本發(fā)明涉及一種通式(A)所示的苯酚衍生物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其制備方法、藥物組合物以及本發(fā)明化合物在中樞神經(jīng)領(lǐng)域的用途。

背景技術(shù)：
GABAA受體是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)受體。GABAA受體由跨膜多肽亞基的五聚體構(gòu)成，19種不同的亞基組成了多種不同的GABAA受體亞型。GABAA受體涉及麻醉、抑郁、焦慮、癲癇、記憶障礙、藥物依賴(lài)等多種疾病的發(fā)病機(jī)制和診斷治療。因此，GABAA受體是藥理學(xué)和臨床上重要的藥物作用靶點(diǎn)。丙泊酚及其衍生物即是一類(lèi)重要的以GABAA為靶點(diǎn)的化合物。丙泊酚可激活多種GABAA受體亞型，是一個(gè)臨床上成熟的靜脈麻醉藥，廣泛用于全身麻醉的誘導(dǎo)和維持。臨床劑量相關(guān)的丙泊酚可直接激活哺乳動(dòng)物神經(jīng)元中的GABAA受體-氯離子通道復(fù)合體，增加氯離子傳導(dǎo)，降低神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的興奮性，進(jìn)而引起全身麻醉(ManamiHara等(1993).Anesthesiology,79,781-788)。丙泊酚的顯著藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)是起效快，維持時(shí)間短和快速可逆。靜脈給藥后，丙泊酚迅速?gòu)难哼M(jìn)入心、肺和肝等高灌注區(qū)，高脂溶性使丙泊酚容易跨越血腦屏障進(jìn)入大腦發(fā)揮全身麻醉作用。然而，丙泊酚也有顯而易見(jiàn)的局限性和缺點(diǎn)。據(jù)報(bào)道，約70％的病人在注射丙泊酚時(shí)有一定程度的疼痛或不適(PascalePicard(2000).Anesthesia&Analgesia,90,963-969)，有報(bào)道認(rèn)為是脂質(zhì)乳劑水相中的丙泊酚導(dǎo)致的注射疼痛(KlementW等，1991，BrJAnaesth67，281)，幾項(xiàng)研究報(bào)道了與DIPRIVAN的水相中的丙泊酚含量相比，當(dāng)丙泊酚的水相濃度降低時(shí)注射疼痛顯著降低(DoenickeAW等，1996，AnesthAnalg82，472；UekiR等，2007，JAnesth21，325)。雖然有報(bào)道用其他藥物預(yù)處理或聯(lián)合用藥的方法可降低丙泊酚注射疼痛的發(fā)生率和嚴(yán)重程度(C.H.Tan等(1998).Anaesthesia,53,302–305)，但這種疼痛仍難以避免。丙泊酚已被證明可降低收縮壓，舒張壓和平均動(dòng)脈血壓，因此在臨床上會(huì)引起低血壓。同時(shí)，呼吸抑制也是使用丙泊酚時(shí)不可忽視的風(fēng)險(xiǎn)。這些不良反應(yīng)很大程度上阻礙了丙泊酚在一些臨床病例中的應(yīng)用，如心血管疾病，腦損傷和慢性低血壓。磷丙泊酚鈉是丙泊酚的水溶性前藥，它可迅速被堿性磷酸酶水解，釋放丙泊酚、磷酸鹽和甲醛。雖然磷丙泊酚鈉緩解了丙泊酚的靜脈注射部位疼痛，但由于其仍是以丙泊酚原藥形式起效，因此仍存在呼吸抑制和不良的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)(CohenLB(2008).AlimentPharmacolTher,27,597)，同時(shí)磷丙泊酚鈉還可引起感覺(jué)異常和瘙癢。鑒于丙泊酚和磷丙泊酚鈉的局限性和缺點(diǎn)，需要開(kāi)發(fā)新的具有更好藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)特性，且有較少副作用的GABAA受體激動(dòng)劑。本發(fā)明的目的在于介紹一類(lèi)新型丙泊酚衍生物，它們相對(duì)于丙泊酚，起效時(shí)間更快，維持時(shí)間類(lèi)似，治療指數(shù)更大，同時(shí)由于增加了脂溶性，從而降低了產(chǎn)生注射疼痛的可能性(AWDoenicke等(1996).AnesthAnalg,82,472-474)。WO2009140275描述了可作為麻醉劑的丙泊酚類(lèi)似物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X可以是氫原子或氟原子，該發(fā)明與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，其通式化合物如下：EP1206934描述了可用于局麻、抗心律失常、抗驚厥的苯酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，R1、R3、R4、R5和R6是氫原子、鹵原子或C1-7烷基；R2是C1-7烷基或羥基；作為選擇，R1和R2可任選形成五元環(huán)或六元環(huán)，該發(fā)明與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大。其通式化合物如下：WO03026632描述了用于麻醉和鎮(zhèn)靜的苯酚衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R1和R2獨(dú)立選自C1-8烷基，C1-8環(huán)烷基，L選自共價(jià)鍵、C1-12亞烴基，R3選自-C(＝O)ORa；其中Ra選自C1-12烴基，該發(fā)明與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)差異較大，不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分，其通式化合物如下：WO2008008492描述了用于麻醉劑的取代的羥氟烷基酚化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，其中，R1是取代或未取代的支鏈C3-6烷基，R2是氫原子、取代或未取代的C1-3烷基，R3是C1-3的氟烷基團(tuán)；在說(shuō)明書(shū)定義中，烷基，是指飽和脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基基團(tuán)，取代的烷基是指烷基部分的一個(gè)或多個(gè)碳原子的氫被取代基取代，所述取代基包括，氟、氯、溴、碘、羥基、烷氧基、氰基、氨基、巰基、烷硫基、硝基、疊氮基。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分，其通式化合物如下：WO2006106906描述了下式環(huán)丙基苯酚衍生物的制備，其中R1、R2、R3、R4各自獨(dú)立可為氫原子、F、Cl、Br、I、可取代的C1-6烷基等；Z為氫原子、可取代的C1-6烷基等，Y1、Y2、Y3為氫原子。不認(rèn)為此專(zhuān)利中具體描述是本發(fā)明的一部分，其通式化合物如下：

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種結(jié)構(gòu)新穎、藥效更好、能降低注射痛、更安全的GABAA受體激動(dòng)劑，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥，制備方法、藥物組合物以及其在中樞神經(jīng)領(lǐng)域上的用途，以便為誘導(dǎo)或維持動(dòng)物或者人類(lèi)麻醉，促進(jìn)鎮(zhèn)靜催眠，治療和預(yù)防焦慮、惡心、嘔吐、偏頭痛、驚厥、癲癇、神經(jīng)變性疾病以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病提供更多更優(yōu)的藥物選擇途徑。本發(fā)明涉及一種通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、前藥代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至8元環(huán)，所述3至8元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H，優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至8元環(huán)，所述3至8元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-8烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、羥基或者C1-8烷氧基，更優(yōu)選H、羥基或者C1-8烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選H或者羥基；R7選自H、C1-8烷基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；X選自H、F或者羧基，優(yōu)選H或者F，更優(yōu)選H；Y選自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Y優(yōu)選H、PEG、COR13、CONR13R14、或者更優(yōu)選H、PEG或者進(jìn)一步優(yōu)選H；R13和R14各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、3至8元的碳環(huán)基或者雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R15和R16各自獨(dú)立選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子，質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+，所述的堿土金屬離子選自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺選自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸選自精氨酸或者賴(lài)氨酸；作為選擇，R15和R16可以形成一個(gè)3至8元環(huán)，所述3至8元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R17為氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)，所述氨基酸選自賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、門(mén)冬氨酸或者谷氨酸；W1、W2和W3各自獨(dú)立的選自NRy8、O或S；W4選自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；Ry1各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子、質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成一個(gè)5至8元環(huán)，所述5至8元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O或S的雜原子，所述5至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；Ry8各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)或3至8元雜環(huán)的取代基所取代；Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；q選自1至200；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。m選自1或者2；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至6元環(huán)，所述3至6元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至6元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H，優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至6元環(huán)，所述3至6元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至6元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-7烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、羥基或者C1-7烷氧基，更優(yōu)選H、羥基或者C1-7烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選H或者羥基；R7選自H、C1-7烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Y選自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Y優(yōu)選H、PEG、COR13、CONR13R14、或者更優(yōu)選H、PEG或者進(jìn)一步優(yōu)選H；R13和R14各自獨(dú)立選自H或者C1-6烷基；R15和R16各自獨(dú)立選自H或者堿金屬離子，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+；R17為L(zhǎng)-氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)，所述的L-氨基酸選自賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或者谷氨酸，優(yōu)選為賴(lài)氨酸、精氨酸或者組氨酸；X選自H、F或者羧基，優(yōu)選H或者F，更優(yōu)選H；m選自1或者2；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H，優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、羥基或者C1-6烷氧基，優(yōu)選H或者羥基；R7選自H、C1-6烷基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；X選自H或者F，優(yōu)選H；Y選自H、PEG、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Y優(yōu)選H、PEG、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或者-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)，更優(yōu)選H、PEG或者n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-6烷基；更優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；優(yōu)選地，R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基；R6選自H或者羥基；R7選自H、C1-6烷基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；X選自H或者F；Y選自H；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、羥基或者C1-6烷氧基，優(yōu)選H或者羥基；R7選自H、C1-4烷基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；X選自H、F或者羧基，優(yōu)選H；Y選自H、COR13、PEG、COOR13、CONR13R14、COSR13、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R13和R14各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、3至8元的碳環(huán)基或者雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R15和R16各自獨(dú)立選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子，質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+，所述的堿土金屬離子選自Be2+、Mg2+或者Ca2+，所述的胺選自氨丁三醇、三乙醇胺、乙醇胺、三乙胺或者N-甲基葡糖胺，所述的氨基酸選自精氨酸或者賴(lài)氨酸；作為選擇，R15和R16可以形成一個(gè)3至8元環(huán)，所述3至8元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R17為氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)，所述氨基酸選自賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、門(mén)冬氨酸或者谷氨酸；W1、W2和W3各自獨(dú)立的選自NRy8、O或S；W4選自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；Ry1各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子、質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成一個(gè)5至8元環(huán)，所述5至8元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O或S的雜原子，所述5至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；Ry8各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)或3至8元雜環(huán)的取代基所取代；Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；n選自1、2或者3；m選自1或者2；q選自1至200；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至6元環(huán)，所述3至6元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至6元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H，優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至6元環(huán)，所述3至6元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至6元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-7烷氧基，優(yōu)選H、F、Cl、羥基或者C1-7烷氧基，更優(yōu)選H、羥基或者C1-7烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選H或者羥基；R7選自H、C1-7烷基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-7烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-7烷氧基、3至6元碳環(huán)基或者3至6元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Y選自H、PEG、COR13、CONR13R14、或者優(yōu)選H、PEG或者更優(yōu)選H；R13和R14各自獨(dú)立選自H或者C1-6烷基；R15和R16各自獨(dú)立選自H或者堿金屬離子，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+；R17為L(zhǎng)-氨基酸側(cè)鏈基團(tuán)，所述的L-氨基酸選自賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸或者谷氨酸，優(yōu)選為賴(lài)氨酸、精氨酸或者組氨酸；X選自H、F或者羧基，優(yōu)選H或者F，更優(yōu)選H；m選自1或者2；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H，優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、羥基或者C1-6烷氧基，優(yōu)選H或者羥基；R7選自H、C1-6烷基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；X選自H或者F，優(yōu)選H；Y選自H；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4、R5、R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基或者C1-6烷基；更優(yōu)選地，R9、R10、R11和R12各自獨(dú)立選自H或者F；作為選擇，R4與R5、R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；優(yōu)選地，R9與R10或者R11與R12任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基；R6選自H或者羥基；R7選自H、C1-6烷基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；X選自H或者F；Y選自H；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br、-OR7或者更優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更進(jìn)一步優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H、羥基或者C1-6烷氧基，優(yōu)選H或者羥基，更優(yōu)選H；R7選自H、C1-6烷基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R8選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、羧基、氨基、羧酸酯基、酰胺基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者優(yōu)選F、Br、-OR7或者更優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更進(jìn)一步優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H；R7選自H、C1-5烷基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物所述的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Cl、Br、-OR7或者優(yōu)選F、Br或更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更進(jìn)一步優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H；R7選自C1-4烷基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Br、-OR7或者優(yōu)選F、Br或者更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自C1-4烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基可以進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、羥基或者C1-3烷基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基；n選自1、2或者3，優(yōu)選1或者2，更優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Br、-OR7或者優(yōu)選F、Br或者更優(yōu)選F或者進(jìn)一步優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；其中更優(yōu)選所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自C1-4烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基可以進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、羥基或者C1-3烷基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；n選自1或者2，優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自F、Br或優(yōu)選F或者更優(yōu)選R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F、羥基或者C1-3烷基；n選自1或者2，優(yōu)選1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R選自Br或R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F、羥基或者C1-3烷基；n選自1。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(I)所示的化合物，其中該化合物選自通式(II)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F、羥基或者C1-3烷基。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H；R8選自F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F、羥基或者C1-3烷基。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基；R6選自H或者羥基，優(yōu)選H。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-3烷基、C1-3烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，更優(yōu)選H、C1-3烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，更優(yōu)選被0至2個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選H、F、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，更優(yōu)選H、F或者C1-3烷基，所述的烷基或者烷氧基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選3至4元碳環(huán)基；R6選自H。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶：其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；優(yōu)選H、F、Br、CH2F、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；更優(yōu)選H、F、Br、CH2F、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基；進(jìn)一步優(yōu)選H、F、Br、CH2F、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基或者環(huán)丙基；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成環(huán)丙基；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CHFCH3、CHFCH2F、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或者叔丁氧基，優(yōu)選H、F、Br、CF3、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、羥基甲基、羥基乙基、甲氧基或者乙氧基，更優(yōu)選H、F、Br、羥基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基或者乙氧基，進(jìn)一步優(yōu)選H、F、羥基、甲基、乙基、正丙基、甲氧基或者乙氧基，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成環(huán)丙基；R6選自H。本發(fā)明優(yōu)選方案，包括通式(II)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、F、Br、CH2F、CHFCH2F、羥基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、正丙基、異丙基、仲丁基、環(huán)丙基或者環(huán)丁基，優(yōu)選H、F、CH2F、羥基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成環(huán)丙基；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、羥基、甲基、乙基、甲氧基或者乙氧基，優(yōu)選H、羥基、甲基或者乙基，且R4和R5不同時(shí)為H；R6選自H。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自H、C1-4烷基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；n選自1、2或者3。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R選自F、Br、-OR7或者R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)，所述的碳環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自C1-4烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基可以進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、羥基或者C1-3烷基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；n選自1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R選自Br或R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自C1-4烷基或者3至4元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基可以進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、羥基或者C1-3烷基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；n選自1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自通式(II)所示的化合物：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，優(yōu)選形成3元碳環(huán)，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基，優(yōu)選F或者羥基；n選自1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)羥基取代，且R4和R5不同時(shí)為H；R6選自H或者羥基；n選自1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(II)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、羥基、C1-4烷基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F或者羥基的取代基所取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、羥基、氰基、C1-4烷基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)羥基取代，且R4和R5不同時(shí)為H；R6選自H或者羥基；n選自1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中該化合物選自通式(II)所示的化合物：R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、羥基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成環(huán)丙基；R4和R5各自獨(dú)立選自H、羥基、氰基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R4和R5不同時(shí)為H；R6選自H或者羥基；n選自1或者2。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及化合物選自，但不限于：本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶,其中：R9、R10、R11和R12為H；Y選自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R13和R14各自獨(dú)立選自H或者C1-6烷基；R15和R16各自獨(dú)立選自H或者堿金屬離子，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+；W1、W2和W3各自獨(dú)立的選自NRy8、O或S；W4選自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；Ry1各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-8碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子、質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成一個(gè)5至8元環(huán)，所述5至8元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O或S的雜原子，所述5至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；Ry8各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)或3至8元雜環(huán)的取代基所取代；Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；q選自1至200；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Y選自C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或優(yōu)選C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或進(jìn)一步優(yōu)選C1-6烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或更優(yōu)選C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或更進(jìn)一步優(yōu)選甲基、羥乙基、-CH2OC(＝O)(Ry3)、-C(＝O)(Ry3)、-CH2OC(＝O)(W4Ry3)、-C(＝O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(＝O)(W4Ry3)、-CH2OP(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、C7碳環(huán)基、C8碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基、7元雜環(huán)基或8元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基或C6碳環(huán)基的取代基所取代，進(jìn)一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基或C6碳環(huán)基取代基所取代，更優(yōu)選H、羥基、氨基、C1-4烷基、C5碳環(huán)基或C6碳環(huán)基的取代基所取代，更進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；q選自1至100，優(yōu)選1至10，進(jìn)一步優(yōu)選1、2、3、4或5；m1選自0、1、2或3，優(yōu)選0、1或2；p選自0、1或2，優(yōu)選0或1。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：W1、W2和W3各自獨(dú)立的選自NRy8、O或S，優(yōu)選NRy8或O；W4選自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在，優(yōu)選CRy9Ry10、NRy8、O或不存在；Ry8各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基，優(yōu)選H或C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基或乙基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3-8碳環(huán)基或4至8元雜環(huán)基，優(yōu)選H、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H、C1-6烷基或4至6元雜環(huán)基，更優(yōu)選H或C1-4烷基，更進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基或芐基；所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲酰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、C7碳環(huán)基、C8碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基、7元雜環(huán)基或8元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基或6元雜環(huán)基的取代基所取代，進(jìn)一步優(yōu)選H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；?、C1-4烷基、5至6元碳環(huán)的取代基所取代，更優(yōu)選H、C1-4烷基、5至6元碳環(huán)的取代基所取代，更進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基、乙基、丙基、異丙基或苯基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Ry1各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基或6元雜環(huán)基，優(yōu)選H、C1-6烷基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、5元雜環(huán)基或6元雜環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H或C1-6烷基，更優(yōu)選H或C1-4烷基，更進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基、乙基或異丙基；所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、C7碳環(huán)基、C8碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基、7元雜環(huán)基或8元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、5元雜環(huán)基或6元雜環(huán)基的取代基所取代，進(jìn)一步優(yōu)選被H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，更優(yōu)選被H、甲基、乙基或異丙基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、C7碳環(huán)基、C8碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基、7元雜環(huán)基、8元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，優(yōu)選H、氨基、C1-6烷基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，進(jìn)一步優(yōu)選H、氨基、C1-4烷基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基、-(CH2)m1NRycRyd或-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd，更優(yōu)選氨基、氨基亞甲基、異丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亞甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至6元雜環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被H、(CH2)m1-OC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至6元雜環(huán)基的取代基所取代，進(jìn)一步優(yōu)選被0至4個(gè)選自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳環(huán)基的取代基所取代，更優(yōu)選被0至4個(gè)選自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、芐氧羰基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子、質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至8元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基，優(yōu)選H、堿金屬離子、堿土金屬離子、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H、堿金屬離子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，更優(yōu)選H、堿金屬離子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-5至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，更進(jìn)一步優(yōu)選H、Na、K、乙基、芐基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Ry6和Ry7各自獨(dú)立的選自H、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基，優(yōu)選H、C1-4烷基或C1-4烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選H或C1-4烷基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成一個(gè)5至8元環(huán)，優(yōu)選形成5至6元環(huán)，進(jìn)一步優(yōu)選形成苯基，所述的環(huán)可以含有1至4個(gè)選自N、O或S的雜原子；所述的環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3碳環(huán)基、C4碳環(huán)基、C5碳環(huán)基、C6碳環(huán)基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基，優(yōu)選H、C1-6烷基、4元雜環(huán)基、5元雜環(huán)基、6元雜環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選H或C1-4烷基，更優(yōu)選H、甲基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基或芐基；所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)或3至8元雜環(huán)的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)的取代基所取代，進(jìn)一步優(yōu)選被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；?、C1-4烷基、5至6元碳環(huán)的取代基所取代，更優(yōu)選被0至4個(gè)選自H、C1-4烷基、5至6元碳環(huán)的取代基所取代；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基，優(yōu)選H或C1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H、甲基、乙基、丙基或異丙基。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R選自F、Cl、Br、I、-OR7或者R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的烷基、烷氧基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元環(huán)，所述的3至5元環(huán)可以含有0至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子，且形成的3至5元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自H、C1-4烷基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、3至5元碳環(huán)基或者3至5元雜環(huán)基，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；R9、R10、R11和R12為H；X選自H、F或者羧基；Y選自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代；R13和R14各自獨(dú)立選自H或者C1-6烷基；R15和R16各自獨(dú)立選自H或者堿金屬離子，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R9、R10、R11和R12為H；R選自Br、OR7或R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自H或者C1-4烷基；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；X為H；Y選自H、PEG、C1-20烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1COORy1、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代；R13和R14各自獨(dú)立選自H或者C1-6烷基；R15和R16各自獨(dú)立選自H或者堿金屬離子，所述的堿金屬離子選自Na+、K+或者Li+；Ry1各自獨(dú)立選自H、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳環(huán)基或者4至8元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子、質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；?、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)或3至8元雜環(huán)的取代基所取代；本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R9、R10、R11和R12為H；R選自Br、OR7或R1、R2和R3各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基或者3至5元碳環(huán)基的取代基所取代，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R4和R5各自獨(dú)立選自H、F、Cl、Br、羥基、氰基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基或3至5元碳環(huán)基，所述的烷基、烷氧基或者碳環(huán)基任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基的取代基所取代，且R4和R5不同時(shí)為H；作為選擇，R4與R5可以形成一個(gè)3至5元碳環(huán)基，所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)R8取代；R6選自H或者羥基；R7選自H或者C1-4烷基；R8選自F、Cl、Br、羥基、C1-4烷基或者C1-4烷氧基；X為H；Y選自C1-10烷基、-(CH2CH2O)q-H、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C3-6碳環(huán)基的取代基所取代；W1、W2和W3各自獨(dú)立的選自NRy8、O或S；W4選自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-6烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-6烷基、-(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、堿土金屬離子、質(zhì)子化胺或者質(zhì)子化氨基酸、C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-6烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-6烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-6烷基；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成一個(gè)5至8元環(huán)，所述5至8元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O或S的雜原子，所述5至8元環(huán)可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基所取代；Ry8各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基，所述的烷基、碳環(huán)基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；1-6烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)或3至8元雜環(huán)的取代基所取代；Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-6烷基；n選自1至200；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R9、R10、R11和R12為H；R選自Br、OR7或R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、羥基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成環(huán)丙基；R4和R5各自獨(dú)立選自H、羥基、氰基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R4和R5不同時(shí)為H；X為H；R7選自H、甲基或乙基；Y選自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、F、Cl、Br、I、羥基、氨基、氰基、羧基、C1-4烷基或C3-6碳環(huán)基的取代基所取代；W1、W2和W3各自獨(dú)立的選自NRy8、O或S；W4選自CRy9Ry10、NRy8、O、S或不存在；Ry3選自H、氨基、C1-6烷基、C3-6碳環(huán)基或4至6元雜環(huán)基、-(CRyaRyb)m1-NRycRyd或-(CRyaRyb)m1-NRycC(＝O)ORyd，所述的氨基、烷基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被被0至5個(gè)選自-(CH2)m1-OC(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O-C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)O(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基、-(CH2)m1-C(＝O)-C1-4烷基、-(CH2)m1-C3-6碳環(huán)基或者-(CH2)m1-4至6元雜環(huán)基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基含有1至2個(gè)選自N、O或者S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)-3至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的選自H、C1-4烷基或C1-4烷氧基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成一個(gè)5至6元環(huán)，所述的5至6元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O、S的雜原子；Ry8各自獨(dú)立的選自H或C1-4烷基；Ry9和Ry10各自獨(dú)立的選自H、C1-6烷基或4至6元雜環(huán)基，所述的烷基和雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元碳環(huán)或4至6元雜環(huán)的取代基所取代；Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-4烷基；q選自1至10；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R9、R10、R11和R12為H；R選自Br、OR7或R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、羥基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成環(huán)丙基；R4和R5各自獨(dú)立選自H、羥基、氰基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R4和R5不同時(shí)為H；X為H；R7選自H、甲基或乙基；Y選自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳環(huán)基的取代基所取代；Ry3選自H、氨基、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1NRycRyd、-(CRyaRyb)m1NRycC(＝O)ORyd、C3-6碳環(huán)基或3至6元雜環(huán)基，優(yōu)選H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳環(huán)基或5至6元雜環(huán)基，進(jìn)一步優(yōu)選氨基、氨基亞甲基、異丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亞甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；所述氨基、烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、芐氧羰基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基至少含有1至2個(gè)選自N、O、S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-5至6元環(huán)、-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CRyaRyb)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，優(yōu)選H、堿金屬離子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元環(huán)、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H、Na+、K+、乙基、芐基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的為H或C1-4烷基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成5至6元環(huán)，所述的5至6元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O、S的雜原子；Ry8選自H或C1-4烷基；Ry9選自H或C1-4烷基；Ry10選自H或C1-4烷基，所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、巰基、羧基、胍基、氨基甲?；?、C1-4烷基、5至6元碳環(huán)的取代基所取代；q選自1至10；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：R9、R10、R11和R12為H；R選自Br、OR7或R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自H、羥基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R1、R2和R3不同時(shí)為H；作為選擇，R1與R2、R2與R3或者R1與R3任意一組可以形成環(huán)丙基；R4和R5各自獨(dú)立選自H、羥基、氰基、甲基、乙基或者環(huán)丙基，且R4和R5不同時(shí)為H；X為H；R7選自H、甲基或乙基；Y選自C1-4烷基、-(CRyaRyb)m1-(W1)p-C(＝O)(W4Ry3)或-(CRyaRyb)m1-(W1)p-P(＝O)(W2Ry4)(W2Ry5)或所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、羥基、氨基、C1-4烷基或C5-6碳環(huán)基的取代基所取代；W1、W2、W3各自獨(dú)立的選自NH或O；W4各自獨(dú)立的選自CHRy10、O或不存在；Ry3選自H、氨基、C1-4烷基、-(CH2)m1NRycRyd、-(CH2)m1NRycC(＝O)ORyd、C5-6碳環(huán)基或5至6元雜環(huán)基，優(yōu)選氨基、氨基亞甲基、異丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亞甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基；所述氨基、烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、-OC(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)O-C1-4烷基或-C(＝O)OCH2-C5-6碳環(huán)基的取代基所取代，優(yōu)選被0至4個(gè)選自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、芐氧羰基的取代基所取代，所述的雜環(huán)基至少含有1至2個(gè)選自N、O、S的雜原子；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、堿金屬離子、C1-4烷基、-(CH2)m1-5至6元環(huán)、-(CH2)m1-OC(＝O)C1-4烷基、-(CH2)m1-C(＝O)OC1-4烷基或-(CH2)m1-OC(＝O)OC1-4烷基，優(yōu)選H、Na+、K+、乙基、芐基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；Ry6和Ry7各自獨(dú)立的為H或C1-4烷基；作為選擇，Ry6和Ry7可以與其所連接的原子一起形成5至6元環(huán)，優(yōu)選形成苯基，所述的5至6元環(huán)可以含有0至4個(gè)選自N、O、S的雜原子；Ry8選自H或C1-4烷基；Ry9選自H或C1-4烷基；Ry10選自H或C1-4烷基，優(yōu)選H、甲基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基或芐基，所述的烷基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自H、C1-4烷基、5至6元碳環(huán)的取代基所取代；Rya、Ryb、Ryc和Ryd各自獨(dú)立的選自H或C1-4烷基，優(yōu)選H、甲基或乙基；q選自1至10；m1選自0、1、2或3；p選自0、1或2。本發(fā)明優(yōu)選方案，一種通式(A)所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或共晶，其中：其中，選自以下結(jié)構(gòu)之一：或者Y選自甲基、羥乙基、-CH2OC(＝O)(Ry3)、-C(＝O)(Ry3)、-CH2OC(＝O)(W4Ry3)、-C(＝O)(W4Ry3)、-CH(CH3)OC(＝O)(W4Ry3)、-CH2OP(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)、-P(＝O)(W2Ry4)(W3Ry5)或W2、W3各自獨(dú)立的選自NH或O；W4選自CHRy10或O；Ry3選自氨基、氨基亞甲基、異丙基、叔丁基、(叔丁氧基羰基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基亞甲基、吡咯烷基、苯基或吡啶基，所述的氨基、吡咯烷基、苯基和吡啶基任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自叔丁氧基羰基、乙酰氧基、芐氧羰基的取代基所取代；Ry4和Ry5各自獨(dú)立的選自H、Na+、K+、乙基、芐基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3、-CH(CH3)OC(＝O)CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH3、-CH2C(＝O)OCH2CH3或-CH2OC(＝O)OCH(CH3)2；Ry6和Ry7與其所連接的原子一起形成苯基；Ry10選自H、甲基、異丙基、仲丁基、2-甲基丙基或芐基。本發(fā)明優(yōu)選方案，本發(fā)明涉及的前藥化合物選自，但不限于：本發(fā)明還涉及通式(A)或者(I)所示化合物藥學(xué)上可接受的鹽，所述的鹽包括，但不限于堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽、四烷基銨鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、三甲胺、N-甲基葡糖胺、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}；優(yōu)選銨鹽、鉀鹽、鈉鹽、鈣鹽、鎂鹽、鹽酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、富馬酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明通式(I)所示化合物的方法，該方法包括：通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，得到通式(I)化合物；或通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，得到的產(chǎn)物再進(jìn)一步脫去R'得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，得到的產(chǎn)物再進(jìn)一步脫去R'得到通式(I)化合物；或通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)后得到的產(chǎn)物在還原劑作用下脫羥基得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)后得到的產(chǎn)物在還原劑作用下脫羥基得到通式(I)化合物；或通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，得到的產(chǎn)物脫去R'，再進(jìn)一步在還原劑作用下脫羥基得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)后得到的產(chǎn)物脫去R'，再進(jìn)一步在還原劑作用下脫羥基得到通式(I)化合物；其中，R'選自H、甲基、乙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R4、R5和n的定義與通式(I)化合物所述定義一致，X選自F、Cl、Br或者I；或者，通式(I-c)化合物經(jīng)格氏反應(yīng)，或在有機(jī)鋰試劑作用下與通式(I-d)化合物反應(yīng)，然后脫去R''得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-c)化合物經(jīng)格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，或在-78～-50℃有機(jī)鋰試劑作用下與通式(I-d)化合物反應(yīng)30分鐘～8小時(shí)，然后脫去R''得到通式(I)化合物；或通式(I-c)化合物經(jīng)格氏反應(yīng)，或在有機(jī)鋰試劑作用下與通式(I-d)化合物反應(yīng)，然后脫去R''得到的產(chǎn)物再進(jìn)一步在還原劑作用下脫羥基得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-c)化合物經(jīng)格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，或在-78～-50℃有機(jī)鋰試劑作用下與通式(I-d)化合物反應(yīng)30分鐘～8小時(shí)，然后脫去R''得到的產(chǎn)物再進(jìn)一步在還原劑作用下脫羥基得到通式(I)化合物；或通式(I-c)化合物經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)，或在有機(jī)鋰試劑作用下與通式(I-d)化合物反應(yīng)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步烷基化，然后脫去R''得到通式(I)化合物；其中優(yōu)選-4～35℃下通式(I-c)化合物經(jīng)過(guò)格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)或在-78～-50℃有機(jī)鋰試劑作用下與通式(I-d)化合物反應(yīng)30分鐘～8小時(shí)，得到的產(chǎn)物進(jìn)一步烷基化，然后脫去R''得到通式(I)化合物；其中，R''選自甲基、乙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、三苯甲基、三甲基硅基或者叔丁基二甲基硅基，R、R4、R5和n的定義與通式(I)化合物所述定義一致；本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明通式(A)所示前藥化合物的方法，該方法包括：其中：通式(I)化合物與通式(I-A)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)直接得到通式(I-B)化合物；或通式(I)化合物首先與通式(I-A)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-B)化合物的中間體，再通過(guò)水解后與金屬鹽交換或反應(yīng)得到通式(I-B)化合物；或通式(I)化合物與通式(I-A)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-B)化合物的中間體，再在堿的作用下進(jìn)一步與親核試劑反應(yīng)得到通式(I-B)化合物；或者，通式(I)化合物與通式(I-C)化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-D)化合物；然后通式(I-D)化合物與通式(I-E)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)直接得到通式(I-F)化合物；或通式(I-D)化合物首先與通式(I-E)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-F)化合物的中間體，再通過(guò)水解后與金屬鹽交換反應(yīng)得到通式(I-F)化合物；或通式(I-D)化合物與通式(I-E)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-F)化合物的中間體，再在堿的作用下進(jìn)一步與親電試劑反應(yīng)得到通式(I-F)化合物；其中，R18或R19各自獨(dú)立的選自F、Cl、Br、I、C1-10烷基或C1-10烷氧基，優(yōu)選F、Cl、Br、I、C1-6烷基或C1-6烷氧基，進(jìn)一步優(yōu)選F、Cl、Br、I、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R20、R21和R22各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-10烷基，優(yōu)選H、F、Cl、Br、I或C1-6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選H、F、Cl、Br、I或C1-4烷基；V選自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定義與通式(I)中的定義一致。本發(fā)明涉及一種藥物組合物，所述的藥物組合物包括通式通式(I)或者(A)所述的化合物或其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或者前藥，和一種或者多種藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。本發(fā)明涉及一種通式(I)或者(A)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽、共晶或前藥，在制備誘導(dǎo)和維持動(dòng)物或者人類(lèi)的麻醉、促進(jìn)動(dòng)物或者人類(lèi)的鎮(zhèn)靜催眠、治療和/或預(yù)防焦慮、抑郁、失眠、惡心、嘔吐、偏頭痛、精神分裂、驚厥或者癲癇藥物中的用途，優(yōu)選在制備誘導(dǎo)和維持動(dòng)物或者人類(lèi)的麻醉藥物中的用途。除非有相反的陳述，在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中使用的術(shù)語(yǔ)具有下述含義。本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它們的同位素情況，及本發(fā)明所述基團(tuán)和化合物中所涉及的碳、氫、氧、硫或氮任選進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)它們對(duì)應(yīng)的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氫)、氚(T，又叫超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br?！巴榛笔侵?至20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和脂肪族烴基，優(yōu)選為1至8個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子的烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的烷基。非限制性實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基及其各種支鏈異構(gòu)體；所述的烷基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羥基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳環(huán)基、3至8元雜環(huán)基、3至8元碳環(huán)基氧基、3至8元雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a選自C1-6烷基、3至8元碳環(huán)基或者3至8元雜環(huán)基，本文中出現(xiàn)的烷基，其定義與本定義一致。“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性實(shí)施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、環(huán)丙氧基和環(huán)丁氧基。所述的烷基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定義。本文中出現(xiàn)的烷氧基，其定義與本定義一致?！癙EG”是指含有的聚合物，其中n是2～大約1000范圍內(nèi)的整數(shù)，優(yōu)選2～大約500，更優(yōu)選2～大約250，更優(yōu)選2～大約125，進(jìn)一步優(yōu)選2～大約25范圍內(nèi)的整數(shù)?！鞍被笔侵?NH2?！巴榛被笔侵妇哂幸粋€(gè)或者兩個(gè)烷基取代基的氨基基團(tuán)。“氰基”是指“硝基”是指-NO2?！傲u基”是指-OH?！皫€基”是指-SH?！棒然笔侵?COOH?！棒驶笔侵?(C＝O)-?！棒人狨セ笔侵?COOR19a，其中R19a為C1-6烷基?！磅０坊笔侵?CONR20aR21a，其中R20a和R21a各自獨(dú)立選自H、烷基或者碳環(huán)基，R20a和R21a可以任選進(jìn)一步被0至3個(gè)選自F、Cl、Br、I、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯的取代基所取代，其中R18a如上文定義?！埃絆”為本領(lǐng)域通常習(xí)慣用法，是指以雙鍵相連的氧原子，譬如羰基中與碳原子相連的雙鍵氧原子。“羥基烷基”是被1、2或者3個(gè)羥基取代的烷基，所述的烷基優(yōu)選為C1-4烷基。非限制性實(shí)施例包括羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基和2,3-二羥基丙基?！跋┗笔侵负?至3個(gè)碳-碳雙鍵，由2至20個(gè)碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2至12個(gè)碳原子的烯基，更優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的烯基。非限制性實(shí)施例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！叭不笔侵负?至3個(gè)碳-碳叁鍵，由2至20個(gè)碳原子組成的直鏈或者支鏈不飽和脂肪族烴基，優(yōu)選2至12個(gè)碳原子的炔基，更優(yōu)選2至8個(gè)碳原子的炔基。非限制性實(shí)施例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任選進(jìn)一步被0至4個(gè)選自F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基、直鏈烯基、直鏈炔基、氨基、硝基、氰基、巰基、酰胺基、碳環(huán)基或者雜環(huán)基的取代基所取代?！疤辑h(huán)基”是指飽和或者不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，碳環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基和環(huán)十二烷基、環(huán)己烯、所述的碳環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至8個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基所取代，其中R18a如上文定義。本文中出現(xiàn)的碳環(huán)基，其定義與本定義一致。“雜環(huán)基”是指取代的或未取代的飽和或不飽和的芳香環(huán)或者非芳香環(huán)，芳香環(huán)或者非芳香環(huán)可以是3至8元的單環(huán)、4至12元雙環(huán)或者10至15元三環(huán)體系，且包含1至3個(gè)選自N、O或S的雜原子，優(yōu)選3至8元雜環(huán)基，雜環(huán)基的環(huán)中選擇性取代的N、S可被氧化成各種氧化態(tài)。雜環(huán)基可以連接在雜原子或者碳原子上，雜環(huán)基可以連接有橋環(huán)或者螺環(huán)，非限制性實(shí)施例包括環(huán)氧乙基、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丁基、1,3-二氧戊環(huán)基、1,4-二氧戊環(huán)基、1,3-二氧六環(huán)基、氮雜環(huán)庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、咪唑基、哌啶基、哌?；?、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,3-二噻基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、二噻戊環(huán)基、四氫呋喃基、四氫吡咯基、四氫咪唑基、四氫噻唑基、四氫吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氫呋喃基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷基、氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷基、氧雜三環(huán)[5.3.1.1]十二烷基、氮雜金剛烷基和氧雜螺[3.3]庚烷基。所述的雜環(huán)基可以任選進(jìn)一步被0至5個(gè)選自F、Cl、Br、I、＝O、羥基、巰基、-SR18a、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羥基烷基、烷氧基、碳環(huán)基、雜環(huán)基、碳環(huán)基氧基、雜環(huán)基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，其中R18a如上文定義。本文中出現(xiàn)的雜環(huán)基，其定義與本定義一致?！八帉W(xué)上可接受的鹽”或者“其藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物保持游離酸或者游離堿的生物有效性和特性，且所述的游離酸通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿，所述的游離堿通過(guò)與無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或者有機(jī)酸反應(yīng)獲得的鹽。所述的無(wú)機(jī)堿的非限制性實(shí)施例包括Al、Ca、Li、Mg、K、Na和Zn；所述的有機(jī)堿的非限制性實(shí)施例包括氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、四甲基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、N-甲基甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶和聚胺樹(shù)脂；所述的無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的非限制性實(shí)施例包括硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、賴(lài)氨酸、精氨酸、門(mén)冬氨酸、肉桂酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和三氟甲磺酸?！八幬锝M合物”是指一種或多種本發(fā)明所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥和其它化學(xué)組分形成的混合物，其中，“其它化學(xué)組分”是指藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑和/或一種或多種其它治療劑。“載體”是指不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生明顯刺激且不會(huì)消除所給予化合物的生物活性和特性的材料?！百x形劑”是指加入到藥物組合物中以促進(jìn)化合物給藥的惰性物質(zhì)。非限制性實(shí)施例包括碳酸鈣、磷酸鈣、糖、淀粉、纖維素衍生物(包括微晶纖維素)、明膠、植物油、聚乙二醇類(lèi)、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑?！扒八帯笔侵缚山?jīng)體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為具有生物活性的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的前藥通過(guò)修飾本發(fā)明化合物中的酚基團(tuán)來(lái)制備，該修飾可以通過(guò)常規(guī)的操作或者在體內(nèi)被除去，而得到母體化合物。當(dāng)本發(fā)明的前藥被施予哺乳動(dòng)物個(gè)體時(shí)，前藥被割裂形成游離的羥基?！肮簿А笔侵富钚运幬锍煞?API)和共晶形成物(CCF)在氫鍵或其他非共價(jià)鍵的作用下結(jié)合而成的晶體，其中API和CCF的純態(tài)在室溫下均為固體，并且各組分間存在固定的化學(xué)計(jì)量比。共晶是一種多組分晶體，既包含兩種中性固體之間形成的二元共晶，也包含中性固體與鹽或溶劑化物形成的多元共晶。非限定性實(shí)例包括丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬氨酸、門(mén)冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、鹽酸、甲酸、乙酸、丙酸、苯磺酸、苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、褐藻酸、氨茴酸、樟腦酸、檸檬酸、乙烯磺酸、蟻酸、富馬酸、糠酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、谷氨酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、扁桃酸、粘液酸、雙羥萘酸、泛酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、丙二酸、2-羥基丙酸、草酸、羥乙酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、枸櫞酸、肉桂酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸或三氟甲磺酸、氨、異丙基胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、二乙醇胺、乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二環(huán)己基胺、咖啡堿、普魯卡因、膽堿、甜菜堿、苯明青霉素、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、三乙醇胺、氨丁三醇、嘌呤、哌嗪、哌啶和N-乙基哌啶。“動(dòng)物”是指包括哺乳動(dòng)物，例如人、陪伴動(dòng)物、動(dòng)物園動(dòng)物和家畜，優(yōu)選人、馬或者犬?！傲Ⅲw異構(gòu)體”是指由分子中原子在空間上排列方式不同所產(chǎn)生的異構(gòu)體，包括順?lè)串悩?gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和構(gòu)象異構(gòu)體?！叭芜x”或“任選地”或“選擇性的”或“選擇性地”是指隨后所述的事件或狀況可以但未必發(fā)生，該描述包括其中發(fā)生該事件或狀況的情況及其中未發(fā)生的情況。例如，“選擇性地被烷基取代的雜環(huán)基”是指該烷基可以但未必存在，該描述包括其中雜環(huán)基被烷基取代的情況，及其中雜環(huán)基未被烷基取代的情況。ED50(半數(shù)有效量)：通過(guò)測(cè)試導(dǎo)致50％小鼠翻正反射喪失需要的劑量。ED95(95％有效量)：通過(guò)測(cè)試導(dǎo)致95％小鼠翻正反射喪失需要的劑量。LD50(半數(shù)致死量)：通過(guò)測(cè)試導(dǎo)致50％小鼠死亡需要的劑量。LD5(5％致死量)：通過(guò)測(cè)試導(dǎo)致5％小鼠死亡需要的劑量。麻醉誘導(dǎo)時(shí)間和麻醉維持時(shí)間：給藥后開(kāi)始計(jì)時(shí)，密切觀(guān)察動(dòng)物一般癥狀和給藥局部、呼吸的變化。如正常動(dòng)物將其推倒或呈背位仰臥時(shí)，能立即翻正過(guò)來(lái)，這種反射判為翻正反射。反之，則視為翻正反射消失，記錄反射消失時(shí)間，待動(dòng)物重新出現(xiàn)翻正反射時(shí)，記錄反射恢復(fù)時(shí)間。將給藥結(jié)束至翻正反射的時(shí)間記為麻醉起效時(shí)間，自翻正反射消失至反射恢復(fù)時(shí)間記為麻醉維持時(shí)間。TI(治療指數(shù)，即LD50/ED50)、SI(安全指數(shù)，即LD5/ED95)。MTD(最大耐受劑量)：能夠100％全部出現(xiàn)翻正反射消失但是無(wú)死亡的最大劑量。本發(fā)明化合物的合成方法為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-4～35℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)得到通式(I)化合物；或以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-4～35℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，然后脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R')得到通式(I)化合物，脫保護(hù)基試劑選自Pd/C、氫氧化鈀、蘭尼鎳、三氟乙酸、鹽酸、四丁基氟化銨、三氟化鋁、三氯化鋁或者三氟化硼；或以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-4～35℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)得到的產(chǎn)物，在還原性條件下脫去羥基得到通式(I)化合物；或以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-4～35℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，然后脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R')，再進(jìn)一步在還原性條件下脫去羥基得到通式(I)化合物，還原性條件選自三乙基硅烷/三氟乙酸、鈀/碳、三甲基氯硅烷/碘化鈉或者二硫化碳/氫化鈉，X選自F、Cl、Br或者I，R、R4、R5和n的定義與通式(I)化合物所述定義一致，R'定義如上文所述?；蛘撸运臍溥秽?、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-4～35℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通式(I-c)化合物與鎂反應(yīng)生成格氏試劑，所得的格氏試劑與通式(I-d)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，然后脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R'')得到通式(I)化合物，脫保護(hù)基試劑如上文所述；或以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-78～-50℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在有機(jī)鋰試劑作用下，通式(I-c)化合物與通式(I-d)化合物反應(yīng)30分鐘～8小時(shí)，然后脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R'')得到通式(I)化合物，有機(jī)鋰試劑選自正丁基鋰、叔丁基鋰、苯基鋰、二異丙基氨基鋰或者六甲基二硅基胺基鋰，脫保護(hù)基試劑如上文所述；或以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-78～-50℃氮?dú)獗Ｗo(hù)，在有機(jī)鋰試劑作用下，通式(I-c)化合物與通式(I-d)化合物反應(yīng)30分鐘～8小時(shí)，然后脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R'')，進(jìn)一步在還原性條件下脫去羥基得到通式(I)化合物，其中，所述還原性條件包括三乙基硅烷/三氟乙酸、鈀/碳、三甲基氯硅烷/碘化鈉或者二硫化碳/氫化鈉，其中，有機(jī)鋰試劑、還原劑和脫保護(hù)基試劑如上文所述；或以四氫呋喃、甲苯、乙醚或者甲基叔丁基醚為溶劑，-4～35℃氮?dú)獗Ｗo(hù)下，通式(I-c)化合物與通式(I-d)化合物發(fā)生格氏反應(yīng)，攪拌反應(yīng)2～20小時(shí)，然后與烷基化試劑反應(yīng)，再進(jìn)一步脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R'')得到通式(I)化合物，脫保護(hù)基試劑如上文所述；或在-78～-50℃有機(jī)鋰試劑作用下，通式(I-c)化合物與通式(I-d)化合物反應(yīng)30分鐘～8小時(shí)得到的產(chǎn)物在氫化鈉或者叔丁醇鉀存在下，再進(jìn)一步與烷基化試劑反應(yīng)，然后脫去酚羥基保護(hù)基團(tuán)(R'')得到通式(I)化合物，烷基化試劑選自碘甲烷、對(duì)甲苯磺酸甲酯、硫酸二甲酯、溴乙烷、對(duì)甲苯磺酸乙酯或者硫酸二乙酯，有機(jī)鋰試劑、還原劑和脫保護(hù)基試劑如上文所述；R、R4、R5和n的定義與通式(I)化合物所述定義一致，R''定義如上文所述；本發(fā)明涉及一種制備本發(fā)明通式(A)所示前藥化合物的方法，該方法包括：其中：其中，R18或R19各自獨(dú)立的選自F、Cl、Br、I、C1-10烷基或C1-10烷氧基，V選自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定義與通式(I)中的定義一致；通式(I)化合物與通式(I-A)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)直接得到通式(I-B)化合物；或通式(I)化合物首先與通式(I-A)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-B)化合物的中間體，再通過(guò)水解后與金屬鹽交換或反應(yīng)得到通式(I-B)化合物；或通式(I)化合物與通式(I-A)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-B)化合物的中間體，再在堿的作用下進(jìn)一步與親核試劑反應(yīng)得到通式(I-B)化合物；所述步驟1)中，(I-b)為鹵代磷?；?lèi)化合物，其中R18或R19選自F、Cl、Br、I、C1-10烷基、C1-10烷氧基，所述堿為包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，優(yōu)先選擇三乙胺、二異丙基乙胺或者氫化鈉，所選反應(yīng)溫度為-80℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間5分鐘-2天；所述步驟2)中，金屬鹽為金屬有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)先選擇堿金屬鹽或堿土金屬鹽，所述堿為包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，優(yōu)先選擇三乙胺、二異丙基乙胺或者氫化鈉，所選反應(yīng)溫度為-80℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間5分鐘-2天；或者，其中，R20、R21和R22各自獨(dú)立的選自H、F、Cl、Br、I或C1-10烷基；V選自F、Cl、Br、I；n、R、R4、R5或R6定義與通式(I)中的定義一致；通式(I)化合物與通式(I-C)化合物發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-D)化合物；然后通式(I-D)化合物與通式(I-E)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)直接得到通式(I-F)化合物；或通式(I-D)化合物首先與通式(I-E)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-F)化合物的中間體，再通過(guò)水解后與金屬鹽交換或反應(yīng)得到通式(I-F)化合物；或通式(I-D)化合物與通式(I-E)在堿的作用下，發(fā)生親核取代反應(yīng)得到通式(I-F)化合物的中間體，再在堿的作用下進(jìn)一步與親電試劑反應(yīng)得到通式(I-F)化合物；所述步驟1)中，(I-C)優(yōu)選雙鹵代化合物，V優(yōu)選F、Cl、Br或者I，優(yōu)選反應(yīng)溫度為0℃-150℃，優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間0.5-12小時(shí)；所述步驟2)中，(I-E)為磷酸類(lèi)化合物，其中R21和R22優(yōu)選H、F、Cl、Br、I或者C1-10烷基，所述堿為包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，優(yōu)先選擇三乙胺、二異丙基乙胺或者氫化鈉，所選反應(yīng)溫度為-50℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間5分鐘-2天；所述步驟3)中，金屬鹽為金屬有機(jī)鹽或無(wú)機(jī)鹽，優(yōu)先選擇堿金屬鹽或堿土金屬鹽，所述堿為包括無(wú)機(jī)堿和有機(jī)堿，優(yōu)先選擇三乙胺、二異丙基乙胺或者氫化鈉，所選反應(yīng)溫度為-80℃-150℃，反應(yīng)時(shí)間5分鐘-2天。附圖說(shuō)明圖1為受試化合物16乳狀注射液與丙泊酚靜脈注射給藥對(duì)清醒Beagle犬心率(bpm)的影響示意圖(n＝4)；圖2為受試化合物16乳狀注射液與丙泊酚靜脈注射給藥對(duì)清醒Beagle犬平均動(dòng)脈壓(mmHg)的影響示意圖(n＝4)；圖3為化合物水相游離API濃度測(cè)定結(jié)果。具體實(shí)施方式以下通過(guò)具體實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施過(guò)程和產(chǎn)生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和特點(diǎn)，不作為對(duì)本案可實(shí)施范圍的限定?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)是通過(guò)核磁共振(NMR)或(和)質(zhì)譜(MS)來(lái)確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測(cè)定是用(BrukerAvanceIII400和BrukerAvance300)核磁儀，測(cè)定溶劑為氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內(nèi)標(biāo)為四甲基硅烷(TMS)；MS的測(cè)定用(Agilent6120B(ESI)和Agilent6120B(APCI))；HPLC的測(cè)定使用Agilent1260DAD高壓液相色譜儀(ZorbaxSB-C18100×4.6mm,3.5μM)；薄層層析硅膠板使用煙臺(tái)黃海HSGF254或青島GF254硅膠板，薄層色譜法(TLC)使用的硅膠板采用的規(guī)格是0.15mm～0.20mm，薄層層析分離純化產(chǎn)品采用的規(guī)格是0.4mm～0.5mm；柱層析一般使用煙臺(tái)黃海硅膠200～300目硅膠為載體；本發(fā)明的己知起始原料可以采用或按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)合成，或可購(gòu)買(mǎi)于泰坦科技、安耐吉化學(xué)、上海德默、成都科龍化工、韶遠(yuǎn)化學(xué)科技、百靈威科技等公司；氮?dú)夥帐侵阜磻?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氮?dú)鈿馇?；氫氣氛是指反?yīng)瓶連接一個(gè)約1L容積的氫氣氣球；氫化反應(yīng)通常抽真空，充入氫氣，反復(fù)操作3次；實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)在氮?dú)夥障逻M(jìn)行；實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，溶液是指水溶液；實(shí)施例中無(wú)特殊說(shuō)明，反應(yīng)的溫度為室溫，室溫最適宜的反應(yīng)溫度，為20℃～30℃；Me，甲基；Et，乙基；Bn，芐基；Bz，苯甲酰基；DMSO，二甲基亞砜；Saline，生理鹽水；SolutoHS15，聚乙二醇硬脂酸15；RT，峰保留時(shí)間。中間體1：2-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)苯酚(1b)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中依次加入2-羥基苯乙酮(1a)(15.00g，0.11mol，安耐吉)和四氫呋喃(200mL)后，緩緩滴加1M的環(huán)丙基溴化鎂的四氫呋喃溶液(440mL，0.44mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，冰浴下滴加飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應(yīng)。用二氯甲烷萃取反應(yīng)混合物兩次(125mL×2)并將有機(jī)相合并。合并有機(jī)相依次用飽和食鹽水洗滌(100mL×3)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到棕黃色油狀的2-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)苯酚(1b)(18.10g，產(chǎn)率92％)。MSm/z(ESI)：177.1[M-1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.10(s，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，1.50(s，3H)，1.36-1.45(m，1H)，0.36-0.68(m，4H)。實(shí)施例12-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)苯酚(化合物1)2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol第一步：2-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)苯酚(化合物1)2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxyethyl)phenol向反應(yīng)瓶中依次加入2-(1-環(huán)丙基-1-羥基)乙基苯酚(1b)(12.72g，71.37mmol，中間體1)、二氯甲烷(125mL)和二異丙基胺(0.73g，7.14mmol)，冰水浴下加入N-溴代丁二酰亞胺(12.70g，71.37mmol)后繼續(xù)在冰浴下攪拌15小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌(100mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固體狀的2-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基乙基)苯酚(化合物1)(7.52g，產(chǎn)率41％，HPLC：98.26％)。MSm/z(ESI)：254.9[M-1]，257.9[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.53(s，1H)，7.43(dd，1H)，7.20(dd，1H)，6.72(t，1H)，1.48(s，3H)，1.41-1.38(m，1H)，0.67(m，2H)，0.54-0.42(m，2H)。實(shí)施例22-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物2)2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol第一步：2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物2)2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenol在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中依次加入2-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥乙基)苯酚(化合物1)(0.25g，0.97mmol)、二氯甲烷(15mL)和三乙基硅烷(0.57g，4.86mmol)。冰浴下滴加三氟乙酸(1.11g，9.72mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)15小時(shí)，終止反應(yīng)。反應(yīng)液依次用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL×1)，飽和食鹽水洗滌(30mL×3)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到無(wú)色油狀的2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物2)(0.16g，產(chǎn)率69％，HPLC：96.89％)。MSm/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H)，7.25(dd，1H)，6.79(t，1H)，5.58(s，1H)，2.48-2.40(m，1H)，1.29(d，3H)，1.07-0.98(m，1H)，0.61-0.43(m，2H)，0.26-0.16(m，2H)。實(shí)施例32-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol第一步：2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(3B)2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran向反應(yīng)瓶中加入2-異丙基苯酚(3A)(10.00g，73.40mmol)，3,4-二氫吡喃(18.60g，220.20mmol)和二氯甲烷(50mL)，攪拌均勻后加入對(duì)甲苯磺酸吡啶(1.86g，7.40mmol)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，加入水(30mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝500:1)得到無(wú)色液體狀的2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(3B)(13.4g，產(chǎn)率：82.71％，HPLC：99.15％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25-7.20(m，1H)，δ7.15-7.09(m，2H)，δ6.97-6.93(m，1H)，δ5.44-5.42(m，1H)，δ3.94-3.88(m，1H)，δ3.65-3.62(m，1H)，δ3.39-3.22(m，1H)，δ1.90-1.86(m，1H)，δ1.73-1.67(m，2H)，δ1.60-1.54(m，3H)，δ1.25(2d，6H)。第二步：環(huán)丙基-(3-異丙基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(3C)cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(3B)(10.00g，45.40mmol)和干燥的四氫呋喃(30mL)，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，干冰浴至零下20℃，加入2.5M正丁基鋰(20.00mL，50.00mmol)，加完后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，干冰浴至零下20℃，加入N-甲氧基-N-甲基環(huán)丙基酰胺(7.00g，54.20mmol)，加完后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和氯化銨(30mL)攪拌數(shù)分鐘終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×3)反洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到紅色液體狀的環(huán)丙基-(3-異丙基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(3C)(17.4g，粗品，HPLC：68.00％)，直接用于下步反應(yīng)。第三步：環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲基酮(3D)cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入(3-異丙基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(3C)(17.40g，粗品)和甲醇(50mL)，冰浴至零度，加入2M鹽酸水溶液(35mL，70.00mmol)，加完后升至室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，加入飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為6，旋干甲醇，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL×3)反洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝300:1)得到無(wú)色液體狀的環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲基酮(3D)(7.23g，兩步收率率：78.26％，HPLC：96.29％)。MSm/z(ESI):205.1(M-1).1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ12.98(s，1H)，δ8.08(dd，1H)，δ7.51(dd，1H)，δ6.98(t，1H)，δ3.34-3.26(m，1H)，δ3.04-3.01(m，1H)，δ1.19-1.12(m，10H)。第四步：2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-異丙基-苯酚(3E)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-isopropyl-phenol向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲基酮(3D)(10g，48.80mmol)和干燥的甲苯(50mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，干冰浴至零下30℃，加入3M甲基溴化鎂正己烷溶液(49.00mL，146.30mmol)，加完后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和氯化銨(100mL)終止反應(yīng)，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到淺黃色液體狀的2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-異丙基-苯酚(3E)(10.2g，產(chǎn)率：95.17％，HPLC：97.96％)。MSm/z(ESI):219.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.32(dd，1H)，δ7.24(dd，1H)，δ7.13(t，1H)，δ4.64(s，1H)，δ3.43-3.36(m，1H)，δ1.56(s，3H)，δ1.37-1.31(m，1H)，δ1.27(d，6H)，δ0.54-0.39(m，4H)。第五步：2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropylphenol向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-異丙基-苯酚(3E)(3g，13.80mmol)、三乙基硅烷(6.42g，55.21mmol)和二氯甲烷(25mL)，干冰浴至零下30℃，緩慢加入三氟醋酸(12.59g，110.40mmol)，控制溫度小于零度，攪拌反應(yīng)2小時(shí)停止反應(yīng)，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到無(wú)色液體狀的2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(2.02g，產(chǎn)率：71.63％，HPLC：98.58％)。MSm/z(ESI):203.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.13(dd，1H)，δ7.08(dd，1H)，δ6.90(t，1H)，δ4.93(s，1H)，δ3.20-3.13(m，1H)，δ2.53-2.46(m，1H)，δ1.29(d，3H)，δ1.26(d，6H)，δ1.07-1.05(m，1H)，δ0.58-0.45(m，2H)，δ0.24-0.16(m，2H)。實(shí)施例42-仲丁基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物4)2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol第一步：1-(2-丁烯醚)-2-仲丁基苯酚(4B)1-(but-2-enyloxy)-2-sec-butylbenzene向反應(yīng)燒瓶中依次加入2-仲丁基苯酚(4A)(20.00g，0.13mol)、無(wú)水乙醚(100mL)、巴豆醇(14.42g，0.20mol)和三苯基膦(52.46g，0.20mol)，冰浴下緩慢滴加偶氮二甲酸二異丙酯(40.44g，0.20mol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝300:1)得到淡黃色油狀的1-(2-丁烯醚)-2-仲丁基苯酚(4B)(20.40g，產(chǎn)率76.8％)。MSm/z(ESI)：205.1[M+1]。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.16(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.94-6.90(m，1H)，6.84(d，1H)，5.90-5.69(m，2H)，4.44(t，2H)，3.15-3.00(m，1H)，1.75(dd，3H)，1.68-1.50(m，2H)，1.17(d，3H)，0.85(t，3H)。第二步：2-(3-甲基-1-丁烯)-6-仲丁基苯酚(4C)2-(but-3-en-2-yl)-6-sec-butylphenol向反應(yīng)瓶中加入1-(2-丁烯醚)-2-仲丁基苯酚(4B)(10.00g，0.05mol)，200℃下加熱反應(yīng)4小時(shí)，用硅膠柱色譜分離提純(正己烷)得到淡黃色油狀的2-(3-甲基-1-丁烯)-6-仲丁基苯酚(4C)(1.74g，產(chǎn)率17.4％，HPLC：96.50％)。MSm/z(ESI)：203.1[M-1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.06(dd，1H)，6.99(dd，1H)，6.89(t，1H)，6.14-6.02(m，1H)，5.30-5.16(m，3H)，3.70-3.57(m，1H)，3.05-2.92(m，1H)，1.72-1.50(m，2H)，1.42(d，3H)，1.22(d，3H)，0.87(t，3H)。第三步：2-仲丁基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物4)2-sec-butyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶加入二氯甲烷(10mL)，冰浴下緩慢滴加二乙基鋅(1.21g，9.80mmol)和三氟乙酸(1.12g，9.80mmol)，攪拌30分鐘。冰浴下加入二碘甲烷(2.63g，9.80mmol)攪拌30分鐘，加入2-(3-甲基-1-丁烯)-6-仲丁基苯酚(4C)(1.00g，4.90mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入1M的鹽酸(30mL)終止反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(30mL×2)，飽和食鹽水洗滌(30mL×3)，合并有機(jī)相并用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(正己烷)得到淡黃色油狀的2-仲丁基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物4)(0.60g，產(chǎn)率56.6％，HPLC：96.87％)。MSm/z(ESI)：217.1[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.14-7.08(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.89(t，1H)，2.97-2.84(m，1H)，2.57-2.44(m，1H)，1.74-1.51(m，2H)，1.30(d，3H)，1.24(d，3H)，1.10-1.00(m，1H)，0.89(t，3H)，0.62-0.40(m，2H)，0.27-0.10(m，2H)。實(shí)施例52-環(huán)丙基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物5)2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol第一步：2-(烯丙氧基)-1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯(5B)2-(allyloxy)-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene向反應(yīng)瓶中依次加入2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)-苯酚(化合物2)(10.00g，41.47mmol)、碳酸鉀(11.46g，82.94mmol)和乙腈(100mL)，升溫至40℃攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中加入烯丙基溴(34.20g，300mmol)，然后繼續(xù)于40℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到無(wú)色油狀的2-(烯丙氧基)-1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯(5B)(10.50g，產(chǎn)率90.0％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.41(dd，1H)，7.33(dd，1H)，7.00(t，1H)，6.15-6.07(m，1H)，5.46-5.27(m，2H)，4.45-4.41(m，2H)，2.52-2.44(m，1H)，1.29(d，3H)，1.01-0.95(m，1H)，0.59-0.38(m，2H)，0.25-0.12(m，2H).第二步：2-環(huán)丙基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物5)2-cyclopropyl-6-(1-cyclopropylethyl)phenol氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入2-(烯丙氧基)-1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯(5B)(10.00g，35.81mmol)和無(wú)水乙醚(200mL)，攪拌均勻。干冰浴至-75℃，緩慢加入正丁基鋰(30mL，2.5M)，-75℃下攪拌1小時(shí)，向反應(yīng)液中緩慢加入N,N-四甲基乙二胺(9.57g，82.37mmol)，室溫?cái)嚢?0小時(shí)，冰浴下加入飽和氯化銨(100mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到黃色油狀的2-環(huán)丙基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物5)(480mg，產(chǎn)率6.6％，HPLC：99％)。MSm/z(ESI)：201.1[M-1].1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.19(dd，1H)，6.98(dd，1H)，6.84(t，1H)，5.60(s，1H)，2.51-2.43(m，1H)，1.77-1.74(m，1H)，1.31(d，3H)，1.12-0.98(m，1H)，0.98-0.95(m，2H)，0.67-0.63(m，2H)，0.63-0.39(m，2H)，0.24-0.16(m，2H).實(shí)施例62-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-甲基環(huán)丙基)苯酚(化合物6)2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol第一步：1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(6B)1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)-2-((2-methylallyl)oxy)benzene向反應(yīng)瓶中依次加入2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)-苯酚(化合物2)(10.00g，41.47mmol)、碳酸鉀(11.46g，82.94mmol)和乙腈(100mL)，升溫至40℃攪拌30分鐘，向反應(yīng)液中加入3-溴-2-甲基丙烯(40.50g，300mmol)，40℃攪拌反應(yīng)20小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到無(wú)色油狀的1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(6B)(10.50g，產(chǎn)率90.0％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，6.98(t，1H)，5.14-4.98(m，2H)，4.27(s，2H)，2.50-2.41(m，1H)，1.88(s，3H)，1.28(d，3H)，0.96-0.94(m，1H)，0.59-0.36(m，2H)，0.22-0.12(m，2H).第二步：2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-甲基環(huán)丙基)苯酚(化合物6)2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)-2-((2-甲基烯丙基)氧基)苯(6B)(10.57g，35.81mmol)和無(wú)水乙醚(200mL)，攪拌均勻。干冰浴至-75℃，緩慢加入正丁基鋰(30mL，2.5M)，-75℃下攪拌1小時(shí)。然后緩慢加入N,N-四甲基乙二胺(9.57g，82.37mmol)，加完后恢復(fù)室溫?cái)嚢?0小時(shí)，冰浴下加入飽和氯化銨(100mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到黃色油狀的2-環(huán)丙基-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物6)(600mg，產(chǎn)率8.0％，HPLC：97％)。MSm/z(ESI)：215.1[M-1]。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.86(t，1H)，5.76(s，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.35-1.05(m，6H)，0.83-0.81(m，1H)，0.57-0.54(m，4H)，0.42-0.39(m，2H)，0.23-0.18(m，2H).實(shí)施例72-(1-環(huán)丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物7)2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol第一步：2-(2-異丙基苯氧基)四氫吡喃(7B)2-(2-isopropylphenoxy)tetrahydropyran向反應(yīng)瓶中加入2-異丙基苯酚(3A)(1.5Kg，11.01mol)和二氯甲烷(6L)，攪拌均勻，加入對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(276.78g，1.10mol)，冰浴下再滴加3,4-二氫-2H-吡喃(1.39Kg，16.52mol)，滴加完畢后升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，反應(yīng)液用水洗滌(2L×3)，氫氧化鈉溶液洗滌(2L×4)，水洗滌(2L×2)，飽和食鹽水洗滌(2L×2)，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到2-(2-異丙基苯氧基)四氫呋喃(7B)粗品，直接用于下步反應(yīng)。第二步：環(huán)丁基(3-異丙基-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(7C)cyclobutyl(3-isopropyl-2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)phenyl)methanone氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入2-(2-異丙基苯氧基)四氫呋喃(7B)(33.00g，粗品)和四氫呋喃(150mL)，攪拌均勻，干冰浴至-35℃，緩慢滴加正丁基鋰(72mL，2.5M)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，-35℃下緩慢加入N-甲氧基-N-甲基環(huán)丁酰胺(30.00g，210.00mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，冰浴下加入飽和氯化銨終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得紅色油液環(huán)丁基(3-異丙基-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(7C)粗品，直接用于下一步反應(yīng)。第三步：環(huán)丁基(2-羥基-3-異丙基苯基)甲酮(7D)cyclobutyl(2-hydroxy-3-isopropylphenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丁基(3-異丙基-2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)甲酮(7C)(50.00g，粗品)，冰浴下加入1M鹽酸甲醇溶液(120mL)，攪拌反應(yīng)30分鐘，反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉(50mL)調(diào)節(jié)pH在6-7之間，減壓濃縮，殘留液用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到黃色油狀的環(huán)丁基(2-羥基-3-異丙基苯基)甲酮(7D)(15.00g，產(chǎn)率45.9％)。MSm/z(ESI)：217.1[M-1]。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ12.84(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.39(dd，1H)，6.83(t，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.42-3.36(m，1H)，2.51-2.42(m，2H)，2.34-2.26(m，2H)，2.15-2.03(m，1H)，1.96-1.87(m，1H)，1.24(d，6H).第四步：2-(1-環(huán)丁基-1-羥基乙基)-6-異丙基苯酚(7E)2-(1-cyclobutyl-1-hydroxyethyl)-6-isopropylphenol氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丁基(2-羥基-3-異丙基苯基)甲酮(7D)(12.00g，54.97mmol)和四氫呋喃(36mL)，冰浴下加入甲基溴化鎂(46mL，3M)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，再加入飽和氯化銨溶液(50mL)終止反應(yīng)。反應(yīng)液用乙酸乙酯(120mL×2)萃取，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50/1)得到白色固體的2-(1-環(huán)丁基-1-羥基乙基)-6-異丙基苯酚(7E)(11.20g，產(chǎn)率:86.8％)。MSm/z(ESI)：233.2[M-1]。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.11(dd，1H)，6.84(dd，1H)，6.77(t，1H)，3.40-3.33(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，1.99-1.89(m，6H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53(s，3H)，1.23(d，6H).第五步：2-(1-環(huán)丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物7)2-(1-cyclobutylethyl)-6-isopropylphenol向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丁基-1-羥基乙基)-6-異丙基苯酚(7E)(10.40g，44.40mmol)和二氯甲烷(100mL)，攪拌均勻。加入三乙基硅烷(10.30g，88.80mmol)，攪拌10分鐘。干冰浴至﹣35℃，緩慢加入三氟醋酸(40.50g，355.20mmol)，攪拌反應(yīng)40分鐘后用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH至7，收集有機(jī)層，加入四丁基氟化銨(11.60g，44.40mmol)，室溫反應(yīng)2小時(shí)。反應(yīng)液用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到淡黃色液體的2-(1-環(huán)丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物7)(8.20g，產(chǎn)率:84.5％，HPLC：98％)。MSm/z(ESI)：217.2[M-1]。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(dd，1H)，6.94(dd，1H)，6.86(t，1H)，4.74(s，1H)，3.18-3.11(m，1H)，2.97-2.89(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)，1.82-1.75(m，4H)，1.70-1.49(m，1H)，1.26(d，6H)，1.14(d，3H).實(shí)施例82-(1-環(huán)丙基乙基)-6-甲氧基苯酚(化合物8)2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol第一步：2-(2-甲氧基苯氧基)四氫吡喃(8B)2-(2-methoxyphenoxy)tetrahydropyran向反應(yīng)瓶中依次加入鄰甲氧基苯酚(8A)(200g，1.6mol，金致化工)、對(duì)甲苯磺酸吡啶鹽(40.4g，0.16mol，康滿(mǎn)林)和二氯甲烷(1.6L)，室溫?cái)嚢柘戮徛尤?，3-二氫吡喃(203.3g，2.4mol，德默)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，用1M氫氧化鈉溶液洗滌(1L×3)，水洗滌(1L×2)，飽和氯化鈉洗滌(1L×1)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到紅色液體狀的2-(2-甲氧基苯氧基)四氫吡喃(8B)(280g，收率：84.4％，HPLC:98.65％)。MSm/z(ESI):209.(M+1)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：1.59-1.86(m，4H)，1.87-3.00(m，3H)，3.03-3.61(m，1H)，3.85(s，3H)，5.37(t，1H)，6.86-6.99(m，3H)，7.12-7.14(m，1H)。第二步：環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(8C)cyclopropyl-(3-methoxy-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入2-(2-甲氧基苯氧基)四氫吡喃(8B)(200g，0.96mol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)。干冰丙酮浴冷卻至-20℃，緩慢滴加正丁基鋰(460mL，1.15mol，2.5M，安耐吉)，-10℃下攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)液中加入N-甲基-N-甲氧基環(huán)丙基酰胺(186g，1.44mol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入飽和氯化銨(200mL)淬滅反應(yīng)，收集有機(jī)相，水洗滌(200mL×3)，飽和食鹽水洗滌(200mL×2)，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到紅色液體狀的環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(8C)粗品(280g)，直接用于投下步反應(yīng)。第三步：環(huán)丙基-(2-羥基-3-甲氧基-苯基)甲基酮(8D)cyclopropyl-(2-hydroxy-3-methoxy-phenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丙基-(3-甲氧基-2-四氫吡喃-2-氧基-苯基)甲基酮(8C)(280g，1.01mol)，冰浴下加入1M的鹽酸甲醇溶液(560mL)，攪拌30分鐘。加入固體碳酸鈉，調(diào)節(jié)pH至7左右。向反應(yīng)液中加入水(200mL)，分出有機(jī)層，乙酸乙酯萃取(100mL×3)，飽和氯化鈉洗滌(200mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得紅色液體狀的環(huán)丙基-(2-羥基-3-甲氧基-苯基)甲基酮(8D)(190g，產(chǎn)率：98.4％)。MSm/z(ESI):191.0[M-1].1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：1.1-1.14(m，4H)，2.95-3.01(m，1H)，3.81(s，3H)，6.91(t，1H)，7.24(d，1H)，7.67(d，1H)，12.22(s，1H).第四步：2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-甲氧基-苯酚(8E)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-methoxy-phenol向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丙基-(2-羥基-3-甲氧基-苯基)甲基酮(8D)(190g，988.5mmol)和四氫呋喃(1L)，干冰乙醇浴冷卻至-10℃，氮?dú)獗Ｗo(hù)，緩慢加入甲基溴化鎂(823mL，2.47mol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和氯化銨(300mL)淬滅反應(yīng)，有機(jī)層用水洗滌(300mL×2)，飽和食鹽水洗滌(300mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到黃色固體狀的2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-甲氧基-苯酚(8E)(65g，產(chǎn)率：31.7％.)。MSm/z(ESI):207.1(M-1)1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ：0.19-0.41(m，4H)，1.40-1.47(m，1H)，1.49(s，3H)，3.74(s，3H).5.63(s，1H)，6.69(d，1H)，6.80(d，1H)，6.87(t，1H)，9.40(s，1H).第五步：2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-甲氧基-苯酚(化合物8)2-(1-cyclopropylethyl)-6-methoxy-phenol向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-甲氧基-苯酚(8E)(64g，307.3mmol)，干冰乙醇浴冷卻至-30℃下緩慢加入三乙基硅烷(72g，614.7mmol，安耐吉)，攪拌10分鐘，緩慢加入三氟乙酸(280g，2.46mol，愛(ài)斯特)，攪拌20分鐘停止反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)PH至7左右，分出有機(jī)層，加入四丁基氟化銨(40g，150mmol，德默)，室溫?cái)嚢?小時(shí)。有機(jī)層分別用水洗滌(150mL×2)，無(wú)水硫酸鈉溶液洗滌(150mL×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到黃色液體狀的2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-甲氧基-苯酚(化合物8)(38g，產(chǎn)率：64.6％，HPLC：93％)。MSm/z(ESI):193(M+1).1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：0.15-1.54(m，4H)，1.0,3-1.05(m，1H)，1.31(dd，3H)，2.4-2.47(m，1H)，3.87(s，3H)，5.68(s,1H),6.71(d，1H)，6.80(t，1H)，6.91(d，1H).實(shí)施例92-(1-環(huán)丙基丙基)-6-異丙基-苯酚(化合物9)2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol第一步：N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙甲酰胺(9B)N-methoxy-N-methyl-cyclopropanecarboxamide向反應(yīng)瓶中加入N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(615.86g，6.31mol)和二氯甲烷(6L)，干冰浴冷卻到10℃，緩慢滴加三乙胺(1.34Kg，13.20mol)，滴加完畢后攪拌30分鐘，0℃下加入環(huán)丙基甲酰氯(9A)(600g，5.74mol)，滴加完畢后室溫?cái)嚢?小時(shí)；反應(yīng)液依次用1M的鹽酸洗滌(2L×3)，0.5M的氫氧化鈉洗滌(1L×1)，水洗滌(1L×2)和飽和食鹽水洗滌(1L×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，將濾液減壓濃縮得到無(wú)色油狀的N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙甲酰胺(9B)粗品(1.25Kg)。第二步：環(huán)丙基-(3-異丙基-2-四氫呋喃-2-苯氧基)甲酮(9C)cyclopropyl-(3-isopropyl-2-tetrahydropyran-2-yloxy-phenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入2-(2-異丙基苯氧基)四氫呋喃(7B)(1Kg，4.54mol)和四氫呋喃(5L)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，干冰浴冷卻至-20℃下緩慢滴加正丁基鋰(2.18L，5.45mol)，滴加完畢后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，-20℃下緩慢滴加N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙甲酰胺9B(821g，6.36mol)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(5L)，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(5L×2)萃取，飽和食鹽水洗滌(5L×2)，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到環(huán)丙基-(3-異丙基-2-四氫呋喃-2-苯氧基)甲酮(9C)粗品(1.4Kg)，直接用于下步反應(yīng)。第三步：環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲酮(9D)cyclopropyl-(2-hydroxy-3-isopropyl-phenyl)methanone向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丙基-(3-異丙基-2-四氫呋喃-2-苯氧基)甲酮(9C)(1.5Kg，5.2mol)，干冰浴冷卻至-20℃，緩慢滴加鹽酸(180mL)的甲醇(2L)溶液，滴加完畢后升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，向反應(yīng)液中加入水(1L)攪拌均勻，靜置分液，水相用乙酸乙酯(1.5L×2)萃取，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水(2L×2)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲酮(9D)粗品(1.15Kg)，直接用于下步反應(yīng)。第四步：2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-丙基)-6-異丙基-苯酚(9E)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-propyl)-6-isopropyl-phenol向反應(yīng)瓶中依次加入環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)酮(9D)(5.0g，24.48mmol)和四氫呋喃(25mL)，冰浴下緩慢滴加乙基溴化鎂溶液(3M，20mL，61.20mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后滴加飽和氯化銨(30mL)淬滅，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，飽和食鹽水(20mL×1)洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1→10:1)得到無(wú)色油狀的2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-丙基)-6-異丙基-苯酚(9E)(4.5g，產(chǎn)率79％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.43(brs，1H)，7.10(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.78(t，1H)，3.30-3.37(m，1H)，1.80-2.04(m，2H)，1.36-1.45(m，1H)，1.21-1.26(m，6H)，0.93(t，3H)，0.50-0.58(m，1H)，0.47-0.50(m，2H)，0.26-0.27(m，1H)。第五步：2-(1-環(huán)丙基丙基)-6-異丙基-苯酚(化合物9)2-(1-cyclopropylpropyl)-6-isopropyl-phenol向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-丙基)-6-異丙基-苯酚(9E)(3.0g，12.80mmol)、三乙基硅烷(3.0g，25.60mmol)和二氯甲烷(15mL)，干冰乙醇浴下緩慢滴加三氟醋酸(7.6mL，102.42mmol)，-30℃攪拌1小時(shí)，加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(20mL×1)、飽和碳酸氫鈉溶液(20mL×1)、食鹽水(20mL×1)洗滌，合并有機(jī)相，向有機(jī)相中滴加四丁基氟化胺的四氫呋喃溶液(1M，12mL，12.03mmol)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(15mL×2)、食鹽水(15mL×1)洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液濃縮，用硅膠柱色譜分離提純(正己烷/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到無(wú)色油狀的2-(1-環(huán)丙基丙基)-6-異丙基-苯酚(化合物9)(1.0g，產(chǎn)率38％，HPLC：99.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.03-7.07(m，2H)，6.89(t，1H)，4.50(s，1H)，3.11-3.18(m，1H)，2.20-2.25(m，1H)，1.75-1.77(m，2H)，1.26(d，6H)，1.05-1.07(m，1H)，0.89(t，3H)，0.55-0.62(m，1H)，0.36-0.42(m，1H)，0.19-0.25(m，1H)，0.04-0.10(m，1H)。實(shí)施例112-(二環(huán)丙基甲基)-6-異丙基苯酚(化合物11)2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenol第一步：2-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-6-異丙基-苯酚(11B)2-[dicyclopropyl(hydroxy)methyl]-6-isopropyl-phenol向反應(yīng)瓶中加入環(huán)丙基-(2-羥基-3-異丙基-苯基)甲酮(9D)(10g，48.9mmol)和四氫呋喃(40mL)，干冰乙醇浴下緩慢滴加環(huán)丙基溴化鎂溶液(122mL，122.4mmol)，滴加完畢后，保持內(nèi)溫0℃下攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)液中加入飽和氯化銨溶液(200mL)淬滅，攪拌10分鐘后，靜置，飽和食鹽水(200mL×1)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1)得到白色固體狀的2-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-6-異丙基-苯酚(11B)(4g，產(chǎn)率31％，HPLC：79.29％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.45(s，1H)，7.19(dd，1H)，7.11(dd，1H)，6.78(t，1H)，3.32-3.35(m，1H)，1.21-1.26(m，8H)，0.61-0.64(m，4H)，0.39-0.40(m，4H).第二步：[2-(二環(huán)丙基甲基)-6-異丙基-苯氧基]-三乙基硅醚(化合物11)[2-(dicyclopropylmethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-triethyl-silane向反應(yīng)瓶中加入2-[二環(huán)丙基(羥基)甲基]-6-異丙基-苯酚(11B)(2.0g，8.12mmol)和二氯甲烷(10mL)，加入三乙基硅烷(1.9g，16.24mmol)，干冰乙醇浴下緩慢滴加三氟乙酸(3.7g，32.47mmol)，滴加完畢后，保持-10℃下攪拌3小時(shí)，反應(yīng)液依次用水(10mL×1)洗滌、飽和碳酸氫鈉溶液(10mL×1)洗滌，收集有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥30分鐘，過(guò)濾，將濾液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入四丁基氟化銨(1.3g，4.06mmol)，常溫下攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液用水(10mL×1)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到淡黃色液體狀的2-(二環(huán)丙基甲基)-6-異丙基苯酚(化合物11)(0.2g，產(chǎn)率：11％，HPLC：95.40％)。MSm/z(ESI):229.1[M-1].1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.06-7.10(m，2H)，6.88(t，1H)，5.10(brs,1H),3.17-3.21(m，1H)，2.06(t，1H),1.26(d，6H)，1.11-1.15(m，2H)，0.55-0.62(m，2H)，0.39-0.46(m，2H)，0.28-0.34(m，2H)，0.12-0.18(m，2H).實(shí)施例122-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-羥基-1-甲基乙基)苯酚(化合物12)2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol第一步：2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-羥基-1-甲基乙基)苯酚(化合物12)2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)phenol向反應(yīng)瓶中加入2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物2)(5.6g，23.2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，干冰乙醇浴控溫在-10℃下滴加正丁基鋰，滴加完畢后-10℃攪拌1小時(shí)，緩慢滴加丙酮(5.4g，92.9mmol)，滴加完畢撤去干冰乙醇浴，自然升至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，加入飽和氯化銨溶液(30mL)，減壓濃縮旋除四氫呋喃，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×1)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1→30:1)得到淡黃色液體狀的2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-羥基-1-甲基乙基)苯酚(化合物12)(3.30g，產(chǎn)率：65％，HPLC：96.08％)。MSm/z(ESI):219.1[M-1].1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.16-0.22(m,2H),0.37-0.40(m,1H),0.51-0.57(m,1H),1.00-1.05(m,1H),1.29(d,3H),1.68(s,3H),2.49-2.57(m,1H),6.81(t,1H),6.95(dd,1H),7.24-7.26(m,1H),9.1(s,1H).實(shí)施例132,6-二(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物13)2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol第一步：2-芐氧基-1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯(13B)2-benzyloxy-1-bromo-3-(1-cyclopropylethyl)benzene向反應(yīng)瓶中加入2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)-苯酚(化合物2)(100g，414.72mmol)和丙酮(500mL)，攪拌均勻后，依次加入碳酸鉀(57.32g，414.72mmol)和芐溴(57.75g，456.20mmol)，加熱回流反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到黃色油狀的2-芐氧基-1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯(13B)粗品(128g，產(chǎn)率：92.2％)，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.44-7.34(m,7H)7.03-6.99(t,1H),4.95-4.85(m,2H),2.49-2.41(m,1H),1.24(d.3H),0.95-0.90(m,1H),0.54-0.51(m,1H),0.35-0.32(m,1H),0.17-0.07(m,2H).第二步：(2-芐氧基-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯基)-環(huán)丙基甲酮(13C)[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-cyclopropyl-methanone向反應(yīng)瓶中加入2-芐氧基-1-溴-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯(13B)粗品(128g，386.42mmol)和四氫呋喃(500mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，干冰丙酮浴控溫在-78℃下，緩慢滴加正丁基鋰(37.13g，579.63mmol)，滴加完畢后-78℃條件下攪拌1小時(shí)，加入N-甲氧基-N-甲基-環(huán)丙甲酰胺(74.86g，579.63mmol，愛(ài)斯特)，-78℃反應(yīng)攪拌4小時(shí)，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(500mL×4)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，得到黃色油狀的(2-芐氧基-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯基)-環(huán)丙基甲酮(13C)粗品(144g)，直接用于投下步反應(yīng)。第三步：1-(2-芐氧基-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯基)-1-環(huán)丙基-乙醇(13D)1-[2-benzyloxy-3-(1-cyclopropylethyl)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol向反應(yīng)瓶中加入(2-芐氧基-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯基)-環(huán)丙基甲酮(13C)粗品(144g，449.4mmol)和四氫呋喃(500mL)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴條件下滴加甲基溴化鎂(69.66g，584.22mmol)，滴加完畢后，自然升至室溫反應(yīng)3小時(shí)，加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(500mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到黃色油狀的1-(2-芐氧基-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯基)-1-環(huán)丙基-乙醇(13D)(80g，產(chǎn)率：57％，HPLC：95.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.43-7.13(m,8H),4.99-4.89(m,2H),4.6(d,1H),2.53-2.49(m,1H),1.59-1.56(m,3H),1.36-1.24(m.3H),0.95-0.96(m,1H),0.35-0.18(m,8H).第四步：2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(13E)2-(1-cyclopropylethyl)-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol向反應(yīng)瓶中加入1-(2-芐氧基-3-(1-環(huán)丙基乙基)苯基)-1-環(huán)丙基-乙醇(13D)(80g，237mmol)和乙醇(200mL)，鈀/炭(4g，鈀含量w/w＝10％)，氮?dú)庵脫Q三次，氫氣置換三次，升溫至50℃反應(yīng)12小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到無(wú)色油狀的2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(13E)(3.6g，產(chǎn)率71.43％，HPLC：97.8％)。MSm/z(ESI)：245[M-1].1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ10.24(d,1H),7.15-7.12(m,1H),7.02-7.00(dd,1H),6.72(t,1H),6.50(d,1H),2.43-2.27(m,1H),1.46(s,3H),1.28-1.19(m,1H),1.19(d,3H),1.03-1.01(m.1H),0.37-0.05(m,8H).第五步：2,6-二(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物13)2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenol向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(13E)(120g，407.12mmol)和二氯甲烷(500mL)，0℃下滴加三乙基硅烷(113.28g，974.24mmol)，攪拌15分鐘后，冰水浴下分批滴加三氟乙酸(222.17g，1.95mol)，滴加完畢后，自然升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入水(500mL)，攪拌5分鐘，靜置分層，收集有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液(500mL×3)洗滌，收集有機(jī)相轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，加入四丁基氟化銨(127.16g，487.12mmol)，室溫?cái)嚢?2小時(shí)，加入水(300mL)，靜置分層，有機(jī)相用依次用水(100mL×3)，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(正己烷)得到黃色油狀的2,6-二(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物13)(70g，產(chǎn)率：62.5％，HPLC：96.78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.15(t,2H),6.91(t,1H),4.85(s,1H),2.54-2.19(m,2H),1.31(d,6H),1.08-1.04(m,2H),0.53-0.43(m.4H),0.21-0.17(m,4H).實(shí)施例142-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物14)2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol實(shí)施例152-[(1S)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物15)2-[(1S)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenol取2-(1-環(huán)丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物7)(800mg)用于拆分，制備得到化合物14和15。制備條件：(儀器:安捷倫1260/LH-Y-J0371(4-1)；色譜柱:CHIRALPAKAD-H(4.6mm×250mmL,5μm)編號(hào)：AD-H-44B；流動(dòng)相:正己烷；流量:1.0mL/min；背壓:100bar；柱溫:35℃；波長(zhǎng):210nm；周期:10min；)分離后得到兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體：峰1(保留時(shí)間：12.93min，340mg,淡黃色液體，ee％＝99％,)，峰2(保留時(shí)間：15.55min，360mg,淡黃色液體，ee％＝99％)。(化合物7為只含一個(gè)手性中心的消旋體，拆分后能且只能得到兩個(gè)異構(gòu)體，即分別為化合物14和15，以下涉及消旋體(除化合物13外)的手性拆分時(shí)均為只含有兩個(gè)異構(gòu)體情況，不再贅述)峰1：MSm/z(ESI):217.1[M-1].1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.05(dd，1H)，6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.78(s,1H),3.22-3.12(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.63-2.53(m，1H)，2.19-2.13(m，1H)，1.93-1.73(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H).峰2：MSm/z(ESI):217.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.05(dd，1H)，δ6.96(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.75(s,1H),3.20-3.12(m，1H)，2.99-2.91(m，1H)，2.59-2.57(m，1H)，2.17-2.16(m，1H)，1.88-1.81(m，4H)，1.65-1.56(m，1H)，1.28(d，6H)，1.16(d，3H).實(shí)施例162-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物16)2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol實(shí)施例172-[(1S)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物17)2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenol實(shí)施例16～17制備方法：取2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(600mg)用于拆分，制備條件：(儀器:安捷倫1260/CH-Y-J0404；色譜柱:CHIRALPAKOJ-H(4.6mm×250mm,5μm)編號(hào)：OJ-H-27；流動(dòng)相:A：異丙醇B：正己烷；流量:1.0mL/min；背壓:100bar；柱溫:35℃；波長(zhǎng):210nm；周期:10min)分離后得到兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體：峰1(保留時(shí)間：10.72min，280mg,淡黃色液體，ee％＝99％)，峰2(保留時(shí)間：13.58min，280mg,淡黃色液體，ee％＝99％)。峰1：MSm/z(ESI):203.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(dd，1H)，δ7.08(dd，1H)，6.91(t，1H)，4.93(s,1H),3.22-3.14(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.33(d，6H)，1.28(d，3H)，1.10-1.05(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.49-0.46(m，1H)，0.25-0.18(m，2H).峰2：MSm/z(ESI):203.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(dd，1H)，δ7.08(dd，1H)，6.93(t，1H)，4.93(s,1H),3.22-3.15(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.32(d，6H)，1.28(d，3H)，1.10-1.04(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.49-0.46(m，1H)，0.25-0.18(m，2H).實(shí)施例182,6-二[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]苯酚(化合物18)2,6-bis[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol實(shí)施例192-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-6-((1R)-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物19)2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-cyclopropylethyl]phenol實(shí)施例202,6-二[(1S)-1-環(huán)丙基乙基]苯酚(化合物20)26-bis[(1S)-1-cyclopropylethyl]phenol實(shí)施例18-20制備方法：將2,6-二(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物13)(4.8g，14.2mmol)進(jìn)行手性拆分，采用HPLC法，用制備設(shè)備和手性柱對(duì)手性異構(gòu)體進(jìn)行分離(分離條件：手性柱CHIRALPAKOZ-H，流動(dòng)相：正己烷/異丙醇(v/v)＝100:0，流速：1.0mL/分鐘，UV＝214nm，柱溫：35℃)，分別收集15.7min,16.8min,21.3min組分，減壓濃縮，分別得：峰1(白色固體，710mg，產(chǎn)率：59.1％，HPLC：96.89％，Chiral-HPLC：97.92％)，峰2(黃色油狀，1.3g，產(chǎn)率：54.16％，HPLC：97.50％，Chiral-HPLC：99.33％)，峰3(白色固體，720mg，產(chǎn)率：60％，HPLC：95.55％，Chiral-HPLC：98.48％)?；衔?3為含兩個(gè)手性中心的消旋體，拆分后能且只能得到三個(gè)異構(gòu)體，即分別為化合物18、19和20。峰1：MSm/z(ESI)：229.2[M-1]。1HNMR:(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.90(t,1H),5.06(s,1H),2.52-2.48(m,2H),1.29(d,6H),1.06-1.02(m,2H),0.55-0.42(m.4H),0.22-0.16(m,4H).峰2：MSm/z(ESI)：229[M-1].1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.89(t,1H),5.04(s,1H),2.54-2.47(m,2H),1.30(d,6H),1.06-1.03(m,2H),0.53-0.42(m.4H),0.20-0.15(m,4H).峰3：MSm/z(ESI)：229.2[M-1].1HNMR:(400MHz，CDCl3)：δ7.13(d,2H),6.89(t,1H),5.05(s,1H),2.53-2.46(m,2H),1.29(d,6H),1.05-1.01(m,2H),0.56-0.42(m.4H),0.20-0.14(m,4H).實(shí)施例212-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-(1-甲基環(huán)丙基)苯酚(化合物21)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol第一步：2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(21B)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol向反應(yīng)瓶中加入鎂屑(2.68g，110.17mmol)和一粒碘，充氮?dú)獗Ｗo(hù)，將溴代環(huán)丙烷(10.66g，88.14mmol)溶于干燥四氫呋喃(20ml)，室溫下緩慢注入反應(yīng)瓶中，保持微沸狀態(tài)，加完后繼續(xù)于室溫下反應(yīng)2小時(shí)，然后加入2-羥基苯乙酮(21A)(3.00g，22.03mmol)，加完后于30℃下反應(yīng)4小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液(30ml)終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)得到淺黃色液體狀的2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚化合物(21B)(3.0g，產(chǎn)率：76.3％)。MSm/z(ESI):177.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.26-7.14(m，2H)，6.91-6.80(m，2H)，4.78(s，1H)，1.41(s，3H)，1.39-1.36(m，1H)，0.68-0.36(m，4H)。第二步：2-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(21C)2-bromo-6-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)phenol向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(21B)(7.98g，44.77mmol)、二異丙胺(0.45g，4.48mmol)和二氯甲烷(60ml)，冰浴至0℃左右，分批加入N-溴丁二酰胺(7.96g，44.77mmol)，加完后繼續(xù)于0℃下反應(yīng)5小時(shí)，加入亞硫酸氫鈉水溶液(50ml)終止反應(yīng)。用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1)得到白色固體狀的2-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(化合物21C)(2.6g，產(chǎn)率：22.6％)。MSm/z(ESI):225.1(M-1).第三步：1-[3-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯基]-1-環(huán)丙基-乙醇(化合物21D)1-[3-bromo-2-(2-methylallyloxy)phenyl]-1-cyclopropyl-ethanol向反應(yīng)瓶中加入2-溴-6-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)苯酚(21C)(0.50g，1.94mmol)、碳酸鉀(0.54g，3.88mmol)和乙腈(30ml)，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入3-溴-2-甲基丙烯(0.29g，2.13mmol)，加完后升溫至50℃下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。冷卻至室溫后過(guò)濾，旋干，殘留物加入50mL水，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到淡黃色液體狀的1-[3-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯基]-1-環(huán)丙基-乙醇(21D)(0.45g，產(chǎn)率：75.0％)。MSm/z(ESI):295.1(M-17+1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49-7.45(m，2H)，δ6.98(t，1H)，5.21(s,1H),5.04(s,1H),4.62-4.63(m，2H)，3.90(s，1H)，1.89(s，3H)，1.54(s，3H)，1.41-1.26(m，1H)，0.59-0.36(m，4H).第四步：2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-(1-甲基環(huán)丙基)苯酚(化合物21)2-(1-cyclopropyl-1-hydroxy-ethyl)-6-(1-methylcyclopropyl)phenol氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)瓶中加入1-[3-溴-2-(2-甲基烯丙氧基)苯基]-1-環(huán)丙基-乙醇(21D)(0.40g，1.29mmol)和干燥四氫呋喃(20ml)，干冰浴至-70℃，緩慢加入正丁基鋰的四氫呋喃溶液(1.5mL，3.86mmol)，加完后繼續(xù)于-70℃下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，加入無(wú)水四甲基乙二胺，加完后緩慢恢復(fù)室溫?cái)嚢璺磻?yīng)4小時(shí)，加入飽和氯化銨水溶液(30mL)終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到淡黃色液體狀的2-(1-環(huán)丙基-1-羥基-乙基)-6-(1-甲基環(huán)丙基)苯酚(化合物21)(0.19g，產(chǎn)率：66.0％，HPLC：99.5％)。MSm/z(ESI):231.1(M-1).1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.49(dd，1H)，δ7.20(dd，1H)，δ7.00(t，1H)，6.14(s,1H),3.69(s,1H),1.69(s，3H)，1.57(s，3H)，1.44-1.25(m，3H)，0.88-0.85(m，3H)，0.50-0.43(m，4H).實(shí)施例22S-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenolS-2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物22)實(shí)施例23R-2-bromo-6-(1-cyclopropylethyl)phenolR-2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物23)實(shí)施例22～23制備方法：取2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物2)(600mg)用于拆分，制備條件：(儀器:安捷倫1260/LH-Y-J0371(4-1)；色譜柱:CHIRALPAKAD-H(4.6mm×250mmL,5μm)編號(hào)：AD-H-44B；流動(dòng)相:正己烷；流量:1.0mL/min；背壓:100bar；柱溫:35℃；波長(zhǎng):210nm；周期:10min；)分離后得到兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體：峰1(保留時(shí)間：5.57min，230mg,淡黃色液體，ee％＝99％)，峰2(保留時(shí)間：5.83min，200mg,淡黃色液體，ee％＝99％)。峰1：MSm/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。峰2：MSm/z(ESI)：240.9[M-1]，241.9[M+1]。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29(dd，1H，Ar-H)，7.25(dd，1H，Ar-H)，6.79(t，1H，Ar-H)，5.58(s，1H，OH)，2.48-2.40(m，1H，CH)，1.29(d，3H，CH3)，1.07-0.98(m，1H，CH)，0.61-0.43(m，2H，CH2)，0.26-0.16(m，2H，CH2)。實(shí)施例242-仲丁基-6-((R)-1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物24)2-sec-butyl-6-((R)-1-cyclopropylethyl)phenol第一步：2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基-6-(1-羥基-1-甲基-丙基]苯酚(24B)2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-(1-hydroxy-1-methyl-propyl)phenol取2-溴-6-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]苯酚(化合物23)(10.0g，0.04mol)溶于干燥的四氫呋喃(50mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃以下滴加50mL正丁基鋰(在正己烷中濃度為2.5M,0.12mol),滴完后0℃以下反應(yīng)40分鐘,滴加丁酮(4.5g，0.06mol)，滴完后-10℃反應(yīng)30分鐘，然后自然恢復(fù)至室溫?cái)嚢柽^(guò)夜；0-5℃下慢慢滴加20mL水淬滅反應(yīng)，之后靜置分層；水相用乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(50mL×1)，無(wú)水硫酸鈉干燥10分鐘，減壓濃縮后的殘留物用硅膠柱純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:1).得到淡黃色油狀物2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基-6-(1-羥基-1-甲基-丙基]苯酚24B(6.8g，產(chǎn)率70％)。第二步：2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-仲丁基-苯酚(化合物24)。2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-sec-butyl-phenol取2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基-6-(1-羥基-1-甲基-丙基]苯酚24B(6.0g,0.026mol)溶于30mL二氯甲烷中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙基硅烷(6.0g，0.05mol)，冷至-30℃以下滴加三氟乙酸(11.7g，0.1mol)，滴完后5℃以下反應(yīng)3小時(shí)；加30mL水淬滅反應(yīng)，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(30mL×2)，合并有機(jī)相，加入四丁基氟化銨三水合物(4g,0.013mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘后加入20mL水，繼續(xù)攪拌3分鐘,靜置分層，水相用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(30mL×1),無(wú)水硫酸鈉干燥10分鐘,減壓濃縮后的殘留物用硅膠柱純化(洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯＝100:1-50:1)得淡黃色液體2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-仲丁基-苯酚(化合物24)(2.8g,產(chǎn)率50％；HPLC：97.43％).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.11(dt，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(t，1H)，4.88(br，1H)，2.91-2.89(m，1H)，2.52-2.50(m，1H)，1.67-1.57(m，2H)，1.30(d，3H)，1.24(d，3H)，1.06-1.04(m，1H)，0.89(t，3H)，0.58-0.53(m，1H)，0.48-0.44(m，1H)，0.21-0.17(m，2H)。MSm/z(ESI)：217.3[M-1].實(shí)施例252-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物25)2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol實(shí)施例262-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物26)2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol實(shí)施例25～26的制備方法：取2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-仲丁基-苯酚(化合物24)(1g)用于拆分，制備條件如下：儀器:吉爾森GX-281/CH-Y-C0630；色譜柱:CHIRALPAKOJ-H(4.6mm×150mmL,5μm)；流動(dòng)相:正己烷:異丙醇(v:v＝100:0)；流量:1mL/min；背壓:100bar；柱溫:35℃；波長(zhǎng):210nm；周期:8min；分離后得到兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體：峰1(0.35g,保留時(shí)間：4.977min,淡黃色油狀物，ee％＝99％)，峰2(0.32g,保留時(shí)間：5.280min，淡黃色油狀物，ee％＝98％)。實(shí)施例272-仲丁基-6-((S)-1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物27)2-sec-butyl-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenol取S-2-溴-6-(1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物22)(30.0g，0.12mol)溶于干燥的四氫呋喃(300mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)，0℃以下滴加150mL正丁基鋰(2.5Min正己烷，0.36mol)，滴完后0℃以下反應(yīng)40分鐘，滴加丁酮(55.7mL，0.7mol)，滴完后-10℃反應(yīng)30分鐘，然后自然恢復(fù)室溫?cái)嚢柽^(guò)夜；0-5℃下慢慢滴加70水淬滅反應(yīng)，之后靜止分層；水相用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(50mL×1)，無(wú)水硫酸鈉干燥10分鐘，減壓濃縮后的殘留物用硅膠柱純化(洗脫機(jī)為石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1)。得粗產(chǎn)品(35.5g)。上一步的粗產(chǎn)品無(wú)需進(jìn)一步純化，取粗產(chǎn)品(33.0g)溶于二氯甲烷(165mL)中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入三乙基硅烷(32.75g，0.24mol)，冷至-30℃以下滴加三氟乙酸(64.23g，0.48mol)，滴完后5℃以下反應(yīng)小時(shí)；加水(200mL)淬滅反應(yīng)，靜止分層，水相用二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并有機(jī)相，加入四丁基氟化銨三水合物(100g，0.28mol)，室溫?cái)嚢?0分鐘后加入500mL水，繼續(xù)攪拌3分鐘，靜止分層，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗(200mL×1)，無(wú)水硫酸鈉干燥10分鐘，減壓濃縮后的殘留物用硅膠柱純化(洗脫機(jī)為石油醚：乙酸乙酯＝100:1～50:1)。得淡黃色液體2-仲丁基-6-((S)-1-環(huán)丙基乙基)苯酚(化合物27)(10.1g，2步總產(chǎn)率37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H).MSM/Z(ESI)：217.3(M-1)實(shí)施例282-[(1S)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物28)2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenol實(shí)施例292-[(1S)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物29)2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenol實(shí)施例28～29制備方法：取2-[(1S)-1-環(huán)丙基乙基]-6-仲丁基苯酚(化合物27)(500mg)，用于拆分，制備條件如下：儀器:安捷倫1260/LH-Y-J0371(4-1)；色譜柱:CHIRALCELOJHS(0.46cmI.D.×15cmL)編號(hào)：AD-H-44B；流動(dòng)相:正己烷:異丙醇＝100:1(v/v)；流量:1.0mL/min；背壓:100bar；柱溫:35℃；波長(zhǎng):214nm；周期:10min；分離后得到兩個(gè)光學(xué)異構(gòu)體：峰1(保留時(shí)間：3.61min，190mg,淡黃色液體，ee％＝99％)，峰2(保留時(shí)間：4.21min，200mg,淡黃色液體，ee％＝99％)。峰1：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H).MSM/Z(ESI)：217.3(M-1)峰2：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.09-7.12(m,1H),7.00-7.02(m,1H),6.89(t,1H),4.88(s,1H),2.87-2.93(m,1H),2.46-2.56(m,1H),1.55-1.69(m,2H),1.29(d,3H),1.24(d,3H),1.02-1.08(m,1H),0.89(t,3H),0.53-0.58(m,1H),0.43-0.49(m,1H),0.16-0.23(m,2H).MSM/Z(ESI)：217.3(M-1)實(shí)施例302-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-甲氧基-苯酚(化合物30)2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenolMSm/z(ESI):191.1[M-1].1HNMR(400MHz,CDCl3,):δ0.14(m,2H),0.33(m,1H),0.50(m,1H),0.99(m,1H),1.30(d,1H),3.88(s,3H),6.11(dd,1H),6.80(t,1H),6.9(d,1H).實(shí)施例312-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-甲氧基-苯酚(化合物31)2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-methoxy-phenol實(shí)施例30和實(shí)施例31制備方法參考實(shí)施例22。實(shí)施例32[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate第一步：2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene向反應(yīng)瓶中加入2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物16)(20.0g，0.098mol)、四氫呋喃(100mL)和氫氧化鈉(7.84g，0.196mol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(380g，2.94mol)，70℃下反應(yīng)2小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)粗品，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。第二步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate向反應(yīng)瓶中依次加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)、2-叔丁氧羰基氨基-乙酸(0.385g，2.2mmol)、三乙胺(0.3mL，2.2mmol)和乙腈(5mL)中，60℃加熱攪拌反應(yīng)2小時(shí)，停止反應(yīng)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)(0.36g，產(chǎn)率：92.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.57(q，2H)，4.99(s，1H)，3.96(d，2H)，3.30-3.24(m，1H)，2.47-2.43(m，1H)，1.45(s，9H)，1.28-1.21(m，9H)，0.90-0.88(m，1H)，0.55-0.50(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)，0.16-0.13(m，1H).實(shí)施例33(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基膦酸二芐酯(化合物33)dibenzyl[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylphosphate第一步：氯代甲基膦酸二芐酯(33B)dibenzylchloromethylphosphate將磷酸二芐酯(33A)(5.0g，0.018mol)溶于二氯甲烷(50mL)和水(50mL)的混合溶液中，冰浴冷卻，加入四正丁基硫酸銨(1.22g，0.0036mol)和碳酸氫鈉(6.0g，0.072mol)，攪拌均勻后，加入氯代硫酸甲基氯(2.97g，1.9mL)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，靜置分液，用二氯甲烷(50mL)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5:1→3:1梯度洗脫)得到無(wú)色液體狀的氯代甲基磷酸二芐酯(33B)(4.35g，產(chǎn)率：74.1％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.36-7.26(m，10H)，5.63(d，2H)，5.10(d，4H).第二步：(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸二芐酯(化合物33)dibenzyl[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylphosphate將2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物16)(1.0g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入四丁基溴化銨(0.32g，0.98mmol)和氫氧化鈉(0.98g，24.5mmol)的水(5mL)溶液，攪拌均勻后，加入氯代甲基磷酸二芐酯33B(1.75g，5.4mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，室溫?cái)嚢?小時(shí)，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(30mL)，用水(30mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到無(wú)水液體狀的(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸二芐酯(化合物33)(1.07g，產(chǎn)率：45％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.33-7.11(m，13H)，5.36(q，2H)，5.05-4.94(m，4H)，3.34-3.27(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.23(d，3H)，1.18(d，6H)，0.94-0.88(m，1H)，0.51-0.48(m，1H)，0.32-0.29(m，1H)，0.20-0.12(m，2H).實(shí)施例34(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物34)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2,2-dimethylpropanoate將2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物16)(1.0g，4.9mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入四丁基溴化銨(0.32g，0.98mmol)和氫氧化鈉(0.98g，24.5mmol)的水(5mL)溶液，攪拌均勻后，加入特戊酸氯甲酯(0.74g，4.9mmol，德默)的二氯甲烷(5mL)溶液，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，向反應(yīng)液中加入二氯甲烷(30mL)，用水(30mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮得殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到無(wú)色液體狀的(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基2,2-二甲基丙酸酯(化合物34)(0.78g，產(chǎn)率：50％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.13(m，3H)，5.52(dd，2H)，3.41-3.34(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，1.24-1.19(m，18H)，0.96-0.93(m，1H)，0.55-0.53(m，1H)，0.25-0.23(m，1H)，0.20-0.18(m，2H).實(shí)施例35((2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基-(2,2-二甲基丙?；?氧基-甲氧基)膦酰基)氧甲基-2,2-二甲基丙酸酯(化合物35)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl2,2-dimethylpropanoate第一步：(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyldihydrogenphosphate向反應(yīng)瓶中依次加入乙腈(100mL)、三乙胺(20.2g，0.2mol)和磷酸(15.68g，0.16mol)，加熱至60℃后，攪拌30分鐘，滴加2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(5.0g，0.02mol)的乙腈(15mL)溶液，升溫至70℃，攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，將殘留物溶于水(100mL)中，用3M鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH為2，用甲苯萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌(100mL×2)，無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮得到淡黃色液體狀的(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(3.0g，產(chǎn)率47.7％)。第二步：((2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基-(2,2-二甲基丙?；?氧基-甲氧基)膦?；?氧甲基-2,2-二甲基丙酸酯(化合物35)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2,2-dimethylpropanoy-loxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl2,2-dimethylpropanoate將(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(0.442g，1.41mmol)溶于乙腈(3mL)中，依次加入特戊酸碘甲酯(0.74g，4.9mmol，德默)和三乙胺(0.7g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯(10mL)溶解，用水洗滌(10mL×2)，飽和食鹽水洗滌(10mL×2)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，殘留物用硅膠層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60:1→10:1梯度洗脫)得到黃色液體狀的((2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基-(2,2-二甲基丙?；?氧基-甲氧基)膦?；?氧甲基-2,2-二甲基丙酸酯(化合物35)(68mg，產(chǎn)率：10％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.62(q，4H)，5.45(d，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.26-1.19(m，27H)，0.94-0.90(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)，0.24-0.22(m，1H)，0.16-0.13(m，1H).實(shí)施例36[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)膦?；鵠氧基甲基異丙基碳酸酯(化合物36)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethylisopropylcarbonate第一步：[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)膦?；鵠氧基甲基異丙基碳酸酯(化合物36)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(isopropoxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethylisopropylcarbonate將(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(0.8g，2.55mmol)溶于四氫呋喃(4mL)中，依次加入氯甲基異丙基碳酸酯(1.95g，12.75mmol)和三乙胺(1.29g，12.75mmol)，加熱至60℃攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用水(30mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1→5:1)得到無(wú)色液體狀的[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(異丙氧基羰基氧基甲氧基)膦?；鵠氧基甲基異丙基碳酸酯(化合物36)(189mg，產(chǎn)率：13.6％，13.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.62(q，4H)，5.47(d，2H)，4.94-4.88(m，2H)，3.32-3.25(m，1H)，2.50-2.46(m，1H)，1.31-1.20(m，21H)，0.94-0.86(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.27-0.23(m，1H)，0.17-0.13(m，1H).實(shí)施例372-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)膦?；?氧基乙酸乙酯(化合物37)ethyl2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate第一步：2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)膦?；?氧基乙酸乙酯(化合物37)ethyl2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-(2-ethoxy-2-oxo-ethoxy)phosphoryl]oxyacetate將(2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲基磷酸(35B)(0.8g，2.55mmol)溶于四氫呋喃(4mL)中，依次加入溴乙酸乙酯(2.12g，12.75mmol)和三乙胺(1.29g，12.75mmol)，加熱至60℃攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用乙酸乙酯(30mL)溶解，用水(30mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝30:1→20:1)得到無(wú)色液體狀的2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基-(2-乙氧基-2-氧代-乙氧基)膦酰基)氧基乙酸乙酯(化合物37)(252mg，產(chǎn)率：20.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.54(d，2H)，4.63-4.48(m，4H)，4.24-4.21(m，4H)，3.35-3.28(m，1H)，2.54-2.50(m，1H)，1.28-1.21(m，15H)，0.94-0.88(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.32(m，1H)，0.26-0.22(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).實(shí)施例38[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物38)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-acetoxybenzoate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物38)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-acetoxybenzoate向反應(yīng)瓶中加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(253mg，1mmol)和乙腈(5mL)，依次加入2-乙酰氧基苯甲酸(0.4g，2.2mmol)和三乙胺(0.223g，2.2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至60℃下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到黃色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-乙酰氧基苯甲酸酯(化合物38)(0.356g，產(chǎn)率：90％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87(d，1H)，7.44(t，1H)，7.15(t，1H)，7.07(d，1H)，7.04-6.98(m，3H)，5.56(s，2H)，3.22-3.15(m，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.17(s，3H)，1.10-1.05(m，9H)，0.78-0.75(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.19-0.15(m，1H)，0.03-0.01(m，2H).實(shí)施例39O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,3-二甲酸酯(化合物39)O1-tert-butylO2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,3-dicarboxylate第一步：O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,3-二甲酸酯(化合物39)O1-tert-butylO2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-13-dicarboxylate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-甲酸(0.474g，2.2mmol)和三乙胺(0.223g，2.2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至60℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到黃色液體狀的O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,3-二甲酸酯(化合物39)(0.345g，產(chǎn)率：80％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.56-5.53(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，3.53-3.52(m，2H)，3.38-3.26(m，2H)，3.09-3.05(m，1H)，2.48-2.46(m，1H)，2.17-2.11(m，2H)，1.46(s，9H)，1.25-1.21(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.22-0.20(m，1H)，0.17-0.14(m，2H).實(shí)施例402-[[2-[(R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]-二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(化合物40)2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide第一步：2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(40B)2-chloro-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide向反應(yīng)瓶中依次加入三氯氧磷(13.59g，88.61mmol)、四氫呋喃(100mL)和三乙胺(17.12g，169.17mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴至-70℃，加入水楊醇(40A)(10.0g，80.56mmol)，控溫低于-50℃，滴加完畢后-50℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升至室溫反應(yīng)4小時(shí)，抽濾，濾液減壓濃縮得到茶色液體狀的2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(40B)粗品(18.00g)，直接用于下一步反應(yīng)。第二步：2-羥基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(40C)2-hydroxy-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide向反應(yīng)瓶中依次加入2-氯-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(40B)(2.04g，10.00mmol)和水(10mL)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，用乙酸乙酯(40mL×3)洗滌至有機(jī)層無(wú)色，收集水層，減壓濃縮得白色固體狀的2-羥基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(40C)粗品(1.0g，產(chǎn)率：54.5％)，直接用于下步反應(yīng)。MSm/z(ESI)：185.0[M-1].1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.62(t，1H)，δ7.47(d，2H)，δ7.43-7.40(m，1H)，δ7.30(d，1H)，δ5.55(d，2H).第三步：2-[[2-[(R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(化合物40)2-[[2-[(R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropylphenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide向反應(yīng)瓶中加入2-羥基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(40C)(0.2g，1.10mmol)，三乙胺(0.9g，8.80mmol)和乙腈(20mL)，升溫至50℃反應(yīng)0.5小時(shí)，加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯32B(1.00g,3.96mmol)，70℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。減壓濃縮，向殘留物中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:1)得到淡黃色液體狀的2-[[2-[(R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基苯基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷雜己內(nèi)酰磷酸酯(化合物40)(0.34g，產(chǎn)率27.6％，HPLC：93.0％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.31(t，1H)，δ7.21-7.02(m，6H)，δ5.63-5.59(m，1H)，δ5.51(dd，1H)，δ5.35-5.28(m，2H)，δ3.26-3.17(m，1H)，δ2.47-2.39(m，1H)，δ1.18(dd，3H)，δ1.14-1.10(m，6H)，δ0.95-0.85(m，1H)，δ0.52-0.46(m，1H)，δ0.32-0.26(m，1H)，δ0.12-0.06(m，2H).實(shí)施例41[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯(化合物41)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyldiethylphosphate第一步：2-(氯甲氧基)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(41B)2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-isopropyl-benzene向反應(yīng)瓶中依次加入2-(1-環(huán)丁基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(10.00g，48.95mmol)、四氫呋喃(50mL)和氫氧化鈉(3.92g，97.89mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至60℃攪拌0.5小時(shí)，然后加入溴氯甲烷(189.98g，1470.00mmol)，至70℃攪拌3小時(shí)反應(yīng)完全，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到無(wú)色油狀的2-(氯甲氧基)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(41B)粗品(10.0g，產(chǎn)率：78.7％)。第二步：[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯(化合物41)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methyldiethylphosphate向反應(yīng)瓶中加入磷酸二乙酯(1.22g,7.91mmol)、三乙胺(0.84g,8.30mmol)和乙腈(20mL)，60℃下攪拌0.5小時(shí)，加入2-(氯甲氧基)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(41B)(1.00g,3.96mmol)，70℃下攪拌反應(yīng)12小時(shí)。旋干反應(yīng)液，加入30ml水，用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到淡黃色液體狀的[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]甲基二乙基磷酸酯(化合物41)(0.4g，產(chǎn)率27.4％，HPLC：95.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25-7.22(m，1H)，δ7.18-7.12(m，2H)，δ5.42-5.37(m，2H)，δ4.13-4.03(m，4H)，δ3.37-3.30(m，1H)，δ2.58-2.50(m，1H)，δ1.33-1.29(m，6H)，δ1.27(d，3H)，δ1.22(dd，6H)，δ1.00-0.91(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.37-0.32(m，1H)，δ0.26-0.12(m，2H).實(shí)施例42O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(化合物42)O1-tert-butylO2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate第一步：O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(化合物42)O1-tert-butylO2-[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxylate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-2-甲酸(0.474g，2.2mmol)和三乙胺(0.223g，2.2mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至60℃攪拌3小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝40:1)得到黃色液體狀的O1-叔丁基O2-[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基]吡咯烷-1,2-二甲酸酯(化合物42)(0.333g，產(chǎn)率：77％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.14(m，3H)，5.73-5.37(m，2H)，4.32-4.21(m，1H)，3.56-3.31(m，3H)，2.55-2.50(m，1H)，2.25-2.15(m，1H)，2.10-1.80(m，3H)，1.46(s，3H)，1.27(s，6H)，1.26-1.20(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.18-0.16(m，1H)，0.15-0.13(m，1H).實(shí)施例432-[[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]磷?；鵠氨基]乙酸乙酯(化合物43)Ethyl2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate第一步：2-[[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物43)ethyl2-[[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phos-phoryl]amino]acetate向反應(yīng)瓶中依次加入三氯氧磷(3.3g，21.54mmol)、二氯甲烷(100mL)和三乙胺(9.91g，97.89mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴至0℃，加入2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(4.0g，19.58mmol)，控制溫度＜10℃，加完后恢復(fù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(8.20g，58.73mmol)攪拌20小時(shí)，抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到無(wú)色粘液狀的2-[[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]磷?；鵠氨基]乙酸乙酯(化合物43)(1.51g，產(chǎn)率：17％，HPLC：87.86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，δ7.16-7.12(m，2H)，δ4.23-4.18(m，4H)，δ3.85-3.81(m，2H)，δ3.74-3.67(m，2H)，δ3.46-3.37(m，3H)，δ2.74-2.67(m，1H)，δ1.29-1.22(m，15H)，δ1.00-0.92(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.40-0.33(m，1H)，δ0.28-0.15(m，2H).MSm/z(ESI):455.4[M+1].實(shí)施例442-[[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧-乙基)氨基]磷?；鵠氨基]乙酸乙酯(化合物44)ethyl2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate第一步：2-[[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧-乙基)氨基]磷酰基]氨基]乙酸乙酯(化合物44)ethyl2-[[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-[(2-ethoxy-2-oxo-ethyl)amino]phosphoryl]amino]acetate向反應(yīng)瓶中依次加入三氯氧磷(1.65g，10.77mmol)、二氯甲烷(80mL)和三乙胺(4.95g，48.95mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，冰浴至0℃，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-異丙基-苯(化合物16)(2.00g，9.79mmol)，控制溫度＜10℃，加完后恢復(fù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(3.01g，21.54mmol)攪拌15小時(shí)，抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝3:1)得到無(wú)色粘液狀的2-[[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]-[(2-乙氧基-2-氧-乙基)氨基]磷?；鵠氨基]乙酸乙酯(化合物44)(1.50g，產(chǎn)率：33.7％，HPLC：98.60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.23(m，1H)，δ7.144-7.12(m，2H)，δ4.23-4.18(m，4H)，δ3.88-3.81(m，2H)，δ3.74-3.67(m，2H)，δ3.47-3.39(m，3H)，δ2.74-2.67(m，1H)，δ1.29-1.22(m，15H)，δ1.01-0.92(m，1H)，δ0.58-0.51(m，1H)，δ0.40-0.33(m，1H)，δ0.28-0.15(m，2H).MSm/z(ESI):455.4[M+1].實(shí)施例45[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鉀(化合物45)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鉀(化合物45)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium向反應(yīng)瓶中加入磷酸(12.41g，126.59mmol)，三乙胺(16.01g，158.24mmol)和乙腈(100mL)，升溫至60℃反應(yīng)0.5小時(shí)，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基基乙基]-3-異丙基-苯(32B)(4.00g,15.82mmol)，70℃下攪拌反應(yīng)3小時(shí)。旋干反應(yīng)液，加入50ml水，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為1，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有機(jī)相旋干，加入乙醇(50mL)溶解，加入10％(w/w)氫氧化鉀水溶液(15.82mL，31.65mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，向殘留物中加入95％的異丙醇水溶液(20mL)，過(guò)濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得黃色粉末狀固體，加入乙腈(20mL)，50℃下攪拌打漿，熱過(guò)濾得到米黃色粉末狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鉀(化合物45)(3.9g，產(chǎn)率：69.6％，HPLC：99.8％)。1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.7.43-7.41(m，1H)，δ7.35-7.29(m，2H)，δ5.27-5.21(m，2H)，δ3.52-3.46(m，1H)，δ2.69-2.61(m，1H)，δ1.34(d，3H)，δ1.27(d，3H)，δ1.24(d，3H)，δ1.11-1.02(m，1H)，δ0.60-0.58(m，1H)，δ0.37-0.33(m，2H)，δ0.18-0.16(m，1H)，MSm/z(ESI):313.1[M-46-1].實(shí)施例46[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]磷酸二鈉(化合物46)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：[2-[(1R)-1-異丙基乙基]-6-異丙基-苯基]磷酸(46B)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]dihydrogenphosphate氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)瓶中加入三氯氧磷(4.50g，29.37mmol)和二氯甲烷(10mL)，冰浴至0℃，將2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物16)(5.00g，24.47mmol)和三乙胺(5.45g，53.84mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，然后緩慢滴入反應(yīng)瓶中，控制溫度＜10℃，滴完后恢復(fù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾除去固體，往濾液中加入水(20mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后停止反應(yīng)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL×3)反洗，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到紅棕色粘稠液體狀的[2-[(1R)-1-異丙基乙基]-6-異丙基-苯基]磷酸(46B)粗品(6.2g)，直接用于下一步反應(yīng)。第二步：[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]磷酸二鈉(化合物46)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入[2-[(1R)-1-異丙基乙基]-6-異丙基-苯基]磷酸(46B)(6.00g，21.09mmol)和乙醇(30mL)，冰浴下加入2M氫氧化鈉水溶液(21.09mL，42.18mmol)，加完后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，向殘留物中加入95％(w/w)異丙醇水溶液(10mL)，過(guò)濾除去不溶物，濾液旋干得黃色片狀固體，用90％(w/w)的異丙醇水溶液(42mL)重結(jié)晶得到白色粉末狀的[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]磷酸二鈉(化合物46)(3.0g，產(chǎn)率：43.3％，HPLC：96.5％)。1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.36(dd，1H)，δ7.24(dd，1H)，δ7.18(t，1H)，δ3.80-3.72(m，1H)，δ3.11-3.04(m，1H)，δ1.28(d，3H)，δ1.24(d，3H)，δ1.20(d，3H)，δ1.09-0.97(m，1H)，δ0.54-0.51(m，1H)，δ0.37-0.26(m，2H).MSm/z(ESI):281.7[M-46-1].實(shí)施例47[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]磷酸二鉀(化合物47)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium第一步：[2-(1-異丙基乙基)-6-異丙基-苯基]磷酸(47B)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]dihydrogenphosphate氮?dú)獗Ｗo(hù)下向反應(yīng)瓶中加入三氯氧磷(11.82g，77.09mmol)和二氯甲烷(20mL)，冰浴至0℃，將2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物3)(10.50g，51.39mmol)和三乙胺(9.36g，92.51mmol)溶解于二氯甲烷(30mL)，然后緩慢滴入反應(yīng)瓶中，控制溫度＜10℃，滴完后恢復(fù)室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾除去固體，往濾液中加入水(50mL)，室溫?cái)嚢?小時(shí)后停止反應(yīng)，二氯甲烷(150mL×3)萃取，飽和食鹽水(150mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥數(shù)小時(shí)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮得到紅色粘稠液體狀的[2-(1-異丙基乙基)-6-異丙基-苯基]磷酸(47B)粗品(15.01g)，直接用于下一步反應(yīng)。第二步：[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]磷酸二鉀(化合物47)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]-potassiooxy-phosphoryl]oxypotassium向反應(yīng)瓶中加入2-(1-異丙基乙基)-6-異丙基-苯基]磷酸(47B)(5.00g，17.59mmol)和乙醇(20mL)，冰浴下加入2M氫氧化鉀溶液(17.59mL，35.18mmol)，加完后室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，減壓濃縮得黃色粉末狀固體，用90％(w/w)異丙醇水溶液(35mL)重結(jié)晶得到白色粉末狀的[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]磷酸二鉀(化合物47)(2.7g，產(chǎn)率：42.6％，HPLC：97.4％)。1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.35(dd，1H)，δ7.25(dd，1H)，δ7.17(t，1H)，δ3.82-3.72(m，1H)，δ3.12-3.04(m，1H)，δ1.28(d，3H)，δ1.24(d，3H)，δ1.20(d，3H)，δ1.06-0.97(m，1H)，δ0.57-0.50(m，1H)，δ0.38-0.26(m，2H).MSm/z(ESI):360.7[M-1].實(shí)施例48[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]二乙基磷酸酯(化合物48)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]diethylphosphate第一步：[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]二乙基磷酸酯(化合物48)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]diethylphosphate向反應(yīng)瓶中加入氫化鈉(0.82g,20.56mmol,60％含量)、2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(3.00g,14.68mmol)和四氫呋喃(20mL)，50℃下攪拌3小時(shí)，用四氫呋喃(10mL)溶解氯磷酸二乙酯(2.53g,14.68mmol)后加入反應(yīng)瓶中，50℃下攪拌反應(yīng)18小時(shí)。加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4:1)得到淡黃色液體狀的[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]二乙基磷酸酯(化合物48)(0.3g，產(chǎn)率6.0％，HPLC：92.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，δ7.17-7.12(m，2H)，δ4.21-4.09(m，4H)，δ3.54-3.44(m，1H)，δ2.73-2.65(m，1H)，δ1.33-1.26(m，9H)，δ1.23(d，3H)，δ1.22(d，3H)，δ1.00-0.91(m，1H)，δ0.58-0.49(m，1H)，δ0.37-0.34(m，1H)，δ0.26-0.17(m，2H).實(shí)施例49[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基異丙基碳酸酯(化合物49)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylisopropylcarbonate第一步：碘甲基異丙基碳酸酯(49B)iodomethylisopropylcarbonate將氯甲基異丙基碳酸酯(49A)(30.0g,0.198mol)溶于丙酮(150mL)中，加入碘化鈉(60.0g,0.396mol)，30℃攪拌4小時(shí)，停止反應(yīng)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到黃色液體狀的碘甲基異丙基碳酸酯(49B)(40.4g，產(chǎn)率：83.7％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ5.93(s，1H)，4.97-4.91(m，1H)，1.32(d，6H).第二步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基異丙基碳酸酯(化合物49)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylisopropylcarbonate將2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物16)(0.408g，2mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，依次加入四丁基溴化銨(0.13g，0.4mmol)和氫氧化鈉(0.4g，10mmol)的水溶液(3mL)，攪拌10分鐘，加入碘甲基異丙基碳酸酯49B(0.488g，2mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，30℃攪拌4小時(shí)，停止反應(yīng)。靜置分液，水層用二氯甲烷(5mL)萃取，合并有機(jī)相，飽和食鹽水(10mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基異丙基碳酸酯(化合物49)(0.21g，產(chǎn)率：32.8％)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.07(m，3H)，5.73(s，2H)，5.01-4.93(m，1H)，3.21-3.15(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.36-1.22(m，15H)，1.08-1.04(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.49-0.44(m，1H)，0.22-0.20(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).實(shí)施例501-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-異丙基-2-甲氧基-苯(化合物50)1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene第一步：1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-異丙基-2-甲氧基-苯(化合物50)1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-2-methoxy-benzene將2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物16)(0.5g，2.5mmol)，碳酸鉀(0.69g，5mmol)溶于丙酮(5mL)中，攪拌5分鐘，加入硫酸二甲酯(0.35ml，3.75mmol)，50℃攪拌過(guò)夜，停止反應(yīng)，飽和氫氧化鈉水溶液淬滅。反應(yīng)液減壓濃縮，用石油醚萃取(10mL×2)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌(20mL×2)，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚)得到無(wú)色液體狀的1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-異丙基-2-甲氧基-苯(化合物50)(0.3g，產(chǎn)率55％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.10(m，3H)，3.70(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.32(d，3H)，1.27(s，6H)，1.03-0.97(m，1H)，0.58-0.56(m，1H)，0.43-0.36(m，1H)，0.26-0.23(m，1H)，0.18-0.17(m，1H).實(shí)施例51[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基吡啶-3-碳酸酯(化合物51)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylpyridine-3-carboxylate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基吡啶-3-碳酸酯(化合物51)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methylpyridine-3-carboxylate向反應(yīng)瓶中加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(1g，4mmol)和乙腈(20mL)，再依次加入2-乙酰氧基苯甲酸(1.08g，8.8mmol)和三乙胺(1.2mL，8.8mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加熱至60℃下攪拌過(guò)夜，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:1)得到黃色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基吡啶-3-碳酸酯(化合物51)(1.23g，產(chǎn)率：90.4％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ9.25(s，1H)，8.81(t，1H)，8.32(t，1H)，7.40(q，1H)，7.25-7.13(m，3H)，5.80(s，2H)，3.38-3.31(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.26-1.20(m，9H)，0.93-0.90(m，1H)，0.52-0.50(m，1H)，0.33-0.30(m，1H)，0.13-0.11(m，2H).實(shí)施例52((2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物52)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：((2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物52)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入磷酸(62.7g，0.64mol)、三乙胺(80.9g，0.80mol)和乙腈(400mL)，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(20.0g，0.08mol)，加熱至75℃下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(200mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH為1，用甲基叔丁基醚(200mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×1)洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(100mL)，用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉含量w/w＝20％)調(diào)pH為10-11左右，用甲基叔丁基醚(100mL×3)反洗至有機(jī)層無(wú)色，向殘留物中加入異丙醇(300mL)，減壓濃縮得殘留物，殘留物用乙腈(70mL)加熱至50°打漿，趁熱抽濾，得白色固體狀的((2-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物52)(20.0g，產(chǎn)率：70％，HPLC：97.6％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.41-7.38(m，1H)，7.31-7.26(m，2H)，5.23-5.17(m，2H)，3.47-3.44(m，1H)，2.63-2.59(m，1H)，1.30(d，3H)，1.22(dd，6H)，1.04-1.01(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.14-0.12(m，1H).MSm/z(ESI)：313.2[M-46+1].實(shí)施例53[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物53)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-aminoacetatetrifluoroacetate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物53)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl2-aminoacetate.trifluoroacetate將[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-(叔丁氧羰基氨基)乙酸酯(化合物32)(1.0g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫?cái)嚢柘录尤肴宜?2.0mL，27mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物53)(0.42g，產(chǎn)率：55.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.90(s，2H)，7.20-7.10(m，3H)，5.56(s，2H)，3.81(s，2H)，3.21-3.14(m，1H)，2.37-2.34(m，1H)，1.26-1.16(m，9H)，0.90-0.86(m，1H)，0.51-0.49(m，1H)，0.31-0.28(m，1H)，0.18-0.17(m，1H)，0.11-0.09(m，1H).實(shí)施例54[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate向反應(yīng)瓶中依次加入2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)、3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.416g，2.2mmol)、三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，60℃加熱攪拌2小時(shí)，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)(0.307g，產(chǎn)率：75.6％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.10(m，3H)，5.51(q，2H)，5.00(s，1H)，3.43-3.37(m，2H)，3.30-3.23(m，1H)，2.54(t，2H)，2.48-2.41(m，1H)，1.43(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.94-0.89(m，1H)，0.54-0.51(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.22-0.19(m，1H)，0.16-0.15(m，1H).實(shí)施例55[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基3-氨基丙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物55)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-aminopropanoatetrifluoroacetate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基3-氨基丙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物55)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl3-aminopropanoatetrifluoroacetate將[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基3-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物54)(1.0g，2.6mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫?cái)嚢?，加入三氟乙?2.0mL，27mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯三氟乙酸鹽(化合物55)(0.42g，產(chǎn)率：55.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.91(s，2H)，7.21-7.07(m，3H)，5.48(s，2H)，3.40-3.33(m，2H)，3.25-3.20(m，1H)，2.50(t，2H)，2.44-2.37(m，1H)，1.25-1.18(m，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.51-0.48(m，1H)，0.31-0.29(m，1H)，0.20-0.16(m，1H)，0.13-0.11(m，1H).實(shí)施例56[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物56)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物56)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)propanoate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.416g，2.2mmol)，三乙胺(0.3ml，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加熱至60℃攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸酯(化合物56)(0.37g，產(chǎn)率：91.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.09(m，3H)，5.53(q，2H)，5.03(s，1H)，4.40-4.30(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，2.48-2.44(m，1H)，1.42(s，9H)，1.26(s，3H)，1.25-1.19(m，9H)，0.92-0.88(m，1H)，0.53-0.50(m，1H)，0.34-0.31(m，1H)，0.25-0.21(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).實(shí)施例57[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2R)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-butanoate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.478g，2.2mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加熱至60℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)(0.28g，產(chǎn)率：64.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，5.00(d，1H)，4.31-4.20(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.90(d，3H)，0.90-0.89(m，1H)，0.88(d，3H)，0.55-0.52(m，1H)，0.40-0.36(m，1H)，0.24-0.21(m，1H)，0.15-0.14(m，1H).實(shí)施例58[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯.三氟乙酸鹽(化合物58)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoatetrifluoroacetate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯.三氟乙酸鹽(化合物58)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-butanoatetrifluoroacetate將[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物57)(1.3g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫?cái)嚢瑁尤肴宜?2.0mL，27mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v＝2:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基2-氨基乙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物58)(0.42g，產(chǎn)率：55.3％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52(s，2H)，7.24-7.11(m，3H)，5.58(q，2H)，3.88(d，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.44-2.36(m，2H)，1.27-1.05(m，15H)，0.97-0.90(m，1H)，0.56-0.52(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.31-0.20(m，1H)，0.17-0.11(m，1H).實(shí)施例59[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate第一步：2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-4-methyl-pentanoate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.509g，2.2mmol)和三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加熱至60℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)(0.20g，產(chǎn)率：46.9％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，4.86(d，1H)，4.31-4.22(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，1.79-1.70(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)，1.60-1.48(m，1H)，1.44(s，9H)，1.30-1.20(m，9H)，0.96-0.90(m，7H)，0.55-0.53(m，1H)，0.38-0.36(m，1H)，0.25-0.22(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).實(shí)施例60[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸鹽(化合物60)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoatetrifluoroacetate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸鹽(化合物60)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-4-methyl-pentanoatetrifluoroacetate將[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-4-甲基-戊酸酯(化合物59)(1.7g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫?cái)嚢瑁尤肴宜?2.0mL，27mmol)，室溫反應(yīng)小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-4-甲基-戊酸酯.三氟乙酸鹽(化合物60)(1.04g，產(chǎn)率：78.8％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.58(q，2H)，3.52-3.48(m，1H)，3.32-3.28(m，1H)，2.55-2.48(m，1H)，1.85-1.80(m，1H)，1.56-1.44(m，4H)，1.27-1.22(m，9H)，0.95-0.88(m，7H)，0.56-0.53(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.23-0.19(m，1H)，0.17-0.16(m，1H).實(shí)施例61[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-phenyl-propanoate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.584g，2.2mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加熱至60℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)(0.374g，產(chǎn)率：77.6％)1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.08(m，8H)，5.54(s，2H)，4.93(d，1H)，4.62(d，1H)，3.31-3.25(m，1H)，3.17-3.01(m，2H)，2.52-2.46(m，1H)，1.46(s，9H)，11.29-1.21(m，9H)，0.98-0.86(m，1H)，0.55-0.51(m，1H)，0.38-0.34(m，1H)，0.23-0.20(m，1H)，0.16-0.14(m，1H).實(shí)施例62[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物62)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenyl-propanoatetrifluoroacetate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物62)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-phenyl-propanoatetrifluoroacetate將[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基-丙酸酯(化合物61)(1.5g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫?cái)嚢?，加入三氟乙?2.0mL，27mmol)，室溫反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-苯基-丙酸酯.三氟乙酸鹽(化合物62)(1.2g，產(chǎn)率：78％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(s，3H)，7.25-7.12(m，8H)，5.54(q，2H)，4.20(t，1H)，3.28-3.17(m，3H)，2.48-2.41(m，1H)，1.26-1.19(m，9H)，0.94-0.90(m，1H)，0.54-0.50(m，1H)，0.33-0.31(m，1H)，0.21-0.17(m，1H)，0.13-0.09(m，1H).實(shí)施例63[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(化合物63)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(化合物63)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-(tert-butoxycarbonylamino)-3-methyl-pentanoate將2-(氯甲氧基)-1-((1R)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(32B)(0.253g，1mmol)，3-叔丁氧羰基氨基-丙酸(0.509g，2.2mmol)，三乙胺(0.3mL，2.2mmol)溶于乙腈(5mL)中，加熱至60℃攪拌2小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1)得到無(wú)色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-戊酸酯(化合物63)(0.347g，產(chǎn)率：77.5％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.12(m，3H)，5.55(q，2H)，5.01(d，1H)，4.33-4.29(m，1H)，3.35-3.28(m，1H)，2.54-2.46(m，1H)，1.89(s，1H)，1.44(s，9H)，1.30-1.25(m，9H)，0.95-0.89(m，9H)，0.56-0.52(m，1H)，0.36-0.33(m，1H)，0.26-0.23(m，1H)，0.17-0.14(m，1H).實(shí)施例642-[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯氧基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氫2-氧化物(化合物64)2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide第一步：2-[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯氧基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氫2-氧化物(化合物64)2-[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy]-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaphosphinine2-oxide向反應(yīng)瓶中加入2-羥基-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氫2-氧化物(40C)(1.0g，5.37mmol)，三乙胺(1.63g，16.12mmol)和乙腈(50mL)，升溫至50℃反應(yīng)30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(41B)(1.63g,6.45mmol)，70℃下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。減壓濃縮，向殘留物中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝7:1)得到淡黃色液體狀的2-[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯氧基]甲氧基]-4H-苯并[d][1,3,2]二氧磷化氫-2-氧化物(化合物64)(0.45g，產(chǎn)率20.8％，HPLC：90.2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.29(t，1H)，δ7.20-7.00(m，6H)，δ5.65-5.57(m，1H)，δ5.53(dd，1H)，δ5.34-5.29(m，2H)，δ3.27-3.17(m，1H)，δ2.46-2.37(m，1H)，δ1.17(dd，3H)，δ1.16-1.10(m，6H)，δ0.95-0.85(m，1H)，δ0.55-0.47(m，1H)，δ0.32-0.23(m，1H)，δ0.12-0.07(m，2H).實(shí)施例65((2-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物65)[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：2-(氯甲氧基)-1-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(65B)2-(chloromethoxy)-1-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-3-isopropyl-benzene向反應(yīng)瓶中加入2-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯酚(化合物17)(5.0g，0.024mol)、四氫呋喃(25mL)和氫氧化鈉(2.0g，0.048mol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(63g，0.48mol)，70℃下反應(yīng)2小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(65B)粗品，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26-7.24(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，5.70(s，2H)，3.34-3.28(m，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.28(d，3H)，1.23(dd，6H)，0.95-0.93(m，1H)，0.56-0.54(m，1H)，0.35-0.33(m，1H)，0.24-0.15(m，2H)。第二步：((2-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物65)[[2-[(1S)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入磷酸(12.4g，0.13mol)、三乙胺(16g，0.16mol)和乙腈(40mL)，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(65B)(4.0g，0.016mol)，加熱至75℃下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH為1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(10mL×1)洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(10mL)，用氫氧化鈉溶液(NaOH含量w/w＝20％)調(diào)pH為10-11左右，用甲基叔丁基醚(10mL×3)反洗至有機(jī)層無(wú)色，水相減壓濃縮得殘留物，殘留物用乙腈(15mL)加熱至50°打漿，趁熱抽濾，得白色固體狀的((2-((1S)-1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物65)(4.2g，產(chǎn)率：74％，HPLC：99.90％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.45-7.42(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，5.27-5.22(m，2H)，3.53-3.46(m，1H)，2.68-2.62(m，1H)，1.34(d，3H)，1.27(dd，6H)，1.07-1.04(m，1H)，0.60-0.58(m，1H)，0.37-0.33(m，2H)，0.17-0.15(m，1H).MSm/z(ESI)：313.2[M-46+1].實(shí)施例66[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物66)[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物66)[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入磷酸(31.6g，0.32mol)、三乙胺(40.5g，0.40mol)和乙腈(100mL)，加熱至60℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-(1-環(huán)丙基乙基)-3-異丙基-苯(41B)(10.0g，0.04mol)，加熱至75℃下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用H2O(100mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH為1，用甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入H2O(100mL)，用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉含量w/w＝18％)調(diào)pH為10～11左右，用甲基叔丁基醚(50mL×4)反洗至有機(jī)層無(wú)色，減壓濃縮得白色粘稠殘留物，殘留物用乙腈(50mL)加熱至50℃打漿，趁熱過(guò)濾濾，得白色粉末狀的[[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物66)(11g，產(chǎn)率：72％，HPLC：95.6％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.40-7.38(m，1H)，7.29-7.24(m，2H)，5.22-5.17(m，2H)，3.49-3.44(m，1H)，2.63-2.58(m，1H)，1.31(d，3H)，1.23(dd，6H)，1.04-0.98(m，1H)，0.57-0.53(m，1H)，0.32-0.25(m，2H)，0.13-0.09(m，1H).MSm/z(ESI)：313.2[M-46+1].實(shí)施例67[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]乙酸酯(化合物67)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]acetate第一步：[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]乙酸酯(化合物67)[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]acetate向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(5.00g,24.50mmol)、4-二甲氨基吡啶(1.50g,12.20mmol)和乙酸酐(50.00g,490.20mmol)，30℃下攪拌15小時(shí)，反應(yīng)停止。加入1M氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為7，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，飽和食鹽水(100mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到淡黃色液體狀的[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]乙酸酯(化合物67)(2.5g，產(chǎn)率41.6％，HPLC：96.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(dd，1H)，δ7.21(t，1H)，δ7.21(dd，1H)，δ2.94-2.83(m，1H)，δ2.38(s，3H)，δ2.05-2.00(m，1H)，δ1.23(d，3H)，δ1.20(d，3H)，δ1.18(d，3H)，δ1.05-0.91(m，1H)，δ0.57-0.50(m，1H)，δ0.46-0.37(m，1H)，δ0.21-0.06(m，2H).實(shí)施例682-[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]乙醇(化合物68)2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol第一步：乙基2-[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]乙酸酯(68B)ethyl2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]acetate向反應(yīng)瓶中加入2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(10.00g,49.02mmol)、碳酸鉀(13.8g,100.00mmol)和乙腈(50mL)，40℃下攪拌1小時(shí)，然后加入溴乙酸乙酯(9.2g,55.00mmol)，繼續(xù)于40℃下攪拌14小時(shí)，反應(yīng)停止。過(guò)濾，濾液減壓旋蒸，殘留物用用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到無(wú)色液體狀的乙基2-[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]乙酸酯(68B)(7.0g，產(chǎn)率48.3％)。第二步：2-[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]乙醇(化合物68)2-[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenoxy]ethanol向反應(yīng)瓶中加入乙基2-[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]乙酸酯(68B)(5.00g,17.20mmol)和乙醇(50mL)，冰浴下加入硼氫化鈉(1.90g,51.6mmol)，加完后升溫至40℃下攪拌3小時(shí)，冰浴下0℃用1M鹽酸水溶液終止反應(yīng)。旋干乙醇，殘留物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，飽和食鹽水(50mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到白色固體狀的2-[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯氧基]乙醇(化合物68)(2.0g，產(chǎn)率47.6％，HPLC：99.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.24-7.20(m，1H)，δ7.15-7.10(m，2H)，δ3.94-3.87(m，2H)，δ3.84-3.79(m，2H)，δ3.40-3.22(m，1H)，δ2.35-2.45(m，1H)，δ1.28(d，3H)，δ1.23(d，6H)，δ1.02-0.94(m，1H)，δ0.57-0.53(m，1H)，δ0.38-0.35(m，1H)，δ0.25-0.06(m，2H).MSm/z(ESI):247.1(M-1).實(shí)施例69[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯基]N-異丙基氨基甲酸酯(化合物69)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-isopropylcarbamate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯基]N-異丙基氨基甲酸酯(化合物69)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenyl]N-isopropylcarbamate向反應(yīng)瓶中依次加入2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯酚(化合物16)(0.80g，3.92mmol)、干燥四氫呋喃(30mL)和三乙胺(1.11g，10.96mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入異氰酸異丙酯(0.50g，5.87mmol)，加完后升至70℃下攪拌15小時(shí)，反應(yīng)停止。旋干溶劑，殘留物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×3)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝20:1)得到白色片狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯基]N-異丙基氨基甲酸酯(化合物69)(0.9g，產(chǎn)率79.6％，HPLC：97.6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.26-7.13(m，3H)，δ4.81(d，1H)，δ3.91-3.85(m，1H)，δ3.06-2.99(m，1H)，δ2.19-2.11(m，1H)，δ1.26-1.20(m，15H)，δ1.00-0.96(m，1H)，δ0.56-0.52(m，1H)，δ0.39-0.34(m，1H)，δ0.19-0.12(m，2H).MSm/z(ESI):290.2(M+1).實(shí)施例70叔丁基[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]碳酸酯(化合物70)tert-butyl[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]carbonate第一步：叔丁基[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]碳酸酯(化合物70)tert-butyl[2-(1-cyclopropylethyl)-6-isopropyl-phenyl]carbonate向反應(yīng)瓶中依次加入2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基苯酚(化合物3)(1.00g，4.89mmol)、二氯甲烷(30mL)和4-二甲氨基吡啶(0.12g，0.79mmol)，攪拌均勻后加入二碳酸二叔丁酯(2.14g，9.79mmol)，加完后于室溫下攪拌過(guò)夜，反應(yīng)停止。用二氯甲烷(30mL×3)萃取，1M稀鹽酸(30mL×3)洗滌，再用飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到無(wú)色液體狀的叔丁基[2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-異丙基-苯基]碳酸酯(化合物70)(1.2g，產(chǎn)率80.0％，HPLC：97.1％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.25(dd，1H)，δ7.20(t，1H)，δ7.15(dd，1H)，δ3.06-2.99(m，1H)，δ2.17-2.09(m，1H)，δ1.52(s，9H)，δ1.25(d，3H)，δ1.21(dd，6H)，δ1.04-0.96(m，1H)，δ0.57-0.53(m，1H)，δ0.39-0.35(m，1H)，δ0.22-0.11(m，2H).實(shí)施例71[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-戊酸酯三氟乙酸鹽(化合物71)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-pentanoatetrifluoroacetate第一步：[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-戊酸酯.三氟乙酸鹽(化合物71)[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyl(2S)-2-amino-3-methyl-pentanoatetrifluoroacetate將[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(化合物63)(1.7g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室溫?cái)嚢?，加入三氟乙?2.0mL，27mmol)，室溫反應(yīng)小時(shí)，反應(yīng)液減壓濃縮，硅膠柱層析分離提純(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2:1)得到黃色液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基(2S)-2-氨基-3-甲基-戊酸酯三氟乙酸鹽(化合物71)(0.78g，產(chǎn)率：62％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25-7.12(m，3H)，5.55(dd，2H)，3.38(d，1H)，3.36-3.29(m，1H)，2.56-2.49(m，1H)，1.83-1.76(m，1H)，1.60(s，2H)，1.52-1.42(m，1H)，1.28-1.21(m，10H)，0.98-0.88(m，7H)，0.59-0.53(m，1H)，0.39-0.33(m，1H)，0.25-0.13(m，2H).實(shí)施例72(2，6-二(1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物72)sodium(2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate第一步：2-(氯甲氧基)-1,-3-二(1-環(huán)丙乙基)苯(72B)2-(chloromethoxy)-1,3-bis(1-cyclopropylethyl)benzene向反應(yīng)瓶中加入2，6-二(1-環(huán)丙乙基)-苯酚(化合物13)(2.0g，0.0086mol)、四氫呋喃(10mL)和氫氧化鈉(0.69g，0.017mol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(28g，0.21mol)，70℃下反應(yīng)2小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1,-3-二(1-環(huán)丙乙基)苯(72B)粗品(1.5g,產(chǎn)率：61.9％)，直接用于下步反應(yīng)。第二步：(2，6-二(1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物72)sodium(2,6-bis(1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate向反應(yīng)瓶中加入乙氰(15mL),磷酸(4.22g，0.043mol)和三乙胺(5.44g，0.54mol)，，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1,-3-二(1-環(huán)丙乙基)苯(72B)(1.5g，0.0054mol)，加熱至75℃下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH至1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(20mL)，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調(diào)pH為9～10左右，用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，水相減壓濃縮，向殘留物中加入異丙醇(30mL)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用乙腈打漿，過(guò)濾得白色固體狀的化合物(2，6-二(1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物72)(0.9g，產(chǎn)率：49％，HPLC:97％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.45(dd,2H),7.34(t,1H),5.21-5.15(m,2H),2.70-2.62(m,2H),1.34(dd,6H),1.37-1.31(m,2H),0.62-0.55(m,2H),0.32-0.30(m,4H),0.20-0.13(m,2H).實(shí)施例73[(2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-仲丁基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物73)[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium第一步：2-氯甲氧基-1-(1環(huán)丙基乙基)-3-仲丁基苯(73B)2-(chloromethoxy)-1-(1-cyclopropylethyl)-3-sec-butyl-benzene將2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-仲丁基苯酚(化合物4)(2.34g,10.7mmol)溶于四氫呋喃(50mL)中，然后加入氫氧化鈉(0.86g,21.4mmol)，升溫至70℃回流30分鐘；加入溴氯甲烷(20.9mL,322mmol)，繼續(xù)回流2小時(shí)。反應(yīng)完畢后，旋除四氫呋喃和溴氯甲烷，加入石油醚(50mL)，水洗(10mL×2)，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥,減壓濃縮后柱層析純化(洗脫劑為石油醚)，得無(wú)色液體2-氯甲氧基-1-(1環(huán)丙基乙基)-3-仲丁基苯(73B)(2.37g，產(chǎn)率：83％，HPLC：73.37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.22-7.27(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.08-7.11(m,1H),5.66-5.70(m,2H),3.00-3.06(m,1H),2.54-2.59(m,1H),1.50-1.60(m,2H),1.20-1.32(m,6H),0.89-98(m,1H),0.72-0.86(m,3H),0.49-0.60(m,1H),0.13-0.30(m,2H).MSm/z(ESI):263.2[M-Cl+CH3O+1]第二步：[(2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-仲丁基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物73)[[2-(1-cyclopropylethyl)-6-sec-butyl-phenoxy]methyl-sodiooxy-phosphoryl]oxy-sodium將含量為的85％磷酸(5.10g，71.1mmol)和三乙胺(9.00g，9mmol)溶于乙腈(50mL)中，60℃反應(yīng)30分鐘后滴加2-氯甲氧基-1-(1環(huán)丙基乙基)-3-仲丁基苯(73B)的乙腈溶液(10mL，8.9mmol)，滴加完畢后60℃繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)。旋干溶劑得粘稠固體，加水(50mL)，用10％鹽酸調(diào)pH為1；然后用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，合并有機(jī)相，加入水(30mL)，用20％氫氧化鈉調(diào)pH為11，所得水相用甲基叔丁基醚洗滌(10mL×3)，水相旋干得到白色固體(2-(1-環(huán)丙基乙基)-6-仲丁基-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物73)(4.00g，HPLC：95.60％)。1HNMR(400MHz,D2O)7.37-7.42(m,1H),7.25-7.31(m,2H),5.20-5.22(m,2H),3.16-3.23(m,1H),2.64-2.70(m,1H),1.54-1.68(m,2H),1.33(dd,3H),1.23(dd,3H),0.99-1.10(m,1H),0.78-0.85(m,3H),0.53-0.59(m,1H),0.27-0.37(m,2H),0.11-0.17(m,1H).實(shí)施例74[[2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物74)[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-3-異丙基-苯(74B)2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-3-isopropyl-benzene向反應(yīng)瓶中依次加入2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基苯酚(化合物14)(2.00g，9.16mmol)、四氫呋喃(20mL)和氫氧化鈉(0.73g，18.32mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)，升溫至50℃攪拌0.5小時(shí)，然后加入溴氯甲烷(35.56g，274.31mmol)，加熱至70℃攪拌2小時(shí)反應(yīng)完全，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得到無(wú)色油狀的2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-3-異丙基-苯(74B)粗品(1.9g，產(chǎn)率：77.9％)，直接用于下步反應(yīng)。第二步：[2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基二羥基磷酸(74C)[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methyldihydrogenphosphate向反應(yīng)瓶中加入磷酸(5.29g，53.97mmol)，三乙胺(6.83g，67.46mmol)和乙腈(30mL)，升溫至60℃反應(yīng)0.5小時(shí)，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-3-異丙基-苯(74B)(1.80g,6.75mmol)，70℃下攪拌反應(yīng)20小時(shí)。減壓濃縮，加入水(50mL)，用1M鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH為1，甲基叔丁基醚(100mL×3)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用硅膠柱色譜分離提純(乙醇/二氯甲烷(v/v)＝1:1)得到茶色粘稠液體狀的[2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基二羥基磷酸(74C)(1.60g，產(chǎn)率72％，HPLC：99.3％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.10-7.08(m，2H)，δ7.00-6.97(m，1H)，δ5.45(s，2H)，δ3.72(s，2H)，δ3.35-3.29(m，1H)，δ3.12-3.06(m，1H)，δ2.59-2.55(m，1H)，δ2.42-2.38(m，1H)，δ2.10-2.04(m，1H)，δ1.74-1.52(m，5H)，δ1.25-1.14(m，6H)，δ1.09-1.06(m，3H).MSm/z(ESI):327.3[M-1].第二步：[[2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物74)[[2-[(1R)-1-cyclobutylethyl]-6-isopropyl-phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入[2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲基二羥基磷酸(74C)(1.60g，4.87mmol)和乙醇(10mL)，用10％(w/w)氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH＝10，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)2小時(shí)，減壓濃縮，用95％(w/w)異丙醇水溶液(10mL)溶解，過(guò)濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得灰綠色粘稠液體，加入乙腈(5mL)于50℃下攪拌打漿，熱過(guò)濾得到灰綠色粉末狀的[[2-[(1R)-1-環(huán)丁基乙基]-6-異丙基-苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物74)(1.00g，產(chǎn)率：53％，HPLC：96.4％)。1HNMR(400MHz,D2O)：δ7.25(dd，1H)，δ7.20(t，1H)，δ7.15(dd，1H)，δ5.30-5.25(m，2H)，δ3.35-3.46(m，1H)，δ3.24-3.16(m，1H)，δ2.52-2.42(m，1H)，δ2.15-2.08(m，1H)，δ1.86-1.63(m，4H)，δ1.55-1.46(m，1H)，δ1.24(d，3H)，δ1.18(d，3H)，δ1.18(d，3H).MSm/z(ESI):327.3[M-46-1].實(shí)施例75(2,6-二((R)-(1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物75)sodium(2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate第一步：2-(氯甲氧基)-1,-3-二((R)-1-環(huán)丙乙基)苯(75B)2-(chloromethoxy)-1,3-bis((R)-1-cyclopropylethyl)benzene向反應(yīng)瓶中加入2，6-二((R)-1-環(huán)丙乙基)-苯酚(化合物18)(1g，0.0043mol)、四氫呋喃(5mL)和氫氧化鈉(0.30g，0.009mol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(14g，0.11mol)，70℃下反應(yīng)2小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1,-3-二((R)-1-環(huán)丙乙基)苯(75B)粗品(0.8g,產(chǎn)率：70％)，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.29-7.16(m,2H),7.22-7.18(m,1H),5.67-5.62(m,2H),2.54-2.50(m,2H),1.27(d,6H),0.99-0.93(m,2H),0.58-0.53(m,2H),0.38-0.34(m,2H),0.27-0.22(m,2H),0.18-0.13(m,2H)第二步：(2,6-二((R)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物75)sodium(2,6-bis((R)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate向反應(yīng)瓶中加入乙氰(10mL),磷酸(2.25g，0.0229mol)和三乙胺(2.90g，0.0287mol)，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1,-3-二((R)-1-環(huán)丙乙基)苯(75B)(0.8g，0.0028mol)，加熱至75℃下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH至1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(20mL)，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調(diào)pH為9～10左右，用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，水相減壓濃縮，向殘留物中加入異丙醇(30mL)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用乙腈打漿，過(guò)濾得白色固體狀的化合物(2，6-二((R)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物75)(0.6g，產(chǎn)率：54.4％，HPLC：97.3％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.45(d,2H),7.32(t,1H),5.21-5.15(m,2H),2.66-2.62(m,2H),1.31(d,6H),1.12-1.09(m,2H),0.63-0.58(m,2H),0.32-0.30(m,4H),0.19-0.15(m,2H).實(shí)施例76(2-((R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-((S)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物76)sodium(2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate第一步：2-(氯甲氧基)-1-((R)-1-環(huán)丙乙基)-3-((S)-1-環(huán)丙乙基)苯(76B)2-(chloromethoxy)-1-((R)-1-cyclopropylethyl)-3-((S)-1-cyclopropylethyl)benzene向反應(yīng)瓶中加入2-((R)-1-環(huán)丙乙基)-6-((S)-1-環(huán)丙乙基)-苯酚(化合物19)(2g，0.00868mol)、四氫呋喃(10mL)和氫氧化鈉(0.69g，0.0174mol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(28g，0.217mol)，70℃下反應(yīng)2小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1-((R)-1-環(huán)丙乙基)-3-((S)-1-環(huán)丙乙基)苯(76B)粗品(1.8g,產(chǎn)率：74.3％)，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.25(t,2H),7.20(d,1H),5.63(s,2H),2.56-2.49(m,2H),1.27(dd,6H),0.92-0.87(m,2H),0.53-0.50(m,2H),0.32-0.28(m,2H),0.20-0.15(m,4H)第二步：(2-((R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-((S)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物76)sodium(2-((R)-1-cyclopropylethyl)-6-((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate向反應(yīng)瓶中加入乙氰(20mL),磷酸(5.06g，0.0516mol)和三乙胺(6.53g，0.0545mol)，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-((R)-1-環(huán)丙乙基)-3-((S)-1-環(huán)丙乙基)苯(76B)(1.8g，0.0064mol)，加熱至75℃下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH至1，用甲基叔丁基醚(30mL×3)萃取，飽和食鹽水(30mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(30mL)，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調(diào)pH為9～10左右，用甲基叔丁基醚(40mL×2)萃取，水相減壓濃縮，向殘留物中加入異丙醇(40mL)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用乙腈打漿，過(guò)濾得白色固體狀的化合物(2-((R)-1-環(huán)丙基乙基)-6-((S)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物76)(1.5g，產(chǎn)率：60.46％，HPLC：96.5％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.44(d,2H),7.33(t,1H),5.17(d,2H),2.71-2.64(m,2H),1.35(dd,6H),1.05-1.01(m,2H),0.58-0.54(m,2H),0.18-0.15(m,4H),0.14-0.11(m,2H).實(shí)施例77(2,6-二((S)-(1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物77)sodium(2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate第一步：2-(氯甲氧基)-1,-3-二((S)-1-環(huán)丙乙基)苯(77B)2-(chloromethoxy)-1,3-bis((S)-1-cyclopropylethyl)benzene向反應(yīng)瓶中加入2，6-二((S)-1-環(huán)丙乙基)-苯酚化合物20(1g，0.0043mol)、四氫呋喃(5mL)和氫氧化鈉(0.30g，0.009mol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(14g，0.11mol)，70℃下反應(yīng)2小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(石油醚)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1,-3-二((S)-1-環(huán)丙乙基)苯(77B)粗品(0.8g,產(chǎn)率：70％)，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.31-7.20(m,3H),5.66(dd,2H),2.58-2.50(m,2H),1.30(d,6H),0.98-0.94(m,2H),0.58-0.55(m,2H),0.39-0.35(m,2H),0.28-0.23(m,2H),0.20-0.14(m,2H)第二步：(2，6-二((S)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物77)sodium(2,6-bis((S)-1-cyclopropylethyl)phenoxy)methylphosphate向反應(yīng)瓶中加入乙氰(10mL)、磷酸(2.25g，0.0229mol)和三乙胺(2.90g，0.0287mol)，加熱至65℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1,-3-二((S)-1-環(huán)丙乙基)苯(77B)(0.8g，0.0028mol)，加熱至75℃下攪拌3小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH至1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，飽和食鹽水(20mL×2)洗滌，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(20mL)，用20％(w/w)的氫氧化鈉溶液調(diào)pH為9～10左右，用甲基叔丁基醚(30mL×2)萃取，水相減壓濃縮，向殘留物中加入異丙醇(30mL)，過(guò)濾，將濾液減壓濃縮，殘留物用乙腈打漿，過(guò)濾得白色固體狀的化合物(2，6-二((S)-1-環(huán)丙基乙基)-苯氧基)甲氧基磷酸二鈉(化合物77)(0.6g，產(chǎn)率：54.4％，HPLC：98.57％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.45(d,2H),7.34(t,1H),5.21-5.15(m,2H),2.68-2.60(m,2H),1.32(d,6H),1.10-1.06(m,2H),0.61-0.57(m,2H),0.37-0.34(m,4H),0.20-0.16(m,2H).實(shí)施例78[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物78)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[(1R)-1-甲基丙基]苯(78B)2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1R)-1-methylpropyl]benzene向反應(yīng)瓶中加入2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯酚(化合物26)(0.50g，2.29mmol)、四氫呋喃(10mL)和氫氧化鈉(0.18g，4.58mmol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(8.89g，68.70mol)，70℃下反應(yīng)3小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(正己烷)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[(1R)-1-甲基丙基]苯(78B)粗品(0.55g)，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.26(dd，1H)，δ7.18(t，1H)，7.10(dd，1H)，5.70-5.67(m，2H)，3.05-3.00(m，1H)，2.59-2.55(m，1H)，1.60-1.54(m，2H)，1.25(d，3H)，1.21(d，3H)，0.96-0.82(m，1H)，0.85(t，3H)，0.60-0.53(m，1H)，0.39-0.36(m，1H)，0.26-0.15(m，2H)。第二步：[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物78)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1R)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入磷酸(1.62g，16.49mmol)、三乙胺(2.09g，20.61mmol)和乙腈(10mL)，加熱至55℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[(1R)-1-甲基丙基]苯(78B)(0.55g，2.06mmol)，加熱至70℃下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH為1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(10mL)，用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉含量w/w＝20％)調(diào)pH為10-11左右，用甲基叔丁基醚(10mL×3)反洗至有機(jī)層無(wú)色，水層減壓濃縮得殘留物，殘留物用乙腈(3mL)加熱至50℃打漿，趁熱抽濾，得白色固體狀的[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1R)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物78)(0.5g，產(chǎn)率：71％，HPLC：98.1％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.44(dd，1H)，7.34-7.27(m，2H)，5.25-5.21(m，2H)，3.23-3.18(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，1.72-1.59(m，2H)，1.32(d，3H)，1.23(d，3H)，1.11-1.07(m，1H)，0.86(t，3H)，0.61-0.58(m，1H)，0.41-0.33(m，2H)，0.19-0.16(m，1H).MSm/z(ESI)：327.1[M-46+1].實(shí)施例79[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物79)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium第一步：2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]苯(79B)2-(chloromethoxy)-1-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-3-[(1S)-1-methylpropyl]benzene向反應(yīng)瓶中加入2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯酚(化合物25)(0.50g，2.29mmol)、四氫呋喃(10mL)和氫氧化鈉(0.18g，4.58mmol)，加熱回流30分鐘，加入溴氯甲烷(8.89g，68.70mol)，70℃下反應(yīng)3小時(shí)，停止攪拌。將反應(yīng)液抽濾，將濾液減壓濃縮，殘留物硅膠柱色譜分離提純(正己烷)得無(wú)色液體狀的2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]苯(79B)粗品，直接用于下步反應(yīng)。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ7.23(dd，1H)，δ7.18(t，1H)，7.10(dd，1H)，5.69-5.66(m，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.60-2.53(m，1H)，1.61-1.49(m，2H)，1.31(d，3H)，1.23(d，3H)，0.95-0.79(m，1H)，0.80(t，3H)，0.56-0.49(m，1H)，0.32-0.11(m，3H)。第二步：[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物79)[[2-[(1R)-1-cyclopropylethyl]-6-[(1S)-1-methylpropyl]phenoxy]methoxy-sodiooxy-phosphoryl]oxysodium向反應(yīng)瓶中加入磷酸(1.62g，16.49mmol)、三乙胺(2.09g，20.61mmol)和乙腈(10mL)，加熱至55℃下攪拌30分鐘，加入2-(氯甲氧基)-1-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-3-[(1S)-1-甲基丙基]苯(79B)(0.55g，2.06mmol)，加熱至70℃下攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，殘留物用水(20mL)溶解，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH為1，用甲基叔丁基醚(20mL×3)萃取，合并有機(jī)相，減壓濃縮，向殘留物中加入水(10mL)，用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉含量w/w＝20％)調(diào)pH為10-11左右，用甲基叔丁基醚(10mL×3)反洗至有機(jī)層無(wú)色，水層減壓濃縮得殘留物，殘留物用乙腈(3mL)加熱至50℃打漿，趁熱抽濾，得白色固體狀的[[2-[(1R)-1-環(huán)丙基乙基]-6-[(1S)-1-甲基丙基]苯氧基]甲氧基磷酸二鈉(化合物79)(0.41g，產(chǎn)率：53.95％，HPLC：99.5％)。1HNMR(400MHz，D2O)：δ7.42(dd，1H)，7.34-7.28(m，2H)，5.24-5.21(m，2H)，3.27-3.18(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，1.70-1.51(m，2H)，1.36(d，3H)，1.27(d，3H)，1.10-1.01(m，1H)，0.82(t，3H)，0.61-0.53(m，1H)，0.34-0.29(m，2H)，0.17-0.11(m，1H).MSm/z(ESI)：327.1[M-46+1].生物測(cè)試?yán)?、小鼠翻正反射實(shí)驗(yàn)SPF級(jí)ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都達(dá)碩生物科技有限公司)，18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究受試化合物的全身麻醉效果(RatnakumariLingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。以半數(shù)有效量(ED50)、半數(shù)致死量(LD50)、治療指數(shù)(TI，即LD50/ED50)、安全指數(shù)(SI，即LD5/ED95)、麻醉誘導(dǎo)時(shí)間、麻醉維持時(shí)間、最大耐受劑量(MTD)等指標(biāo)評(píng)價(jià)麻醉效果和安全性。用10％DMSO、15％solutolHS15、75％saline的溶劑將待測(cè)化合物配制為所需濃度備用。將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中適應(yīng)后禁食12小時(shí)。次日以10mL/kg體積給藥，靜脈注射后，記錄翻正反射消失時(shí)間，給藥后到翻正反射消失的時(shí)間為麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，翻正反射消失到翻正反射恢復(fù)的時(shí)間為麻醉持續(xù)時(shí)間，以麻醉誘導(dǎo)時(shí)間和麻醉持續(xù)時(shí)間表示麻醉作用的強(qiáng)弱。同時(shí)測(cè)定產(chǎn)生7分鐘麻醉所需劑量(HD7)來(lái)評(píng)估相對(duì)效力。實(shí)驗(yàn)結(jié)果：見(jiàn)表1和表2。表1小鼠翻正反射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)論：與丙泊酚相比，本發(fā)明化合物治療指數(shù)大、安全指數(shù)高，具有比丙泊酚更寬的治療窗。本發(fā)明化合物的ED50值大多數(shù)小于丙泊酚，說(shuō)明這些受試化合物起效劑量比丙泊酚小，具有比丙泊酚更高的活性，其在對(duì)應(yīng)制劑中水相的游離濃度低，可預(yù)測(cè)有避免注射痛的效果。表2比較受試化合物與丙泊酚的HD7結(jié)果化合物編號(hào)HD7(mg/kg)丙泊酚14.036.044.0137.0163.5182.5254.0262.5288.0結(jié)論：本發(fā)明化合物在同樣的麻醉效果下需要的劑量明顯低于丙泊酚。2、大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)雄性SD大鼠3只，180-240g，禁食給水過(guò)夜?；衔镆?0％DMA、20％SolutolHS-15(30％,w/v)及70％生理鹽水配制成1mL/kg，在給藥前和給藥后2、4、8、12、15、30分鐘、1小時(shí)、1.5小時(shí)及2小時(shí)采血。血液樣品5500轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，收集血漿，于-40℃保存。取各時(shí)間點(diǎn)大鼠血漿10μL，加入含內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液200μL混合后，渦旋混合1分鐘，3700轉(zhuǎn)/分鐘離心18分鐘，取上清液70μL與70μL水混合，取混和液10μL進(jìn)行LC-MS/MS分析。主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)用WinNonlin6.3軟件非房室模型分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示：表3大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果結(jié)論：藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，受試化合物靜脈給藥時(shí)表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。4.前藥的大鼠藥代動(dòng)力學(xué)、小鼠翻正反射實(shí)驗(yàn)和大鼠藥效實(shí)驗(yàn)A.前藥的藥代動(dòng)力學(xué)分析雄性SD大鼠3只，180-240g，禁食給水過(guò)夜。用LC-MS/MS分別檢測(cè)大鼠單次靜脈注射10mg/kg前藥后，血漿中前藥和原藥的濃度，并進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表4所示：表4前藥的大鼠藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)論：本發(fā)明化合物能在體內(nèi)代謝出原藥，且表現(xiàn)出良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。B.前藥的小鼠翻正反射實(shí)驗(yàn)SPF級(jí)ICR小鼠(SCXY(川)-2008-24-成都達(dá)碩生物科技有限公司)，18-22g，雌雄各半。利用成熟的小鼠麻醉模型研究受試化合物的全身麻醉效果(RatnakumariLingamaneni等(2001).Anesthesiology,2001,94,1050-7)。用生理鹽水將待測(cè)化合物配制為所需濃度備用。將SPF級(jí)ICR小鼠在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中適應(yīng)后禁食12小時(shí)。次日以10mL/kg體積給藥，靜脈注射后，記錄翻正反射消失時(shí)間，給藥后到翻正反射消失的時(shí)間為麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，翻正反射消失到翻正反射恢復(fù)的時(shí)間為麻醉持續(xù)時(shí)間，以麻醉誘導(dǎo)時(shí)間和麻醉持續(xù)時(shí)間表示麻醉作用的強(qiáng)弱。以半數(shù)有效量(ED50)、半數(shù)致死量(LD50)、治療指數(shù)(TI，即LD50/ED50)、安全指數(shù)(SI，即LD5/ED95)、麻醉誘導(dǎo)時(shí)間，麻醉維持時(shí)間，最大耐受劑量(MTD)等指標(biāo)評(píng)價(jià)麻醉效果和安全性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表5所示：表5前藥的小鼠翻正反射實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)論：實(shí)驗(yàn)中，本發(fā)明的前藥化合物均能溶解于生理鹽水進(jìn)行給藥，避免了潛在地需要用脂質(zhì)乳劑時(shí)易引起染菌的問(wèn)題。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明前藥在改善水溶性的同時(shí)，其在體內(nèi)能代謝出原藥，對(duì)小鼠具有較強(qiáng)的麻醉作用，其中部分前藥化合物具有較大的治療指數(shù)TI值，安全性有較大改善，特別是化合物61和62的ED50值比丙泊酚更小，藥效更高。C.前藥的大鼠藥效實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)選用SD大鼠，體重180-200g，隨機(jī)分組，每組10只，雌雄各半，禁食16小時(shí)后，按照5mL/kg體積尾靜脈給藥，給藥時(shí)間為10s。分別記錄給藥時(shí)間、翻正反射消失時(shí)間、翻正反射恢復(fù)時(shí)間及行走時(shí)間。并記錄大鼠給藥后的不良反應(yīng)。評(píng)價(jià)指標(biāo)：翻正反射消失時(shí)間：翻正反射消失，使之處于仰臥位并能夠持續(xù)60s的時(shí)間；翻正反射恢復(fù)時(shí)間：翻正反射能力恢復(fù)，使之處于仰臥位翻正時(shí)間小于2s；行走時(shí)間：出現(xiàn)自主的向前運(yùn)動(dòng)，四肢肌張力恢復(fù)。通過(guò)不同劑量下動(dòng)物產(chǎn)生麻醉或死亡的只數(shù)，采用GraphPadPrism5進(jìn)行非線(xiàn)性擬合，計(jì)算ED50、LD50值。結(jié)果如表6所示：表6大鼠藥效評(píng)價(jià)結(jié)果結(jié)論：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，相比丙泊酚，本發(fā)明化合物安全性更好，特別是化合物61的ED50較丙泊酚更低，藥效更高。4、受體膜片鉗實(shí)驗(yàn)在穩(wěn)定細(xì)胞株CHO/GABAA中加入1.3μM的GABAA受體激動(dòng)劑muscimol，然后洗脫，反復(fù)共三次，每次間隔45秒以獲得穩(wěn)定的基線(xiàn)電流。然后將不同濃度的化合物16與對(duì)照丙泊酚分別加入穩(wěn)定細(xì)胞株CHO/GABAA，孵育45s，以確保測(cè)試化合物與受體達(dá)到平衡狀態(tài)。再將不同濃度的受試化合物與muscimol共同加入CHO/GABAA中，測(cè)定GABAA受體介導(dǎo)的電流，每個(gè)濃度測(cè)試兩次，以獲得平均響應(yīng)電流。GABAA受體介導(dǎo)電流的增強(qiáng)作用通過(guò)以下公式計(jì)算：增強(qiáng)作用(％)＝100*(受試化合物-對(duì)照)/對(duì)照對(duì)照組即為muscimol誘導(dǎo)的峰電流振幅，受試化合物組即為受試化合物與muscimol共同誘導(dǎo)的峰電流振幅，計(jì)算每一個(gè)濃度產(chǎn)生的增強(qiáng)作用百分比，然后通過(guò)歸一化法求得EC50。通過(guò)向CHO/GABAA細(xì)胞株灌注1×10-7、3×10-7、1×10-6、3×10-6、1×10-5M的化合物16和丙泊酚，采用自動(dòng)全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)分析化合物對(duì)細(xì)胞電位的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表7所示：表7受體膜片鉗實(shí)驗(yàn)結(jié)果化合物丙泊酚化合物16EC50(μM)5.31.1結(jié)論：受試化合物16和丙泊酚對(duì)GABAA受體的離子通道均顯示出激活作用，且化合物16的ED50更低，說(shuō)明化合物16比丙泊酚具有更強(qiáng)的活性。5、Beagle犬中的血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)檢測(cè)受試化合物及同類(lèi)對(duì)照丙泊酚對(duì)Beagle犬的心血管系統(tǒng)功能的影響本實(shí)驗(yàn)共用4只Beagle犬，雌雄各半，分別依次給予受試化合物16乳狀注射液(2mg/kg)，同類(lèi)對(duì)照丙泊酚(10mg/kg)和溶媒對(duì)照。受試化合物16乳狀注射液與同類(lèi)對(duì)照丙泊酚采用交叉給藥設(shè)計(jì)。連續(xù)采集給藥前約3.5小時(shí)至藥后約6小時(shí)動(dòng)物心電、血壓、及體溫各項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)據(jù)，在檢測(cè)時(shí)間點(diǎn)：藥前、給藥后2min(±1min)、5min(±1min)、10min(±2min)、20min(±5min)、30min(±5min)、1h(±15min)、2h(±15min)和3h(±30min)。受試化合物16乳狀注射液藥后分別與同類(lèi)對(duì)照丙泊酚，溶媒對(duì)照的上述指標(biāo)數(shù)據(jù)各時(shí)間與進(jìn)行比較和評(píng)估。血漿中的受試化合物16濃度及丙泊酚濃度通過(guò)LC-MS/MS方法進(jìn)行分析。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如圖1，圖2所示。結(jié)論：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在同樣的麻醉效果下，丙泊酚和化合物16需要的劑量分別為：10mg/kg、2mg/kg，且化合物16對(duì)Beagle犬的心率和血壓的影響較丙泊酚更小，預(yù)測(cè)化合物16較丙泊酚有更好的安全性。6、化合物水相游離API濃度稱(chēng)取大豆油、中鏈甘油三酸酯和蛋黃卵磷脂，置于61℃水浴中加熱攪拌，用封口膜密封裝油相的燒杯，約1小時(shí)后，油相澄清，蛋黃卵磷脂完全分散到油相中，向油相中加入丙泊酚或化合物16，繼續(xù)攪拌1分鐘左右；稱(chēng)取甘油，加入去離子水，于65℃水浴中加熱攪拌，調(diào)節(jié)pH值，于65℃水浴中繼續(xù)加熱攪拌，保溫；在剪切狀態(tài)下，將油相滴加到水相中，滴加完畢后繼續(xù)剪切乳化5分鐘，得到初乳。將初乳均質(zhì)5遍，均質(zhì)壓力為800bar，分裝及滅菌，滅菌參數(shù)為115℃，32min。將樣品置于MilliporeUltra-4超濾管(截留分子量3000)中，25℃離心15min，將下層水相取出，測(cè)定濃度；其中丙泊酚做2次，化合物16做4次，數(shù)據(jù)取其平均值，結(jié)果見(jiàn)圖3和表8：表8：化合物水相游離API濃度實(shí)驗(yàn)結(jié)果化合物水相游離API濃度丙泊酚脂肪乳(10mg/mL)2.7ug/mL化合物16脂肪乳(10mg/mL)0.7ug/mL結(jié)論：化合物16與相同制劑中的丙泊酚相比，化合物16的水相濃度降低了4-5倍，預(yù)測(cè)其可避免注射時(shí)疼痛。