作為CRTH2拮抗劑的吡唑化合物本申請是申請日為2012年1月20日、申請?zhí)枮?01280006303.3、標題為“作為CRTH2拮抗劑的吡唑化合物”的中國專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及具有CRTH2拮抗活性的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物及其藥學上可接受的鹽，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及R3具有如說明書及權利要求書中所指明的含義之一；涉及它們作為藥物的用途；涉及含有所述化合物的藥物制劑及含有所述化合物與一種或多種活性物質(zhì)的組合的藥物制劑。發(fā)明背景前列腺素D2(PGD2)為在炎性細胞受到過敏原刺激、炎性刺激或受到組織損傷時由花生四烯酸代謝產(chǎn)生的類花生酸。PGD2主要由肥大細胞釋放，其中Th2細胞、樹突細胞及巨噬細胞為次級源。PGD2是在受到過敏原激發(fā)時由肥大細胞產(chǎn)生的主要花生四烯酸代謝產(chǎn)物(Lewis等人，J.Immunol.1982，129:1627-1631)且在哮喘患者呼吸道中已檢測到高濃度的PGD2(Murray等人，NEnglJMed，1986，315:800-804；Liu等人，AmRevRespirDis，1990，142126-132；Zehr等人，Chest，1989，95:1059-63；Wenzel等人，JAllergyClinImmunol，1991，87540-548)。在患有全身性肥大細胞增多癥(RobertsN.Engl.J.Med.1980，303，1400-1404；Butterfield等人，IntArchAllergyImmunol，2008，147:338-343)、過敏性鼻炎(Naclerio等人，AmRevRespirDis，1983，128:597-602；Brown等人，ArchOtolaryngolHeadNeckSurg，1987，113:179-183；Lebel等人，JAllergyClinImmunol，1988，82:869-877)、蕁麻疹(Heavy等人，JAllergyClinImmunol，1986，78:458-461)、慢性鼻及鼻竇炎(Yoshimura等人，AllergolInt，2008，57:429-436)、慢性阻塞性肺病(Csanky等人，Electrophoresis，2009，30:1228-1234)的患者中及在過敏反應期間(Ono等人，ClinExpAllergy，2009，39:72-80)PGD2生成亦會增加。向呼吸道中滴注PGD2可引起哮喘反應的特征，包括支氣管收縮(Hardy等人，1984，NEnglJ.Med311:209-213；Sampson等人，1997，Thorax52:513-518)及嗜酸性粒細胞累積(Emery等人，1989，J.AppliedPhysiol67:959-962)。PGD2引發(fā)炎性反應的潛力已通過人PGD2合酶在小鼠中的過表達證實，該過表達導致響應于過敏原的嗜酸性粒細胞肺部炎癥及Th2細胞因子生成增多(Fujitani等人，2002J.Immunol.168:443-449)。PGD2為兩種7次跨膜型G蛋白偶聯(lián)受體，即PGD2受體DP1(Boie等人，JBiolChem，1995，270:18910-6)及最近鑒定的CRTH2(化學引誘物受體-表達于Th2細胞上的同源分子)受體(亦稱為DP2受體)的激動劑(Nagata等人，J.Immunol.，1999，162:1278-86)。CRTH2表達于Th2細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞及肥大細胞上(Nagata等人，F(xiàn)EBSLett，1999，459:195-199；Nagata等人，JImmunol，1999，162:1278-1286；Cosmi等人，EurJImmunol，2000，30:2972-2979；Boehme等人，IntImmunol，2009，21:621-32)。使用選擇性CRTH2激動劑(例如13,14-二氫-15-酮-PGD2(DK-PGD2)及15R-甲基-PGD2)已證實CRTH2活化會引起可導致炎性細胞的募集及活化的細胞過程(Spik等人，J.Immunol.，2005；174:3703-8；Shiraishi，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2005，312:954-60；Monneret等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，2003，304:349-355)。使用CRTH2選擇性拮抗劑已證實可減少在例如哮喘、過敏性鼻炎、特應性皮炎及COPD等疾病的動物模型中的炎性反應及病理生理變化(Uller等人，RespirRes.2007，8:16；Lukacs等人，AmJPhysiolLungCellMolPhysiol.2008，295:L767-79；Stearns，Bioorg.MedChemLett.2009，19:4647-51；Nomiya，JImmunol，2008，180:5680-5688；Boehme等人，IntImmunol，2009，21:1-17；Boehme等人，IntImmunol，2009，21:81-93；Takeshita等人，IntImmunol，2004，16:947-59；Stebbins等人，JPharmacolExpTher.2009)。此外，小鼠中CRTH2的遺傳缺失可減少在過敏癥動物模型中的炎性反應(Shiraishi等人，JImmunol.2008；180:541-549；Oiwa，ClinExpAllergy，2008，38:1357-66；Satoh等人，JImmunol，2006，177:2621-9)。相反，選擇性DP1激動劑BW245C不能促進炎性反應，例如Th2淋巴細胞、嗜堿性粒細胞或嗜酸性粒細胞的遷移或活化(Yoshimura-Uchiyama等人，ClinExpAllergy，2004，34:1283-90；Xue等人，Immunol，2005，175:6531-6；Gervais等人，JAllergyClinImmunol，2001，108:982-8)。因此，拮抗PGD2在CRTH2受體處的效果的試劑應可用于治療呼吸或胃腸病狀以及關節(jié)的炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病。WO2004/096777教導式(a)的嘧啶衍生物及其鹽，其中R6為羧基、甲酰胺、腈或四唑基，所述衍生物具有CRTH2拮抗活性且可用于預防及治療與CRTH2活性相關的疾病。WO2009/042138要求保護經(jīng)烷硫基取代的式(b)的嘧啶化合物，所述化合物具有CRTH2拮抗活性。WO2009/042139要求保護式(c)的2-S-芐基嘧啶化合物，所述化合物具有CRTH2拮抗活性。EP0480659要求保護通式(d)的化合物，其中Z2尤其可為羧基-C1-C10-烷基-C＝，且Y可為經(jīng)取代的芐基，所述化合物可用于治療高尿酸血癥。WO2005/040128要求保護通式(e)的化合物，所述化合物可用于治療例如疼痛等病況、或炎性、免疫性、骨性、神經(jīng)退化性或腎臟病癥。WO01/38325要求保護通式(f)的化合物，其中A為芳香族環(huán)且B為可進一步經(jīng)取代的含氮5元雜環(huán)，所述化合物具有降血糖及降血脂活性。本發(fā)明的目的是提供其他具有CRTH2拮抗活性的化合物。優(yōu)選地，在全細胞分析中本發(fā)明化合物具有增強的化學穩(wěn)定性、增強的藥物代謝動力學性質(zhì)(PK)和/或增強的活性。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物或其藥學上可接受的鹽，其中Ra及Rb獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8環(huán)烷基，或Ra及Rb可與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或Ra及Rb與它們所連接的碳原子一起形成3-至8-元環(huán)，其中該環(huán)可含有選自O、N及S的1或2個雜原子作為環(huán)成員，且其中該環(huán)的環(huán)成員可任選獨立地經(jīng)羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基取代；Rc及Rd獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基，或Rc及Rd與它們所連接的碳原子一起形成羰基，或Rc及Rd與它們所連接的碳原子一起形成3-至8-元環(huán)，其中該環(huán)可含有選自O、N及S的1或2個雜原子作為環(huán)成員，且其中該環(huán)的環(huán)成員可任選獨立地經(jīng)羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基取代；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5獨立地選自N及CRy，其中各Ry獨立地選自H、羥基、鹵素、氰基、硝基、SF5、C(O)NRfRg、C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基、苯氧基、5-或6-元雜環(huán)基及5-或6-元雜環(huán)基氧基，其中Rf及Rg彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及5-或6-元雜環(huán)基或Rf及Rg與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺可包含選自O、N及S的其它雜原子作為環(huán)成員；Z選自O、S及NRz，其中Rz為H、C1-C6-烷基或芐基；R1及R2彼此獨立地選自H、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、-NRfRg、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C2-C6-烯基、苯基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-烯基、萘基、萘基-C1-C6-烷基、萘基-C2-C6-烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C6-烷基及雜環(huán)基-C2-C6-烯基，其中上述基團R1及R2中的C1-C6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C6-炔基部分未經(jīng)取代，或攜帶選自至少一個羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基及C1-C6-烷基磺酰基的取代基，和/或其中連接至上述基團R1及R2中的該C1-C6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C6-炔基部分的同一碳原子的兩個基團可與該碳原子一起形成羰基，且其中于上述基團R1及R2中的C3-C8-環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基及雜環(huán)基部分未經(jīng)取代，或攜帶選自至少一個羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基磺?；⒈交?-或6-元雜芳基的取代基，和/或其中連接至基團R1及R2的該C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及雜環(huán)基部分的同一碳原子的兩個基團可與該碳原子一起形成羰基，且其中Rf及Rg彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及雜環(huán)基，或Rf及Rg與它們所連接的氮原子一起形成環(huán)胺，該環(huán)胺可包含選自O、N及S的其它雜原子作為環(huán)成員；n選自0、1、2或3的整數(shù)；及R3若存在則彼此獨立地選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基。令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物具有顯著的CRTH2拮抗活性。此外，已發(fā)現(xiàn)在全細胞分析中所述化合物通常具有增強的化學穩(wěn)定性、增強的藥物代謝動力學性質(zhì)(PK)及/增強的活性。因此，本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物適用于治療與CRTH2活性相關的疾病。因此，本發(fā)明進一步涉及本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物作為藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)化合物用于制備用于治療與CRTH2活性相關的疾病的藥物的用途。更特別是，本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物在制備用于預防和/或治療炎性、傳染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病癥、關節(jié)的炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明進一步涉及用于治療和/或預防與CRTH2活性相關的疾病的本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)的化合物。更特別是，本發(fā)明涉及用作治療與CRTH2活性相關的疾病的藥物的式(Ia)或(Ib)的化合物。更特別是，本發(fā)明涉及式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物作為用于預防和/或治療炎性、傳染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病狀、關節(jié)的炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物的用途。此外，本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有一種或多種本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物作為單獨活性物質(zhì)或與選自下列的一種或多種活性物質(zhì)組合：β模擬物、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR9拮抗劑、5-LO抑制劑、組胺-受體拮抗劑、SYK抑制劑及磺胺類。本發(fā)明化合物在全細胞嗜酸性粒細胞形狀變化分析中的活性可根據(jù)(例如)下列參考文獻測定：(i)MathiesenJM，UlvenT，MartiniL，GerlachLO，HeinemannA，KostenisE.IdentificationofindolderivativesexclusivelyinterferingwithaGprotein-independentsignallingpathwayoftheprostaglandinD2receptorCRTH2.MolPharmacol.2005Aug；68(2):393-402；(ii)SchuligoiR，SchmidtR，GeisslingerG，KollroserM，PeskarBA，HeinemannA.PGD2metabolisminplasma:kineticsandrelationshipwithbioactivityonDP1andCRTH2receptors.BiochemPharmacol.2007Jun30；74(1):107-17；(iii)RoyerJF，SchratlP，CarrilloJJ，JuppR，BarkerJ，Weyman-JonesC，BeriR，SargentC，SchmidtJA，Lang-LoidoltD，HeinemannA.AnovelantagonistofprostaglandinD2blocksthelocomotionofeosinophilsandbasophils.EurJClinInvest.2008Sep；38(9):663-71。本發(fā)明化合物的化學穩(wěn)定性可在(例如)下列條件下測定：(i)在60℃在0.1NHCl中培育3天(在酸性條件下的水解穩(wěn)定性)；(ii)在60℃在pH4.0緩沖溶液中3天培育(在弱酸性條件下的水解穩(wěn)定性)；(iii)在60℃在pH7.4緩沖溶液中培育3天(在生理pH下的水解穩(wěn)定性)；(iv)在20℃在0.3％過氧化氫中培育3天(對氧化劑的穩(wěn)定性)；(v)在UV-輻射下(λ＝300-800nm，P＝250W/m2)在水中培育24小時(對光的穩(wěn)定性)。降解動力學可(例如)通過HPLC分析來測定。本發(fā)明化合物的藥物代謝動力學性質(zhì)(PK)可在臨床前動物品種(例如，小鼠、大鼠、犬、豚鼠、迷你豬、短尾猴、恒河猴)中測定?；衔锏乃幬锎x動力學性質(zhì)可通過(例如)下列參數(shù)來闡述：平均滯留期、半衰期、分布體積、AUC(曲線下面積)、清除率、口服給予后的生物利用度。所用術語及定義鑒于本公開內(nèi)容及上下文，應給予本文未明確定義的術語本領域技術人員將給予的含義。然而，如說明書中所使用，除非另有說明，否則下列術語具有所指出的含義且遵守下列慣例。在下文所定義的基團、基團或部分中，通常在基團前說明碳原子個數(shù)。舉例而言，“C1-C6-烷基”是指具有1個至6個碳原子的烷基或烷基團。一般而言，對于包含兩個或更多個子基團的基團而言，最后命名的基團為基團連接點。除非另有說明，否則在所有式及基團中假定且達成術語對照的常規(guī)定義及常規(guī)穩(wěn)定原子化合價。一般而言，除非在化合物名稱或結(jié)構(gòu)中明確指出特定立體化學或異構(gòu)形式，否則包含所有互變異構(gòu)形式及異構(gòu)形式及混合物，無論異構(gòu)體、化學結(jié)構(gòu)或化合物的單獨幾何異構(gòu)體或光學異構(gòu)體或外消旋或非外消旋混合物。本文所用術語“經(jīng)取代”是指指定原子、部分或基團上的任一個或多個氫經(jīng)選自所指出基團的基團替代，條件是不超過該指定原子的正常化合價且該取代產(chǎn)生穩(wěn)定化合物。本文所公開化合物可以以藥學上可接受的鹽形式存在。本發(fā)明包括呈鹽(包括酸加成鹽)形式的化合物。適宜的鹽包括那些由有機酸及無機酸二者所形成的鹽。所述酸加成鹽將通常是藥學上可接受的。然而，非藥學上可接受的鹽的鹽可用于制備及純化所述化合物。亦可形成堿加成鹽且其是藥學上可接受的。有關鹽的制備及選擇的更完整論述參見PharmaceuticalSalts:Properties，Selection，andUse(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCH，Zurich，Switzerland，2002)。本文所用術語“藥學上可接受的鹽”代表本文所公開化合物的鹽或兩性離子形式，如本文所定義其是水或油可溶或可分散且藥學上可接受的。鹽可在化合物的最后分離及純化期間或單獨通過使呈游離堿形式的適當化合物與適宜酸反應來制備。代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、L-抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(苯磺酸鹽)、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、二葡糖酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、龍膽酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、羥乙酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、DL-扁桃酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、膦酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、焦谷氨酸鹽、琥珀酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、L-酒石酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對-甲苯磺酸鹽(對-甲苯磺酸鹽)及十一烷酸鹽。此外，本文所公開化合物中的堿性基團可利用下列進行季銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基、及二戊基硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；及芐基及苯乙基溴化物?？捎糜谛纬芍委熒峡山邮艿乃峒映甥}的酸的實例包括無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如草酸、馬來酸、琥珀酸及檸檬酸)。亦可通過使所述化合物與堿金屬或堿土金屬離子配位來形成鹽。因此，本發(fā)明包含本文所公開化合物的鈉、鉀、鎂及鈣鹽等。堿加成鹽可通過使羧基與適宜堿(例如金屬陽離子的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨水或一級、二級或三級有機胺在所述化合物的最終分離及純化期間反應進行制備。藥學上可接受的鹽的陽離子包括鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁，以及無毒四級胺陽離子，例如銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、二乙基胺、乙基胺、三丁基胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二環(huán)己基胺、普魯卡因(procaine)、二芐基胺、N,N-二芐基苯乙基胺、1-二苯羥甲胺及N,N'-二芐基亞乙基二胺。其他可用于形成堿加成鹽的代表性有機胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶及哌嗪。盡管本發(fā)明化合物可能以粗化學品形式給予，但其亦能以藥物制劑形式存在。因此，本文提供藥物制劑，其包含一種或多種本文所公開特定化合物或其一種或多種藥學上可接受的鹽、酯、前藥、酰胺或溶劑合物、以及一種或多種藥學上可接受的載劑及任選一種或多種其他治療成分。載劑必須在與制劑其它成分相容且不損害其接受者的意義上是“可接受的”。適宜制劑視所選給予途徑而定?？稍谶m宜時且如本領域所了解使用任何熟知技術、載劑及賦形劑；例如，在Remington'sPharmaceuticalSciences中所述。本文所公開的藥物組合物可以任一本領域公知的方式制造，例如，借助常規(guī)混合、溶解、顆?；⒅铺且?、研磨、乳化、囊封、包裹或壓縮工藝。本文所用術語“鹵素”表示選自氟、氯、溴或碘的鹵素取代基。本文所用術語“C1-C6-烷基”(包括C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷硫基等的烷基部分)表示在烷基鏈任一位置連接至剩余化合物的具有1個至6個碳原子的支鏈及非支鏈烷基部分。術語“C1-C4-烷基”相應地表示具有1個至4個碳原子的支鏈或非支鏈烷基部分?！癈1-C4-烷基”通常是優(yōu)選的?！癈1-C6-烷基”的實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基或己基。除非另有說明，否則定義丙基、丁基、戊基及己基包括所討論基團的所有可能的異構(gòu)體形式。因此，舉例而言，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基等。本文所用術語“C1-C6-鹵代烷基”(包括C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-鹵代烷基氨基、二-C1-C6-鹵代烷基氨基、C1-C6-鹵代烷硫基等的烷基部分)表示具有1個至6個碳原子的支鏈及非支鏈烷基部分，其中一個或多個氫原子經(jīng)選自氟、氯或溴的鹵素替代，優(yōu)選氟及氯，尤其優(yōu)選氟。術語“C1-C4-鹵代烷基”相應地表示具有1個至4個碳原子的支鏈及非支鏈烷基部分，其中一個或多個氫原子以與上文所說明類似的方式被替代。C1-C4-鹵代烷基通常是優(yōu)選的。優(yōu)選實例包括：CH2F、CHF2及CF3。本文所用術語“C2-C6-烯基”(包括其他基團的烯基部分)表示在烯基鏈任一位置連接至剩余化合物且具有至少一個雙鍵的具有2個至6個碳原子的支鏈及非支鏈烯基。術語“C2-C4-烯基”相應地表示具有2個至4個碳原子的支鏈及非支鏈烯基部分。優(yōu)選的是具有2個至4個碳原子的烯基部分。實例包括：乙烯基或乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有說明，否則定義丙烯基、丁烯基、戊烯基及己烯基包括所討論部分的所有可能的異構(gòu)形式。因此，舉例而言，丙烯基包括1-丙烯基及2-丙烯基，丁烯基包括1-、2-及3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基等。本文所用術語“C2-C6-炔基”(包括其他基團的炔基部分)表示在炔基鏈任一位置連接至剩余化合物且具有至少一個叁鍵的具有2個至6個碳原子的支鏈及非支鏈炔基。術語“C2-C4-炔基”相應地表示具有2個至4個碳原子的支鏈及非支鏈炔基部分。具有2至4個碳原子的炔基部分是優(yōu)選的。實例包括：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有說明，否則定義丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基包括相應部分的所有可能的異構(gòu)形式。因此，舉例而言，丙炔基包括1-丙炔基及2-丙炔基，丁炔基包括1-、2-及3-丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。本文所用術語“C3-C8-環(huán)烷基”(包括其他基團的環(huán)烷基部分)表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。優(yōu)選的是具有3個至6個碳原子的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基及環(huán)己基。本文所用術語“C3-C8-環(huán)烯基”(包括其他基團的環(huán)烯基部分)表示具有3個至8個碳原子且含有至少一個、優(yōu)選一個或兩個非共軛雙鍵的碳環(huán)基團。實施例為環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基及環(huán)己二烯基。本文所用術語“雜環(huán)基”(包括其他基團的雜環(huán)基部分)表示含有一個、兩個或三個選自O、N及S的雜原子作為環(huán)成員的5-至7元雜環(huán)基團及5-至10元雙環(huán)雜環(huán)基團。雜環(huán)基可經(jīng)碳原子或(若存在)經(jīng)氮原子連接至分子。本文所用術語“雜環(huán)基”涵蓋飽和或部分不飽和雜環(huán)基以及雜芳基。本文所用術語“飽和或部分不飽和的雜環(huán)基”(包括其他基團的雜環(huán)基部分)表示如上文所定義含有多個雙鍵而未形成芳香族系統(tǒng)的5-至7元單環(huán)雜環(huán)基團以及如上文所定義含有多個雙鍵而在所述環(huán)中的至少一個中未形成芳香族系統(tǒng)的5-至10元雙環(huán)雜環(huán)基團。單環(huán)飽和或部分不飽和的雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、噻唑烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧氮雜環(huán)庚烷基(oxazepane)等。雙環(huán)飽和或部分不飽和的雜環(huán)基的實例包括二氫吡咯嗪基(dihydropyrrolizine)、吡咯嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫咪唑并吡啶基、四氫吡唑并吡啶基、苯并吡喃基、苯并二氮基等。本文所用術語“雜芳基”(包括其他基團的雜環(huán)基部分)表示如上文所定義含有多個雙鍵以形成芳香族系統(tǒng)的5-至7元單環(huán)雜環(huán)基團以及如上文所定義含有多個雙鍵以在兩個環(huán)中均形成芳香族系統(tǒng)的5-至10元雙環(huán)雜環(huán)基團。單環(huán)芳香族雜環(huán)基的實例包括呋喃基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、唑基、二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。雙環(huán)芳香族雜環(huán)基的實例包括吡咯嗪基、吲哚基、吲嗪基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、吡啶并嘧啶基、蝶啶基、嘧啶并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基等。本文所用術語“稠合的碳環(huán)或雜環(huán)部分”表示如上文所定義的C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基、苯及雜環(huán)基部分，其中所述部分與其所結(jié)合的環(huán)狀部分共用至少一個鍵。舉例而言，稠合至苯的苯為萘。優(yōu)選的是與其所稠合的環(huán)狀部分共用一個鍵的稠合環(huán)狀部分。其他優(yōu)選的稠合部分為苯。本文所用術語“由兩個基團連同其所結(jié)合的碳原子一起形成的3-至8元環(huán)，其中該環(huán)可含有1個或2個選自O、N及S的雜原子作為環(huán)成員”表示如上文所定義的C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及雜環(huán)基部分。本文所用術語“由兩個基團連同其所結(jié)合的氮原子一起形成的環(huán)狀胺，其中該環(huán)可包含另外的選自O、N及S的雜原子作為環(huán)成員”表示具有3個至8個、優(yōu)選5個或6個環(huán)成員的環(huán)狀胺。如此形成的胺的實施例為吡咯烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯、咪唑等。本文所用術語“雜環(huán)基-C1-C6-烷基”、“C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基”、“苯基-C1-C6-烷基”及“萘基-C1-C6-烷基”表示如上文所定義具有1個至6個碳原子的烷基部分，其中所述氫原子中的任一者經(jīng)如上文所定義的環(huán)狀部分替代。在所述術語中，烷基部分優(yōu)選具有1個至4個碳原子(C1-C4-烷基)。更優(yōu)選地，烷基部分為甲基或乙基，且最優(yōu)選為甲基。苯基-C1-C6-烷基的優(yōu)選實施例為芐基或苯乙基。本文所用術語“雜環(huán)基-C2-C6-烯基”、“C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-烯基”、“苯基-C2-C6-烯基”及“萘基-C2-C6-烯基”表示如上文所定義具有2個至6個碳原子的烯基部分，其中所述氫原子中的任一者經(jīng)如上文所定義的環(huán)狀部分替代。在所述術語中，烯基部分優(yōu)選具有2個至4個碳原子(C2-C4-烯基)。更優(yōu)選地，烯基部分為乙烯基。苯基-C2-C6-烯基的優(yōu)選實施例為苯乙烯基。針對下文中各基團及部分Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及R3給出的具體及優(yōu)選定義對它們自身及組合有效。將理解，優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的化合物，其中各基團及部分Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及R3中的一或多者具有如下文中指出為優(yōu)選含義之一且其中余下基團及部分為如上文所述。最優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的化合物，其中所有各基團及部分Ra、Rb、Rc、Rd、Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Z、R1、R2、n及R3具有如下文指出為優(yōu)選含義之一。本發(fā)明的一個具體實施方案涉及式(Ia)的吡唑化合物，其中各部分具有說明書中所給出的含義之一。優(yōu)選的是式(Ia)的化合物，其中各部分具有說明書中所給出優(yōu)選含義之一。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(Ib)的吡唑化合物，其中各部分具有說明書中所給出的含義之一。優(yōu)選的是式(Ib)的化合物，其中各部分具有說明書中所給出優(yōu)選含義之一。優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Ra及Rb獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基及C3-C8-環(huán)烷基。特別優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Ra及Rb均為氫。同樣優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Rc及Rd獨立地選自氫、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基及C3-C8-環(huán)烷基。特別優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Rc及Rd均為氫。同樣優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y1為CRy1或N，其中Ry1具有針對Ry所給出的含義之一。更優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y1為CRy1，特別是，其中Ry1選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基及C1-C6-鹵代烷基。同樣優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y2為CRy2，Y3為CRy3，Y4為CRy4和/或Y5為CRy5，其中Ry2、Ry3、Ry4及Ry5彼此獨立地具有針對Ry所定義的含義之一。更優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y2為CRy2，Y3為CRy3，Y4為CRy4及Y5為CRy5，其中Ry2、Ry3、Ry4及Ry5彼此獨立地具有針對Ry所定義的含義之一，特別是其中Ry2、Ry3、Ry4及Ry5獨立地選自H、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基及C1-C6-鹵代烷氧基。本發(fā)明的一個具體實施方案涉及式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Z為O，且余下部分具有說明書中所給出的含義之一，優(yōu)選具有說明書中所給出優(yōu)選含義之一。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Z為S，且余下部分具有說明書中所給出的含義之一，優(yōu)選具有說明書中所給出優(yōu)選含義之一。本發(fā)明的另一個具體實施方案涉及式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Z為NRz，其中Rz為H、C1-C6-烷基或芐基，且余下部分具有說明書中所給出的含義之一，優(yōu)選具有說明書中所給出優(yōu)選含義之一。同樣優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基及萘基。更優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2彼此獨立地選自H、C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基及苯基。特別優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2選自C1-C4-烷基。同樣優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中n為0、1、2或3，特別是，其中n為0或1。同樣優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R3若存在，則獨立地選自鹵素、C1-C6-烷氧基及C1-C6-鹵代烷氧基。更優(yōu)選的是式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R3若存在，則獨立地選自鹵素，特別是，選自F、Cl及Br。本發(fā)明的一優(yōu)選具體實施方案涉及選自式(Ia')的化合物的吡唑化合物，其中Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及Ry5具有如上給出含義之一且n為0或1。更優(yōu)選的是吡唑化合物(Ia')，其中部分Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及Ry5中的至少一者具有如上給出優(yōu)選含義之一。本發(fā)明的另一優(yōu)選具體實施方案涉及選自式(Ib')的化合物的吡唑化合物，其中Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及Ry5具有如上所給出的含義之一。更優(yōu)選的是吡唑化合物(Ia')，其中部分Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及Ry5中的至少一者具有如上給出優(yōu)選含義之一。本發(fā)明的另一實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中式(Ia)或(Ib)化合物以單獨光學異構(gòu)體、各對映異構(gòu)體混合物或外消旋體形式存在，優(yōu)選以對映異構(gòu)體純化合物形式存在。本發(fā)明的另一實施方案涉及式(Ia)或(Ib)化合物，其中式(Ia)或(Ib)化合物以其與藥理上可接受的酸的酸加成鹽及任選以溶劑合物和/或水合物形式存在。制備本發(fā)明化合物可使用本領域技術人員公知且有機合成文獻中所述的合成方法來獲得。優(yōu)選地，所述化合物以類似于下文更充分闡釋(具體而言如實驗部分中所述)的制備方法來獲得。本發(fā)明的式(Ia)的化合物依照反應式1制備?？梢勒辗磻?制備本發(fā)明的化合物，其中將(1H-吡唑-4-基)乙酸衍生物用作起始原料I，所述衍生物經(jīng)取代基Ra、Rb、R1、R2及經(jīng)羧酸保護基PG取代。這些化合物可(于一些情況中)自市面購置或可依照文獻方法(例如，WO2007/141267)制備。適宜保護基團可選自T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley,第3版，1999。優(yōu)選保護基團PG為甲基、乙基、叔丁基。中間體I可通過在堿存在下，利用作為起始原料II的適宜的4-硝基芐基化合物將起始原料I烷基化獲得，其中LG為適宜的離去基團，如鹵素，特別是，Br，或甲磺酸根。適宜的堿為例如碳酸鹽，特別是碳酸鉀的無機堿。該反應優(yōu)選在例如二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷或溶劑混合物中實施。該反應一般進行1至48小時。優(yōu)選反應溫度為介于0℃與反應混合物沸點之間。當R1與R2不同時，烷基化反應可產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體的混合物。各異構(gòu)體可通過本領域技術人員已知的方法分離，例如，采用適宜溶劑或溶劑混合物的硅膠色譜或采用適宜溶劑梯度的制備型反相色譜，或自適宜溶劑或溶劑混合物進行研制或結(jié)晶。胺中間體II可通過還原中間體I的硝基而制得，例如，在例如鈀炭或阮內(nèi)鎳的催化劑存在下進行氫解反應。該反應優(yōu)選在例如甲醇、乙醇、乙酸、乙酸乙酯或溶劑混合物的惰性有機溶劑中進行。該反應一般進行1至48小時。優(yōu)選反應溫度為介于0℃至50℃之間。優(yōu)選反應壓力為介于大氣壓至100巴之間。中間體I的硝基亦可依照J.March,AdvancedOrganicChemistry,Wiley,第4版，1992,p.1216-1217中所描述的替代方法進行還原。酰胺中間體III可由胺中間體II，在例如2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)的偶合劑及例如二異丙基乙胺的堿存在下，與羧酸(起始原料III)偶合而制備。該反應優(yōu)選在例如二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二氯甲烷或溶劑混合物的惰性有機溶劑中進行。該反應一般進行1至48小時。優(yōu)選反應溫度為介于0℃至30℃之間。羧酸與中間體II的氨基亦可依照J.March,AdvancedOrganicChemistry,Wiley，第4版，1992,p.419-421中所描述的替代方法進行偶合?；蛘?，可采用相應?；然蛩狒娲人?起始原料III)及偶合劑。式(Ia)的化合物可由中間體III移除保護基團PG而獲得。若羥基羰基為經(jīng)CH3或C2H5保護時，此轉(zhuǎn)化法可在例如NaOH或LiOH的無機堿存在下，于水性條件中進行。該反應優(yōu)選在水或水與CH3OH、C2H5OH、四氫呋喃或二烷的混合物中進行。該反應一般進行1至48小時。優(yōu)選反應溫度為介于0℃至反應混合物沸點之間。若PG為叔丁基時，該脫除保護基的反應可在酸性條件下，例如，使用三氟乙酸、鹽酸或蒙脫石進行。當使用三氟乙酸時，該反應可在純凈的三氟乙酸中或在例如二氯甲烷的惰性溶劑中進行。該反應一般進行1至48小時。優(yōu)選反應溫度為介于0℃至30℃之間。亦可依照J.March,AdvancedOrganicChemistry,Wiley，第4版，1992,p.378-383或T.W.Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Wiley，第3版，1999中所描述的替代方法裂解保護基團PG。式(Ib)的化合物可依照反應式1中所描述的方法，使用如式III'的起始原料替代起始原料III獲得，其中Y1、Y2、Y3、Y4、Y5及Z具有上述含義之一。適應癥本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物尤其可用于制造用于預防和/或治療涉及CRTH2-受體活性的疾病的藥物。本發(fā)明的一個實施方案涉及制造用于預防和/或治療多種炎性、傳染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病癥、關節(jié)的炎性疾病及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物。所述病癥、疾病及病狀包括哮喘及過敏性疾病、嗜酸性粒細胞疾病、慢性阻塞性肺病、由病原性微生物引起的感染(就定義而言其包括病毒)、以及自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎及動脈粥樣硬化)。優(yōu)選的是制造用于預防和/或治療炎性或過敏性疾病及病況的藥物，所述炎性或過敏性疾病及病況包括過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻竇炎或鼻炎、鼻息肉、慢性鼻及鼻竇炎、急性鼻及鼻竇炎、哮喘、兒童哮喘、過敏性支氣管炎、肺泡炎、農(nóng)民病(Farmer'sdisease)、高反應性氣道、過敏性結(jié)膜炎、由感染(例如由細菌或病毒或蠕蟲或真菌或原生動物或其他病原體)引起的支氣管炎或肺炎、支氣管擴張癥、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管及肺水腫、由不同原因(例如誤吸、吸入有毒氣體、蒸氣)引起的支氣管炎或肺炎或間質(zhì)性肺炎、由心臟衰弱、X-射線、輻射、化學療法引起的支氣管炎或肺炎或間質(zhì)性肺炎、與膠原性疾病(例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化(IPF))相關的支氣管炎或肺炎或間質(zhì)性肺炎、不同起因(包括石棉沉著病、硅肺、m.Boeck癥或肉樣瘤病、肉芽腫病、囊性纖維化或黏液黏稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏)引起之間質(zhì)性肺病或間質(zhì)性肺炎、嗜酸性粒細胞蜂窩織炎(例如，韋爾斯氏綜合征(Well'ssyndrome))、嗜酸性粒細胞肺炎(例如，呂弗勒氏綜合征(Loeffler'ssyndrome)、慢性嗜酸性粒細胞肺炎)、嗜酸性粒細胞筋膜炎(例如，舒爾曼氏綜合征(Shulman'ssyndrome))、遲發(fā)型過敏癥、非過敏性哮喘；運動引起的支氣管收縮；慢性阻塞性肺病(COPD)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、咳嗽、肺氣腫；全身性過敏反應或超敏性反應、藥物過敏(例如，對青霉素、頭孢菌素過敏)、因攝入受污染色氨酸引起的嗜酸性細胞增多性肌痛綜合征、由昆蟲叮咬引起的過敏癥；自身免疫性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力、免疫性血小板減少癥(成人ITP、新生兒血小板減少癥、兒童ITP)、免疫性溶血性貧血(自身免疫型及藥物誘導型)、埃文斯綜合征(Evanssyndrome)(血小板及紅細胞免疫性血球減少)、新生兒Rh病、古德帕斯丘氏綜合征(Goodpasture'ssyndrome)(抗GBM疾病)、腹腔自身免疫性心肌病青少年型糖尿??；腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特病(Behcet'sdisease)；移植物排斥(例如，在移植中)，包括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主疾?。谎仔阅c病，例如克羅恩氏病(Crohn'sdisease)及潰瘍性結(jié)腸炎；脊椎關節(jié)??；硬皮病；銀屑病(包括T-細胞介導的銀屑病)及炎性皮膚病(例如皮炎、濕疹、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹)；血管炎(例如，壞死性、皮膚性及過敏性血管炎)；結(jié)節(jié)性紅斑；嗜酸性粒細胞肌炎、嗜酸性粒細胞筋膜炎、伴隨皮膚或器官白細胞滲入的癌癥。治療方法因此，本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物可用于預防和/或治療多種炎性、傳染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥及疾病。所述病癥及疾病包括(但不限于)哮喘及過敏性疾病、慢性阻塞性肺病、由病原性微生物(就定義而言其包括病毒)引起的感染、自身免疫性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎及動脈粥樣硬化)。舉例而言，可給予抑制哺乳動物CRTH2受體(例如，人CRTH2受體)的一種或多種功能的即溶式(Ia)或(Ib)化合物以抑制(即，減少或阻止)炎癥及支氣管收縮。由此抑制一種或多種炎性過程，例如白細胞遷出、黏附、趨化、胞吐(例如，酶、生長因子、組胺、細胞毒性蛋白的胞吐)、炎性介質(zhì)釋放、CRTH2表達細胞的存活或增殖。舉例而言，可根據(jù)本發(fā)明方法抑制炎性部位(例如，在哮喘或過敏性鼻炎中)Th2細胞、肥大細胞、嗜堿性粒細胞及嗜酸性粒細胞的活化或募集。具體而言，在上述分析中使用適當CRTH2激動劑使得下列實施例的化合物具有阻斷表達CRTH2受體的細胞活化及遷移的活性?？衫肅RTH2受體功能抑制劑治療的人疾病或病況包括(但不限于)炎性或過敏性疾病及病況，包括過敏性或非過敏性鼻炎或鼻竇炎、慢性鼻竇炎或鼻炎、鼻息肉、慢性鼻及鼻竇炎、急性鼻及鼻竇炎、哮喘、兒童哮喘、過敏性支氣管炎、肺泡炎、農(nóng)民病(Farmer'sdisease)、高反應性氣道、過敏性結(jié)膜炎、由感染(例如由細菌或病毒或蠕蟲或真菌或原生動物或其他病原體)引起的支氣管炎或肺炎、支氣管擴張癥、成人呼吸窘迫綜合征、支氣管及肺水腫、由不同原因(例如誤吸、吸入有毒氣體、蒸氣)引起的支氣管炎或肺炎或間質(zhì)性肺炎、由心臟衰弱、X-射線、輻射、化學療法引起的支氣管炎或肺炎或間質(zhì)性肺炎、與膠原性疾病(例如紅斑狼瘡、全身性硬皮病、肺纖維化、特發(fā)性肺纖維化(IPF))相關的支氣管炎或肺炎或間質(zhì)性肺炎、不同起因(包括石棉沉著病、硅肺、m.Boeck癥或肉樣瘤病、肉芽腫病、囊性纖維化或黏液黏稠病或α1-抗胰蛋白酶缺乏)引起之間質(zhì)性肺病或間質(zhì)性肺炎、嗜酸性粒細胞蜂窩織炎(例如，韋爾斯氏綜合征(Well'ssyndrome))、嗜酸性粒細胞肺炎(例如，呂弗勒氏綜合征(Loeffler'ssyndrome)、慢性嗜酸性粒細胞肺炎)、嗜酸性粒細胞筋膜炎(例如，舒爾曼氏綜合征(Shulman'ssyndrome))、遲發(fā)型過敏癥、非過敏性哮喘；運動引起的支氣管收縮；慢性阻塞性肺病(COPD)、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、咳嗽、肺氣腫；全身性過敏反應或超敏性反應、藥物過敏(例如，對青霉素、頭孢菌素過敏)、因攝入受污染色氨酸引起的嗜酸性細胞增多性肌痛綜合征、由昆蟲叮咬引起的過敏癥；自身免疫性疾病，例如類風濕性關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎、多發(fā)性硬化、全身性紅斑狼瘡、重癥肌無力、免疫性血小板減少癥(成人ITP、新生兒血小板減少癥、兒童ITP)、免疫性溶血性貧血(自身免疫型及藥物誘導型)、埃文斯綜合征(Evanssyndrome)(血小板及紅細胞免疫性血球減少)、新生兒Rh病、古德帕斯丘氏綜合征(Goodpasture'ssyndrome)(抗GBM疾病)、腹腔自身免疫性心肌病青少年型糖尿??；腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特病(Behcet'sdisease)；移植物排斥(例如，在移植中)，包括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主疾??；炎性腸病，例如克羅恩氏病(Crohn'sdisease)及潰瘍性結(jié)腸炎；脊椎關節(jié)??；硬皮病；銀屑病(包括T-細胞介導的銀屑病)及炎性皮膚病(例如皮炎、濕疹、特應性皮炎、過敏性接觸性皮炎、蕁麻疹)；血管炎(例如，壞死性、皮膚性及過敏性血管炎)；結(jié)節(jié)性紅斑；嗜酸性粒細胞肌炎、嗜酸性粒細胞筋膜炎、伴隨皮膚或器官白細胞滲入的癌癥。組合本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物可單獨或與其他式(Ia)或(Ib)化合物組合使用。式(Ia)或(Ib)化合物亦可任選與其他藥理學活性物質(zhì)組合?？捎糜诤斜景l(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物的藥物組合物的所述藥理學活性物質(zhì)可選自(但不限于)由下列組成的類別：β2-腎上腺素受體-激動劑(短效及長效β模擬物)、抗膽堿能藥(短效及長效)、抗炎類固醇(口服及局部用皮質(zhì)類固醇)、經(jīng)解離的糖皮質(zhì)激素模擬物、PDE3抑制劑、PDE4抑制劑、PDE7抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、PAF拮抗劑、LipoxinA4衍生物、FPRL1調(diào)節(jié)劑、LTB4-受體(BLT1、BLT2)拮抗劑、組胺-受體拮抗劑、PI3-激酶抑制劑、非受體酪氨酸激酶(例如LYN、LCK、SYK、ZAP-70、FYN、BTK或ITK)的抑制劑、MAP激酶(例如p38、ERK1、ERK2、JNK1、JNK2、JNK3或SAP)的抑制劑、NF-κB信號轉(zhuǎn)導途徑的抑制劑(例如IKK2激酶抑制劑)、iNOS抑制劑、MRP4抑制劑、白三烯生物合成抑制劑(例如5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑、cPLA2抑制劑、白三烯A4水解酶抑制劑或FLAP抑制劑)、非甾體抗炎藥(NSAID)、DP1-受體調(diào)節(jié)劑、血栓素受體拮抗劑、CCR1拮抗劑、CCR2拮抗劑、CCR3拮抗劑、CCR4拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR6拮抗劑、CCR7拮抗劑、CCR8拮抗劑、CCR9拮抗劑、CCR10拮抗劑、CXCR1拮抗劑、CXCR2拮抗劑、CXCR3拮抗劑、CXCR4拮抗劑、CXCR5拮抗劑、CXCR6拮抗劑、CX3CR1拮抗劑、神經(jīng)激肽(NK1、NK2)拮抗劑、鞘胺醇1-磷酸鹽受體調(diào)節(jié)劑、鞘胺醇1-磷酸鹽-裂解酶抑制劑、腺苷受體調(diào)節(jié)劑(例如A2a-激動劑)、嘌呤能受體的調(diào)節(jié)劑(例如P2X7抑制劑)、組蛋白脫乙?；?HDAC)活化劑、緩激肽(BK1、BK2)拮抗劑、TACE抑制劑、PPARγ調(diào)節(jié)劑、Rho-激酶抑制劑、白介素1-β轉(zhuǎn)化酶(ICE)抑制劑、Toll樣受體(TLR)調(diào)節(jié)劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、VLA-4拮抗劑、ICAM-1抑制劑、SHIP激動劑、GABAa受體拮抗劑、ENaC-抑制劑、黑皮質(zhì)素受體(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R、MC5R)調(diào)節(jié)劑、CGRP拮抗劑、內(nèi)皮縮血管肽拮抗劑、粘液調(diào)節(jié)劑、免疫治療劑、呼吸道消腫化合物、止咳化合物、CB2激動劑、類視黃醇、免疫抑制劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、甲基黃嘌呤、阿片樣受體激動劑、輕瀉劑、止泡劑、鎮(zhèn)痙劑、5-HT4激動劑，以及兩種或三種活性物質(zhì)的組合。優(yōu)選的是兩種或三種活性物質(zhì)的組合，即：本發(fā)明CRTH2拮抗劑與下列的組合：β模擬物、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR9拮抗劑、5-LO抑制劑、組胺受體拮抗劑、SYK抑制劑及磺胺類，或即：·CRTH2拮抗劑與β模擬物及皮質(zhì)類固醇、PDE4抑制劑、CCR3拮抗劑或LTD4拮抗劑的組合，·CRTH2拮抗劑與抗膽堿能藥及β模擬物、皮質(zhì)類固醇、PDE4抑制劑、CCR3拮抗劑或LTD4拮抗劑的組合，·CRTH2拮抗劑與皮質(zhì)類固醇及PDE4抑制劑、CCR3拮抗劑或LTD4拮抗劑的組合，·CRTH2拮抗劑與PDE4抑制劑及CCR3拮抗劑或LTD4拮抗劑的組合。視個別化合物而定，式(Ia)或(Ib)的CRTH2拮抗劑可以以選自互變異構(gòu)體、光學異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、外消旋體、非對映異構(gòu)體、藥理上可接受的酸加成鹽、溶劑合物或水合物的形式(只要所述形式存在)包含于本發(fā)明藥物組合物中。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選包含一種或多種、優(yōu)選一種呈基本上純對映異構(gòu)體形式的化合物1。在本發(fā)明藥物組合物中，可存在一種以上式(Ia)或(Ib)的CRTH2拮抗劑及一種以上其他藥理學活性化合物。醫(yī)藥形式用于給予式(Ia)或(Ib)化合物的適宜制劑包括(例如)片劑、膠囊、栓劑、溶液及粉末等。藥學活性化合物的含量以總組成計應介于0.05重量％至90重量％之間，優(yōu)選0.1重量％至50重量％?？赏ㄟ^將活性物質(zhì)與已知賦形劑混合來獲得適宜片劑，所述賦形劑為(例如)惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖；崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；黏合劑，例如淀粉或明膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或滑石，和/或延遲釋放試劑，例如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑亦可包含一些層。因此，可通過用通常用于片劑包衣的物質(zhì)(例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯樹膠、滑石、二氧化鈦或糖)將以類似于片劑的方式制備的核芯包衣來制備包衣片劑。為達成延時釋放或防止不相容性，該核芯亦可由多層組成。同樣，片劑包衣可由多層組成以達成延遲釋放，可使用上文所述用于片劑的賦形劑。含有本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合的糖漿或酏劑可另外含有甜味劑(例如糖精、甜精、甘油或糖)及增味劑(例如調(diào)味劑，例如香草醛或柑橘萃取物)。其亦可包含助懸劑或增稠劑(例如羧甲基纖維素鈉)，濕潤劑(例如，舉例而言脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物)或防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)。溶液系以常規(guī)方式制備，例如添加等滲劑、防腐劑(例如對-羥基苯甲酸酯)或穩(wěn)定劑(例如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽)，任選使用乳化劑和/或分散劑，同時(舉例而言)若將水用作稀釋劑，則可任選將有機溶劑用作增溶劑或助溶劑，并可將溶液轉(zhuǎn)移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶中。含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合的膠囊可通過(例如)將活性物質(zhì)與惰性載劑(例如乳糖或山梨醇)混合并將其裝入明膠膠囊中來制備。適宜栓劑可通過(例如)將其與出于此目的提供的載劑(例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物)混合來制備?？捎玫馁x形劑包括(但不限于)水；藥學上可接受的有機溶劑，例如石蠟(例如石油餾份)、植物油(例如花生油或芝麻油)、單官能或多官能醇(例如乙醇或甘油)；載劑，例如(舉例而言)天然礦物粉末(例如高嶺土、黏土、滑石、白堊)、合成礦物粉末(例如高分散硅酸及硅酸鹽)、糖類(例如蔗糖、乳糖及葡萄糖)、乳化劑(例如木脂素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)及潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸及月桂基硫酸鈉)。對于口服用途而言，片劑中除所說明的載劑外，當然亦可含有例如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣等添加劑，以及例如淀粉(優(yōu)選為馬鈴薯淀粉)、明膠等等各種添加物質(zhì)。例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石等潤滑劑亦可用于制造片劑。在水性懸浮液的情形下，除上述賦形劑外，所述活性物質(zhì)亦可與各種增味劑或著色劑組合。式(Ia)或(Ib)化合物亦可呈適用于吸入的制劑或藥物制劑形式給予?？晌胫苿┌晌敕勰?、含推進劑的計量式劑量氣霧劑或不含推進劑的可吸入溶液。在本發(fā)明范圍內(nèi)，術語不含推進劑的可吸入溶液亦包括濃縮物或即用型無菌可吸入溶液?？捎糜诒景l(fā)明范圍內(nèi)的制劑更詳細地闡述于說明書的下一部分中。本發(fā)明可用的可吸入粉末可含有(Ia)或(Ib)本身或其與適宜生理學上可接受的賦形劑的混合物。若活性物質(zhì)(Ia)或(Ib)系以與生理學上可接受的賦形劑的混合物形式存在，則可使用下列生理學上可接受的賦形劑制備本發(fā)明所述可吸入粉末：單糖(例如葡萄糖或阿拉伯糖)、二糖(例如乳糖、蔗糖、麥芽糖)、寡糖及多糖(例如右旋糖酐)、多元醇(例如山梨醇、甘露醇、木糖醇)、鹽(例如氯化鈉、碳酸鈣)或所述賦形劑的混合物。優(yōu)選地，使用單糖或二糖，而尤其優(yōu)選使用乳糖或葡萄糖，但其形式特別是(但不限于)水合物形式。出于本發(fā)明的目的，乳糖是尤其優(yōu)選的賦形劑，而乳糖一水合物尤其是最優(yōu)選的。在本發(fā)明的可吸入粉末的范圍內(nèi)，賦形劑的最大平均粒徑高達250μm，優(yōu)選介于10μm與150μm之間，最優(yōu)選介于15μm與80μm之間。向上文所提及的賦形劑中添加平均粒徑為1μm至9μm的較細賦形劑部分有時似乎是合適的。所述較細賦形劑亦選自上文所列舉的可能賦形劑。最后，為制備本發(fā)明的可吸入粉末，優(yōu)選向所述賦形劑混合物中添加平均粒徑優(yōu)選為0.5μm至10μm、更優(yōu)選1μm至5μm的微粉化活性物質(zhì)1。通過研磨及微粉化并最終將各成分混合在一起的制造本發(fā)明的可吸入粉末的工藝是現(xiàn)有技術公知的?？墒褂矛F(xiàn)有技術公知的吸入器給予本發(fā)明的可吸入粉末。本發(fā)明的含有氣體推進劑的吸入式氣霧劑可含有溶于氣體推進劑中或呈分散形式的式(Ia)或(Ib)化合物。式(Ia)或(Ib)化合物可以以單獨制劑形式或以普通制劑形式獲得，其中式(Ia)或(Ib)化合物二者均溶解、二者均分散或在每一情形下僅一種組份溶解且其他分散?？捎糜谥苽湮胧綒忪F劑的氣體推進劑是現(xiàn)有技術公知的。適宜的氣體推進劑選自烴(例如正丙烷、正丁烷或異丁烷)及鹵代烴(例如甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、環(huán)丙烷或環(huán)丁烷的氟化衍生物)。上述氣體推進劑可單獨或一起混合使用。尤其優(yōu)選的氣體推進劑選自TG134a及TG227及其混合物的鹵代烷烴衍生物。推進劑驅(qū)動的吸入式氣霧劑亦可含有其他成分，例如共溶劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、抗氧化劑、潤滑劑及pH調(diào)節(jié)劑。所有所述成分均為本領域所公知?？墒褂帽绢I域公知的吸入器(MDI＝計量式劑量吸入器)給予上文所提及的本發(fā)明的推進劑驅(qū)動的吸入式氣霧劑。此外，本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)的活性物質(zhì)可以不含推進劑的可吸入溶液及懸浮液形式給予。所用溶劑可呈水性或醇性，優(yōu)選為乙醇溶液。溶劑可為單獨的水或水與乙醇的混合物。不限制與于水與乙醇的相對比例，但最大優(yōu)選至多70％體積、更尤其至多60％體積且最優(yōu)選至多30％體積。其余體積由水補足。使用適宜酸將含有式(Ia)或(Ib)化合物的溶液或懸浮液調(diào)節(jié)至pH2至7，優(yōu)選2至5。可使用選自無機酸或有機酸的酸來調(diào)節(jié)pH。尤其適宜無機酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和/或磷酸。尤其適宜有機酸的實例包括抗壞血酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、馬來酸、琥珀酸、富馬酸、乙酸、甲酸和/或丙酸等。優(yōu)選無機酸為鹽酸及硫酸。亦能使用早已與一種活性物質(zhì)形成酸加成鹽的酸。在有機酸中，抗壞血酸、富馬酸及檸檬酸是優(yōu)選的。若需要，可使用上述酸的混合物，尤其是在除酸化性質(zhì)外還具有其他性質(zhì)的酸的情形下，例如作為調(diào)味劑、抗氧化劑或絡合劑(例如檸檬酸或抗壞血酸)。根據(jù)本發(fā)明，尤其優(yōu)選使用鹽酸來調(diào)節(jié)pH。若需要，在所述制劑中可省略添加乙二胺四乙酸(EDTA)或其常規(guī)鹽之一的乙二胺四乙酸鈉作為穩(wěn)定劑或絡合劑。其他實施方案可含有所述化合物。在優(yōu)選實施方案中，含量以乙二胺四乙酸鈉計小于100mg/100ml、優(yōu)選小于50mg/100ml、更優(yōu)選小于20mg/100ml。通常，乙二胺四乙酸鈉的含量為0-10mg/100ml的可吸入溶液是優(yōu)選的。可將共溶劑和/或其他賦形劑添加至不含推進劑的可吸入溶液中。優(yōu)選共溶劑是那些含有羥基或其他極性基團者，例如醇(尤其是異丙醇)、二醇(尤其是丙二醇)、聚乙二醇、聚丙二醇、二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸酯。在本文中術語賦形劑及添加劑表示任一藥理上可接受的物質(zhì)，其并非活性物質(zhì)但可將其與一種或多種活性物質(zhì)在生理學上適宜的溶劑中進行調(diào)配以改良活性物質(zhì)制劑的定性性質(zhì)。優(yōu)選地，所述物質(zhì)無藥理效果或與期望療法聯(lián)合時無可觀或至少無不期望的藥理效果。賦形劑及添加劑包括(例如)表面活性劑(例如大豆卵磷脂、油酸、脫水山梨醇酯(例如聚山梨醇酯)、聚乙烯基吡咯烷酮)、其他穩(wěn)定劑、絡合劑、抗氧化劑和/或防腐劑(其保證或延長最終藥物制劑的保質(zhì)期)、調(diào)味劑、維生素和/或其他本領域公知的添加劑。添加劑亦包括藥理上可接受的鹽(例如氯化鈉)作為等滲劑。舉例而言，優(yōu)選賦形劑包括例如抗壞血酸等抗氧化劑，條件是其尚未用于調(diào)節(jié)人體內(nèi)存在的pH、維生素A、維生素E、生育酚及類似維生素及維生素原。防腐劑可用于保護制劑不受病原體污染。適宜防腐劑是那些本領域公知的，尤其是鯨蠟基吡啶鹽酸鹽、苯扎氯銨或苯甲酸或苯甲酸鹽(例如苯甲酸鈉)，其呈自現(xiàn)有技術所獲知的濃度。上文所提及的防腐劑優(yōu)選以最多50mg/100ml的濃度存在，更優(yōu)選介于5mg/100ml與20mg/100ml之間。本發(fā)明化合物的劑量本質(zhì)上極大地取決于給予方法及所治療的病狀。當通過吸入給予時，式(Ia)或(Ib)化合物的特征在于即使在劑量處于μg范圍內(nèi)時仍具有高效力。式(Ia)或(Ib)化合物超過μg范圍使用亦可能有效。舉例而言，劑量則可處于克范圍內(nèi)。在另一方面中，本發(fā)明涉及特征在于含有式(Ia)或(Ib)化合物的上述藥物制劑本身，尤其涉及可通過吸入給予的上述藥物制劑。下列制劑實施例闡釋本發(fā)明而非限制其范圍：藥物制劑的實施例：將精細研磨的活性物質(zhì)、乳糖及一些玉米淀粉混合在一起。使該混合物過篩，隨后用聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液將其潤濕，捏合，濕法制粒并干燥。將所述顆粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸鎂篩分并混合在一起。將混合物壓制成適宜形狀及尺寸的片劑。將精細研磨的活性物質(zhì)、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮混合在一起，篩分混合物并將其與剩余玉米淀粉及水一起處理以形成顆粒，干燥并篩分該顆粒。添加羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂并加以混合并壓制混合物以形成適宜尺寸的片劑。C)安瓿溶液活性物質(zhì)(Ia)或(Ib)50mg氯化鈉50mg注射用水5ml將活性物質(zhì)溶于水中，其pH為水自身的pH或任選為pH5.5至6.5，并添加氯化鈉使溶液具有等滲性。過濾所得溶液以去除致熱源并將濾液在無菌條件下轉(zhuǎn)移至安瓿中，然后將其滅菌并熱密封。安瓿含有5mg、25mg及50mg活性物質(zhì)。D)計量式氣霧劑活性物質(zhì)(Ia)或(Ib)0.005脫水山梨醇三油酸酯0.1單氟三氯甲烷及TG134a:TG2272:1補足至100利用計量閥將懸浮液轉(zhuǎn)移至常規(guī)氣霧劑容器中。優(yōu)選地，每次致動時釋放50μl懸浮液。若需要，活性物質(zhì)亦可以以更高劑量釋放(例如0.02重量％)。E)溶液(以mg/100ml計)該溶液可以以常規(guī)方式制備。F)可吸入粉末活性物質(zhì)(Ia)或(Ib)12μg乳糖一水合物補足至25mg所述可吸入粉末以常規(guī)方式通過混合單獨成分來制備。下列實施例用于進一步闡釋本發(fā)明而非限制其范圍。實施例I.HPLC方法方法A：HPLC-MS：Agilent1100流動相：A：含0.032％NH4OH的水B：甲醇柱：XBridgeC18，3,5μm，4.6×50mm(柱溫度：恒溫40℃)。通過二極管陣列檢測器于210至500nm波長下檢測。方法B：HPLC-MS：WatersZQMS，Alliance2690/2695HPLC，2996二極管陣列檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersXBridgeC18，4.6×20mm，3.5μm(柱溫度：恒溫40℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法C：HPLC：WatersAcquity，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersXBridgeBEHC18，2.1×30mm，1.7μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法D：HPLC：WatersAcquity，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.13％TFA的水B：含0.05％TFA的甲醇柱：WatersXBridgeBEHC18，2.1×30mm，1.7μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法E：HPLC：WatersAcquity，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersXBridgeC18，2.1×30mm，2.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法F：HPLC：Agilent1200，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersXBridgeC18，3×30mm，2.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法G：HPLC-MS：WatersAlliance，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％NH3的水B：含0.1％NH3的甲醇柱：WatersXBridgeC18，4.6×30mm，3.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法H：HPLC-MS：WatersAlliance，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersSunFireC18，4.6×30mm，3.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法J：HPLC：WatersAcquity，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.13％TFA的水B：含0.05％TFA的甲醇柱：WatersSunfireC18，2.1×30mm，2.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法K：HPLC-MS：WatersAlliance，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：含0.1％TFA的甲醇柱：WatersXBridgeC18，4.6×30mm，3.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法L：HPLC-MS：WatersAlliance，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersXBridgeC18，4.6×30mm，3.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法M：HPLC-MS：Waters2695HPLC，ZQMS，2996二極管陣列檢測器，2695自動取樣機流動相：A：含0.1％NH3的水B：含0.1％NH3的甲醇柱：WatersXBridgeC18，4.6×30mm，3.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法N：HPLC：WatersAcquity，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.13％TFA的水B：含0.08％TFA的甲醇柱：WatersXBridgeBEHC18，2.1×30mm，1.7μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。方法O：HPLC：Agilent1200，配以DA及MS檢測器流動相：A：含0.1％TFA的水B：甲醇柱：WatersXBridgeC18，3×30mm，2.5μm(柱溫度：恒溫60℃)。通過二極管陣列檢測器在210至400nm波長下檢測。II.起始化合物的合成A)胺的合成1.)[1-(4-氨基芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯a)將K2CO3(2.76g，19.9mmol)添加至(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸甲酯(3.90g，23mmol)及4-硝基芐基溴(4.60g，20.7mmol)于乙腈中的溶液中，并在室溫將混合物攪拌1小時。將反應混合物傾入水中并通過乙酸乙酯萃取兩次。通過MgSO4干燥有機相并減壓蒸發(fā)，獲得7.50g的[3,5-二甲基-1-(4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]-乙酸甲酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝304)。b)將10％鈀炭(500g)添加至[3,5-二甲基-1-(4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]-乙酸甲酯(3.90g，10.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中并氫化該混合物。濾去催化劑并減壓濃縮濾液。通過制備型反相HPLC(梯度：甲醇溶于水+0.1％NH3中)純化混合物，獲得1.18g標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝274；保留時間HPLC：2.13分鐘(方法A))。2.)[1-(4-氨基-2-氯-芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯a)將K2CO3(1.59g，11.5mmol)添加至(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(1.40g，7.7mmol)及2-氯-4-硝基芐基溴(4.60g，20.7mmol)于20ml乙腈中的溶液中，并在室溫將混合物攪拌48小時。通過蒸發(fā)移除溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷/水中。通過二氯甲烷萃取后，通過Na2SO4干燥有機相，并減壓蒸發(fā)，獲得2.79g的[3,5-二甲基-1-(2-氯-4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]-乙酸乙酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝352；保留時間：1.95分鐘(方法A))。b)將阮內(nèi)鎳(250mg)添加至[3,5-二甲基-1-(2-氯-4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯(2.39g，6.8mmol)的甲醇(40ml)溶液并使混合物氫化。濾去催化劑并減壓濃縮濾液，獲得1.18g標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝322；保留時間HPLC：1.76分鐘(方法A))。3.)[1-(4-氨基-芐基)-3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基]-乙酸乙酯a)將K2CO3(10.80g，78.1mmol)添加至(3,5-二乙基-1H-吡唑-4-基)-乙酸乙酯(10.95g，52.1mmol)及4-硝基芐基溴(14.625g，68mmol)于乙腈(110ml)中的溶液中，并在室溫將混合物攪拌48小時。將反應混合物傾入水中并通過乙酸乙酯萃取兩次。通過MgSO4干燥有機相并減壓蒸發(fā)。通過MPLC使用乙酸乙酯/環(huán)己烷純化殘余物，獲得12.50g的[3,5-二乙基-1-(4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝346；保留時間HPLC：1.42分鐘(方法B))。b)將阮內(nèi)鎳(500mg)添加至[3,5-二甲基-1-(4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸乙酯(6.66g，19.3mmol)的甲醇(500ml)溶液中，并在50psi及室溫使混合物氫化。濾去催化劑并減壓濃縮濾液，獲得4.38g標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝316；保留時間HPLC：1.09分鐘(方法B))。4.)[1-(4-氨基-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯a)將K2CO3(10.1g，73.3mmol)添加至(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸甲酯(10g，48.9mmol)及2-氟-4-硝基芐基溴(11.5g，49.1mmol)于乙腈(150ml)中的溶液中，并在60℃將混合物攪拌48小時。通過蒸發(fā)移除溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷/水中。通過二氯甲烷萃取后，通過Na2SO4干燥有機層，并減壓蒸發(fā)。通過MPLC(環(huán)己烷/乙醚7:3)純化殘余物，獲得13g的[3,5-二甲基-1-(2-氟-4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝322；保留時間(HPLC)：0.85分鐘(方法C))。b)將阮內(nèi)鎳(6g)添加至[3,5-二甲基-1-(2-氟-4-硝基-芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯(13g，40.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中，并在50psi及50℃使混合物氫化。濾去催化劑并減壓濃縮濾液。通過在二異丙醚中結(jié)晶來純化混合物以獲得12.8g標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝292；保留時間HPLC：0.61分鐘(方法C))。5.)[1-(4-氨基-2-氯-芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]-乙酸叔丁酯a)將K2CO3(2.575g，18.6mmol)添加至(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸叔丁酯(2.6g，12.4mmol，依照WO2007/141267利用2,4-戊二酮替代3,5-庚二酮制備)及2-氯-4-硝基芐基溴(3.11g，12.4mmol)于乙腈(30ml)中的溶液中，并在室溫將混合物攪拌48小時及然后在60℃攪拌2小時。濾去固體并通過蒸發(fā)移除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷/水中。通過二氯甲烷萃取之后，通過MgSO4干燥有機層并減壓蒸發(fā)，獲得4.4g的[3,5-二甲基-1-(2-氯-4-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝380)。b)將阮內(nèi)鎳(440mg)添加至[3,5-二甲基-1-(2-氯-4-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(4.40g，11.6mmol)的甲醇(80ml)溶液中，并在50psi及室溫使混合物氫化12小時。濾去催化劑并減壓濃縮濾液，獲得2.4g標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝350；保留時間HPLC：0.76分鐘(方法D))。6.)[1-(4-氨基芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯該標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝316；保留時間HPLC：0.65分鐘(方法E))為類似方法II.A.5，使用4-硝基芐基溴替代2-氟-4-硝基芐基溴來合成。7.)[1-(4-氨基-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯a)將K2CO3(6.615g，47.9mmol)添加至(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(10g，47.6mmol，依照WO2007/141267使用2,4-戊二酮替代3,5-庚二酮制備)及2-氟-4-硝基芐基溴(11.2g，47.9mmol)于乙腈(150ml)中的溶液中，并在室溫將混合物攪拌24小時。濾去固體并通過蒸發(fā)移除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷/水中。通過二氯甲烷萃取之后，通過MgSO4干燥有機層并減壓蒸發(fā)。通過MPLC(環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3，硅膠60)純化殘余物，獲得13.6g的[3,5-二甲基-1-(2-氟-4-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝364，TLC：Rf＝0.23(環(huán)己烷/乙酸乙酯7:3，硅膠60F254))。b)將阮內(nèi)鎳(6g)添加至[3,5-二甲基-1-(2-氟-4-硝基芐基)-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(13.6g，37.4mmol)的甲醇(250ml)溶液中，并在50psi及50℃使混合物氫化12小時。濾去催化劑并減壓濃縮濾液，獲得11.6g標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝334；TLC：Rf＝0.53(二氯甲烷/甲醇95:5，硅膠60F254))。B)羧酸的合成1.)1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸a)將叔丁醇鉀(108mg，0.965mmol)添加至5-氟吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.965mmol)的二甲亞砜(6ml)溶液中，并在50℃將混合物攪拌30分鐘。冷卻至室溫之后，添加溴乙烷(0.081ml，1.06mmol)并在室溫將混合物攪拌2.5小時。伴隨冷卻添加水并通過乙酸乙酯萃取混合物。通過水及飽和NaCl水溶液清洗有機層，通過MgSO4干燥及真空蒸發(fā)溶劑，獲得200mg的1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝236)。b)將NaOH水溶液(1M，1.7ml)添加至1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(200mg，0.85mmol)的二烷(2ml)溶液中，并在60℃將混合物攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物懸浮于少量水中并通過乙酸(2M)中和。過濾沉淀物，通過水清洗及干燥，獲得140mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝208；保留時間HPLC：1.21分鐘(方法F))。以下吲哚羧酸為類似于該方法制備：1-芐基-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝252保留時間HPLC：0.84分鐘(方法E))；1-丁基-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝218)；5-氟-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝222)；1-丁基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝236)；1-丙基-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝204)；1-乙基-4-氟-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝208；保留時間HPLC：0.80分鐘(方法E))；1-乙基-6-氟-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M+H]-＝206；保留時間HPLC：0.71分鐘(方法E))；6-氟-1-丙基-1H-吲哚-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M-H]-＝220；保留時間HPLC：0.77分鐘(方法E))。2.)3-乙基-5-氟苯并呋喃-2-甲酸a)將K2CO3(1.08g，7.8mmol)添加至5-氟-2-羥基-苯丙酮(0.9g，5.2mmol)及溴乙酸叔丁酯(0.9ml，6.1mmol)于乙腈(15ml)中的溶液中，并使混合物回流3小時。冷卻至室溫之后，將混合物傾入水中并通過乙酸乙酯萃取。通過水清洗有機層兩次，通過MgSO4干燥及真空蒸發(fā)溶劑，獲得1.47g的(4-氟-2-丙?；窖趸?乙酸叔丁酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝283；保留時間HPLC：0.88分鐘(方法D))。b)將甲醇鈉的甲醇(5.4M，20ml)溶液添加至(4-氟-2-丙酰基苯氧基)乙酸叔丁酯(1.47g，5.2mmol)的無水乙醇(20ml)溶液中，并在80℃將混合物攪拌12小時。冷卻至室溫及蒸發(fā)溶劑之后，將殘余物溶于水中并通過鹽酸(1M)酸化。過濾沉淀物，通過水清洗及干燥，獲得440mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M-H]-＝207；保留時間HPLC：0.87分鐘(方法G))。以下苯并呋喃羧酸是類似于此方法制備的：7-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M-H]-＝209；保留時間HPLC：1.28分鐘(方法H))；5-氟-3-丙基苯并呋喃-2-甲酸(ESI質(zhì)譜:[M-H]-＝221；保留時間HPLC：1.01分鐘(方法G))；3-乙基-7-氟苯并呋喃-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M-H]-＝207；保留時間HPLC：0.77分鐘(方法E))；3-乙基-5,7-二氟苯并呋喃-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M-H]-＝225；保留時間HPLC：1.32分鐘(方法L))；6-氯苯并呋喃-2-甲酸(ESI質(zhì)譜：[M-H]-＝195；保留時間HPLC：1.72分鐘(方法H))。III)化合物(Ia)及(Ib)的合成化合物1：(1-(2-氟-4-[(1H-吲哚-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(偶合方法C1)：a)將TBTU(139mg，0.43mmol)及N,N-二異丙基胺(0.126ml，0.74mmol)添加至吲哚-2-甲酸(80mg，0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液中。隨后添加[1-(4-氨基-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯(120mg，0.41mmol)。在室溫將混合物攪拌12小時。然后添加K2CO3水溶液(2M，0.5ml)。以二氯甲烷/甲醇(9:1，10ml)將所得混合物沖過Al2O3。真空移除溶劑，獲得82.3mg的(1-(2-氟-4-[(1H-吲哚-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝435；保留時間HPLC：0.41分鐘(方法N))。b)將(1-(2-氟-4-[(1H-吲哚-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(82mg，0.19mmol)溶于甲醇(0.5ml)中。添加NaOH水溶液(4M，0.3ml)并在室溫將混合物攪拌2小時。通過甲醇/水稀釋所得混合物，濾去固體，并在蒸發(fā)之后通過HPLC(Gilson，XRSPursuit，甲醇/H2O+0.1％濃NH3)純化殘余物。濃縮含有標題化合物的級分并冷凍干燥，獲得15mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝421；保留時間HPLC：1.04分鐘(方法G))。1H-NMR400MHz(DMSO-d6):δ[ppm]＝2.03(s,3H),2.14(s,3H),2.52(s,3H),3.21(s,2H),5.16(s,2H),6.99(t,1H),7.08(t,1H),7.23(t,1H),7.39(s,1H),7.48(m,2H),7.66(d,1H),7.79(d,1H),10.45(s,1H),11.79(br.,1H)。下表1的化合物2及3是類似于偶合方法1，使用適宜的起始胺及羧酸制備的。化合物4：(1-{4-[(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(偶合方法C2)：a)將二異丙基乙胺(1.5ml，8.8mmol)及5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸(369mg，1.9mmol)添加至[1-(4-氨基芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯(400mg，1.46mmol)于5ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫攪拌10分鐘之后，在冷卻下，添加1-丙基膦酸環(huán)酐在乙酸乙酯(1.725ml，2.93mmol)中的50％溶液并在室溫將混合物攪拌12小時。在真空中蒸發(fā)溶劑并通過MPLC(二氯甲烷/甲醇98:2)純化殘余物，獲得410mg的(1-{4-[(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝450；TLC：Rf＝0.56(二氯甲烷/甲醇95:5，硅膠60F254))。b)將1MNaOH(2.3ml)添加至(1-{4-[(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(410mg，0.91mmol)的二烷/水(10ml/10ml)溶液中，并在室溫將混合物攪拌24小時。通過水稀釋混合物并通過鹽酸(1M，3.25ml)酸化。過濾沉淀物，通過水清洗及干燥，獲得338mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝436；保留時間HPLC：0.85分鐘(方法D))。1H-NMR400MHz(DMSO-d6):δ[ppm]＝2.05(s,3H),2.10(s,3H),2.52(s,3H),3.24(s,2H),5.16(s,2H),7.10(d,2H),7.37(t,1H),7.66(m,2H),7.75(d,2H),10.40(s,1H),12.05(br.,1H)。下表1及2中的化合物5至26及57至59是類似于偶合方法C2，使用適宜的起始胺及羧酸制備的?；衔?7：(1-{2-氟-4-[(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基}-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸(偶合方法C3)：a)將二異丙基乙胺(0.516ml，3mmol)添加至5-氟-3-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸(194mg，1mmol)于5ml二甲基甲酰胺中的溶液中，并添加HATU(399mg，1.05mmol)。在室溫攪拌25分鐘之后，陸續(xù)添加二甲基甲酰胺(1ml)及中間體[1-(4-氨基-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯(291mg，1mmol)。然后添加二異丙基乙胺(0.344ml，2mmol)及二甲基甲酰胺(2ml)，并在室溫將混合物攪拌48小時。隨后添加乙酸乙酯及水及濾去沉淀物。通過乙酸(1N)萃取有機層兩次，通過NaHCO3(5重量％)水溶液萃取一次并通過水萃取兩次，通過MgSO4干燥。真空蒸發(fā)移除溶劑。通過MPLC(二氯甲烷/甲醇96:4)純化殘余物，獲得120mg的(1-(2-氟-4-[(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸甲酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝468；TLC：Rf＝0.72(二氯甲烷/甲醇9:1，硅膠60F254))。b)將NaOH水溶液(1M，2.3ml)添加至(1-(2-氟-4-[(5-氟-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)-氨基]-芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸甲酯(119mg，0.26mmol)的二烷/水(7ml/7ml)溶液中，并在室溫將混合物攪拌12小時并在60℃攪拌2小時。通過水稀釋混合物，通過鹽酸(1M，1ml)酸化并通過乙酸乙酯萃取。通過MgSO4干燥有機層，真空蒸發(fā)溶劑，通過二異丙基醚使殘余物結(jié)晶并通過過濾分離沉淀物，獲得69mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝454；保留時間HPLC：0.90分鐘(方法D))。1H-NMR400MHz(DMSO-d6):δ[ppm]＝2.03(s,3H),2.14(s,3H),2.57(s,3H),3.28(s,2H),5.18(s,2H),6.96(t,1H),7.37(t,1H),7.54(d,1H),7.66(m,2H),7.79(d,1H),10.60(s,1H),12.07(br.,1H)。下表1中的化合物28至31是類似于偶合方法C3，使用適宜的起始胺及羧酸制備的?；衔?2：(1-(4-[(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(偶合方法C4)：a)將草酰氯(0.094ml，0.68mmol)及一滴二甲基甲酰胺添加至1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-甲酸(140mg，0.68mmol)于6ml二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌1小時之后，真空蒸發(fā)移除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中并滴入[1-(4-氨基-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸甲酯(177mg，0.61mmol)及二異丙基乙胺(0.23ml，1.35mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液中。添加4-二甲氨基吡啶(8.255mg，0.069mmol)，然后在室溫將溶液攪拌12小時。通過鹽酸(1M)萃取溶液兩次，通過水萃取兩次，通過NaOH水溶液(1M)萃取兩次并通過水萃取兩次。通過MgSO4干燥有機層，過濾及真空蒸發(fā)溶劑。通過MPLC(二氯甲烷/甲醇95:5)純化殘余物，獲得160mg的(1-(4-[(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝481；保留時間HPLC：0.93分鐘(方法D))。b)將NaOH水溶液(1M，0.66ml)添加至(1-(4-[(1-乙基-5-氟-1H-吲哚-2-羰基)氨基]-2-氟芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸甲酯(160mg，0.33mmol)的二烷(2ml)溶液中，并在60℃將混合物攪拌1小時。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物懸浮于水中并通過乙酸(2M)處理。將沉淀物凍干，溶于甲醇及少量二甲基甲酰胺中，并通過少量水使產(chǎn)物沉淀，過濾及干燥，獲得137mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝467；保留時間HPLC：0.89分鐘(方法D))。1H-NMR400MHz(DMSO-d6):δ[ppm]＝1.30(t,6H),2.04(s,3H),2.13(s,3H),3.25(s,2H),4.55(q,4H),5.16(s,2H),6.97(t,1H),7.17(t,1H),7.29(s,1H),7.47(m,1H),7.62(dd,1H),7.74(d,1H),10.52(s,1H)?；衔?3：(1-(4-[(7-氯-3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸(偶合方法C4)：a)將草酰氯(0.123ml，1.14mmol)及一滴二甲基甲酰胺添加至7-氯-3-甲基苯并呋喃-2-甲酸(185mg，0.88mmol)于6ml二氯甲烷中的溶液。在室溫攪拌1小時之后，真空蒸發(fā)移除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(5ml)中及滴入呈甲苯磺酸鹽形式的[1-(4-氨基芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(428mg，1mmol)及二異丙基乙胺(0.39ml，2.27mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液。添加4-二甲氨基吡啶(11mg，0.09mmol)，然后在室溫將溶液攪拌12小時。通過鹽酸(1M)萃取溶液兩次，通過水萃取兩次，通過NaOH水溶液(1M)萃取兩次并通過水萃取兩次。通過MgSO4干燥有機層，過濾及真空蒸發(fā)溶劑，獲得426mg的(1-(4-[(7-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝508；保留時間HPLC：1.60分鐘(方法H))。b)將三氯乙酸(400ml，5.2mmol)添加至(1-(4-[(7-氯-3-甲基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙酸叔丁酯(426mg，0.84mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，并在室溫將混合物攪拌3天。真空蒸發(fā)溶劑，并將殘余物懸浮于水中，并通過乙醚處理及濾出沉淀物，獲得174mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝452；保留時間HPLC：1.39分鐘(方法J))。1H-NMR400MHz(DMSO-d6):δ[ppm]＝2.07(s,3H),2.14(s,3H),2.57(s,3H),3.29(s,2H),5.17(s,2H),7.12(d,2H),7.38(t,1H),7.62(d,1H),7.74(d,2H),7.76(d,1H),10.33(s,1H)?；衔?8：(1-(4-[(3-乙基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸(偶合方法C4)a)將草酰氯(0.335ml，3.1mmol)及一滴二甲基甲酰胺添加至3-乙基-5-氟苯并呋喃-2-甲酸(450mg，2.16mmol)于10ml二氯甲烷中的溶液中。在室溫攪拌1小時之后，真空蒸發(fā)移除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(10ml)中及滴入呈4-甲苯磺酸鹽形式的[1-(4-氨基芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基]乙酸叔丁酯(1.054g，2.16mmol)及二異丙基乙胺(1.3ml，7.57mmol)于二氯甲烷(5ml)中的溶液。添加4-二甲氨基吡啶(26.4mg，0.216mmol)，然后在室溫將溶液攪拌12小時。真空蒸發(fā)溶劑，溶于100ml乙酸乙酯，并通過水萃取溶液兩次，通過鹽酸(0.5M)萃取一次，通過水萃取一次，通過NaHCO3水溶液(5重量％)萃取一次并通過水萃取一次。通過MgSO4干燥有機層，過濾及真空蒸發(fā)溶劑。通過MPLC(二氯甲烷/甲醇98:2)純化殘余物，獲得150mg的1-(4-[(3-乙基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸叔丁酯(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝506；保留時間HPLC：1.02分鐘(方法D))。b)將蒙脫石KSF(300mg)添加至(1-(4-[(3-乙基-5-氟苯并呋喃-2-羰基)氨基]芐基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-乙酸叔丁酯(150mg，0.30mmol)的乙腈(25ml)溶液中，并使混合物回流6小時。通過乙腈將混合物稀釋至400ml，回流5分鐘及過濾。真空蒸發(fā)溶劑并通過二甲基甲酰胺(300ml)清洗殘余物。在過濾之后，通過蒸發(fā)移除溶劑并通過丙酮(200ml)處理殘余物。研磨之后，濾出沉淀物并通過丙酮清洗，獲得112mg的標題化合物(ESI質(zhì)譜：[M+H]+＝450；保留時間HPLC：0.85分鐘(方法E))。1H-NMR400MHz(DMSO-d6):δ[ppm]＝1.21(t,6H),2.04(s,3H),2.11(s,3H),3.09(q,4H),3.27(s,2H),5.16(s,2H),7.09(d,2H),7.33(t,1H),7.67(m,2H),7.76(d,2H),10.39(s,1H)。下表1中的化合物34至47及49至56是類似偶合方法C4，使用適宜的起始胺及羧酸制備的。IV)生物學測試使用下列生物學測試方法對本發(fā)明的式(Ia)或(Ib)化合物進行測試，在整個系統(tǒng)中測定其自CRTH2受體取代PGD2的能力，及其拮抗PGD2在CRTH2受體處的功能性作用的能力。人CRTH2受體膜的制備及放射性配體結(jié)合分析使用自經(jīng)人CRTH2受體轉(zhuǎn)染的中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1細胞)(CHO-K1-hCRTH2細胞，PerkinElmer，目錄編號ES-561-C)制得的膜來測定CRTH2拮抗劑的結(jié)合。為了制備細胞膜，將CHO-K1-hCRTH2細胞在含補充有400μg/mlG418的CHOSFMII培養(yǎng)基中的懸浮液中培養(yǎng)。通過在室溫以300g離心10分鐘來收獲細胞。將細胞沉淀物重新懸浮于包括蛋白酶抑制劑混合物(Complete，Roche)的磷酸鹽緩沖液(PBS)中，并調(diào)整至10E7個細胞/ml的濃度。通過氮分解法來破壞CHO-K1-hCRTH2細胞，獲得膜制劑。通過離心(在4℃，500g，30分鐘)去除細胞碎片，并將上清液轉(zhuǎn)移至新試管中，隨后在4℃以40000g再次離心1小時，使膜沉積。將膜懸浮于不含牛血清白蛋白的SPA培育緩沖液(50mMTrisHCl、10mMMgCl2、150mMNaCl、1mMEDTA，pH7.4)中，通過使其通過一次性針頭(Terumo，23Gx1")而均質(zhì)化，并分成等份儲存在-80℃。CRTH2受體結(jié)合測試以鄰近閃爍分析(SPA)模式，利用放射性配體[3H]-PGD2(PerkinElmer，NET616000MC)來進行。通過使CHO-K1-hCRTH2細胞膜通過一次性針頭(Terumo，23Gx1")再次均質(zhì)化，并于SPA培育緩沖液中稀釋至適宜濃度(0.5-10μg蛋白/孔)。在96孔微量滴定板(PerkinElmer，目錄編號6005040)中在SPA培育緩沖液中建立SPA分析，其中最終體積為200μl/孔且最終濃度為50mMTris-HCl、10mMMgCl2、150mMNaCl、1mMEDTApH7.4、0.1％牛血清白蛋白。SPA分析混合物含有60μl膜懸浮液、80μl經(jīng)麥胚凝集素涂布的PVT珠粒(GEHealthcare，RPNQ-0001，0.3mg/孔)、于SPA緩沖液中稀釋的40μl[3H]-PGD2(最終濃度為1nM(50000dpm))及20μl測試化合物(溶于二甲亞砜中)。在室溫將SPA分析混合物培育3小時。利用閃爍計數(shù)器(MicroΒetaTrilux，Wallac)來測定結(jié)合放射性。在不存在(總結(jié)合，Bo)及存在(非特異性結(jié)合，NSB)未經(jīng)標記的PGD2(1μM，CaymanChemical，目錄編號12010)或參考CRTH2拮抗劑(10μMCAY10471，CaymanChemical，目錄編號10006735)時測定[3H]-PGD2對CHOK1-hCRTH2細胞膜的結(jié)合。由總結(jié)合(Bo)或在指定化合物濃度的測試化合物(B)存在下的結(jié)合減去非特異性結(jié)合(NSB)的計算法測定測試化合物的親和性。將NSB值設定為100％抑制。將Bo-NSB值設定為0％抑制。％抑制值在所指定化合物濃度下(例如在1μM下)獲得，測試化合物的％抑制通過公式100-((B-NSB)*100/(Bo-NSB))來計算。通過差異分析(assayvaraince)發(fā)現(xiàn)，％抑制值高于100％。通過使用基于質(zhì)量作用定律的程式“easysys”對以0.1nM至30000nM劑量范圍內(nèi)的若干化合物濃度獲得的實驗數(shù)據(jù)實施迭代擬合來計算解離常數(shù)Ki(Schittkowski，NumMath68，129-142(1994))。CRTH2CAMP功能性分析方案該分析在CHO-K1-hCRTH2細胞中實施。通過用10μM福斯高林(Forskolin)(一種腺苷酸環(huán)化酶活化劑)刺激細胞來產(chǎn)生細胞內(nèi)cAMP。添加PGD2以活化CRTH2受體，從而導致福斯高林誘導的cAMP生成衰減。在CHO-K1-hCRTH2細胞中對測試化合物對于福斯高林誘導的PGD2所介導的cAMP生成衰減的抑制能力進行測試。在轉(zhuǎn)瓶中在補充有400μg/mlG418的CHOSFMII培養(yǎng)基中培養(yǎng)CHO-K1-hCRTH2細胞。通過在室溫以300g離心10分鐘收獲細胞。將細胞沉淀物洗滌并懸浮于PBS中。將細胞調(diào)節(jié)至4×10E6個細胞/ml的最終濃度。將測試化合物稀釋于二甲亞砜中，并在一些化合物濃度下在介于0.1nM至3000nM間的劑量范圍內(nèi)進行測試。通過AlphaScreencAMP分析(PerkinElmer，目錄編號6760625M)在384孔光學板(PerkinElmer，目錄編號6007290)中測定cAMP含量，其中總分析體積為50μl。在37℃將10μl細胞(40.000個細胞/孔)培育30分鐘，其中10μl刺激混合物含有最終濃度為10μM福斯高林、30nMPGD2、0.5mMIBMX、5mMHEPES、1xHBSS緩沖液、0.1％BSA(調(diào)節(jié)至pH7.4)及不同濃度的測試化合物。然后，添加含有SA供體珠粒、生物素化cAMP、抗-cAMP受體珠粒、0.3％Tweeen-20、5mMHEPES、0.1％BSA(調(diào)節(jié)至pH7.4)的30μl裂解及檢測混合物。在2小時的培育時間后，在AlphaQuest-HTS儀器上讀取AlphaScreen信號。通過使用Prism軟件來計算IC50值。其他CRTH2功能性分析方案所測試化合物拮抗PGD2在CRTH2受體處的功能性作用的能力亦可通過本領域公知的方法來證實，例如通過全細胞結(jié)合分析、GTPgS分析、BRET分析、磷酸肌醇累積分析、CRTH2細胞表面表達分析、Ca2+流入量分析、ERK磷酸化分析、細胞遷移分析、嗜酸性粒細胞形狀變化分析、Th2細胞脫粒分析或嗜堿性粒細胞活化分析，如下列所述：Mathiesen等人，MolPharmacol.2005，68:393-402；Mimura等人，JPharmacolExpTher，2005，314:244-51；Sandham等人，BioorgMedChemLett，2007，17:4347-50；SandhamBioorgMedChemLett，2009，19:4794-8；Crosignani等人，JMedChem，2008，51:2227-43；Royer等人，EurJClinInvest，2008，38:663-71；Boehme等人，IntImmunol，2009，21:621-32；Sugimoto等人，PharmacolExpTher，2003，305:347-52；Monneret等人，JPharmacolExpTher，2005，312:627-34；Xue等人，JImmunol，2005，175:6531-6。表達CRTH2受體的細胞包括那些本質(zhì)上表達CRTH2受體的細胞，例如AML14.3D10及NCI-H292細胞(Sawyer等人，BrJPharmacol，2002，137:1163-72；Chiba等人，IntArchAllergyImmunol，2007，143Suppl1:23-7)；那些經(jīng)添加化學品誘導以表達CRTH2受體的細胞，例如經(jīng)(例如)丁酸處理的HL-60或AML14.3D10細胞(Sawyer等人，BrJPharmacol，2002，137:1163-72)或經(jīng)工程改造以表達重組CRTH2受體的細胞系，例如L1.2、CHO、HEK-293、K562或CEM細胞(Liu等人，BioorgMedChemLett，2009，19:6840-4；Sugimoto等人，PharmacolExpTher，2003，305:347-52；Hata等人，MolPharmacol，2005，67:640-7；Nagata等人，F(xiàn)EBSLett，1999，459:195-9)。最后，在所述分析中可利用血液或組織細胞，例如使用如Hansel等人，JImmunolMethods，1991，145，105-110所述方法分離得到的人外周血嗜酸性粒細胞、或如Xue等人，JImmunol，2005，175:6531-6所述分離及處理得到的人Th2細胞、或如Monneret等人，JPharmacolExpTher，2005，312:627-34所述分離及表征得到的人嗜堿性粒細胞。具體而言，在上述分析中本發(fā)明化合物具有結(jié)合CRTH2受體的活性且通過CRTH2配體來抑制CRTH2活化。本文所用“活性”欲指，當在上述分析中進行測量時，化合物在1μM下表現(xiàn)出50％抑制或更高抑制、或Ki值<1μM。此結(jié)果指示化合物作為CRTH2受體活性抑制劑的固有活性。所選化合物的拮抗活性顯示于下文表1和表2中。表1：式Ia”化合物表2：式Ib”化合物綜上所述，本發(fā)明的內(nèi)容包括但不限于：1.式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物及其藥學上可接受的鹽，其中Ra及Rb獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8環(huán)烷基，或Ra及Rb可與它們所連接的碳原子形成羰基，或Ra及Rb與它們所連接的碳原子形成3-至8-元環(huán)，其中該環(huán)可含有選自O、N及S的1或2個雜原子作為環(huán)成員，且其中該環(huán)的環(huán)成員可任選獨立地經(jīng)羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基取代；Rc及Rd獨立地選自氫、羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基，或Rc及Rd可與它們所連接的碳原子形成羰基，或Rc及Rd與它們所連接的碳原子形成3-至8-元環(huán)，其中該環(huán)可含有選自O、N及S的1或2個雜原子作為環(huán)成員，且其中該環(huán)的環(huán)成員可任選獨立地經(jīng)羥基、鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基取代；Y1、Y2、Y3、Y4及Y5獨立地選自N及CRy，其中各Ry獨立地選自H、羥基、鹵素、氰基、硝基、SF5、C(O)NRfRg、C1-C6-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C3-C8-環(huán)烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基、苯氧基、5-或6-元雜環(huán)基及5-或6-元雜環(huán)基氧基，其中Rf及Rg為彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及5-或6-元雜環(huán)基，或Rf及Rg與它們所連接的氮原子形成環(huán)胺，該環(huán)胺可包含選自O、N及S的其它雜原子作為環(huán)成員；Z選自O、S及NRz，其中Rz為H、C1-C6-烷基或芐基；R1及R2彼此獨立地選自H、鹵素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷硫基、-NRfRg、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基-C2-C6-烯基、C3-C8-環(huán)烯基、C3-C8-環(huán)烯基-C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烯基-C2-C6-烯基、苯基、苯基-C1-C6-烷基、苯基-C2-C6-烯基、萘基、萘基-C1-C6-烷基、萘基-C2-C6-烯基、雜環(huán)基、雜環(huán)基-C1-C6-烷基及雜環(huán)基-C2-C6-烯基，其中于上述基團R1及R2中的該C1-C6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C6-炔基部分未經(jīng)取代，或攜帶至少一個選自羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基及C1-C6-烷基磺?；娜〈?或其中連接至上述基團R1及R2中的該C1-C6-烷基、C2-C6-烯基及C2-C6-炔基部分的同一碳原子的兩個基團可與該碳原子形成羰基，且其中上述基團R1及R2中的C3-C8-環(huán)烷基、環(huán)烯基、苯基、萘基及雜環(huán)基部分未經(jīng)取代，或攜帶至少一個選自羥基、鹵素、氰基、硝基、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基、C1-C6-烷基氨基、二-C1-C6-烷基氨基、C1-C6-烷基磺酰基、苯基及5-或6-元雜芳基的取代基，和/或其中連接至基團R1及R2的該C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及雜環(huán)基部分的同一碳原子的兩個基團可與該碳原子形成羰基，且其中Rf及Rg彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C3-C8-環(huán)烷基、C3-C8-環(huán)烯基及雜環(huán)基，或Rf及Rg與它們所連接的氮原子形成環(huán)胺，該環(huán)胺可包含選自O、N及S的其它雜原子作為環(huán)成員；n選自0、1、2或3的整數(shù)；及R3若存在，則彼此獨立地選自鹵素、C1-C6-烷基、C1-C6-鹵代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-鹵代烷氧基及C3-C8-環(huán)烷基。2.如項1的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Ra及Rb均為氫。3.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Rc及Rd均為氫。4.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y1為CRy1或N，其中Ry1具有如項1中針對Ry所定義的含義之一。5.如項4的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y1為CRy1。6.如項5的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Ry1選自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷基及C1-C6-鹵代烷基。7.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Y2為CRy2，Y3為CRy3，Y4為CRy4及Y5為CRy5，其中Ry2、Ry3、Ry4及Ry5彼此獨立地具有如項1中針對Ry所定義的含義之一。8.如項7的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Ry2、Ry3、Ry4及Ry5獨立地選自H、鹵素、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C6-烷氧基及C1-C6-鹵代烷氧基。9.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Z為O。10.如項1-8中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Z為S。11.如項1-8中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中Z為NRz。12.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2彼此獨立地選自H、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基及萘基。13.如項12的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2彼此獨立地選自H、C1-C4-烷基、C3-C6-環(huán)烷基及苯基。14.如項13的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R1及R2選自C1-C4-烷基。15.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中n為0或1。16.如前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中R3若存在則獨立地選自鹵素。17.如前述項中任一項的式(Ia)的吡唑化合物，其中所述吡唑化合物選自式(Ia')的化合物，其中Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及Ry5具有如前述項中任一項所給出的含義之一，且n為0或1。18.如項1-16中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物，其中所述吡唑化合物選自式(Ib')的化合物，其中Z、R1、R2、R3、Ry1、Ry2、Ry3、Ry4及Ry5具有前述項中任一項所給出的含義之一，且n為0或1。19.前述項中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物用作藥物的用途。20.如項1至18中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物在制備用于治療與CRTH2活性有關的疾病的藥物中的用途。21.如項1至18中任一項的式(Ia)或(Ib)的吡唑化合物在制備用于預防和/或治療炎性、感染性及免疫調(diào)節(jié)性病癥、呼吸道或胃腸道疾病或病癥、關節(jié)的炎性疾病，以及鼻咽、眼睛及皮膚的過敏性疾病的藥物中的用途。22.藥物制劑，其含有一種或多種如項1至18中任一項的式(Ia)和/或(Ib)的吡唑化合物。23.藥物制劑，其含有一種或多種如項1至18中任一項的式(Ia)和/或(Ib)的吡唑化合物以及一種或多種選自以下的活性物質(zhì)：β模擬物、抗膽堿能藥、皮質(zhì)類固醇、PDE4抑制劑、LTD4拮抗劑、EGFR抑制劑、CCR3拮抗劑、CCR5拮抗劑、CCR9拮抗劑、5-LO抑制劑、組胺受體拮抗劑、SYK抑制劑及磺胺類藥物。