高性能高分子量聚l-乳酸合成工藝的制作方法
【專利摘要】高性能高分子量聚L-乳酸合成工藝。采用人體內(nèi)代謝過程生成的生物有機(jī)胍化合物為催化劑、人體必需的微量金屬的無毒酸鹽為活化劑，兩者組成高效催化體系，兩組分用量皆僅為單體投料重量的0.001-0.05wt％；采用本體聚合法進(jìn)行L-丙交酯的開環(huán)聚合，反應(yīng)條件：一段反應(yīng)溫度125-140℃、壓力0.4-0.6torr、時(shí)間16-24h，二段反應(yīng)溫度140-160℃、壓力0.1-0.3torr、時(shí)間25-60h；產(chǎn)品分子量可根據(jù)應(yīng)用需求受控合成；所合成最優(yōu)級(jí)聚L-乳酸性能指標(biāo)：Mw＝5.5×105，PDI＝1.50，Tm＝188℃，Xc＝82.9％，色澤雪白。所合成產(chǎn)品無細(xì)胞毒性。
【專利說明】高性能高分子量聚L-乳酸合成工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)用材料科學(xué)領(lǐng)域，特別涉及醫(yī)用高性能生物降解聚合物催化合 成的工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 近年來，隨著醫(yī)學(xué)、藥物學(xué)及生物組織工程科學(xué)的迅猛發(fā)展，國內(nèi)外對(duì)高性能、高 分子量、高度生物安全性醫(yī)用生物降解聚合物的需求在急劇增長。聚乳酸（PLA)是具有 優(yōu)良生物可吸收性的合成生物降解聚合物，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用在生物醫(yī)學(xué)、藥學(xué)的諸多領(lǐng)域： I .新型高效低毒控釋藥物載體（如抗癌及抗艾滋病祀向藥物載體）；II .可吸收性醫(yī)用防 粘連膜材料；III .可吸收性醫(yī)用手術(shù)縫合線；IV .置入/植入性可吸收硬組織修復(fù)、替代材 料（如骨折內(nèi)固定夾板、骨螺釘、半月板、管道支撐件材料等）。涉及上述III.、IV.項(xiàng)的應(yīng)用 不僅要求所用聚乳酸（通常為聚k乳酸，PLLA)具有優(yōu)良的生物相容性和生物降解性，而且 應(yīng)具有a)高分子量（重均分子量Mw>4.0X10 5);(2)優(yōu)良的熱性能（烙點(diǎn)Tm>173°C);
[3] 優(yōu)良的結(jié)晶性能（結(jié)晶度Xc > 60% ); (4)不含任何有色雜質(zhì)。符合上述四項(xiàng)性能指 標(biāo)的聚k乳酸本專利稱作高性能高分子量聚k乳酸。
[0003] 除此之外，由于應(yīng)用于III.、IV .項(xiàng)領(lǐng)域的材料在人體內(nèi)置入/植入時(shí)間長，材料 應(yīng)不含有任何細(xì)胞毒性重金屬及其它有毒成分，W防止引起組織的惡性病變。目前商品聚 k乳酸的合成采用辛酸亞錫（化學(xué)名稱；2-己基己酸亞錫）為催化劑，聚合反應(yīng)后不能將 具有細(xì)胞毒性的錫鹽由產(chǎn)品聚合物中完全去除，因此所合成聚k乳酸用作人體長期置入 /植入性可吸收材料時(shí)會(huì)產(chǎn)生物安全性隱患。合成高度生物安全性、高性能、高分子量聚 k乳酸是生物醫(yī)用降解材料領(lǐng)域的挑戰(zhàn)性研究課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供合成具有高度生物安全性、高性能、高分子量聚k乳酸的一 種新型催化合成工藝。
[0005] 本申請(qǐng)發(fā)明人在長期從事生物有機(jī)脈催化劑合成醫(yī)用生物降解聚合物研究工作 基礎(chǔ)上最近成功地研發(fā)出應(yīng)用于高度生物安全性、高性能、高分子量聚k乳酸催化合成的 一種新工藝。本發(fā)明介紹的該一新工藝在生物醫(yī)用材料科學(xué)領(lǐng)域具有廣泛、重要應(yīng)用前景。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案：
[0007] 高性能、高分子量聚k乳酸化-PLLA)合成的新工藝。本工藝采用人體內(nèi)代謝過程 生成的有機(jī)脈炬G)化合物為催化劑，人體必需的微量金屬的無毒酸鹽為活化劑（Act)組成 的高效、高度生物安全性雙組分催化體系炬G-Act);采用本體聚合法進(jìn)行k丙交醋（LLA) 的開環(huán)聚合。聚合物合成反應(yīng)式如下：
[0008] ^段本體開環(huán)聚合反應(yīng)：

【權(quán)利要求】
1. 一種高性能、高分子量聚L-乳酸（h-PLLA)合成工藝，其特征為：該合成工藝采用人 體內(nèi)代謝過程生成的有機(jī)胍化合物（BG)為催化劑，人體必需的微量金屬的無毒酸鹽為活 化劑（Act)組成的高效、高度生物安全性雙組分催化體系（BG-Act);采用本體聚合法進(jìn)行 L-丙交酯（LLA)的開環(huán)聚合，聚合物合成反應(yīng)式如下： 一段本體開環(huán)聚合反應(yīng)：
二段本體開環(huán)聚合反應(yīng)：
*LLA:L-丙交酯； m-PLLA:中分子量聚L-乳酸（Mw= 4. 0-5.OxlO4); h-PLLA:高性能高分子量聚L-乳酸（Mw= 4. 0-5. 5x10s); BG:生物有機(jī)胍主催化劑； Act:活化劑。 ； 合成步驟： 將單體LLA，催化劑（BG)與活化劑（Act)加入聚合反應(yīng)釜中，通過三次"抽真空一充 氮?dú)?循環(huán)操作以驅(qū)除聚合釜中空氣，采用本體聚合法進(jìn)行LLA的開環(huán)聚合；聚合反應(yīng)的 條件控制采用兩段法；一段聚合反應(yīng)得到重均分子量（Mw)為4. 0-5.OXIO4的中分子量聚 L-乳酸（m-PLLA)后，按二段聚合反應(yīng)條件繼續(xù)進(jìn)行聚合反應(yīng)，最終得到的高性能高分子量 聚L-乳酸（h-PLLA)Mw為 4. 0-5. 5XIO5 ; 合成條件： (1) 一段聚合反應(yīng)條件為：溫度（T) = 125-140°C、壓力（P) =0.4-0.6torr、反應(yīng)時(shí)間 (t) = 16_24h; (2) 二段聚合反應(yīng)條件為：T= 140-160°C、P= 0· 1-0. 3torr、t= 25-60h。
2. 根據(jù)權(quán)利要求I所述的工藝，其特征為： (1) 產(chǎn)品聚合物主要性能指標(biāo)如下：重均分子量（Mw) =4.0-5. 5X105,分子量分布指 數(shù)（PDI)彡L70,熔點(diǎn)（Tm)彡185°C，結(jié)晶度（Xe)彡80. 2%，色澤雪白； (2) 所合成最優(yōu)級(jí)聚L-乳酸產(chǎn)品達(dá)到下述性能指標(biāo)：Mw= 5. 5X105,PDI= 1. 50,Tm =188°C，Xe= 82. 9%，色澤雪白； (3) 所合成聚合物產(chǎn)品無細(xì)胞毒性； (4) 聚合物的Mw可根據(jù)實(shí)際應(yīng)用要求在4. 0-5. 5XIO5范圍內(nèi)受控合成。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征為： (1) 采用人體內(nèi)精氨酸代謝及釋能/儲(chǔ)能過程生成的生物有機(jī)胍精氨酸、胍基乙酸、肌 酸、肌酐或磷酸肌酸之一為主催化劑（BG); (2) 采用人體必需的微量金屬鉀、鐵、鋅、鈣的無毒酸鹽之一為活化劑（Act); (3) 主催化劑與活化劑組成高效雙組份催化體系（BG-Act)，其用量極少，兩種組份皆 僅為單體L-丙交酯投料重量的0. 001-0. 05wt%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的工藝，其特征為：所述的無毒酸鹽為碳酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、 乙醇酸鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的工藝，其特征為：所述的無毒酸鹽具體為碳酸鉀（K2CO3)、碳酸 亞鐵（FeCO3)、乳酸鋅（[CH3CH(OH)C00]2Zn)、碳酸鈣（CaCO3)、乳酸鈣（[CH3CH(OH)C00]2Ca)、 醋酸鉀（CH3COOK)、乙醇酸鋅（(HOCH2COO)2Zn)、醋酸鈣（(CH3COO)2Ca)。
【文檔編號(hào)】C08G63/87GK104448261SQ201410765621
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月12日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月12日
【發(fā)明者】李弘 , 張全興, 宗緒鵬, 李愛民, 黃偉, 江偉 申請(qǐng)人:南京大學(xué)