本發(fā)明涉及一種卡泊三醇的制備方法，屬于制藥和生物化工技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
卡泊三醇，又稱鈣泊三醇，Calverley(1988年)首先報道其合成，作為新的抗銀屑病藥物，由丹麥LeoDenmark公司開發(fā)和生產(chǎn)，1991年3月在英國、丹麥和愛爾蘭上市。經(jīng)研究表明卡泊三醇是角朊細(xì)胞分化和增生的強調(diào)節(jié)劑、減少銀屑病患者表皮IL-6含量及活化的表皮T淋巴細(xì)胞數(shù)，它能抑制皮膚細(xì)胞(角朊細(xì)胞)的過度增生和誘導(dǎo)其分化,從而使銀屑病皮損的增生及分化異常得以糾正?？ú慈纪ㄟ^細(xì)胞核內(nèi)維生素D受體發(fā)生作用。皮膚中的角朊細(xì)胞、皮膚附件細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和已激活的B淋巴細(xì)胞等參與銀屑病發(fā)病的細(xì)胞中均有維生素D3受體。維生素D3類藥物與受體結(jié)合，調(diào)整了細(xì)胞內(nèi)的生物變化，抑制角朊細(xì)胞增生，增強其形態(tài)學(xué)及生物化學(xué)分化作用使細(xì)胞生長、繁殖按正常的規(guī)律進(jìn)行。同時，實驗研究表明，維生素D3類藥物能與皮膚炎癥和免疫應(yīng)答中細(xì)胞激肽途徑相互作用并加以調(diào)節(jié)?？ú慈嫉暮铣梢话悴捎靡韵潞铣陕肪€(TetrahedronVol.43.No.20,pp.4609-4619,1987)：其中，式(III)化合物可以通過如下的方法(TetrahedronVol.43.No.20,pp.4609-4619,1987)，由維生素D2為起始原料，通過八步反應(yīng)，以不高于20％的總收率獲得，如下式所示：其中，步驟B的還原反應(yīng)是在與式III化合物對接之后進(jìn)行，從而，獲得差向異構(gòu)體式(VI)化合物，然后通過制備液相分離的方法，以既不經(jīng)濟(jì)也不環(huán)保，并且損失大量收率(此一步的分離理論收率在50％，實際收率不到5％-20％)，消耗大量有機溶劑的方式獲得光學(xué)純的式(VII)化合物；同時，對接的起始原料式(III)化合物由維生素D通過八步反應(yīng)，低總收率獲得，成本極高，后續(xù)合成工藝的低收率、低效率也使得卡泊三醇的整個合成工藝的成本居高不下。并且，Wittig法對接后產(chǎn)生的三苯基氧膦是脂溶性的，很難從所需的產(chǎn)物中除去，這也是難以工業(yè)化的一個重要因素。專利WO03087048，US7915241報道了通過Julia法合成維生素D系列衍生物的方法：此方法的側(cè)鏈仍是差向異構(gòu)體，與母核對接以后仍然需要由制備液相分離方法以低收率獲得式(VII)化合物；而WO2009008754，US2010222614則報道了手性羥基醛通過Julia法的制備，但是在此專利中并未能涉及側(cè)鏈片段手性合成或者分離的合理方法；同時此法需要用非常危險，難以操作，并難以工業(yè)化的鈉汞齊作為關(guān)鍵脫硫成雙鍵步驟的試劑。因此，此方法并不能解決上述方法存在的缺陷，反爾會增加新的環(huán)保方面的問題和工業(yè)化難以克服的障礙。另外，文獻(xiàn)(Synlett.1990,157-159.)報道了引入手性羥基側(cè)鏈的方法：其中，路線關(guān)鍵步驟涉及非工業(yè)常用試劑，氣味難聞并且穩(wěn)定性差的試劑甲硒醇以及比較昂貴和工業(yè)上較難操作的丁基鋰；同時，其Sharpless不對稱環(huán)氧化的收率也偏低，對映體過量(ee值)也是不能令人滿意的，未能很好地實現(xiàn)不對稱合成在其中的優(yōu)勢。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于，提供一種卡泊三醇的制備方法。本發(fā)明大大提高了卡泊三醇母核的利用率，省去了耗時、大量浪費溶劑、制備效率低下的制備液相分離手段，使得維生素D系列衍生物的制備更經(jīng)濟(jì)、合理、低成本、少污染、高效率，克服了現(xiàn)有合成工藝路線的缺陷，突破了現(xiàn)有合成方法的局限性，同時，本合成方法涉及的試劑均價廉，極易通過商業(yè)途徑大量獲得。為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種卡泊三醇的制備方法，該方法包括以下步驟；步驟(1)中，式III化合物和式I化合物在惰性有機溶劑中，在堿存在下反應(yīng)生成式XV化合物；步驟(2)，式XV化合物在甲苯中，光敏劑蒽存在下，進(jìn)行光反應(yīng)生成式XVI化合物；步驟(3)，式XVI化合物，在有機溶劑中，羥基保護(hù)基脫除試劑存在下，制備獲得卡泊三醇(式II)；其中，R1選自芐氧羰基(Cbz)、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、三異丙基硅基(TIPS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)或甲氧基甲基(MOM)；R2選自基團(tuán)；前述的卡泊三醇的制備方法中，R1選自芐氧羰基、叔丁基二甲基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二苯基硅基或甲氧基甲基。前述的卡泊三醇的制備方法中，R2選自基團(tuán)。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，所述的堿選自六甲基二硅胺烷鉀鹽(KHMDS)、六甲基二硅胺烷鈉鹽(NaHMDS)、六甲基二硅胺烷鋰鹽(LiHMDS)、正丁基鋰(n-BuLi)、叔丁基鋰(t-BuLi)、二異丙基氨基鋰(LDA)或氫化鈉(NaH)。前述的卡泊三醇的制備方法中，所述的堿選自六甲基二硅胺烷鉀鹽(KHMDS)、六甲基二硅胺烷鈉鹽(NaHMDS)或六甲基二硅胺烷鋰鹽(LiHMDS)。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，式III化合物和堿的摩爾比為1.0:1.0～1.5。前述的卡泊三醇的制備方法中，式III化合物和堿的摩爾比為1.0:1.0～1.2。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，所述的有機溶劑選自四氫呋喃，甲基叔丁基醚，二氧六環(huán)或乙醚。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，所述的有機溶劑為四氫呋喃。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，式III化合物和式I化合物的摩爾比為1.0:1.0～1.5。前述的卡泊三醇的制備方法中，式III化合物和式I化合物的摩爾比為1.0:1.0～1.1。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，式III化合物和式I化合物反應(yīng)的溫度為-80℃～-20℃前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(1)中，式III化合物和式I化合物反應(yīng)的溫度為-50℃～-30℃。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(2)中，式XV化合物和光敏劑的摩爾比為1.0:0.1～1.0。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(2)中，所述的光反應(yīng)溫度為0～35℃。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(2)中，所述的光反應(yīng)在光反應(yīng)器中進(jìn)行。前述的卡泊三醇的制備方法中，步驟(3)中，當(dāng)R1為叔丁基二甲基硅基，三異丙基硅基或叔丁基二苯基硅基時，所述的羥基保護(hù)基脫除劑為氟化氫銨或四丁基氟化銨；當(dāng)R1為甲氧基甲基時，所述的羥基保護(hù)基脫除劑為鹽酸、稀硫酸或三氟乙酸；所述的羥基保護(hù)基脫除試劑與式XVI化合物1～1.5：1。前述的式I化合物的制備方法，該制備方法包括以下步驟；步驟(1)，手性亞砜式(IX)化合物在有機溶劑中，二異丙基氫化鋁(DIBAL)作為還原劑，鹵化鋅存在下，攪拌反應(yīng)，制備獲得式(X)手性醇化合物；步驟(2)，式(X)手性醇化合物在有機溶劑中，有機堿或無機堿存在下，與羥基保護(hù)劑反應(yīng)制備成式(XI)羥基保護(hù)化合物，所述的羥基保護(hù)劑為叔丁基二甲基氯硅烷，叔丁基二苯基氯硅烷，三乙基氯硅烷，三甲基氯硅烷，氯甲酸芐酯或甲氧基甲基氯反應(yīng)；步驟(3)，式(XI)羥基保護(hù)化合物在三氟乙酸酐或乙酸酐，在有機堿或無機堿存在下，有機溶劑中，然后用還原劑還原，獲得式(XII)二醇化合物；步驟(4)，式(XII)二醇化合物在有機溶劑中，有機堿或無機堿存在下，與磺酰類化合物反應(yīng)獲得相應(yīng)的式(XIII)磺酸酯化合物，所述的磺酰類化合物為甲磺酰氯，對甲苯磺酰氯或三氟甲磺酸酐；步驟(5)，式(XIII)磺酸酯化合物在有機溶劑中，有機堿或無機堿存在下，與含巰基試劑親核取代制備獲得式(XIV)硫醚化合物；步驟(6)，式(XIV)硫醚化合物和氧化劑在有機溶劑或水中，氧化制備獲得式(I)化合物。前述的化合物的制備方法中，步驟(1)中，所述的鹵化鋅為氯化鋅、溴化鋅的一種或兩種的混合物。前述的化合物的制備方法中，步驟(1)中，所述的有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙醚、甲基叔丁基醚或苯甲醚。前述的化合物的制備方法中，所述的有機溶劑為四氫呋喃。前述的化合物的制備方法中，步驟(1)中，二異丙基氫化鋁與式(IX)化合物的投料比為1～3:1。前述的化合物的制備方法中，二異丙基氫化鋁與式(IX)化合物的投料比為1.5～3:1。前述的化合物的制備方法中，步驟(1)中，鹵化鋅與式(IX)化合物的投料比為1～1.5：1。前述的化合物的制備方法中，鹵化鋅與式(IX)化合物的投料比為1～1.2：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(1)中，所述的攪拌反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-90℃～30℃，反應(yīng)時間為1～3h。前述的化合物的制備方法中，步驟(1)中，所述的攪拌反應(yīng)的反應(yīng)溫度為-80℃～50℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，所述的有機堿為咪唑、二異丙基乙基胺、三乙胺、二甲基苯基胺或吡啶。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，所述的有機堿為咪唑。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，所述的無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉或鈉氫。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，有機堿或無機堿和式(X)羥基化合物的投料比為1～1.5:1。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，有機堿和式(X)羥基化合物的投料比為1～1.2:1。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，羥基保護(hù)劑與式(X)羥基化合物投料比為1～1.5:1。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，羥基保護(hù)劑與式(X)羥基化合物投料比為1～1.2:1。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，所述的有機溶劑為四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為0～50℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(2)中，所述的反應(yīng)溫度為0～30℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的有機堿選自咪唑、二異丙基乙基胺、三乙胺、二乙基苯基胺、吡啶或2,4,6-三甲基吡啶。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的有機堿為2,4,6-三甲基吡啶。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的無機堿為氫氧化鉀，氫氧化鈉，碳酸鉀或碳酸鈉。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的有機堿或無機堿與式(XI)化合物投料比為1～5：1。前述的化合物的制備方法中，所述的有機堿或無機堿與式(XI)化合物投料比為1～3：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，三氟乙酸酐或乙酸酐和式(XI)化合物的摩爾比為1～10：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鉀。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，還原劑和式(XI)化合物的摩爾比為1～5：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的反應(yīng)溫度為-50～0℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(3)中，所述的反應(yīng)溫度為0～30℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(4)中，所述的有機堿選自咪唑、二異丙基乙基胺、三乙胺、二甲基苯基胺或吡啶；所述的無機堿為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鉀或碳酸鈉。前述的化合物的制備方法中，所述的有機堿為二異丙基乙基胺。前述的化合物的制備方法中，步驟(4)中，所述的有機堿或無機堿與式(XII)化合物投料比為1～5：1。前述的化合物的制備方法中，有機堿或無機堿與式(XII)化合物投料比為1～3：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(4)中，所述的磺酰類化合物與式(XII)化合物投料比為1～2：1。前述的化合物的制備方法中，所述的磺酰類化合物與式(XII)化合物投料比為1～1.5：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(4)中，所述的反應(yīng)溫度為-50～0℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(4)中，所述的反應(yīng)溫度為-30～0℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(5)中，所述的有機堿或無機堿選自六甲基二硅胺烷鉀鹽(KHMDS)，六甲基二硅胺烷鈉鹽(NaHMDS)，六甲基二硅胺烷鋰鹽(LiHMDS)，正丁基鋰(n-BuLi)，叔丁基鋰(t-BuLi)，二異丙基乙基胺基鋰(LDA)，三乙胺，二異丙基乙基胺，碳酸鉀，碳酸鈉或鈉氫(NaH)。前述的化合物的制備方法中，有機堿選自為二異丙基乙基胺、碳酸鉀或鈉氫。前述的化合物的制備方法中，步驟(5)中，含巰基試劑與式(XII)化合物投料比為1～1.5:1。前述的化合物的制備方法中，含巰基試劑與式(XII)化合物投料比為1～1.2:1。前述的化合物的制備方法中，步驟(5)中，所述的含巰基試劑選自2-苯基-1-巰基四氮唑、N-甲基巰基苯并咪唑或2-巰基苯并噻唑。前述的化合物的制備方法中，步驟(5)中，所述的反應(yīng)溫度為0～80℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(5)中，所述的反應(yīng)溫度為0～30℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(6)中，所述的氧化劑為雙氧水、過硫酸氫鉀(Oxone)或間氯過氧苯甲酸(MCPBA)中的一種或幾種混合物。前述的化合物的制備方法中，所述的氧化劑為雙氧水或間氯過氧苯甲酸。前述的化合物的制備方法中，步驟(6)中，氧化劑和式(XIV)化合物的投料比為1～20：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(6)中，氧化劑和式(XIV)化合物的投料比為1～10：1。前述的化合物的制備方法中，步驟(6)中，所述的有機溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、乙腈或乙酸乙酯。前述的化合物的制備方法中，步驟(6)中，反應(yīng)溫度為0～50℃。前述的化合物的制備方法中，步驟(6)中，反應(yīng)溫度為0～30℃。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明通過Andersen手性亞砜合成方法，合成β-羰基亞砜，并且在亞砜的手性誘導(dǎo)下，立體選擇性地還原β位的羰基成羥基，在與母核對接之前即引入羥基位C的手性，從而避免了對接差向異構(gòu)體產(chǎn)物的產(chǎn)生以及后續(xù)通過制備液相分離的低效合成方法。使得本發(fā)明大大提高了卡泊三醇母核的利用率，省去了耗時、大量浪費溶劑、制備效率低下的制備液相分離手段，使得維生素D系列衍生物的制備更經(jīng)濟(jì)、合理、低成本、少污染、高效率，克服了現(xiàn)有合成工藝路線的缺陷，突破了現(xiàn)有合成方法的局限性，同時，本合成方法涉及的試劑均價廉，極易通過商業(yè)途徑大量獲得。具體實施方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實施例1：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇的制備反應(yīng)式：操作步驟：100毫升三口瓶，加25毫升四氫呋喃，加入0.655克氯化鋅和0.89克(2R)-(對甲苯基亞砜基)-1-環(huán)丙基甲酮，20℃攪拌混合均勻，用降溫至-80℃以下，通過滴液漏斗，在30分鐘內(nèi)滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)12毫升，保持溫度不高于-80℃，攪拌反應(yīng)1小時，然后反應(yīng)體系用5毫升甲醇淬滅；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，加入10毫升水和2.5摩爾/升的氫氧化鈉8毫升，體系用二氯甲烷萃取三次，每次30毫升，油層合并，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶劑，得到產(chǎn)物0.7克，可直接用于下一步的羥基保護(hù)步驟；收率：77％，de＝98.7。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.50～0.63(4H,m),0.95～1.01(1H,m),2.36(3H,s),3.09～3.29(2H,dd),3.72～3.81(1H,m),4.97(1H,s),7.13～7.51(4H,m)；MS(ESI):247.3(M+23).實施例2：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇的制備100毫升三口瓶，加20毫升1,4二氧六環(huán)，加入0.81克溴化鋅和0.67克(2R)-(對甲苯基亞砜基)-1-環(huán)丙基甲酮，20℃攪拌混合均勻，用降溫至-90℃以下，通過滴液漏斗，在30分鐘內(nèi)滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)10毫升，保持溫度不高于-90℃，攪拌反應(yīng)1小時，然后反應(yīng)體系用5毫升甲醇淬滅；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，加入10毫升水和2.5摩爾/升的氫氧化鈉6毫升，體系用二氯甲烷萃取三次，每次30毫升，油層合并，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶劑，得到產(chǎn)物0.47克，可直接用于下一步的羥基保護(hù)步驟；收率：74％,de＝98.6。實施例3：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇的制備100毫升三口瓶，加20毫升苯甲醚，加入1.01克溴化鋅和0.67克(2R)-(對甲苯基亞砜基)-1-環(huán)丙基甲酮，20℃攪拌混合均勻，用降溫至-50℃以下，通過滴液漏斗，在30分鐘內(nèi)滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)5毫升，保持溫度不高于-50℃，攪拌反應(yīng)3小時，然后反應(yīng)體系用5毫升甲醇淬滅；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，加入10毫升水和2.5摩爾/升的氫氧化鈉6毫升，體系用甲苯萃取三次，每次30毫升，油層合并，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶劑，得到產(chǎn)物0.47克，可直接用于下一步的羥基保護(hù)步驟；收率：74％，de＝98.3(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇的制備100毫升三口瓶，加20毫升苯甲醚，加入1.01克溴化鋅和0.67克(2R)-(對甲苯基亞砜基)-1-環(huán)丙基甲酮，20℃攪拌混合均勻，用降溫至-50℃以下，通過滴液漏斗，在30分鐘內(nèi)滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)5毫升，保持溫度不高于-50℃，攪拌反應(yīng)3小時，然后反應(yīng)體系用5毫升甲醇淬滅；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，加入10毫升水和2.5摩爾/升的氫氧化鈉6毫升，體系用甲苯萃取三次，每次30毫升，油層合并，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶劑，得到產(chǎn)物0.47克，可直接用于下一步的羥基保護(hù)步驟；收率：74％，de＝98.3。實施例4：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇的制備操作步驟：100毫升三口瓶，加25毫升四氫呋喃，加入0.655克氯化鋅和0.89克(2R)-(對甲苯基亞砜基)-1-環(huán)丙基甲酮，20℃攪拌混合均勻，用降溫至-30℃以下，通過滴液漏斗，在30分鐘內(nèi)滴加DIBAL-H的甲苯溶液(1M)12毫升，保持溫度不高于-30℃，攪拌反應(yīng)1小時，然后反應(yīng)體系用5毫升甲醇淬滅；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫去溶劑，加入10毫升水和2.5摩爾/升的氫氧化鈉8毫升，體系用二乙酸乙酯取三次，每次30毫升，油層合并，無水硫酸鈉干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)脫溶劑，得到產(chǎn)物0.62克，可直接用于下一步的羥基保護(hù)步驟；收率：69％,de＝97.5。實施例5：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙基碳酸芐酯的制備。反應(yīng)式：操作步驟：1000mL三口瓶中，加30.00克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇，氬氣保護(hù)，加300mL無水四氫呋喃，冷至0℃，在此溫度下分批加6.43克60％的鈉氫，加畢反應(yīng)20分鐘，滴加27.42克氯甲酸芐酯溶于500mL無水四氫呋喃的溶液，加畢，0℃反應(yīng)2小時，用50mL飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×300mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到粗產(chǎn)物42.9克，收率為94.06％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.501～0.603(4H,m),0.954～1.009(1H,m),2.36(3H,s),3.089～3.299(2H,dd),4.302～4.395(1H,m),5.047(2H,s),7.216～7.316(5H.m),7.457～7.510(4H,m).MS(ESI):381.1(M+23).實施例6：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)-O-叔丁基二甲基硅基乙醚的制備。反應(yīng)式：操作步驟：1000mL三口瓶中，加33.00克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇，氬氣保護(hù)，加300mL無水四氫呋喃，50℃下分批加7.9克氫氧化鈉，加畢20分鐘后，滴加25.50克叔丁基二甲基氯硅烷溶于100mL無水四氫呋喃的溶液，加畢，50℃反應(yīng)2小時，用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×300毫升),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到產(chǎn)物44.4克，收率89.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.082(6H,m),0.308～0.353(4H,m),0.954～1.009(10H,m),2.311(2H,m),2.435(3H,s),3.264(1H,m),7.285～7.534(4H.m).MS(ESI):361.1(M+23).實施例7：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)-O-甲氧基甲基乙醚的制備。反應(yīng)式：操作步驟：1000mL三口瓶中，加30.00克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇，氬氣保護(hù)，加300Ml1，4-二氧六環(huán)，30℃下加入18.3克碳酸鉀配置100ml水溶液，加畢反應(yīng)20分鐘，滴加11.75克氯甲基甲醚溶于500mL1，4-二氧六環(huán)的溶液，加畢，30℃反應(yīng)2小時，用50mL飽和氯化銨淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×300mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到產(chǎn)物33.4克，收率為93.26％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.15～0.42(4H,m),1.02～1.04(1H,m),2.39(3H,s),2.78～3.02(2H,m),3.35(3H,s),3.43～3.50(1H,dd,J＝6.9Hz),5.56(2H,s),7.26～7.53(2H,d,J＝8.1Hz).MS(ESI):293.4(M+23).實施例8：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)-O-叔丁基二甲基硅基乙醚的制備。操作步驟：1000mL三口瓶中，加33.00克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇，氬氣保護(hù)，加300mL無水四氫呋喃，冰水浴冷至0℃，在此溫度下11克加咪唑，加畢，反應(yīng)20分鐘，滴加25.50克叔丁基二甲基氯硅烷溶于100mL無水四氫呋喃的溶液，加畢，0℃反應(yīng)2小時，用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×300毫升),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到產(chǎn)物45.9克，收率92.3％。MS(ESI):487.7(M+23).實施例9：(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)-O-叔丁基二苯基硅基乙醚的制備。操作步驟:1000mL三口瓶中，加33.00克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙醇，氬氣保護(hù)，加300mL無水四氫呋喃，冰水浴冷至0℃，在此溫度下11克加咪唑，加畢，反應(yīng)20分鐘，滴加32.5克叔丁基二苯基氯硅烷溶于100mL無水四氫呋喃的溶液，加畢，0℃反應(yīng)2小時，用50mL飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×300毫升),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，得到產(chǎn)物60.45克，收率92.1％。實施例10：(S)-2-(羰基芐酯)-2-環(huán)丙基乙醇的制備反應(yīng)式：操作步驟：1000mL三口瓶中，加23.00克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)乙基碳酸芐酯的制備，氬氣保護(hù)，加300mL乙腈，23.36克2,4,6-三甲基吡啶，冷至0℃，在此溫度下滴加44.07mL三氟乙酸酐，加畢反應(yīng)10分鐘，滴加飽和碳酸鉀的水溶液，調(diào)Ph至中性，升到室溫，15分鐘后冷卻下分批加7.32克硼氫化鈉，加畢反應(yīng)5分鐘，用50mL飽和食鹽水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(3×300mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物7.92克，收率為52.24％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.314～0.364(4H,m),0.944～1.010(1H,m),4.091-4.229(2H,m),4.515(1H,m),5.149(2H,s),7.216～7.328(5H,m).MS(ESI):259.1(M+23).實施例11，(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-環(huán)丙基乙醇的制備。反應(yīng)式：操作步驟：250mL三口瓶中，加4.73克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)-O-叔丁基二甲基硅基乙醚，氬氣保護(hù)，加100mL乙腈，4.97克2,4,6-三甲基吡啶，30℃在下滴加19.2mL三氟乙酸酐，加畢反應(yīng)10分鐘，滴加飽和碳酸鉀的水溶液，調(diào)Ph至中性，室溫，15分鐘后室溫下分批加2.4克硼氫化鈉，加畢反應(yīng)5分鐘，用50mL飽和食鹽水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得產(chǎn)物1.55克，收率為51.21％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.085(6H,m),0.312～0.368(4H,m),0.960～1.015(10H,m),3.562(1H,m),3.853～3.914(2H,m).MS(ESI):239.2(M+23).實施例12，(S)-2-(甲氧基甲基醚)-2-環(huán)丙基乙醇的制備反應(yīng)式：操作步驟：250mL三口瓶中，加2.7克(1S，2R)-1-環(huán)丙基-2-(對甲苯基亞砜基)-O-甲氧基甲基乙醚氬氣保護(hù)，加125mL乙腈，6.9克碳酸鉀，50℃下滴加10mL乙酸酐，加畢反應(yīng)30分鐘，滴加飽和碳酸鉀的水溶液，調(diào)Ph至中性，到室溫，15分鐘后分批加1.60克硼氫化鉀，加畢反應(yīng)10分鐘，用50mL飽和食鹽水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(3×200mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得產(chǎn)物0.59克，收率為40.4％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.18～0.42(4H,m),1.02～1.08(1H,m),3.12～3.19(1H,m),3.396(3H,s),4.32～4.44(2H,m),5.03(1H,brs).5.63(2H,s)MS(ESI):169.1(M+23).實施例13，(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-環(huán)丙基乙醇制備操作步驟如實施例11，收率為52.3％MS(ESI):366.2(M+23).實施例14：(1S)-2-(苯并噻唑-2’-硫基)-1-環(huán)丙基碳酸芐酯的制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.00克(S)-2-(羰基芐酯)-2-環(huán)丙基乙醇，氬氣保護(hù)，加20mL二氯甲烷，2.2mL二異丙基乙基胺，冷卻至-30℃，在此溫度下滴加1.31克三氟乙酸酐，加畢-30℃反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，二氯甲烷萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑制成(S)-2-(碳酸芐酯氧基)-2-環(huán)丙基三氟甲磺酸乙酯粗品，不經(jīng)處理直接用于下步反應(yīng)。00.4往上述粗品溶于20ml二氯甲烷中，加入0.743克2-巰基苯并噻唑和0.87克二異丙基乙基胺，室溫反應(yīng)過夜，二氯甲烷萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物1.19克，兩步總收率為73.01％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.312～0.362(4H,m),0.945～1.011(1H,m),3.412-3.750(2H,m),4.215(1H,m),5.428(2H,s),7.315～7.328(7H,m).8.07(2H,m)MS(ESI):408.1(M+23).實施例15：(1S)-環(huán)丙基-1-乙基碳酸芐酯-2-甲磺酸酯反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.30克(S)-2-(羰基芐酯)-2-環(huán)丙基乙醇，氬氣保護(hù)，加10mL乙腈，0.17克碳酸鉀，冷卻至-50℃，分批加0.217克甲磺酰氯，加畢，-50℃反應(yīng)30分鐘，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物355毫克，收率為88.97％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.313～0.363(4H,m),0.905～0.912(1H,m),2.94(3H,m),3.413-3.752(2H,m)，4.216(1H,m),5.425(2H,s),7.331～7.392(5H,m).MS(ESI):337.1(M+23).實施例16：(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯的制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.356克2-巰基苯并噻唑，氬氣保護(hù)，加5mL無水N,N-二甲基甲酰胺，加0.325克60％的鈉氫，反應(yīng)5分鐘,滴加0.85克(1S)-環(huán)丙基-1-乙基碳酸芐酯-2-甲磺酸酯溶于5mL無水N,N-二甲基甲酰胺的溶液，加熱至80℃反應(yīng)2小時，冷卻至室溫,乙醚萃取(3×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.95克，收率為91.17％。實施例17：(1S)-2-(N-甲基苯并咪唑-1-硫基)-1-環(huán)丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.46克(S)-2-(甲氧基甲基)-2-環(huán)丙基乙醇，氬氣保護(hù)，加20mL乙腈，2.02克三乙胺，冷卻至0℃，在此溫度下滴加1.71克甲磺酰氯，加畢0℃反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)結(jié)束后，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑制成(S)-2-(甲氧基甲基)-2-環(huán)丙基甲磺酸乙酯粗品，不經(jīng)處理直接用于下步反應(yīng)。往上述粗品溶于20ml二氯甲烷中，加入0.743克巰基N-甲基苯并咪唑和4.0克六甲基二硅胺烷鉀鹽KHMDS，0℃反應(yīng)過夜，二氯甲烷萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物1.74克，兩步總收率為48.2％。實施例18，(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-環(huán)丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.00克(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-環(huán)丙基乙醇，氬氣保護(hù)，加10mL無水新蒸二氯甲烷，2.1mL無水新蒸二異丙基乙基胺，冷卻至-50℃，在此溫度下滴加0.88克無水新蒸對甲苯磺酰氯，加畢-50℃反應(yīng)10分鐘，反應(yīng)結(jié)束，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶制。制成(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-環(huán)丙基乙基三氟甲磺酸酯，不經(jīng)處理直接用于下步反應(yīng)。往上述粗產(chǎn)物容于乙腈中加0.81克巰基苯并噻唑，加入2ml二異丙基乙基胺，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.60克，35.60％兩步收率。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.086(6H,m),0.316～0.371(4H,m),0.962～1.017(10H,m),3.315～3.487(2H,dd),7.510～7.532(2H,m),8.075～8.194(2H,m).MS(ESI):388.1(M+23).實施例19：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.595克5-巰基苯基四氮唑，氬氣保護(hù)，加5mL無水N,N-二甲基甲酰胺，加0.13克60％的鈉氫，反應(yīng)5分鐘,滴加1.00克(1R)-環(huán)丙基-1-乙基碳酸芐酯-2-甲磺酸酯溶于5mL無水N,N-二甲基甲酰胺的溶液,加熱至80℃反應(yīng)2小時，冷卻至室溫,乙醚萃取(3×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物1.162克，收率為92％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.302～0.349(4H,m),0.949～1.010(1H,m),3.060-3.341(2H,dd),4.221(1H,m),5.430(2H,s),7.335～7.578(10H,m).MS(ESI):419.2(M+23).實施例20：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-環(huán)丙基甲氧基甲基乙醚制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.9克5-巰基苯基四氮唑，氬氣保護(hù)，加5mL無水N,N-二甲基甲酰胺，加0.13克60％的鈉氫，反應(yīng)5分鐘,滴加2.24克(1S)-環(huán)丙基-1-甲氧基甲醚-2-甲磺酸酯乙酯溶于5mL無水N,N-二甲基甲酰胺的溶液，加熱至30℃反應(yīng)2小時，冷卻至室溫,乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物2.7克，收率為90％。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.297～0.330(1H,m),0.447～0561(2H,m),0.623～0.655(1H,m)，0.916～0.944(1H,m),3.307(3H,s),3.477～3.570(1H,m),4.588～4.611(1H,d,J＝6.9Hz),4.838～4.861(1H,d,J＝6.9Hz),5.273(2H,s),7.521～7.564(5H,m).MS(ESI):329.1(M+23).實施例21：(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-巰基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-環(huán)丙基乙基醚制備。操作步驟：100mL三口瓶中，加1.64克2-巰基N-甲基苯基咪唑，氬氣保護(hù)，加5mL無水N,N-二甲基甲酰胺，加2ml2mol/L的LDA四氫呋喃溶液，反應(yīng)5分鐘,滴加3.7克(S)-2-(叔丁基二甲基硅氧基)-2-環(huán)丙基對甲苯磺酸乙酯溶于5mL無水N,N-二甲基甲酰胺的溶液，加熱至30℃反應(yīng)2小時，冷卻至室溫,乙酸乙酯萃取(3×50mL),合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物3.25克，收率為89.9％。實施例22：(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯的制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.95克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯，加5mL異丙醇，冷卻至0℃，滴加0.20克四水合鉬酸酸銨溶于3mL30％的雙氧水溶液，加畢，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.921克，收率為89.50％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.323～0.374(4H,m),0.947～1.015(1H,m),3.581-3.867(2H,m),4.242(1H,m),5.438(2H,s),7.416～7.448(7H,m).8.22(2H,m)MS(ESI):440.1(M+23).實施例23,(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-環(huán)丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.00克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-環(huán)丙基-1-二甲基叔丁基乙醚，加8mL異丙醇，30℃下滴加0.20克四水合鉬酸酸銨溶于4mL30％的雙氧水溶液，加畢，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.856克，收率為78.68％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.088(6H,m),0.326～0.379(4H,m),0.965～1.020(10H,m),3.435～3.701(2H,dd),7.510～7.532(2H,m),8.135～8.264(2H,m).MS(ESI):420.1(M+23).實施例24,(1S)-2-(N-甲基苯并咪唑-2-砜)-1-環(huán)丙基-1-二甲基叔丁基乙醚的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加2.92克(2S)-1-(N-甲基苯并咪唑-1-硫基)-2-環(huán)丙基-2-二甲基叔丁基乙醚，加20mL異丙醇，冷卻至0℃，滴加10mL30％的雙氧水溶液，加畢，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物2.16克，收率為65.03％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.088～0.379(4H,m),0.965～1.020(1H,m),3.12～3.18(1H,m),3.5(3H,s),3.72～3.85(2H,dd),4.24(3H,s),5.62(2H,s),7.510～7.532(2H,m),8.135～8.264(2H,m).MS(ESI):325.2(M+1)，實施例25：(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯的制備。操作步驟：100mL三口瓶中，加1.00克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯，加10mL乙腈，50℃下分批加間氯過氧苯甲酸1.03克，加畢，室溫反應(yīng)2小時，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物1.045克，收率為96％。實施例26：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-砜基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加1.00克式(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯，加5mL異丙醇，冷卻至0℃，滴加0.20克四水合鉬酸酸銨溶于3mL30％的雙氧水溶液，加畢，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.989克，91.50％收率。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.308～0.353(4H,m),0.945～1.013(1H,m),3.260-3.441(2H,m),4.306(1H,m),5.443(2H,s),7.346～7.631(10H,m).MS(ESI):451.2(M+23).實施例27：(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-砜基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-環(huán)丙基乙基醚制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加3.62克(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-巰基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-環(huán)丙基乙基醚制備到20mL乙腈中，冷卻至0℃，分批加入2克氯過氧苯甲酸，加畢，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物3.58克，91％收率。MS(ESI):417.2(M+23).實施例28：(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-砜基)-1-環(huán)丙基甲氧基甲基乙醚制備。反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加3.06克(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-硫基)-1-環(huán)丙基甲氧基甲基乙醚制備，加20mL乙腈，冷卻至0℃，分批加入2克氯過氧苯甲酸，加畢，室溫反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物3.01克，89％收率。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.09～0.41(4H,m)，0.,89～1.02(1H,m),3.12～3.18(1H,m),3.5(3H,s),3.78～3.95(2H,m),5.52(2H,s),7.510～7.532(2H,m),8.135～8.264(2H,m).MS(ESI):325.2(M+1)，實施例29,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-1，3，24-三(叔丁基二甲基硅氧基)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.50克(1S)-2-(苯并噻唑-2-硫基)-1-叔丁基二甲基-1-環(huán)丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氬氣保護(hù)，加8mL無水四氫呋喃，冷卻至-50℃，滴加1.5mL1mol/L的KHMDS的四氫呋喃溶液，加畢反應(yīng)2小時，飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.682克，收率為72.13％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.06(18H,s),0.4-1.03(5H,m),0.59(3H,s),0.87(27H,s),1.13(3H,d),1.15-2.03(12H,m),2.10(1H,m),2.27-2.30(2H,m),4.22(1H,m),4.53(1H,m),4.58(1H,m),4.95(2H,d),5.43(2H,dd),5.67(2H,m),6.43(1H,dd),6.23(1H,dd)MS(ESI):756.1(M+H).實施例30,(5Z，7E，22E)-(1S，3R)，-1，3-二(叔丁基二甲基硅氧基)-24S-環(huán)丙基甲氧基甲醚-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.54克(1S)-2-(1-苯基-1H-四氮唑-5-砜基)-1-甲氧基甲基1-環(huán)丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氬氣保護(hù)，加15mL無水乙醚，冷卻至-80℃，滴加1.8mL1mol/L的NaHMDS的乙醚溶液，加畢反應(yīng)3小時，飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.56克，收率為65.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.06(12H,s),0.44-1.09(5H,m),0.59(3H,s),0.87(18H,s),1.13(3H,d),1.15-2.03(12H,m),2.10(1H,m),2.27-2.30(2H,m),3.32(2H,s),4.22(1H,m),4.53(1H,m),4.55(1H,m),4.95(2H,d),5.43(2H,dd),5.48(3H,s),5.67(2H,m),6.43(1H,dd),6.23(1H,dd)MS(ESI):686.1(M+H).實施例31,(5Z，7E，22E)-(1S，3R)-1，3二(叔丁基二甲基硅氧基)-24S-環(huán)丙基乙基碳酸芐酯-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.58克(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-環(huán)丙基1-乙基碳酸芐酯，加0.72克式Ⅲ化合物,氬氣保護(hù)，加10mL1,4-二氧六環(huán)，冷卻至-20℃，滴加1.5mL1mol/L的LiHMDS的四氫呋喃溶液，加畢反應(yīng)2小時，飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.67克，收率為70.2％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.07(12H,s),0.41-1.13(5H,m),0.59(3H,s),0.87(18H,s),1.13(3H,d),1.16-2.09(12H,m),2.10(1H,m),2.27-2.30(2H,m),4.22(1H,m),4.53(1H,m),4.63(1H,m),4.95(2H,d),5.32(2H,s),5.43(2H,dd),5.67(2H,m),6.48(1H,dd),6.26(1H,dd),7.32-7.34(5H,m)；MS(ESI):776.1(M+H).實施例32,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-1，3，24-三(叔丁基二甲基硅氧基)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.5克(1S)-2-(N-甲基苯基咪唑-2-砜基)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)-1-環(huán)丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氬氣保護(hù)，加20mL無水四氫呋喃，冷卻至-30℃，滴加0.3ml2mol/L的LDA四氫呋喃溶液，加畢反應(yīng)2小時，飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.68克，收率為71.4％。實施例33,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-1，3，24-三(叔丁基二甲基硅氧基)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯的制備反應(yīng)式：操作步驟：100mL三口瓶中，加0.50克(1S)-2-(苯并噻唑-2-砜基)-1-叔丁基二甲基硅氧基-1-環(huán)丙基乙醚，加0.72克式Ⅲ化合物,氬氣保護(hù)，加10mL無水四氫呋喃，冷卻至-30℃，緩慢加入0.075克鈉氫(60％)，加畢反應(yīng)2小時，飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取(2×30mL)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，蒸除溶劑，柱層析得到產(chǎn)物0.55克，收率為57.9％。實施例34,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制備反應(yīng)式：在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入754毫克式(XV)化合物，178毫克蒽，20微升三乙胺，在室溫下，用高壓紫外燈照射(UV-immersionlampTQ150Z-2)1.5小時，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱層析除去光敏劑蒽，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除淋洗劑，得油狀物直接用于下步反應(yīng)。將上述油狀物溶于30毫升四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨2.56克，攪拌，加熱升溫至60℃，攪拌1小時，冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，油層用水洗兩遍，飽和食鹽水洗一遍，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯為淋洗劑，柱層析純化，得卡泊三醇276毫克，兩步反應(yīng)總收率為67％。1HNMR(300MHz,CDCl3):δ0.57(3H,s),1.04(3H,d),3.42(1H,m),4.23(1H,m),4.43(1H,m),5.00(1H,bs),5.35(1H,bs),5.50(2H,m),6.01(1H,d),6.38(1H,d).MS(ESI):435.1(M+23).實施例35,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制備反應(yīng)式：在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入685毫克式(XVI)化合物，178毫克蒽，10微升三乙胺，在室溫下，用高壓紫外燈照射(UV-immersionlampTQ150Z-2)1.5小時，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱層析除去光敏劑蒽，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除淋洗劑，得油狀物直接用于下步反應(yīng)。將上述油狀物溶于30毫升四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨2.56克，攪拌，加熱升溫至60℃，攪拌1小時，冷卻至室溫，加入1ml三氟乙酸，室溫攪拌3小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，油層用水洗兩遍，飽和食鹽水洗一遍，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯為淋洗劑，柱層析純化，得卡泊三醇222毫克，兩步反應(yīng)總收率為54％。實施例36,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制備反應(yīng)式：在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入775毫克式(XVII)化合物，17.8毫克蒽，10微升三乙胺，在室溫下，用高壓紫外燈照射(UV-immersionlampTQ150Z-2)1.5小時，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱層析除去光敏劑蒽，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除淋洗劑，得油狀物直接用于下步反應(yīng)。將上述油狀物溶于30毫升四氫呋喃中，加入四丁基氟化銨2.56克，攪拌，加熱升溫至60℃，攪拌1小時，冷卻至室溫，加入0.5克10％鈀碳，在1atm氫氣下室溫攪拌3小時，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，油層用水洗兩遍，飽和食鹽水洗一遍，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯為淋洗劑，柱層析純化，得卡泊三醇198毫克，兩步反應(yīng)總收率為48％。實施例37,(5Z，7E，22E)-(1S，3R，24S)-24-環(huán)丙基-9,10,-開環(huán)膽甾-5，7，10(19)，22-四烯-1，3，24-三醇的制備在三口瓶中加入75毫升甲苯，加入754毫克式(XV)化合物，178毫克蒽，20微升三乙胺，在室溫下，用高壓紫外燈照射(UV-immersionlampTQ150Z-2)1.5小時，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑，用乙酸乙酯：石油醚＝1:5柱層析除去光敏劑蒽，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除淋洗劑，得油狀物直接用于下步反應(yīng)。將上述油狀物溶于30毫升四氫呋喃中，加入氟化氫銨0.51克，攪拌，加熱升溫至60℃，攪拌1小時，冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，加入乙酸乙酯100毫升，100毫升飽和碳酸氫鈉水溶液，分液，油層用水洗兩遍，飽和食鹽水洗一遍，無水硫酸鈉干燥，過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，用乙酸乙酯為淋洗劑，柱層析純化，得卡泊三醇243毫克，兩步反應(yīng)總收率為59％。