu)能夠在系統(tǒng)中加熱 HPMCAS、藥物等以熔融；用活塞或螺桿向所得混合物施加剪切力來捏合該混合物；然后從 模具擠出經(jīng)捏合的混合物。從獲得更均勻的擠出物的角度來看，雙螺桿擠出機(jī)是優(yōu)選的。 具體實(shí)例包括：Toyo Seiki Seisaku-sho生產(chǎn)的"Capilograph"（單軸活塞式擠出機(jī)）、 由Leistritz生產(chǎn)的"Nan〇-16"（雙螺桿擠出機(jī)）以及由Thermofisher Scientific生產(chǎn)的 "MiniLab"（雙螺桿擠出機(jī)）和"PharmaLab"（雙螺桿擠出機(jī)）。
[0069] 熱熔溫度不受特別限制。熱熔溫度優(yōu)選為將熱熔擠出組合物熔融以用于藥物或聚 合物的平穩(wěn)擠出和降解的溫度，這是因?yàn)榭梢员M可能地避免加熱。更具體地，當(dāng)不形成固體 分散體時，熱熔溫度優(yōu)選為等于或高于HPMCAS的熔融溫度的溫度。當(dāng)形成固體分散體時， 熱熔溫度優(yōu)選為等于或高于使HPMCAS和藥物均熔融的溫度。此外，當(dāng)藥物的添加降低了 HPMCAS的熔融溫度時，熱熔溫度優(yōu)選為等于或高于使HPMCAS和藥物均熔融的溫度。更具體 地，熱熔溫度優(yōu)選為50°C至250°C，更優(yōu)選60°C至200°C，還更優(yōu)選90°C至190°C。當(dāng)熱熔 溫度低于50°C時，擠出可由于不充分的熔融而難以完成。當(dāng)熱熔溫度高于250°C時，分子量 可由于HPMCAS或藥物的降解而降低，并且可由于取代基的水解而發(fā)生失活。
[0070] 熱熔擠出條件不受特別限制，只要其允許在熱熔擠出期間擠出粘度優(yōu)選為IPa · s 至100, OOOPa · s的熱熔擠出組合物。當(dāng)使用單軸活塞式擠出機(jī)時，擠出速率優(yōu)選為Imm/ min至1，000mm/min，更優(yōu)選為10mm/min至500mm/min。當(dāng)使用雙螺桿擠出機(jī)時，螺桿旋轉(zhuǎn) 數(shù)優(yōu)選為Irpm至1，OOOrpm,更優(yōu)選Irpm至500rpm。當(dāng)擠出速率小于lmm/min或螺桿旋轉(zhuǎn) 數(shù)小于Irpm時，由于長時間停留在系統(tǒng)中而可能發(fā)生熱降解。當(dāng)擠出速率大于1，OOOmm/ min或螺桿旋轉(zhuǎn)數(shù)大于1，OOOrpm時，在捏合部分的熱熔程序可能變得不充分，從而熱熔擠 出物中藥物和聚合物的熔融條件可能不均勻。
[0071] 通過擠出而獲得的熱熔擠出物在排出模具端口之后由室溫（rc至30°C)的自 然空氣或由冷卻空氣冷卻。為了使藥物的熱降解最小，并且在如果藥物是無定形藥物的 情況下為了防止藥物的重結(jié)晶，期望將熱熔擠出物冷卻至優(yōu)選50°C以下，更優(yōu)選室溫以下 (30°C 以下）。
[0072] 可以通過使用切割機(jī)將冷卻后的熱烙擠出物任選地制粒成0. Imm至5mm的小丸， 或可以將由此獲得的小丸以粒度受控方式研磨成顆粒或粉末。對于研磨，諸如噴射式磨機(jī)、 切碎機(jī)或針磨機(jī)的沖擊式研磨機(jī)是優(yōu)選的，因?yàn)闆_擊式研磨機(jī)的結(jié)構(gòu)不能導(dǎo)致研磨產(chǎn)物的 溫度增加。當(dāng)切割機(jī)或研磨機(jī)中的溫度變得高時，顆?？捎捎贖PMCAS的熱軟化而彼此牢固 地粘附，從而在冷卻空氣下研磨是優(yōu)選的。 實(shí)施例
[0073] 下文通過實(shí)施例和比較例來具體描述本發(fā)明。然而，其不應(yīng)解釋為本發(fā)明僅限于 實(shí)施例或被實(shí)施例所限制。
[0074] HPMCAS-7 的生產(chǎn)
[0075] 在50-L捏合機(jī)中，放入12kg冰醋酸，將6kg的甲氧基摩爾取代度為1. 91且羥基 丙氧基摩爾取代度為0. 24的羥丙甲纖維素（HPMC)添加入捏合機(jī)以將HPMC溶解在冰醋酸 中。向所得的溶液添加3. 5kg醋酸酐、I. 2kg琥珀酸酐和2. 9kg醋酸鈉，并且使所得混合物 在85°C反應(yīng)5小時。在向反應(yīng)混合物添加純凈水（6. 7kg)并攪拌所得混合物之后，向其再 添加純凈水以使顆粒形式的HPMCAS沉淀。通過過濾來收集粗制HPMCAS。將粗制HPMCAS用 純凈水洗滌，干燥，然后通過具有1，700 μ m開口的10-目篩來篩分，從而獲得最終含水量為 1. 2 重量 ％的 HPMCAS-7。
[0076] 根據(jù)第16版日本藥典增刊I所述的方法測量所得的HPMCAS-7的每一取代基的含 量。因此，發(fā)現(xiàn)HPMCAS-7具有22. 9重量％的甲氧基含量（甲氧基的摩爾取代度：1. 87)、 7. O重量％的羥基丙氧基含量（羥基丙氧基的摩爾取代度：0. 24)、7. 9重量％的乙酰基含量 (乙?；哪柸〈龋憨? 47)以及12. 7重量％的琥珀酰基含量（琥珀?；哪柸〈龋?0. 32) 〇
[0077] 由此獲得的HPMCAS-7具有500 μ m的體積平均粒度和0. 420的松散堆積密度。
[0078] HPMCAS-I 的生產(chǎn)
[0079] 使用由 Hosokawa Micron Corporation 生產(chǎn)的針磨機(jī)" 100UPZ，'，以 20kg/hr 的 進(jìn)料速率和1，500rpm的盤轉(zhuǎn)速研磨HPMCAS-7,從而獲得具有如表1所示的粉末性質(zhì)的 HPMCAS-I。
[0080] HPMCAS-2 的生產(chǎn)
[0081] 使用由 Nippon Pneumatic Mfg. Co.，Ltd.生產(chǎn)的噴射式磨機(jī)"CPY-2"，以 20kg/ hr的進(jìn)料速率和0. 4MPa的研磨壓研磨HPMCAS-7,從而獲得具有如表1所示的粉末性質(zhì)的 HPMCAS-2。
[0082] HPMCAS-3 的生產(chǎn)
[0083] 使用由 Hosokawa Micron Corporation 生產(chǎn)的針磨機(jī)" 100UPZ，'，以 20kg/hr 的 進(jìn)料速率和1，OOOrpm的盤轉(zhuǎn)速研磨HPMCAS-7,從而獲得具有如表1所示的粉末性質(zhì)的 HPMCAS-3。
[0084] HPMCAS-4 的生產(chǎn)
[0085] 使用由 Hosokawa Micron Corporation 生產(chǎn)的針磨機(jī)" 100UPZ，'，以 20kg/hr 的 進(jìn)料速率和500rpm的盤轉(zhuǎn)速研磨HPMCAS-7,從而獲得具有如表1所示的粉末性質(zhì)的 HPMCAS-4。
[0086] HPMCAS-6 的生產(chǎn)
[0087] 使用由 Nippon Pneumatic Mfg. Co.，Ltd.生產(chǎn)的噴射式磨機(jī)"CPY-2"，以 IOkg/ hr的進(jìn)料速率和0. 5MPa的研磨壓研磨HPMCAS-7,從而獲得具有如表1所示的粉末性質(zhì)的 HPMCAS-6。
[0088] HPMCAS-5
[0089] 作為HPMCAS-5,將由Shin-Etsu Chemical Co. ,Ltd.生產(chǎn)的體積平均粒度為約 5 μ m 的"Shin-Etsu AQOAT AS-MF" 用作 HPMCAS 的商購精細(xì)粉末。
[0090] HPMCAS-I 至 HPMCAS-7 的流動性評價
[0091] 表1示出通過使用由Hosokawa Micron Corporation生產(chǎn)的粉末測試儀"PT-S"， 每一由此獲得的HPMCAS的松散堆積密度、振實(shí)堆積密度、壓實(shí)度和靜止角的測量結(jié)果。 對于用作流動性指征的壓實(shí)度和靜止角，HPMCAS-1至HPMCAS-4表現(xiàn)出比HPMCAS-5和 HPMCAS-6更低的值，這表明HPMCAS-I至HPMCAS-4在流動性方面是優(yōu)異的。
[0092] 表 1
[0093]
【權(quán)利要求】
1. 用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素，其具有經(jīng)干式激光衍射所測量的 70 y m至300 y m的體積平均粒度（D5CI)和0. 25g/cm3至0. 40g/cm3的松散堆積密度。
2. 如權(quán)利要求1所述的用作熱熔擠出載體的醋酸琥珀羥丙甲纖維素，其中所述醋酸琥 珀輕丙甲纖維素的壓實(shí)度為15%至40%。
3. 熱熔擠出組合物，其包含權(quán)利要求1或2所述的醋酸琥珀羥丙甲纖維素和藥物。
4. 如權(quán)利要求3所述的熱熔擠出組合物，其中所述藥物是水溶性不良藥物。
5. 生產(chǎn)熱熔擠出物的方法，其包括步驟： 在熱熔溫度下熱熔包含醋酸琥珀羥丙甲纖維素和藥物的熱熔擠出組合物，其中所述醋 酸琥珀羥丙甲纖維素具有經(jīng)干式激光衍射所測量的70 y m至300 y m的體積平均粒度（D5CI) 和0. 25g/cm3至0. 40g/cm3的松散堆積密度，所述熱熔溫度等于或高于所述醋酸琥珀羥丙 甲纖維素的熔融溫度，或者等于或高于所述醋酸琥珀羥丙甲纖維素和所述藥物均熔融的溫 度；以及 擠出所述熱熔的組合物。
6. 如權(quán)利要求5所述的生產(chǎn)熱熔擠出物的方法，其中所述熱熔溫度為50°C至250°C。
【文檔編號】C08B13/00GK104371030SQ201410389913
【公開日】2015年2月25日 申請日期:2014年8月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月12日
【發(fā)明者】丸山直亮, 藁品彰吾, 草木史枝, 尾原榮, 菊池一輝 申請人:信越化學(xué)工業(yè)株式會社