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苯并環(huán)丁烯類衍生物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應用與流程

文檔序號:12007017閱讀:來源:國知局

技術特征:
1.一種通式(IV)所示的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中:R5選自H、甲基、乙基、正丙基或者異丙基;R6為H;X選自H、-(CH2)3-S(=O)2-R7、或者R7選自甲基、乙基、正丙基或者異丙基。2.根據(jù)權利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中:R5選自H、甲基或者乙基;R6為H;X選自H、-(CH2)3-S(=O)2-R7、或者R7為甲基。3.一種通式(V)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中:R4選自H、F、Cl或者甲基;R5為H或者甲基;X選自H、-(CH2)3-S(=O)2-CH3、或者4.根據(jù)權利要求1所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中所述的化合物選自:或者5.根據(jù)權利要求3所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中所述的化合物選自:或者6.根據(jù)權利要求5所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中所述的化合物選自:或者7.根據(jù)權利要求1-6中任一項所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中其藥學上可接受的鹽中所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、鋁鹽、鋰鹽、鋅鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋇鹽、銨鹽、三甲胺鹽、四甲基銨鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、異丙基胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、環(huán)己胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、2,6-二甲基吡啶鹽、咖啡堿鹽、普魯卡因鹽、膽堿鹽、甜菜堿鹽、可可堿鹽、嘌呤鹽、哌嗪鹽、哌啶鹽、N-乙基哌啶鹽、聚胺樹脂鹽、苯明青霉素鹽或者它們的組合。8.根據(jù)權利要求7所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,其中所述的鹽選自鈉鹽、鉀鹽、銨鹽、三乙胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽或它們的組合。9.制備根據(jù)權利要求1-6中任一項中所述化合物的方法,該方法可選自包括以下步驟的方法一或方法二:方法一:通式(I-a1)化合物通過克萊門森還原、沃爾夫-凱惜納還原、黃鳴龍還原或者以還原劑-路易斯酸組合方法還原羰基得到通式(I-a);通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應,得到的產(chǎn)物進一步在還原劑作用下加氫還原得到通式(I-c)化合物;通式(I-c)化合物發(fā)生SN2反應得到通式(I-d)化合物;通式(I-d)化合物與通式(I-e)化合物發(fā)生Mistunobu反應得到的產(chǎn)物,再進一步水解得到通式(I)化合物;方法二:通式(I-a1)在還原劑作用下還原羰基成羥基得到通式(I-a2)化合物;或者通式(I-a1)在還原劑作用下還原羰基成羥基然后發(fā)生親核取代反應得到通式(I-a2)化合物;通式(I-a2)化合物還原羥基得到通式(I-a)化合物;或者通式(I-a2)化合物還原鹵素得到通式(I-a)化合物;通式(I-a)化合物與通式(I-b)化合物發(fā)生suzuki偶聯(lián)反應,得到的產(chǎn)物進一步在還原劑作用下加氫還原得到通式(I-c)化合物;通式(I-c)化合物發(fā)生SN2反應得到通式(I-d)化合物;通式(I-d)化合物與通式(I-e)化合物發(fā)生Mistunobu反應得到的產(chǎn)物,再進一步水解得到通式(I)化合物;其中,R9或R12各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、或者R10選自H、F、Cl、Br、I、羥基、C1-6烷基或者C1-6烷氧基,X、R4、R5、和R6的定義與權利要求1-6中任一項定義一致;Y為O;環(huán)A為環(huán)B,包括與苯環(huán)相連的原子一起形成四元環(huán);R選自H;R1、R2和R3各自獨立選自H;p、q、t選自1。10.一種藥物組合物,所述的組合物包括:有效劑量的根據(jù)權利要求1-8中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,以及藥學上可接受的載體、稀釋劑、佐劑或賦形劑;所述的組合物還可進一步包括一種或多種其他治療劑。11.根據(jù)權利要求10所述的藥物組合物,其中所述的其他治療劑包括:(a)GPR40激動劑或藥學上可接受的鹽,和/或(b)DPP-IV抑制劑或藥學上可接受的鹽,和/或(c)SGLT-2抑制劑或藥學上可接受的鹽,和/或(d)PPARγ激動劑或PPARγ部分激動劑或藥學上可接受的鹽,和/或(e)PPARα/γ雙重激動劑或藥學上可接受的鹽,和/或(f)PPARδ激動劑或藥學上可接受的鹽,和/或(g)胰島素或擬胰島素或藥學上可接受的鹽,和/或(h)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制劑或藥學上可接受的鹽,和/或(i)磺酰脲類抑制劑或藥學上可接受的鹽,和/或(j)α-葡糖苷酶抑制劑或藥學上可接受的鹽,和/或(k)GLP-1、GIP-1、HSD-1或藥學上可接受的鹽,和/或(l)胰高血糖素受體拮抗劑或藥學上可接受的鹽,和/或(m)抗炎藥,和/或(n)回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑或藥學上可接受的鹽,和/或(o)減肥藥,和/或(p)改善患者脂質(zhì)分布的藥物,所述藥物選自HMG-CoA還原酶抑制劑、膽汁酸螯合劑、煙堿、煙酸或其鹽、PPARα激動劑、膽固醇吸收抑制劑、?;鵆oA(膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT))抑制劑、CETP抑制劑或酚類抗氧劑或藥學上可接受的鹽,和/或(q)雙胍類、噻唑烷二酮類、列奈類或其藥學上可接受的鹽或前藥。12.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物,其中所述的GPR40激動劑選自fasiglifamhemihydrates(TAK-875)或其藥學上可接受的鹽或前藥。13.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物,其中所述DDPIV抑制劑選自linagliptin(利拉列汀)、omarigliptin(MK-3102)、sitagliptin(西他列汀)、vildagliptin(維達列汀)、alogliptin(阿格列汀)、saxagliptin(沙格列汀)、denagliptin(地格列汀)、Carmegliptin(卡格列汀)、Melogliptin(美羅利汀)、Dutogliptin(度格列汀)、Teneligliptin(特力利汀)、Gemigliptin(吉格列汀)或者Trelagliptin(曲格列汀);所述SGLT-2抑制劑選自Dapagliflozin(達格列凈)、Canagliflozin(坎格列凈)、Atigliflozin(阿格列凈)、Empagliflozin(恩帕列凈)、Ipragliflozin(依帕列凈)、Tofogliflozin(托伏列凈)、Luseogliflozin(盧斯列凈)、Remogliflozin(瑞格列凈)、Sergliflozin(舍格列凈)或Ertugliflozin(依托列凈);PPARγ激動劑包括Ciglitazone(環(huán)格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(羅格列酮)、Englitazone(恩格列酮)、Darglitazoan(達格列酮),所述PPARα/γ雙重激動劑包括muraglitazar(莫格他唑)或aleglitazar(阿格列扎),所述PPARδ激動劑包括pioglitazone(吡格列酮)或者rosiglitazone(羅格列酮)。14.根據(jù)權利要求11所述的藥物組合物,其中所述雙胍類治療劑選自二甲雙胍或者二乙雙胍;所述噻唑烷二酮類治療劑選自Ciglitazone(環(huán)格列酮)、Pioglitazone(吡格列酮)、Rosiglitazone(羅格列酮)、Troglitazone(曲格列酮)、Farglitazar(法格列酮)或者Darglitazoan(達格列酮);所述磺酰脲類抑制劑選自Glimepiride(格列美脲)、Tolglybutamide、Glibornuride(格列波脲)、Glibenclamide(格列苯脲)、Gliquidone(格列喹酮)、Glipizide(格列吡嗪)或Gliclazipe(格列齊特);所述列奈類治療劑選自Nateglinide(那格列奈)、Repaglinide(瑞格列奈)或者Mitiglinide(米格列奈);所述α-葡萄糖苷酶抑制劑選自Acarbose(阿卡波糖)、Miglitol(伏格列波糖)或者米格列醇。15.權利要求1-8中任一項所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,或者權利要求10-14中任一項所述的藥物組合物在制備G蛋白偶聯(lián)受體40激動劑中的應用。16.根據(jù)權利要求15所述的應用,其中,所述應用是權利要求1-8中任一項所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學上可接受的鹽,或者權利要求10-14中任一項所述的藥物組合物作為一種G蛋白偶聯(lián)受體40激動劑在用于制備藥物制劑中的應用。17.根據(jù)權利要求16所述的應用,其中,所述的藥物制劑是用于治療和/或預防代謝疾病的藥物制劑。18.根據(jù)權利要求17所述的應用,其中所述代謝疾病包括糖尿病糖尿病并發(fā)癥、高膽固醇血癥、高血糖、高胰島素血癥、高甘油三酸脂血癥、高脂蛋白血癥、高LDL膽固醇、低HDL膽固醇、低血糖癥、血脂異常、血栓性疾病、心血管疾病、腎臟疾病、酮癥酸中毒、脂肪萎縮、脂肪毒性、代謝綜合征、X綜合癥、胰島素抗性、胰島素過敏癥、葡萄糖耐受不良、皮膚病、動脈粥樣硬化及其后遺癥心絞痛、跛行、心臟病發(fā)作或中風中的一種或多種。19.根據(jù)權利要求18所述的應用,其中所述糖尿病包括II型糖尿??;所述糖尿病并發(fā)癥包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病和糖尿病性腎病中的一種或多種;所述血脂異常包括高脂血癥;所述心血管疾病包括高血壓;所述代謝綜合癥包括肥胖癥。20.根據(jù)權利要求19所述的應用,其中所述代謝疾病包括II型糖尿病。
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