一種制備咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物的方法

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導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>有機化合物處理,合成應(yīng)用技術(shù)

一種制備咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明具體涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域。具體涉及一種制備咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 咪達普利是一種長效口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE)抑制劑，可抑制血管緊張素轉(zhuǎn) 化酶活性。

中國專利CN200710038655. 8中提供的方法是以式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式III N- [ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐為原料，于有機溶劑中在堿性條件下反應(yīng)制得咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物。該法實際操作中需在〇°C以下反應(yīng)，然后升溫至20°C繼續(xù)反應(yīng)，并且有嚴格的加料循序與加料時間，操作復(fù)雜，在化工應(yīng)用中存在一定缺陷。
[0004] 美國專利US4508727公開了一種方法，即以式IV N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基）-L_丙氨酸為原料先合成其琥珀酰亞胺酯，再與式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）在堿性條件下縮合制得咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物。該法反應(yīng)溫度為-40~0°C，條件較苛刻，而且收率較低（< 50%)，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0005] 印度專利W02007029267 A1中提供的方法是以式II (4S)-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯（R1為氫原子）與式III N- [ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐為原料，在四氫呋喃中反應(yīng)制得咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物。該法需在-50~_45°C 反應(yīng)，并且兩種原料均需分別溶于四氫呋喃（-50~-45°C )，然后再混合、反應(yīng)，操作較為繁瑣，反應(yīng)條件較苛刻，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的旨在克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足之處，提供一種制備成本低、操作簡便、適合工業(yè)生產(chǎn)的咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物的制備方法。
[0007] 本發(fā)明所提供的制備方法為：將化合物II (4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯與化合物III N- [ (S) -1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或化合物IV N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸反應(yīng)即得。
[0008] 本發(fā)明提供的化合物I的具體制備方法為：化合物II、化合物III(或化合物IV)于非質(zhì)子溶劑中在鋰鹽催化作用下反應(yīng)即得。

其中所述反應(yīng)中化合物II的取代基R1為常用氨基保護基，芐氧羰基、叔丁基羰基、對甲苯磺?；?、甲?；?、乙酰基、三氟乙?；蝗〈鵕2為氫原子、堿金屬及堿土金屬原子、C :~ C4燒烴基、芐基，當R2為氫原子時，該產(chǎn)物即為咪達普利。
[0010] 所述反應(yīng)中用于催化作用的鋰鹽為：氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、高氯酸鋰、硫酸鋰、碳酸鋰、枸櫞酸鋰、醋酸鋰或苯甲酸鋰，優(yōu)選溴化鋰。
[0011] 所述反應(yīng)中的化合物II與鋰鹽的摩爾比為1 :〇. 9~1. 5 ;優(yōu)先為1 :1. 05~1. 20。
[0012] 所述反應(yīng)的原料為：化合物II與化合物III或化合物II與化合物IV，優(yōu)選為化合物 II與化合物III?；衔颕I與化合物III(或化合物IV)的摩爾比為1 :0. 9~1. 5,優(yōu)先為1 : 1. 05 ~1. 20。
[0013] 所述反應(yīng)中的非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環(huán)、取代或未取代苯，優(yōu)選為乙酸乙酯或取代苯，更優(yōu)先為甲苯或二甲苯。
[0014] 所述反應(yīng)中的溶劑的用量為化合物II與溶劑的質(zhì)量比為1 :4~20,優(yōu)選1 :5~7。
[0015] 所述反應(yīng)適宜的溫度為25°C~回流，優(yōu)選70~90°C。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明的方法，可以制備其相應(yīng)的消旋或其它構(gòu)型化合物I，但必須采用不同構(gòu)型的原料。
[0017] 本發(fā)明提供的咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物的方法具有操作簡便，反應(yīng)速度較快，污染小，適宜工業(yè)生產(chǎn)等特點，有明顯的環(huán)保及成本優(yōu)勢。
[0018] 為了充分說明本發(fā)明的制備方法，以下實施例僅供舉例說明和特例代表，不應(yīng)被解釋或理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。
[0019] 具體實施例：實施例1 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[ (S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和4. 35g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得15. lg無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 14%，收率68. 37%。
[0020] 實施例2 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、15. 3g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得14.7g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 21%，收率66. 56%。
[0021] 實施例3 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得16.8g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 56%，收率76. 07%。
[0022] 實施例4 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2. 4g氯化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得12.3g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 44%，收率55. 69%。
[0023] 實施例5 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[ (S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和6. 13g高氯酸鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得12.8g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 53%，收率57. 96%。
[0024] 實施例6 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和2. 13g碳酸鋰加入到100g甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得11.7g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 77%，收率52. 96%。
[0025] 實施例7 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 乙腈中，升溫至70-81°C反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得13. 8g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 04%，收率62. 48%。
[0026] 實施例8 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 四氫呋喃中，升溫至回流反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得13. lg無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 10%，收率59. 31%。
[0027] 實施例9 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N- [ (S) -1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化鋰加入到100g乙酸乙酯中，升溫至70-78°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得16.5g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 51%，收率74. 71%。
[0028] 實施例10 將16g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、11. 5g N-[ (S) -1-乙氧基撰基_3_苯基丙基]-L-丙氨酸、5. 0g N_[ (S) -1-乙氧基撰基_3_苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化鋰加入到100g甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得14.8g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(2S)-2_[N-[(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰} -2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為99. 23%，收率 67. 01%。
[0029] 實施例11 將14. 4g (4S) -3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得14.5g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 90%，收率65. 53%。
[0030] 實施例12 將14. 2g (4S)-3三氟乙?；?1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸叔丁酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)6小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得13.0g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基叔丁酯。HPLC檢測含量為98. 70%，收率58. 76%。
[0031] 實施例13 將17. 6g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到lOOg 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得17.0g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基芐酯。HPLC檢測含量為99. 34%，收率71. 8%。
[0032] 實施例14 將16g (4S)-3-叔丁氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得14.7g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基芐酯。HPLC檢測含量為98. 64%，收率61. 99%。
[0033] 實施例15 將15. 8g (4S)-3-三氟乙?；?1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸芐酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得13.2g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基芐酯。HPLC檢測含量為98. 84%，收率55. 68%。
[0034] 實施例16 將14. 0g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸甲酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得14.5g無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基甲酯。HPLC檢測含量為99. 38%，收率72. 17%。
[0035] 實施例17 將14. 7g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸乙酯、17. 5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5.0g溴化鋰加入到100g 甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得15. lg無色漿狀（4S)-1-甲基-3{(23)-2-[^[(13)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰}-2-氧代咪唑烷-4-羧基乙酯。HPLC檢測含量為99. 42%，收率72. 58%。
[0036] 實施例18 將13.3g (4S)-3-芐氧羰基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸、17.5g N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐和5. 0g溴化鋰加入到100g甲苯中，升溫至70-80°C反應(yīng)3小時。反應(yīng)完畢，經(jīng)后處理得13. 5g無色漿狀（4S)-1-甲基-3 {(2S) -2- [N- [ (IS) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]氨基]丙酰} -2-氧代咪唑烷-4-羧酸。 HPLC檢測含量為99. 21%，收率69. 66%。
【主權(quán)項】
1. 一種制備咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物式I的方法，由式II (4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯與式III N-[ (S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐或式IV N-[ (S) -1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸在催化劑的作用下，于非質(zhì)子性溶劑中，反應(yīng)得化合物I ;其特征在于所述催化劑為鋰鹽；兵屮it刃'吊'用虱垂侏r*，卞虱規(guī)垂、叔」虱規(guī)垂、對甲本傾酞垂、甲酞垂、乙酞垂、三氟乙?；?；優(yōu)選為芐氧羰基、叔丁氧羰基；R2為氫原子、堿金屬及堿土金屬原子、1~(：4烷烴基、芐基，R2優(yōu)選為叔丁基、芐基；當R2為氫原子時，該產(chǎn)物即為咪達普利。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)中作為催化劑的鋰鹽為氟化鋰、氯化鋰、溴化鋰、碘化鋰、高氯酸鋰、硫酸鋰、碳酸鋰，優(yōu)先為溴化鋰。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)中化合物II與鋰鹽的摩爾比為1 : 0· 9 ~1. 5,優(yōu)先為 1 :1· 05 ~1. 20。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)中化合物II與化合物III或化合物 IV的摩爾比為1 :0· 9~1. 5,優(yōu)先為1 :1· 05~1. 20。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的原料為化合物II與化合物III。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)中非質(zhì)子溶劑為四氫呋喃、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈、二氧六環(huán)、取代或未取代苯；優(yōu)先為乙酸乙酯或取代苯。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)中非質(zhì)子溶劑為甲苯或二甲苯。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于溶劑的用量為化合物II與溶劑的質(zhì)量比為 1 :4~20,優(yōu)選1 :5~7。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述反應(yīng)的溫度為25°C~回流，優(yōu)選70~ 9(TC〇10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于采用不同構(gòu)型的原料可以制備其相應(yīng)的消旋或其它構(gòu)型化合物I。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種制備咪達普利關(guān)鍵中間體及其衍生物式Ⅰ的方法，由(4S)-3-取代基-1-甲基-2-氧代咪唑烷-4-羧酸酯衍生物Ⅱ與N-[(S)-1-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸-N-羧酸酐Ⅲ或N-[(S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸Ⅳ在非質(zhì)子性溶劑中由鋰鹽催化反應(yīng)即得。本發(fā)明的優(yōu)點是反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)速度快，收率高，污染小，有廣泛的應(yīng)用前景；其中R2為氫原子、堿金屬及堿土金屬原子、C1～C4烷烴基、芐基，當R2為氫原子時，該產(chǎn)物即為咪達普利。
【IPC分類】C07K5/062
【公開號】CN105713068
【申請?zhí)枴緾N201410723194
【發(fā)明人】朱志宏, 卜振軍, 肖穩(wěn)定
【申請人】湖南九典制藥股份有限公司

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該技術(shù)已申請專利。僅供學(xué)習(xí)研究，如用于商業(yè)用途，請聯(lián)系技術(shù)所有人。
技術(shù)研發(fā)人員：朱志宏;卜振軍;肖穩(wěn)定;
技術(shù)所有人：湖南九典制藥股份有限公司;
我是此專利的發(fā)明人

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