作為補體因子B抑制劑用于治療眼科疾病的2-(1H-吲哚-4-基甲基)-3H-咪唑并[4,5-B]吡啶-6-甲腈衍生物相關(guān)申請本申請要求了2013年3月14日提交的美國臨時申請?zhí)?1/782,750的優(yōu)先權(quán)，通用引用將其內(nèi)容全部合并入本文。發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及在患有與補體旁路途徑活化相關(guān)的病癥和疾病、例如年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變和相關(guān)眼科疾病的患者中抑制補體旁路途徑、特別是涉及抑制因子B。發(fā)明背景補體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的具有決定性的組成部分，包括一組通常以非活性狀態(tài)存在的蛋白質(zhì)。這些蛋白質(zhì)以三個活化途徑被組織：經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途徑(V.M.Holers,ClinicalImmunology:PrinciplesandPractice,編輯R.R.Rich,MosbyPress；1996,363-391)。來自微生物的分子、抗體或細(xì)胞組份能活化這些途徑，從而導(dǎo)致被稱為C3-轉(zhuǎn)變酶和C5-轉(zhuǎn)變酶的蛋白酶復(fù)合物的形成。經(jīng)典途徑是鈣/鎂依賴性級聯(lián)，其通常通過形成抗原-抗體復(fù)合物被活化。它還能被與配體復(fù)合的C-反應(yīng)蛋白的結(jié)合和被許多病原體(包括革蘭氏陽性細(xì)菌)以抗體-非依賴性方式被活化。旁路途徑是鎂依賴性級聯(lián)，其通過C3在某些敏感表面(例如，酵母和細(xì)菌的細(xì)胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉積和活化而被活化。由于因子B在人中的血漿濃度典型地是約200μg/mL(或2μM)，并且已顯示其是補體旁路途徑活化的關(guān)鍵酶(P.H.Lesavre和H.J.Müller-Eberhard.J.Exp.Med.,1978；148:1498-1510；J.E.Volanakis等人,NewEng.J.Med.,1985；312:395-401)，所以因子B可以是抑制補體途徑的這種擴增的適合靶點。黃斑變性是一個臨床術(shù)語，其用于描述一族疾病，所述疾病特征在于與布魯赫膜、脈絡(luò)膜、神經(jīng)視網(wǎng)膜和/或視網(wǎng)膜色素上皮的異常相關(guān)的中央視力的進行性損失。在視網(wǎng)膜的中央是黃斑，其直徑約1/3至1/2cm。由于錐密度較高以及由于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與感光細(xì)胞的比高，黃斑提供了詳細(xì)的視覺，特別是在中央(窩)。血管、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、內(nèi)核層和細(xì)胞以及叢狀層均被側(cè)向移位(而非靜止在感光細(xì)胞上面)，從而使得光具有更直接的路徑到錐。在視網(wǎng)膜下面是脈絡(luò)膜(葡萄膜的一部分)和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)，其在神經(jīng)視網(wǎng)膜與脈絡(luò)膜之間。脈絡(luò)膜血管為視網(wǎng)膜及其視細(xì)胞提供營養(yǎng)。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)—黃斑變性的最普遍形式—與視野中央部分視敏度的進行性損失相關(guān)，在色覺方面有改變，并且暗適應(yīng)和敏感性異常。AMD的兩種主要臨床表現(xiàn)已經(jīng)被描述為干性或萎縮性形式以及新生血管性或滲出性形式。干性形式與中央視網(wǎng)膜或黃斑(其是用于諸如閱讀、駕駛或識別面部等活動的良好視力所需要的)的萎縮性細(xì)胞死亡相關(guān)。這些AMD患者中約10-20％進展到被稱為新生血管性AMD(也稱為濕性AMD)的AMD的第二種形式。新生血管性AMD特征在于黃斑下血管的異常生長和血管滲漏，從而導(dǎo)致視網(wǎng)膜移位、出血和瘢痕形成。這導(dǎo)致在數(shù)周至數(shù)年的時間中視力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85％。在新生血管性AMD中，由于異常血管滲漏出流體和血液，形成瘢痕組織，其破壞中央視網(wǎng)膜。新生血管性AMD中的新血管通常源自脈絡(luò)膜，被稱為脈絡(luò)膜新血管形成(CNV)。對新脈絡(luò)膜血管的發(fā)病機制知之甚少，但是諸如炎癥、局部缺血和局部產(chǎn)生血管生成因子(angiogenicfactor)等因素被認(rèn)為是重要的。已經(jīng)公開的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由補體活化導(dǎo)致的(BoraP.S.,J.Immunol.2005；174；491-497)。人遺傳證據(jù)顯示補體系統(tǒng)、特別是旁路途徑參與年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的發(fā)病機制。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AMD與補體因子H(CFH)(EdwardsAO等人,補體因子H多態(tài)性與年齡相關(guān)性黃斑變性(ComplementfactorHpolymorphismandage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):421-4；HagemanGS等人,補體調(diào)節(jié)基因因子H的常見單元型(HF1/CFH)使個體易于罹患年齡相關(guān)性黃斑變性(AcommonhaplotypeinthecomplementregulatorygenefactorH(HF1/CFH)predisposesindividualstoage-relatedmaculardegeneration).ProcNatlAcadSciUSA.2005年5月17日；102(20):7227-32；HainesJL等人,補體因子H變型增加年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險(ComplementfactorHvariantincreasestheriskofage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):419-21；KleinRJ等人,年齡相關(guān)性黃斑變性中的補體因子H多態(tài)性(ComplementfactorHpolymorphisminage-relatedmaculardegeneration).Science.2005年4月15日；308(5720):385-9；LauLI等人,補體因子H基因的Y402H多態(tài)性與中國患者的新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性的聯(lián)系(AssociationoftheY402HpolymorphismincomplementfactorHgeneandneovascularage-relatedmaculardegenerationinChinesepatients).InvestOphthalmolVisSci.2006年8月；47(8):3242-6；SimonelliF等人,補體因子H蛋白的p.402Y>H多態(tài)性是意大利人群的年齡相關(guān)性黃斑變性的風(fēng)險因子(Polymorphismp.402Y>HinthecomplementfactorHproteinisariskfactorforagerelatedmaculardegenerationinanItalianpopulation).BrJOphthalmol.2006年9月；90(9):1142-5；和ZareparsiS等人,補體因子H在1q32處的Y402H變型與年齡相關(guān)性黃斑變性的強聯(lián)系(StrongassociationoftheY402HvariantincomplementfactorHat1q32withsusceptibilitytoage-relatedmaculardegeneration).AmJHumGenet.2005年7月；77(1):149-53.)、補體因子B(CFB)和補體C2(GoldB等人,因子B(BF)和補體組分2(C2)基因的變異與年齡相關(guān)性黃斑變性相關(guān)(VariationinfactorB(BF)andcomplementcomponent2(C2)genesisassociatedwithage-relatedmaculardegeneration).NatGenet.2006年4月；38(4):458-62和JakobsdottirJ等人,年齡相關(guān)性黃斑病變中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的關(guān)節(jié)作用(C2andCFBgenesinage-relatedmaculopathyandjointactionwithCFHandLOC387715genes).PLoSOne.2008年5月21日；3(5):e2199)的多態(tài)性之間、以及最近發(fā)現(xiàn)與補體C3的多態(tài)性之間(DesprietDD等人,補體組分C3和年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險(ComplementcomponentC3andriskofage-relatedmaculardegeneration).Ophthalmology.2009年3月；116(3):474-480.e2；MallerJB等人,補體因子3的變異與年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險相關(guān)(Variationincomplementfactor3isassociatedwithriskofage-relatedmaculardegeneration).NatGenet.2007年10月；39(10):1200-1和ParkKH等人,補體組分3(C3)單元型和晚期年齡相關(guān)性黃斑變性風(fēng)險(Complementcomponent3(C3)haplotypesandriskofadvancedage-relatedmaculardegeneration).InvestOphthalmolVisSci.2009年7月；50(7):3386-93.Epub2009年2月21日)存在顯著關(guān)聯(lián)。綜合來看，旁路經(jīng)組分CFH、CFB和C3的遺傳變異能預(yù)測近80％病例的臨床結(jié)果。目前對于干性AMD沒有已經(jīng)證實的醫(yī)學(xué)療法，并且盡管目前有使用抗-VEGF劑如Lucentis的療法，許多新生血管性AMD患者變成了法定盲。因此，需要提供用于治療或預(yù)防補體介導(dǎo)的疾病、且特別是用于治療AMD的治療劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制補體旁路途徑活化的化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)、優(yōu)選抑制因子B活性和/或因子B介導(dǎo)的補體途徑活化的化合物。這類因子B調(diào)節(jié)劑優(yōu)選是高度親和力的因子B抑制劑，其抑制補體因子B例如靈長類因子B、特別是人因子B的催化活性。本發(fā)明的化合物抑制或遏制由C3活化導(dǎo)致的補體系統(tǒng)擴增，而與最初的活化機制(包括例如經(jīng)典的、凝集素或旁路途徑的活化)無關(guān)。本文描述了本發(fā)明的多種實施方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，每個實施方案中所具體給出的特征可以與其它具體給出的特征組合，從而提供另外的實施方案。在某些方面中，本文提供的因子B調(diào)節(jié)劑是式I的化合物及其鹽和互變異構(gòu)體：在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含治療有效量的式(I)或其子式定義的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品(combination)、特別是一種藥物組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的式(I)或其子式定義的化合物和一種或多種另外的治療活性劑。本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防補體介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括鑒定需要補體調(diào)節(jié)治療的患者和施用式(I)或其子式的化合物的步驟。補體介導(dǎo)的疾病包括眼科疾病(包括早期或新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性和地圖狀萎縮(geographicatrophy))、自身免疫性疾病(包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、呼吸系統(tǒng)疾病、心血管疾病。本發(fā)明的其它方面在下文討論。發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)因子B活化和/或因子B-介導(dǎo)的補體系統(tǒng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的化合物。這類化合物可以在體外或體內(nèi)用于在各種情況中調(diào)節(jié)(優(yōu)選抑制)因子B活性。在第一個實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物及其鹽和互變異構(gòu)體，它們調(diào)節(jié)補體系統(tǒng)的旁路途徑。式I的化合物結(jié)構(gòu)如下所示：其中是單鍵或雙鍵；X是N或CH；p是0、1或2；Y是N(H)、O或S；R1是鹵素、羥基、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烴基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、氨基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烴基C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、S(O)pC1-C6烷基、CH2NHC(O)C1-C4烷基或OCH2C(O)R7；R2是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基C1-C6烷基或鹵素；R3是氫、鹵素、氰基、C1-C4烷基、鹵代C1-C4烷基、CH2C(O)R7、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基，其中所述的苯基或雜芳基任選被0、1或2個C1-C4烷基取代，且其中所述的烷基和鹵代烷基任選被0或1個羥基取代；R4是0、1或2個在每次出現(xiàn)時獨立地選自鹵素和C1-C6烷基的取代基；R5是氫、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烴基、苯基或具有1、2或3個獨立地選自N、O或S的環(huán)雜原子的5或6元雜芳基；或者R3和R5一起形成二價-CH2-CH2-或-CH2-N(H)-基團；R6是氫、羥基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基、單-和二-C1-C4烷基氨基、氨基C1-C6烷基氨基、[CRA2]nR10、O[CRA2]nR7、NHC(O)C1-C6烷基、NHS(O2)C1-C6烷基、(CH2)nR9、O(CH2)nR9、O[CRA2]nR7、N(H)[CRA2]nR7、C(O)R7、O[CRA2]nC(O)R7、N(H)[CRA2]nC(O)R7或四唑基；或者CR5R6一起形成二價羰基、二價＝CH2基團或環(huán)丙基，該環(huán)丙基任選被CO2H或CH2OH取代；或者當(dāng)R5是氫時，R6還可以選自[CRA2]nR7或[CRA2]nC(O)R7；n是1、2、3或4；RA在每次出現(xiàn)時獨立地選自氫、鹵素或C1-C4烷基；R7是羥基、C1-C4烷氧基、氨基或單-和二-C1-C4烷基氨基；R8是氫或鹵素；R9是具有1-4個選自N、O或S的環(huán)雜原子并且任選被0、1或2個C1-C4烷基取代的5元雜芳基；且R10是氨基或單-和二-C1-C4烷基氨基。在第二個實施方案中，本發(fā)明提供了第一個實施方案的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，所述化合物是式(Ia)的化合物：式(Ia)(和其中X是N且Y是NH的式I)的化合物以互變異構(gòu)體混合物的形式存在，其中咪唑環(huán)的氫可以在咪唑環(huán)的兩個氮原子之間如下發(fā)生互變異構(gòu)：在第三個實施方案中，本發(fā)明提供了第一個或第二個實施方案的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R4不存在。在第四個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-3中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R3是氫、氯或苯基。在第五個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-4中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R3是氫。在第六個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-5中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R2是甲基。在第七個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-6中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R1是鹵素、C1-C4烷基、乙烯基、環(huán)丙基、C1-C4烷氧基、羥基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷氧基、環(huán)丙基C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基或S(O)2C1-C4烷基。在第八個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-8中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、環(huán)丙基、溴或二氟甲氧基。在第九個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-8中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R5是氫、甲基、乙基、環(huán)丙基或三氟甲基。在第十個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-9中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R6是氫、羥基、甲氧基、氨基、單-和二-甲基氨基或CH2R10；或者當(dāng)R5是氫時，R6還可以選自CH2R7或CH2C(O)R7、[CH2]2R7或[CH2]2C(O)R7；R7是羥基、氨基、N(H)CH3或N(CH3)2；且R10是氨基、N(H)CH3或N(CH3)2。在第十一個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-10中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R5是甲基或三氟甲基；R6是羥基、甲氧基、氨基、甲基氨基或CH2R7；且R7是氨基、N(H)CH3或N(CH3)2。在第十二個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-11中任意一項的化合物、其鹽和其互變異構(gòu)體，其中R1是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或環(huán)丙基；R2是甲基；R3和R4是氫；R5是羥基、氨基、單-和二-C1-C2烷基氨基、C1-C2烷基或C1-C2烷氧基；且R6是氫、氨基、C1-C2烷基或三氟甲基。在第十三個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1-11中任意一項的化合物、其鹽或其互變異構(gòu)體，其中R5是甲基或三氟甲基；R6是羥基、甲氧基、氨基或甲基氨基。在第十四個實施方案中，本發(fā)明提供了實施方案1的化合物，其中化合物選自：(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；(±)-2-((5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(±)-2-(1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；和(±)-2-(1-氨基-1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈；以及其鹽和互變異構(gòu)體。在另一個實施方案中，提供了藥物組合物，其包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體和治療有效量的式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物。在另一個實施方案中，提供了組合產(chǎn)品、特別是藥物組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物。在另一個實施方案中，提供了調(diào)節(jié)個體的補體旁路途徑活性的方法，該方法包括給所述個體施用治療有效量的式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物。在還有另一些實施方案中，提供了治療個體的由補體活化介導(dǎo)的、特別是由補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病的方法，該方法包括給所述個體施用治療有效量的式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物。在另一個實施方案中，提供了治療個體的年齡相關(guān)性黃斑變性的方法，該方法包括給所述個體施用治療有效量的式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物在制備藥劑中的用途，更特別地是在制備用于治療個體的補體活化或補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病的藥劑中的用途。在某些其它方面，本發(fā)明提供了式(I)或(Ia)或其子式中任意一個的化合物在治療年齡相關(guān)性黃斑變性中的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了組合產(chǎn)品、特別是藥物組合產(chǎn)品，其包含治療有效量的式(I)或(Ia)或其子式所定義的化合物或具體公開的本發(fā)明化合物中的任意一個以及一種或多種治療活性劑(其優(yōu)選選自下文列出的那些)。為了實現(xiàn)解釋本說明書的目的，將應(yīng)用下面的定義，并且在適宜的情況下，以單數(shù)形式使用的術(shù)語也包括復(fù)數(shù)形式，反之亦然。本文所用的術(shù)語“烷基”是指具有至多20個碳原子的完全飽和的支鏈或直鏈的烴基。除非另有說明，否則烷基是指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子的烴基。烷基的代表性實例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、仲-丁基、異-丁基、叔-丁基、正-戊基、異戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。本文所用的術(shù)語“亞烷基”是指具有1至20個碳原子的二價的上文所定義的烷基。它包含1至20個碳原子。除非另有說明，否則亞烷基是指具有1至16個碳原子、1至10個碳原子、1至7個碳原子或1至4個碳原子的基團。亞烷基的代表性的實例包括但不限于亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞異丙基、亞正丁基、亞仲丁基、亞異丁基、亞叔丁基、亞正戊基、亞異戊基、亞新戊基、亞正己基、3-甲基亞己基、2,2-二甲基亞戊基、2,3-二甲基亞戊基、亞正庚基、亞正辛基、亞正壬基、亞正癸基等。本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或多個本文所定義的鹵素基團取代的本文所定義的烷基。所述鹵代烷基可以是單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵代烷基。單鹵代烷基可以在烷基內(nèi)具有一個碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基可以在烷基內(nèi)具有兩個或更多個相同的鹵素基團或不同鹵素基團的組合。典型地，多鹵代烷基含有至多12個或10個或8個或6個或4個或3個或2個鹵素基團。鹵代烷基的非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基是指所有氫原子均被鹵素原子替換的烷基。術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分中具有6-20個碳原子的芳族烴基。典型地，芳基是具有6-20個碳原子的單環(huán)的、二環(huán)的或三環(huán)的芳基。此外，本文所用的術(shù)語“芳基”是指芳族取代基，其可以是單芳族環(huán)或稠合在一起的多芳族環(huán)。非限制性實例包括苯基、萘基或四氫萘基，其各自可以任選被1-4個取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、環(huán)烴基、鹵素、羥基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、雜芳基-O-、氨基、硫羥基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲?；?、烷基-S(O)-、磺?；?、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和雜環(huán)基。本文所用的術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表性實例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙基氧基-、環(huán)己基氧基-等。典型地，烷氧基具有約1-7個、更優(yōu)選約1-4個碳。本文所用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指飽和的或不飽和的非芳族的環(huán)或環(huán)系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的單環(huán)、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二環(huán)或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三環(huán)環(huán)系，并且含有至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中N和S還可以任選被氧化成各種氧化狀態(tài)。所述雜環(huán)基可以在雜原子或碳原子上連接。所述雜環(huán)基可以包括稠合的或橋連的環(huán)以及螺環(huán)的環(huán)。雜環(huán)的實例包括四氫呋喃(THF)、二氫呋喃、1,4-二烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolane)、二硫戊環(huán)(dithiolane)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷、硫嗎啉等。術(shù)語“雜環(huán)基”還指被1至5個取代基取代的本文所定義的雜環(huán)基，所述取代基獨立地選自：(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代，即＝O；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烷基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基或磺酰氨基；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳基氧基；(t)烷基-S-；(u)甲?；?，即HC(O)-；(v)氨基甲?；?；(w)芳基-烷基-；和(x)被烷基、環(huán)烴基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。本文所用的術(shù)語“環(huán)烴基”是指飽和或不飽和的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)的3-12個碳原子的烴基。除非另有說明，否則環(huán)烷基是指具有3至9個環(huán)碳原子或3至7個環(huán)碳原子的環(huán)狀烴基，其各自可以任選被1個或2個或3個或更多個取代基取代，所述取代基獨立地選自烷基、鹵素、氧代、羥基、烷氧基、烷基-C(O)-、?；被?、氨基甲?；?、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羥基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺?；?、磺酰氨基、氨磺?；碗s環(huán)基。舉例性的單環(huán)烴基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。舉例性的二環(huán)烴基包括龍腦基、吲哚基、六氫吲哚基、四氫萘基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二環(huán)[3.1.1]庚基、二環(huán)[2.2.2]辛基等。舉例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。本文所用的術(shù)語“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-雜芳基，其中芳基和雜芳基如本文所定義。本文所用的術(shù)語“雜芳基”是指具有1至8個選自N、O或S的雜原子的5-14元的單環(huán)-或二環(huán)-或三環(huán)-芳族環(huán)系。典型地，所述雜芳基是5-10元的環(huán)系(例如，5-7元的單環(huán)或8-10元的二環(huán))或5-7元的環(huán)系。典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、4-或5-唑基、3-、4-或5-異唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-噠嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。術(shù)語“雜芳基”還指其中雜芳族環(huán)與一個或多個芳基、脂環(huán)族或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團，其中所述連接的根基或點在雜芳族環(huán)上。非限制性實例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-鄰-嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧雜基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜基(benzazapinyl)。典型的稠合雜芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。雜芳基可以被1至5個取代基取代，所述取代基選自：(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代，即＝O；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烴基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；蚧酋０被?o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳基氧基；(t)烷基-S-；(u)甲?；碒C(O)-；(v)氨基甲?；?w)芳基-烷基-；和(x)被烷基、環(huán)烴基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。除非另有規(guī)定，否則本文所用的術(shù)語“任選被取代的”或“任選被……取代”是指未被取代的或者被一個或多個、典型地1、2、3或4個適合的非氫取代基取代的基團，所述取代基各自獨立地選自：(a)烷基；(b)羥基(或被保護的羥基)；(c)鹵素；(d)氧代，即＝O；(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；(f)烷氧基；(g)環(huán)烴基；(h)羧基；(i)雜環(huán)氧基，其中雜環(huán)氧基表示通過氧橋鍵合的雜環(huán)基；(j)烷基-O-C(O)-；(k)巰基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺?；蚧酋０被?；(o)芳基；(p)烷基-C(O)-O-；(q)芳基-C(O)-O-；(r)芳基-S-；(s)芳基氧基；(t)烷基-S-；(u)甲?；碒C(O)-；(v)氨基甲?；?；(w)芳基-烷基-；和(x)被烷基、環(huán)烴基、烷氧基、羥基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或鹵素取代的芳基。本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同分子式、但原子排列和構(gòu)型不同的不同化合物。此外，本文所用的術(shù)語“旋光異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指本發(fā)明的給定化合物可以存在的各種立體異構(gòu)構(gòu)型中的任意一種且包括幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解的是，取代基可以連接在碳原子的手性中心上。因此，本發(fā)明包括所述化合物的對映體、非對映體或外消旋物?！皩τ丑w”是互為不可疊加鏡像的一對立體異構(gòu)體。一對對映體的1:1混合物是“外消旋”混合物。在適宜的情況下，該術(shù)語用于指外消旋混合物。在化合物名稱中給出的星號(*)表明是外消旋混合物。“非對映異構(gòu)體”是具有至少兩個不對稱原子、但是不互為鏡像的立體異構(gòu)體。絕對立體化學(xué)是根據(jù)Cahn-lngold-PrelogR-S系統(tǒng)來規(guī)定的。當(dāng)一種化合物是純對映體時，每個手性碳上的立體化學(xué)可以用R或S來說明。拆分的其絕對構(gòu)型不明的化合物可以根據(jù)它們在鈉D線波長下旋轉(zhuǎn)平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定為(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一個或多個不對稱中心或軸，因此可以產(chǎn)生對映體、非對映體和可以在絕對立體化學(xué)上被定義為(R)-或(S)-的其它立體異構(gòu)形式。本發(fā)明包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、旋光純的形式和中間混合物。旋光活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以用手性合成子或手性試劑制備或者用常規(guī)技術(shù)進行拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果化合物含有二取代的環(huán)烴基，則環(huán)烴基取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。也包括所有互變異構(gòu)形式。特別地，本發(fā)明的氰基取代的苯并咪唑化合物可以以互變異構(gòu)形式例如5-氰基-苯并咪唑和6-氰基-苯并咪唑形式的混合物的形式存在。因此，N-H氫可以在苯并咪唑環(huán)的環(huán)氮之間互換。這些形式可以在約0℃或高于0℃的溫度下互換。例如，式(II)的化合物以在治療相關(guān)溫度下可以容易地相互轉(zhuǎn)化的互變異構(gòu)形式的混合物形式存在。為了方便，本申請中僅描述了化合物的一種互變異構(gòu)形式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為并且理解，本發(fā)明范圍內(nèi)包括兩種互變異構(gòu)形式。本文所用的術(shù)語“鹽”是指本發(fā)明的化合物的酸加成鹽或堿加成鹽?！胞}”特別包括“藥學(xué)上可接受的鹽”。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指保留了本發(fā)明的化合物的生物有效性和特性的鹽，其典型地在生物學(xué)方面或其它方面不具有不希望的性質(zhì)。在一些情況中，本發(fā)明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或與之類似的基團形成酸鹽和/或堿鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以用無機酸和有機酸形成?？梢杂绕溲苌玫禁}的無機酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以由其衍生得到鹽的有機酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽可以用無機堿和有機堿形成?？梢杂善溲苌玫禁}的無機堿包括例如銨鹽和來自元素周期表I－XII族的金屬。在某些實施方案中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢杂善溲苌玫禁}的有機堿包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、環(huán)狀胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機胺包括異丙基胺、芐星鹽(benzathine)、膽堿酸鹽(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽(trifenatate)、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的式I的化合物。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(±)-2-(1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了乙酸鹽、抗壞血酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、chlortheophyllonate、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、戊二酸鹽、乙醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽或昔萘酸鹽形式的(±)-2-(1-氨基-1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈。在還有另一個方面，本發(fā)明提供了C1-C4烷基磺酸、苯磺酸或者單-、二-或三-C1-C4烷基取代的苯磺酸加成鹽形式的式I的化合物。本文給出的任意結(jié)構(gòu)式還旨在表示所述化合物的未標(biāo)記的形式以及同位素標(biāo)記的形式。同位素標(biāo)記的化合物具有本文給出的結(jié)構(gòu)式所描繪的結(jié)構(gòu)，不同的是一個或多個原子被具有所選擇的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子代替?？蓳饺氡景l(fā)明的化合物的同位素的實例包括：氫、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分別是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發(fā)明包括各種同位素標(biāo)記的本文所定義的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。這類同位素標(biāo)記的化合物可用于代謝研究(使用14C)、反應(yīng)動力學(xué)研究(例如使用2H或3H)、檢測或成像技術(shù)，例如正電子發(fā)射斷層成象術(shù)(PET)或單光子發(fā)射計算機斷層成象術(shù)(SPECT)，包括藥物或底物組織分布測定，或用于患者的放射性治療。特別地，對于PET或SPECT研究，18F或標(biāo)記的化合物可能是特別合乎需要的。一般而言，可以通過進行在流程中或在下面所述的實施例和制備例中公開的操作、用可容易得到的同位素標(biāo)記的試劑替換非同位素標(biāo)記的試劑來制備同位素標(biāo)記的本發(fā)明的化合物。此外，被更重的同位素、特別是氘(即2H或D)取代可因更大的代謝穩(wěn)定性而提供某些治療優(yōu)勢，例如增加的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需求或治療指數(shù)的改善。應(yīng)當(dāng)理解的是，在本文的上下文中氘被視為式(I)化合物的取代基。這類更重的同位素、特別是氘的濃度可以用同位素富集因子來定義。本文所用的術(shù)語“同位素富集因子”意指同位素豐度與具體給定的同位素的天然豐度之比。如果本發(fā)明的化合物上的取代基是所示的氘，則這種化合物對每個指定的氘原子而言具有至少3500(在每個指定的氘原子上52.5％氘摻入)、至少4000(60％氘摻入)、至少4500(67.5％氘摻入)、至少5000(75％氘摻入)、至少5500(82.5％氘摻入)、至少6000(90％氘摻入)、至少6333.3(95％氘摻入)、至少6466.7(97％氘摻入)、至少6600(99％氘摻入)或至少6633.3(99.5％氘摻入)的同位素富集因子。在某些實施方案中，式(I)的化合物的選擇性氘化包括R1、R3、R5和/或R6的氘化，例如，當(dāng)R1、R3、R5和/或R6中任意一個是甲基、甲氧基或乙氧基時，烷基優(yōu)選是氘化的，例如CD3、OCD3或OC2D5。當(dāng)R3是烷?；鶗r，例如是C(O)CD3。一般而言，可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過與附帶的實施例和制備例中所述的方法類似的方法、使用適宜的同位素標(biāo)記的試劑替代之前使用的非標(biāo)記的試劑來制備同位素標(biāo)記的式(I)化合物。本發(fā)明的化合物可以固有地或經(jīng)設(shè)計與溶劑(包括水)形成溶劑合物。因此，本發(fā)明既包括溶劑化的形式，也包括非溶劑化的形式。術(shù)語“溶劑合物”是指本發(fā)明的化合物(包括其鹽)與一個或多個溶劑分子的分子復(fù)合物。這類溶劑分子是藥物領(lǐng)域中常用的那些，其已知對接受者是無害的，例如水、乙醇、二甲亞砜、丙酮和其它常見的有機溶劑。術(shù)語“水合物”是指包含本發(fā)明的化合物和水的分子復(fù)合物。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶的溶劑可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。含有能作為氫鍵供體和/或受體的基團的本發(fā)明的化合物、即式(I)的化合物能與適合的共晶(co-crystal)形成劑一起形成共晶?？梢酝ㄟ^已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制備這些共晶。這類操作包括研磨、加熱、共升華、共熔或在結(jié)晶條件下使式(I)的化合物在溶液中接觸共晶形成劑并分離由此形成的共晶。適合的共晶形成劑包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本發(fā)明還提供了包含式(I)的化合物的共晶。如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”包括任意的和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等張劑(isotonicagent)、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等以及它們的組合(參見例如Remington'sPharmaceuticalSciences,第18版,MackPrintingCompany,1990,第1289-1329頁)。除非任何常規(guī)載體與活性成分不相容，否則其在治療或藥物組合物中的應(yīng)用將被考慮。術(shù)語本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是指將引起個體的生物學(xué)或醫(yī)藥響應(yīng)的本發(fā)明化合物的量，所述響應(yīng)例如是降低或抑制酶或蛋白質(zhì)活性，或者改善癥狀、緩解病癥、減慢或延遲疾病進展，或者預(yù)防疾病等。在一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)施用于個體時有效地(1)至少部分緩解、抑制、預(yù)防和/或改善由(i)因子B介導(dǎo)的或(ii)與因子B活性相關(guān)的或(iii)以補體旁路途徑活性(正?；虍惓?為特征的病癥或障礙或疾病或生物學(xué)過程(例如組織再生和復(fù)制)；或(2)降低或抑制因子B的活性；或(3)減少或抑制因子B的表達(dá)；或(4)減少或抑制補體系統(tǒng)活化且特別是減少或抑制由補體旁路途徑活化生成的C3a、iC3b、C5a或膜攻擊復(fù)合物的生成的本發(fā)明的化合物的量。在另一個非限制性實施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)施用于細(xì)胞或組織或非細(xì)胞生物學(xué)材料或介質(zhì)時有效地至少部分降低或抑制因子B和/或補體旁路系統(tǒng)的活性；或至少部分減少或抑制因子B和/或補體旁路途的表達(dá)的本發(fā)明的化合物的量。在以上實施方案中已經(jīng)針對因子B和/或補體旁路途徑舉例說明了術(shù)語“治療有效量”的含義。本文所用的術(shù)語“個體”是指動物。典型地，所述動物是哺乳動物。個體還指例如靈長類動物(例如，人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在某些實施方案中，所述個體是靈長類動物。在另一些實施方案中，所述個體是人。本文所用的術(shù)語“抑制”是指減輕或抑制給定的病癥、癥狀、或障礙、或疾病，或者顯著減少生物學(xué)活性或過程的基線活性。本文所用的術(shù)語“治療”任何疾病或障礙或者任何疾病或障礙的“治療”在一個實施方案中是指改善所述疾病或障礙(即，減慢或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個實施方案中，“治療”是指緩解或改善至少一種物理參數(shù)，包括可能不是患者可辨別的那些物理參數(shù)。在又一個實施方案中，“治療”是指在身體上(例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定)、生理上(例如物理參數(shù)的穩(wěn)定)或者這兩個方面對所述疾病或障礙進行調(diào)節(jié)。在又一個實施方案中，“治療”是指預(yù)防或延遲所述疾病或障礙的發(fā)作或發(fā)生或進展。如本文所用的那樣，如果個體會在生物學(xué)上、醫(yī)學(xué)上或生活質(zhì)量方面從這類治療中獲益，那么該個體是“需要”治療的。除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所用的術(shù)語“一個”、“一種”、“該/所述”以及本發(fā)明的上下文中(尤其是在權(quán)利要求書的上下文中)所使用的類似術(shù)語應(yīng)理解為既包括單數(shù)，又包括復(fù)數(shù)。除非本文另有說明或者上下文清楚地有相反含義，否則本文所述的所有方法可以以任意適合的順序進行。本文提供的任意和所有實施例或舉例性語言(例如，“例如”、“如”)的使用僅僅旨在更好地舉例說明本發(fā)明，不對在另外部分請求保護的本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。本發(fā)明的化合物的任何不對稱碳原子(例如碳等)可以以外消旋或?qū)τ丑w富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型存在。在某些實施方案中，每個不對稱原子在(R)-或(S)-構(gòu)型中具有至少50％對映體過量、至少60％對映體過量、至少70％對映體過量、至少80％對映體過量、至少90％對映體過量、至少95％對映體過量或至少99％對映體過量。如果可能，帶有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。因此，本文所用的本發(fā)明的化合物可以是可能的異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物之一的形式，例如，為基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對映體、旋光異構(gòu)體(對映體)、外消旋物或其混合物。任何所得的異構(gòu)體混合物可以根據(jù)組分的理化差異被分離成純的或基本上純的幾何異構(gòu)體或旋光異構(gòu)體、非對映體、外消旋物，例如通過色譜法和/或分級結(jié)晶來分離。任何所得的終產(chǎn)物或中間體的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光對映體，例如通過分離用旋光活性酸或堿獲得的其非對映體鹽并釋放旋光活性的酸性或堿性化合物來拆分。特別地，因此堿性部分可被用于將本發(fā)明的化合物拆分成其旋光對映體，例如通過分級結(jié)晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖帷⒍阴；剖帷⒍?O,O'-對-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸形成的鹽來拆分。外消旋產(chǎn)物也可以通過手性色譜法、例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分。此外，包括它們的鹽在內(nèi)的本發(fā)明的化合物也可以以其水合物的形式被獲得或者包括用于其結(jié)晶的其它溶劑。在本申請文本的范圍內(nèi)，除非上下文另有說明，否則只有不是本發(fā)明的化合物的特定所需終產(chǎn)物的組成部分的可容易除去的基團被稱作“保護基團”。這類保護基團對官能團的保護、保護基團本身和它們的裂解反應(yīng)例如在標(biāo)準(zhǔn)參考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",PlenumPress,LondonandNewYork1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第3版,Wiley,NewYork1999，"ThePeptides"；第3卷(編輯:E.Gross和J.Meienhofer),AcademicPress,LondonandNewYork1981,"MethodenderorganischenChemie"(有機化學(xué)方法),HoubenWeyl,第4版,第15/I卷,GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白質(zhì)),VerlagChemie,Weinheim,DeerfieldBeach,andBasel1982,和JochenLehmann,"ChemiederKohlenhydrate:MonosaccharideundDerivate"(碳水化合物化學(xué)：單糖和衍生物),GeorgThiemeVerlag,Stuttgart1974。保護基團的特征是它們可以例如通過溶劑解、還原、光解或在生理學(xué)條件下(例如通過酶裂解)被容易地除去(即，不出現(xiàn)不希望的副反應(yīng))。具有至少一個成鹽基團的本發(fā)明的化合物的鹽可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式來制備。例如，具有酸基團的本發(fā)明的化合物的鹽可以例如通過用金屬化合物如適合的有機羧酸的堿金屬鹽例如2-乙基己酸的鈉鹽、用有機堿金屬或堿土金屬化合物如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽如氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀或者碳酸氫鈉或碳酸氫鉀、用相應(yīng)的鈣化合物或用氨或適合的有機胺處理所述化合物來形成，優(yōu)選使用化學(xué)計量或僅少量過量的成鹽劑。本發(fā)明的化合物的酸加成鹽是用常規(guī)方式獲得的，例如是通過用酸或適合的陰離子交換試劑處理所述化合物獲得的。含有酸和堿性成鹽基團例如游離羧基和游離氨基的本發(fā)明的化合物的內(nèi)鹽可以例如通過例如用弱堿將鹽如酸加成鹽中和至等電點或者通過用離子交換劑處理來形成?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物?？梢岳缤ㄟ^用適合的酸處理來對金屬和銨鹽進行轉(zhuǎn)化，可以例如通過用適合的堿性試劑處理來對酸加成鹽進行轉(zhuǎn)化?？梢砸员绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式將可根據(jù)本發(fā)明得到的異構(gòu)體混合物分離成單個異構(gòu)體；非對映異構(gòu)體可以例如通過在多相溶劑混合物之間分配、重結(jié)晶和/或色譜分離例如硅膠色譜分離或通過例如使用反相柱的中壓液相色譜法來分離，外消旋物可以例如通過與光學(xué)純的成鹽試劑形成鹽并分離(例如利用分級結(jié)晶分離)可如此獲得的非對映異構(gòu)體混合物或者通過在旋光活性柱材料上進行色譜處理來分離。可以按照標(biāo)準(zhǔn)方法、例如使用色譜法、分配法、(重)結(jié)晶等對中間體和終產(chǎn)物進行后處理和/或純化。下列內(nèi)容概括地適用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。所有上述方法步驟均可在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的反應(yīng)條件(包括具體提及的那些反應(yīng)條件)下、在不存在或者通常在存在溶劑或稀釋劑(包括例如對所用的試劑而言是惰性的并且可溶解它們的溶劑或稀釋劑)的情況下、在不存在或存在催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，如陽離子交換劑，例如H+形式的陽離子交換劑)的情況下、根據(jù)反應(yīng)的性質(zhì)和/或反應(yīng)物的性質(zhì)在降低的、正常的或升高的溫度下、例如在約-100℃至約250℃(包括例如約-80℃至約250℃)的溫度范圍內(nèi)、例如在-80至-60℃下、在室溫下、在-20至40℃下或在回流溫度下、在大氣壓下或在密閉的容器中、適宜時在壓力下、和/或在惰性氣氛中、例如在氬氣或氮氣氣氛下進行。在所有的反應(yīng)階段，形成的異構(gòu)體混合物可以被分離成單個異構(gòu)體，例如非對映異構(gòu)體或?qū)τ丑w，或者被分離成任意所需的異構(gòu)體混合物，例如外消旋物或非對映異構(gòu)體混合物，例如類似于“另外的方法步驟”項下所述的方法進行分離?？梢詮闹羞x擇適合用于任意特定反應(yīng)的那些溶劑的溶劑包括具體提及的那些或者例如水、酯如低級烷基-低級鏈烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或環(huán)狀醚(例如四氫呋喃或二烷)、液體芳族烴如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、鹵化烴如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、堿如雜環(huán)氮堿(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低級鏈烷酸酐(例如乙酸酐)、環(huán)狀的、直鏈的或支鏈的烴如環(huán)己烷、己烷或異戊烷、甲基環(huán)己烷或這些溶劑的混合物例如水溶液，方法的描述中另有說明的除外。這類溶劑混合物也可以用在后處理、例如通過色譜法或分配進行的后處理中。所述化合物(包括它們的鹽)也可以以水合物的形式被獲得，或者它們的晶體可以例如包含結(jié)晶所用的溶劑?？梢源嬖诓煌木巍１景l(fā)明還涉及其中在方法的任意階段可作為中間體得到的化合物被用作原料并且進行其余的方法步驟的那些方法形式或者其中原料在反應(yīng)條件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保護的形式或以鹽的形式被使用)或可通過本發(fā)明的方法得到的化合物在方法條件下被產(chǎn)生并被進一步原位加工的那些方法形式。用于合成本發(fā)明的化合物的所有起始材料、構(gòu)件、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑是可商購獲得的或者可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機合成方法制備(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。下面的實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，但不限定本發(fā)明的范圍。通用合成方面下面的實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，但不限定本發(fā)明的范圍。典型地，可以根據(jù)下文提供的方案來制備式(I)的化合物?？梢酝ㄟ^方案1中概括的通用方法制備化合物，例如化合物5，其中PG是保護基(優(yōu)選Boc或Ts)，Ra是鹵代或烷基，Rb是烷氧基，F(xiàn)a是氫或氟。方案1二氫吲哚1向相應(yīng)的5-羥基吲哚2的轉(zhuǎn)化可以通過用亞硝基二磺酸鉀(potassiumnitrosodisulfonate)優(yōu)選在丙酮/pH＝7的緩沖水溶液的溶劑混合物中在0℃或室溫下處理來實現(xiàn)。然后可以用烯丙基醇、采用Mitsunobu型反應(yīng)、在適合的溶劑例如甲苯中將2的羥基烷基化。然后可以通過在200℃至250℃的溫度下在不使用溶劑的情況下的熱促進的σ遷移重排將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成C-烯丙基衍生物例如3。然后可以利用允許在Rb上分化的Mitsunobu-型條件使化合物3與醇(例如MeOH、BnOH)反應(yīng)。隨后使用TsCl和適宜的堿、優(yōu)選NaH或使用Boc2O在催化量的DMAP的存在下保護吲哚的氮，可以得到化合物例如4。隨后可以通過在六氟異丙基醇(HFIPA)中用Pd(OAc)2處理實現(xiàn)4的雙鍵的異構(gòu)化。然后可以通過與四氧化鋨和高碘酸鈉反應(yīng)裂解烯烴，得到5。其中PG是保護基(優(yōu)選Boc)、Ra是烷基、Rb是烷氧基且Fa是氫的化合物例如5也可以如方案1a中所示通過使用Vilsmeier-型試劑例如氯化N-(氯亞甲基)-N-甲基苯銨(benzenaminium)在乙腈中在0℃至室溫的溫度下進行吲哚5a的甲?；瘉碇苽洹７桨?a其中是Xa是-Cl、-Br或-SMe的化合物例如10可以根據(jù)方案2來制備。方案26(CAS#1202858-65-8)的親核芳族取代可以用甲硫醇鈉(sodiumthiomethoxide)在DMF中在60℃下實現(xiàn)，得到8(Xa＝SMe)?；蛘?，可以通過使用氯甲酸1,1,1-三氯-2-甲基丙烷-2-基酯和NaBH4還原、隨后在TsOH的存在下用3,4-二氫-2H-吡喃保護得到的羥基將7(CAS#101580-96-5)轉(zhuǎn)化成8(Xa＝Cl，Va＝CH2OTHP)。8(Va是-CN或-CH2-OTHP)向吲哚9的轉(zhuǎn)化可以通過使用溴化乙烯基鎂在THF中在-78℃至室溫的溫度下進行Bartoli反應(yīng)、隨后保護吲哚來實現(xiàn)。保護可以通過使用TsCl和適宜的堿、優(yōu)選NaH進行，或者保護可以使用Boc2O在催化量的DMAP的存在下實現(xiàn)。當(dāng)Va＝CN時，可以通過用DIBAL還原，隨后進行酸水解、優(yōu)選使用HCl水溶液進行酸水解得到醛10?；蛘?，當(dāng)Va＝CH2OTHP時，可以如下獲得10：通過酸介導(dǎo)的水解、優(yōu)選使用在EtOH中的TsOH進行THP保護基的脫保護，隨后氧化、優(yōu)選使用MnO2或SO2-吡啶復(fù)合物氧化。其中Rc是烷基且Rd是-CH2O-烷基或–CH2-鄰苯二甲?；幕衔锢?4可以根據(jù)方案3來制備。方案3可以使用與適宜的硼酸酯(例如三氟硼酸烷基酯或2,4,6-三乙烯基環(huán)硼氧烷(2,4,6-trivinylcyclotriboroxane)-吡啶復(fù)合物)的Suzuki-偶聯(lián)將吲哚9(Xa＝Cl或Br，Va＝CN或CH2OTHP)轉(zhuǎn)化成11，其中Rc＝烷基或乙烯基?；蛘?，使用烷基辛鹵化物的Negishi-型偶聯(lián)可以用于替代Suzuki反應(yīng)。當(dāng)Rc＝乙烯基時，可以通過二羥基化、優(yōu)選使用ADmix-α進行二羥基化、隨后使用NaIO4進行氧化裂解并且用NaBH4還原得到的醛將11進一步轉(zhuǎn)化成12。12的羥基的烷基化可以通過用適宜的堿、優(yōu)選NaH脫質(zhì)子化并且與適宜的親電體例如MeI或SEM-Cl反應(yīng)來實現(xiàn)，得到13?；蛘?，12可以與苯鄰二甲酰亞胺進行Mitsunobu反應(yīng)。最后，可以根據(jù)方案2(即9→10)將類型13的吲哚化合物轉(zhuǎn)化成14?？梢匀绶桨?中所述制備醛例如18或19。方案4可以通過使用TsCl和適宜的堿、優(yōu)選NaH保護吲哚15a(CAS#1190314-35-2)，得到15b。優(yōu)選通過使用鋅金屬在EtOAc/MeOH的溶劑混合物中還原硝基官能團，可以得到苯胺16，在用NaNO2、隨后用I2處理時其可以被轉(zhuǎn)化成碘化物17。在DMF的存在下用丁基鋰處理17可以得到醛18。進一步的加工可以如下實現(xiàn)：使用NBS實現(xiàn)吲哚的溴化，隨后與適宜的芳基或雜芳基硼酸酯進行Suzuki-偶聯(lián)。其中Xb＝Cl、Br的化合物例如25可以通過如方案5中所述的順序來制備。方案5可以通過使用TsCl和適宜的堿、優(yōu)選NaH保護吲哚20a(CAS#4769-97-5)，得到20b。還原20b的硝基官能團，優(yōu)選通過使用鋅金屬在EtOAc/MeOH的溶劑混合物中還原20b的硝基官能團，隨后溴化，優(yōu)選用NBS溴化，可以得到21。對苯胺21進行Boc保護，隨后用甲基三氟硼酸鉀進行Suzuki-偶聯(lián)，可以得到22。對22的Boc基團進行酸介導(dǎo)的脫保護，隨后使用NBS或NCS進行鹵化，可以得到類型23的鹵化物。苯胺23向醛25的轉(zhuǎn)化可以根據(jù)方案4(即17→18)來實現(xiàn)。類型26的雜環(huán)(其中：Wa是N-SEM、O或S；Ya可以是H、鹵素；Rf是鹵素或烷基；且Q＝N或CH)可以被用于如方案6中概述的那樣得到化合物例如28。方案626對類型5、10、14、19、25的醛的親核加成可以用適宜的堿、優(yōu)選LDA、在0℃至-78℃的溫度下來實現(xiàn)。27的所得的羥基基團的氧化可以通過使用氧化劑例如MnO2實現(xiàn)，從而得到類型28的酮。其中Rg是烷基、芳基或–CF3且Rh是–烷基或被取代的烷基的化合物例如30可以通過方案7中概述的通用方法來制備。方案7可以通過加成適宜的親核體、優(yōu)選格氏試劑由類型28的酮得到類型29的醇?；蛘?，可以在氟化物源例如TBAF的存在下使用CF3-TMS?？梢酝ㄟ^用適宜的親電體例如MeI或溴乙酸甲酯在強堿、優(yōu)選NaH的存在下將羥基進行烷基化來進一步加工29，得到類型30的化合物。如方案8中所示，類型31的烯烴可以通過在堿例如Et3N和催化量的DMAP的存在下在0℃下用MsCl處理叔醇29(Rg＝Me)、隨后溫?zé)嶂潦覝貋碇苽?。方?如方案9中所示，化合物例如32(Rb＝烷氧基)可以通過方案7中的其中Rb＝-OBn的類型29a的化合物的氫解、然后是用適宜的親電體(例如MeI或BrCH2COOMe)在適合的堿例如Cs2CO3的存在下進行的烷基化來制備。方案9其中Rg等于H或烷基或CF3的化合物例如34可以如方案10中所述來制備。方案10可以通過使用脫水試劑例如Ti(O-i-Pr4)在叔丁基亞磺酰胺的存在下將酮28轉(zhuǎn)化成亞磺?；鶃啺?3，無需另外的溶劑?；蛘?，可以通過使用Zr(O-t-Bu)4在適合的溶劑例如甲苯中進行脫水?？梢允箒喕酋；鶃啺?3與適合的有機金屬親核體例如MeMgI反應(yīng)，隨后用HCl在MeOH中處理，得到34?；蛘?，可以用NaBH4在MeOH中還原33，得到其中Rg＝H的化合物，然后可以通過用HCl在MeOH中處理除去得到的亞磺?；?，得到34。其中Rg＝CF3、尤其是當(dāng)Wa＝O且Q＝N時的化合物例如34可以如下獲得：使33與三氟甲基三乙基硅烷在氟化四甲基銨的存在下在THF中在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)、隨后通過用HCl在MeOH中處理除去亞磺?；Ｆ渲蠷g是CF3的化合物例如34也可以從醛例如5起始來制備。例如，用三氟甲基三甲基硅烷在TBAF的存在下在THF中在0℃至室溫的溫度下處理5，然后使用例如戴斯-馬丁過碘烷(Dess-MartinPeriodinane)(CAS#87413-09-0)在DCM中氧化，可以得到酮35。可以通過使用脫水試劑例如Ti(O-i-Pr4)在叔丁基亞磺酰胺的存在下將酮35轉(zhuǎn)化成亞磺?；鶃啺?6，無需另外的溶劑?；蛘撸梢酝ㄟ^使用Zr(O-t-Bu)4在適合的溶劑例如甲苯中進行脫水?？梢允褂眠m宜的堿、優(yōu)選LDA在0℃至-78℃的溫度下將26親核加成至亞磺酰基亞胺26上，尤其是當(dāng)Q＝N且Wa＝N-SEM時?？梢酝ㄟ^在MeOH中用HCl處理除去亞磺?；玫?4。其中Rh是Me、-Ac或–Ms的化合物例如37可以根據(jù)方案11來制備。方案11胺34(Rg＝H)可以與各種親電體例如MeI、MsCl、AcCl在適宜的堿(例如DIPEA)的存在下反應(yīng)，得到37，其中Rg＝H。或者，當(dāng)Rg＝Me時，可以首先使用純凈的Boc2O在60℃下保護34中的胺?？梢愿鶕?jù)方案12制備化合物例如41，尤其是當(dāng)Q＝N時，且其中Rg等于甲基或C1-C4烷基，Rd等于H、甲基或C1-C4烷基。方案12可以使類型28的酮與2-(三甲基硅烷基)乙磺酰胺在路易斯酸、優(yōu)選Zr(OtBu)4的存在下反應(yīng)，得到類型38的亞胺?？梢允乖搧啺放c烷基格氏試劑例如碘化甲基鎂反應(yīng)，得到類型39的磺酰胺?？梢酝ㄟ^與堿在烷基鹵、優(yōu)選K2CO3的存在下、在MeI的存在下反應(yīng)將得到的磺酰胺烷基化，得到類型40的化合物。化合物如39和40可以通過在THF中用TBAF出來來進行完全脫保護，得到類型41的化合物?？梢酝ㄟ^方案13中概述的通用方法來制備化合物例如42。方案13可以通過使類型27的化合物與MsCl在溫和的堿例如三乙胺的存在下在非質(zhì)子溶劑例如DCM中在室溫下反應(yīng)、然后使產(chǎn)物與Zn在乙酸中在室溫下反應(yīng)來獲得類型42的化合物?？梢匀绶桨?4中所述制備化合物例如44，尤其是當(dāng)Wa＝NSEM時，且其中Ri是NH2或N-烷基。方案14可以通過用HCl在MeOH中在60℃下處理或者通過使用TBAF在乙二胺的存在下在THF中在室溫至70℃、優(yōu)選60℃的溫度下處理從29上除去SEM基團(Wa＝N-SEM，Rg＝CF3)，從而得到43。在催化量的DMF的存在下在CH3Cl中在60℃下用SOCl2處理43，隨后與胺化合物的醇溶液如2M氨的EtOH溶液或33％甲基胺的EtOH溶液反應(yīng)，可以得到類型44的胺化合物?？梢酝ㄟ^方案15中概述的脫保護得到類型47的化合物，其中：Rj等于H或Rg；Rk是OH、ORh、NH2、NHRh或Ri；或者Rj和Rk一起是＝CH2或＝O；或者Rj＝Rk＝H。方案1548的脫保護(該方法也適合用于使本發(fā)明的其它化合物脫保護，例如上文的28、30、31、32、34、37、41、42、44)如本文所示。可以通過使用適宜的酸溶液、優(yōu)選在MeOH中的HCl、在CH2Cl2中的BF3-Et2O或在CH3CN水溶液中的LiBF4在0℃至70℃的溫度下實現(xiàn)45的SEM基團的除去(當(dāng)Wa＝N-SEM時)?；蛘撸琓BAF優(yōu)選在乙二胺的存在下在50℃至70℃的溫度下在THF中可以用于除去45的SEM基團。最后，可以通過用KOH在伯胺、優(yōu)選異戊基胺的存在下在醇溶劑例如EtOH中在80℃至100℃的溫度下處理實現(xiàn)其中Wb＝NH、O或S的吲哚46中的PG的脫保護，得到47(當(dāng)PG＝Ts時)?；蛘撸谏叩臏囟?、優(yōu)選60℃下在醇溶劑例如MeOH中使用Cs2CO3可以得到47(當(dāng)PG＝Boc時)?；蛘撸梢允褂迷跓o水溶劑例如二烷中的HCl(當(dāng)PG＝Boc時)，得到化合物例如47?？梢匀绶桨?6中概述的那樣得到化合物50，其中Wb＝NH、O或S，尤其是當(dāng)在方案6和方案7中Wa＝NSEM(Wb＝NH)且Q＝N且Rm是H或Me且Rn是OH或OMe時。方案16可以用鉬酸銨四水合物在過氧化氫的存在下氧化硫化物48，得到砜49。根據(jù)方案15除去SEM基團、然后除去PG，可以得到類型50的化合物?？梢匀绶桨?7中概述的那樣得到化合物例如53，其中：Rp/Rq一起可以是H和NH2、Me和NH2、CF3和OH、CF3和NH2、或CF3和NH-烷基，尤其是當(dāng)Wa＝NSEM(Wb＝NH)且Q＝N時。方案1752可以如下獲得：通過用在MeOH中的HCl在60℃下處理除去SEM基團，然后通過使用鉬酸銨四水合物在過氧化氫的存在下氧化硫化物。根據(jù)方案15除去PG，可以得到53?？梢匀绶桨?8中所示的那樣制備化合物例如55，其中Rr是鹵素、-CF3、-CN、甲基、2,2,2-三氟-1-羥基乙基)，尤其是當(dāng)Wb＝NH時。方案18可以使吲哚54與適宜的親電體例如NCS、異氰酸氯磺酰酯(chlorosulfonylisocyanate)在適合的溶劑例如DMF中反應(yīng)，得到55(例如Rr＝Cl、CN)。或者，可以使50與酸酐和氯-亞銨離子反應(yīng)，隨后用LiBH4在THF中還原，得到類型55的化合物，其中Rr等于烷基或羥基取代的烷基。可以根據(jù)方案19制備化合物例如60，尤其是當(dāng)Wa＝NSEM(Wb＝NH)且Q＝N時。方案19酮56可以如下獲得：在-78℃至0℃的溫度下在適合的溶劑例如THF中將溴化乙烯基鎂親核加成至類型14和18的醛(PG＝Ts)上，然后用氧化劑例如戴斯-馬丁過碘烷在適宜的溶劑例如DCM中在0℃至室溫的溫度下、優(yōu)選在室溫下處理?？梢酝ㄟ^用化學(xué)計量的Pd(OAc)2在氧化劑例如四氯-1,4-苯醌的存在下在適宜的溶劑例如AcOH中在升高的溫度、優(yōu)選100℃下處理來實現(xiàn)56的分子內(nèi)環(huán)化，得到57。可以以與方案6中的實例類似的方式實現(xiàn)26(Wa＝N-SEM，Q＝N)的親核加成，得到58?？梢詫?8在Pd/C的存在下在適合的溶劑例如MeOH中在H2氣氛中氫化，得到59。如方案15中所示的那樣進行SEM和Ts基團的脫保護，得到60。可以通過方案20中概述的通用方法制備化合物例如62，其中Rr是–烷基或被取代的烷基。方案20可以使如方案10和14中所示制備的吲哚34和44(其中Ri＝NH2)與適宜的醛(例如乙醛酸乙酯(ethylglyoxylicacid))在溫和的還原劑例如NaBH4或三乙酰氧基硼氫化鈉的存在下在醇溶劑例如MeOH中反應(yīng)，得到化合物61。在如方案15中所示的那樣進行保護基的脫保護后可以得到吲哚62?？梢酝ㄟ^方案20中概述的通用方法得到化合物例如65和66，其中Rs和Rt可以是–烷基、被取代的烷基或羧基，尤其是當(dāng)Wa是N-SEM或O(Wb是N-H或O)且Q＝N時。方案21可以用適合的堿例如NaH(尤其是當(dāng)使用MeI作為親電體時)、LiHMDS或叔丁醇鉀(使用18-冠-6)在適合的溶劑例如THF中(對于LiHMDS和叔丁醇鉀)和DMF(對于NaH)以及用適宜的親電體例如MeI、溴乙酸甲酯、氯甲酸乙酯、丙烯酸甲酯猝滅的陰離子將吲哚42脫質(zhì)子化，得到化合物63?？梢允褂门c63類似的脫質(zhì)子化/猝滅策略將63進一步官能化以引入另外的芐型取代(Rt)，得到化合物64?？梢允褂梅桨?5中提供的順序使63和64脫保護。當(dāng)Rs和/或Rt帶有酯基團時，可以使用堿例如NaOH或Cs2CO3在質(zhì)子溶劑例如MeOH和/或水中在室溫至60℃的溫度下將其水解成羧酸。在其它實例中，其中Rs和/或Rt帶有酯基團、尤其是當(dāng)Wb＝O時，可以使63或64與SnCl4在二氯甲烷中在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)，以使得對保護基脫保護?？梢酝ㄟ^方案22中概述的通用方法得到化合物例如69，尤其是當(dāng)Wa是N-SEM或O(Wb是N-H或O)且Q＝N時。方案22可以使酮28與(三苯基亞膦基)乙酸甲基酯(methyl(triphenylphosphoranylidene)acetate)在適宜的溶劑例如甲苯中在110℃下反應(yīng)，得到類型67的化合物?？梢允?7與碘化三甲基氧化锍和堿例如NaH在DMSO的存在下在室溫下反應(yīng)，得到化合物68?？梢允?8與SnCl4在二氯甲烷中在0℃至室溫的溫度下反應(yīng)，以使得進行Boc和SEM基團的脫保護，同時吡啶中的碘化鋰可以水解酯基團，得到需要的類型69的化合物的羧酸。本發(fā)明還包括其中在其任意階段可獲得的中間體產(chǎn)物被用作起始材料并且進行其余的步驟、或者其中起始材料在反應(yīng)條件下原位形成、或者其中反應(yīng)組分以其鹽或光學(xué)純的材料的形式被使用的本發(fā)明的方法的任意變體。還可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員廣泛知曉的方法將本發(fā)明的化合物和中間體彼此轉(zhuǎn)化。也包括所有互變異構(gòu)形式。特別地，本發(fā)明的氰基取代的咪唑并[4,5-b]吡啶化合物可以以互變異構(gòu)形式例如1H-咪唑并[4,5-b]吡啶和3H-咪唑并[4,5-b]吡啶的混合物的形式存在。因此，N-H氫可以在苯并咪唑環(huán)的環(huán)氮之間互換。這些形式可以在約0℃或高于0℃的溫度下互換。例如，式(II)的化合物以在治療相關(guān)溫度下可以容易地相互轉(zhuǎn)化的互變異構(gòu)形式的混合物形式存在。為了方便，本申請中僅描述了化合物的一種互變異構(gòu)形式。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為并且理解，本發(fā)明范圍內(nèi)包括兩種互變異構(gòu)形式。在另一個方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。在另一個實施方案中，所述組合物包含至少兩種藥學(xué)上可接受的載體，例如本文所述的那些。就本發(fā)明的目的而言，除非另有指定，否則溶劑合物和水合物一般是視為組合物。優(yōu)選地，藥學(xué)上可接受的載體是無菌的。藥物組合物可被配制用于特定的施用途徑如口服施用、腸胃外施用和直腸施用等。另外，本發(fā)明的藥物組合物可被配制成固體形式(包括、但不限于膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、散劑或栓劑)或液體形式(包括、但不限于溶液、混懸劑、乳劑)。藥物組合物可經(jīng)受常規(guī)藥學(xué)操作如滅菌和/或可含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤滑劑或緩沖劑以及輔劑(adjuvant)如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑和緩沖劑等。典型地，藥物組合物是包含活性成分以及一種或多種以下物質(zhì)的片劑或明膠膠囊劑：a)稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂或硬脂酸鈣和/或聚乙二醇；對于片劑而言，還有c)粘合劑，例如硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還有d)崩解劑，例如淀粉類、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑?？梢园凑毡绢I(lǐng)域已知的方法給片劑包薄膜衣或腸溶衣。用于口服施用的適合的組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的散劑或顆粒劑、乳劑、硬和軟膠囊劑或糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發(fā)明的化合物。用于口服使用的組合物是按照本領(lǐng)域已知的用于制備藥物組合物的任何方法制備的，這類組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)以便提供藥學(xué)上美觀的和口味佳的制劑。片劑可以含有活性成分以及與其混合的適合用于制備片劑的無毒的藥學(xué)上可接受的賦形劑。這些賦形劑有例如：惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是無包衣的或者用已知技術(shù)進行包衣以延遲在胃腸道中的崩解和吸收并且從而在較長的一段時間中提供持續(xù)的作用。例如，可使用延時材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制劑可以是其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊或者其中活性成分與水或油媒介物例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊的形式。某些可注射的組合物是等張的水性溶液或混懸液，栓劑有利地是由脂肪乳或混懸劑制備的。所述組合物可以被滅菌和/或含有輔劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑或乳化劑、溶解促進劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。另外，它們還可含有其它治療上有價值的物質(zhì)。所述組合物分別按照常規(guī)的混合、造?；虬路椒ㄖ苽?，含有約0.1-75％或含有約1-50％活性成分。用于透皮應(yīng)用的適合的組合物包含有效量的本發(fā)明的化合物和適合的載體。適合用于透皮遞送的載體包括幫助通過接受主體皮膚的可吸收的藥理學(xué)上可接受的溶劑。例如，透皮裝置是繃帶的形式，其包括背襯層、含有化合物并任選含有載體的貯庫，任選地包括在延長的一段時間中將化合物以控制的和預(yù)定的速度遞送至接受主體皮膚的控速屏障，以及將該裝置固定于皮膚的器具。用于局部應(yīng)用、例如局部應(yīng)用于皮膚和眼的合適組合物包括水溶液、混懸劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或可噴霧制劑例如用于通過氣霧劑遞送的可噴霧制劑等。這類局部遞送系統(tǒng)將特別適宜用于皮膚應(yīng)用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑等中用于預(yù)防性用途。因此，它們特別適合用于本領(lǐng)域公知的局部(包括美容)制劑中。這類局部遞送系統(tǒng)可含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力促進劑(tonicityenhancingagent)、緩沖劑和防腐劑。本文所用的局部應(yīng)用還可涉及吸入或鼻內(nèi)應(yīng)用。它們可以方便地以干粉形式(單獨的藥物，混合物的形式，例如具有乳糖的干摻合物，或混合的組分顆粒，例如具有磷脂的混合的組分顆粒)從干粉吸入器中被遞送或以氣霧劑噴霧形式從加壓的容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器中被遞送，使用或不使用適合的拋射劑。用于局部施用的眼科制劑、眼軟膏劑、散劑、溶液劑、混懸劑等也被考慮在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了包含本發(fā)明的化合物作為活性成分的無水藥物組合物和劑型，因為水可促進某些化合物降解。本發(fā)明的無水藥物組合物和劑型可用無水或含有低水分含量的成分和低水分或低濕度條件來制備?？梢灾苽浜蛢Υ鏌o水藥物組合物以便維持其無水性質(zhì)。因此，可以用已知防止與水接觸的材料來對無水組合物進行包裝，以便它們能被包括在適合的制劑盒中。適合的包裝的實例包括但不限于氣密性密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝和窄條(strip)包裝。本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明的化合物分解速度的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。這類物質(zhì)在本文中也稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。預(yù)防和治療用途游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的式I化合物表現(xiàn)出有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，例如因子B調(diào)節(jié)性質(zhì)、補體途徑調(diào)節(jié)性質(zhì)和調(diào)節(jié)補體旁路系統(tǒng)性質(zhì)，例如如下面的部分中所提供的體外和體內(nèi)試驗中所顯示的那樣，因此適合用于治療。本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的式(I)化合物來治療與增加的補體活性相關(guān)的疾病或障礙的方法。在某些方面，提供了用于治療與補體途徑的C3擴增環(huán)(amplificationloop)的活性增加相關(guān)的疾病的方法。在某些實施方案中，提供了治療或預(yù)防補體介導(dǎo)的疾病的方法，其中補體活化是由抗體-抗原相互作用、自身免疫性疾病組分或局部缺血性損傷誘發(fā)的。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的式(I)化合物來治療或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的方法。在某些實施方案中，目前無癥狀、但是存在發(fā)生有癥狀的與黃斑變性有關(guān)的障礙的風(fēng)險的患者適合于施用本發(fā)明的化合物。治療或預(yù)防AMD的方法包括但不限于治療或預(yù)防AMD的一種或多種癥狀或者一個或多個方面的方法，所述癥狀或方面選自眼玻璃疣(oculardrusen)的形成、眼或眼組織的炎癥、感光細(xì)胞的損失、視力的損失(包括視敏度或視野的損失)、新血管形成(包括CNV)、視網(wǎng)膜脫離、光感受器變性、RPE變性、視網(wǎng)膜變性、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜變性、錐變性(conedegeneration)、視網(wǎng)膜功能障礙、響應(yīng)于光暴露的視網(wǎng)膜損傷、布魯赫膜的損傷和/或RPE功能的損失。本發(fā)明的式(I)化合物尤其可用于預(yù)防AMD的發(fā)作、預(yù)防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地圖狀萎縮)的進展、減慢和/或預(yù)防地圖狀萎縮的進展、治療或預(yù)防來自AMD或其它病癥(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎或者手術(shù)后或非手術(shù)性創(chuàng)傷)的黃斑水腫、預(yù)防或減輕來自AMD的視力損失、和改善由預(yù)先存在的早期或晚期AMD造成的受損的視力。它也可以與抗-VEGF治療組合使用用于治療新生血管性AMD患者或者用于預(yù)防新生血管性AMD。本發(fā)明還提供了通過給需要其的個體施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物來治療與補體有關(guān)的疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎(Behcet’suveitis)、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡(oculardicatricialpemphigoid)、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥和視網(wǎng)膜靜脈阻塞。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的化合物來治療與補體有關(guān)的疾病或障礙的方法。已知的與補體有關(guān)的疾病或障礙的實例包括：神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、熱損傷(包括燒灼傷或凍傷)、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙(immunecomplexdisorders)和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生和神經(jīng)再生。另外，另一些已知的與補體有關(guān)的疾病是肺疾病和障礙，例如呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、惰性粉塵和礦物質(zhì)(例如，硅、煤塵、鈹和石棉)、肺纖維化、有機粉塵疾病、化學(xué)損傷(由刺激性氣體和化學(xué)物質(zhì)、例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨和鹽酸造成的)、煙損傷、熱損傷(例如，燒灼傷、冷凍傷(freeze))、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、葡萄膜炎(包括貝赫切特病和其它亞型的葡萄膜炎)、抗磷脂綜合征。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的化合物來治療與補體有關(guān)的疾病或障礙的方法，其中所述的疾病或障礙是哮喘、關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、自身免疫性心臟疾病、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、缺血-再灌注損傷、巴-西綜合征、血液透析、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體脈管炎(ancavasculitis)、冷球蛋白血癥、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑狼瘡、銀屑病、多發(fā)性硬化、移植、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性病癥、非典型性溶血性尿毒癥綜合征(atypicalyhemolyticuremicsyndrome,aHUS)、腎小球腎炎(包括膜增殖性腎小球腎炎)、致密沉積物性腎小球腎炎、發(fā)皰性皮膚疾病(包括大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解)、眼瘢痕性類天皰瘡或MPGNII。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的包含本發(fā)明的化合物的組合物來治療腎小球腎炎的方法。腎小球腎炎的癥狀包括但不限于蛋白尿；降低的腎小球濾過率(GFR)；血清電解質(zhì)改變，包括氮血癥(尿毒癥、過多的血尿氮--BUN)和鹽潴留，從而導(dǎo)致水潴留，其引起高血壓和水腫；血尿和異常的尿沉淀，包括紅細(xì)胞管型；血白蛋白減少；高脂血癥；和脂類尿。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的包含本發(fā)明的化合物的組合物、伴隨或不伴隨施用補體C5抑制劑或C5轉(zhuǎn)變酶抑制劑例如Soliris來治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)的方法。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的包含本發(fā)明的化合物的組合物來減輕與體外循環(huán)相關(guān)的免疫和/或止血系統(tǒng)的功能障礙的方法。本發(fā)明的化合物可用在涉及將患者的血液從患者的血管通過管道循環(huán)并且循環(huán)回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能導(dǎo)致補體活化、血小板活化、白細(xì)胞活化或血小板-白細(xì)胞粘附中至少一種的材料的腔表面。這類操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外來的器官、組織或血管的操作。更特定地，這類操作包括但不限于移植操作，包括腎、肝、肺或心臟移植物操作和胰島細(xì)胞移植物操作。在另一些實施方案中，本發(fā)明的化合物適合用于治療與脂肪酸代謝相關(guān)的疾病和障礙，包括肥胖和其它代謝障礙。在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物可用在血液安瓿、診斷試劑盒以及采集血液和血液采樣中所用的其它設(shè)備中。本發(fā)明的化合物在這類診斷試劑盒中的使用可抑制與血液采樣相關(guān)的補體途徑的離體活化。對于約50-70kg的個體，本發(fā)明的藥物組合物或組合產(chǎn)品可以是約1-1000mg一種或多種活性成分的單位劑量，或約1-500mg或約1-250mg或約1-150mg或約0.5-100mg或約1-50mg活性成分。化合物、藥物組合物或其組合產(chǎn)品的治療有效劑量取決于個體的種屬、體重、年齡和個體情況、待治療的障礙或疾病或其嚴(yán)重程度。普通技術(shù)的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)能容易地確定每種活性成分預(yù)防、治療所述障礙或疾病或抑制所述障礙或疾病進展所需的有效量。上述劑量性質(zhì)可有利地使用哺乳動物例如小鼠、大鼠、狗、猴或離體的器官、組織和其制備物在體外和體內(nèi)試驗中證明。本發(fā)明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式體外應(yīng)用和例如以混懸劑或以水溶液的形式腸內(nèi)、腸胃外(有利地，靜脈內(nèi))體內(nèi)應(yīng)用。體外劑量可以為約10-3至10-9摩爾濃度。根據(jù)施用途徑，體內(nèi)治療有效量可以為約0.1-500mg/kg或約1-100mg/kg。本發(fā)明的化合物的活性可以通過下面的體外&體內(nèi)方法來評估。本發(fā)明的化合物可以與一種或多種另外的治療劑同時施用或在其之前或之后施用。本發(fā)明的化合物可以與另外的物質(zhì)通過相同或不同的施用途徑分別施用或者與另外的物質(zhì)在同一藥物組合物中一起施用。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種產(chǎn)品，其包含式(I)的化合物和至少一種另外的治療劑，其是組合制劑的形式，用于在治療中同時、分別或相繼使用。在一個實施方案中，所述治療是由旁路補體途徑介導(dǎo)的疾病或病癥的治療。以組合制劑的形式提供的產(chǎn)品包括在同一藥物組合物中一起包含式(I)的化合物和一種或多種另外的治療劑的組合物或者分開的形式、例如藥盒形式的式(I)的化合物和一種或多種另外的治療劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含式(I)的化合物和一種或多種另外的治療劑的藥物組合物。任選地，如上文所述，所述藥物組合物可以包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥盒，其包含兩種或更多種分開的藥物組合物，其中至少一種所述藥物組合物含有式(I)的化合物。在一個實施方案中，所述藥盒包含分別盛裝所述組合物的器具，例如容器、分開的瓶或分開的箔袋。這類藥盒的實例有泡罩包裝，其典型地用于包裝片劑、膠囊劑等。本發(fā)明的藥盒可用于施用不同的劑型，例如口服和腸胃外劑型，用于以不同的給藥間隔施用分開的組合物，或者用于針對彼此逐步增加分開的組合物的劑量。為了有助于依從性，本發(fā)明的藥盒典型地包含施用說明書。在本發(fā)明的組合治療中，本發(fā)明的化合物和另外的治療劑可以由相同或不同的制造商制備和/或配制。此外，本發(fā)明的化合物和另外的治療劑可以(i)在將組合產(chǎn)品發(fā)放給醫(yī)師之前(例如，在包含本發(fā)明的化合物和另外的治療劑的藥盒的情況下)、(ii)在施用前即刻由醫(yī)師本身(或在醫(yī)師指導(dǎo)下)、(iii)由患者本身、例如在相繼施用本發(fā)明的化合物和另外的治療劑期間被一起用于組合治療。因此，本發(fā)明提供了式(I)的化合物用于治療由補體旁路途徑介導(dǎo)的疾病或病癥的用途，其中制備藥劑用于與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了另外的治療劑用于治療由補體旁路途徑介導(dǎo)的疾病或病癥的用途，其中所述藥劑與式(I)的化合物一起被施用。本發(fā)明還提供了用在治療由補體旁路途徑介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制備用于與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了用在治療由補體旁路途徑和/或因子B介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的另外的治療劑，其中另外的治療劑被制備用于與式(I)的化合物一起施用。本發(fā)明還提供了用在治療由補體旁路途徑和/或因子B介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了用在治療由補體旁路途徑和/或因子B介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的另外的治療劑，其中另外的治療劑與式(I)的化合物一起施用。本發(fā)明還提供了式(I)的化合物用于治療由補體旁路途徑和/或因子B介導(dǎo)的疾病或病癥的用途，其中患者之前(例如在24小時內(nèi))已經(jīng)用另外的治療劑治療。本發(fā)明還提供了另外的治療劑用于治療由補體旁路途徑和/或因子B介導(dǎo)的疾病或病癥的用途，其中患者之前(例如在24小時內(nèi))已經(jīng)用式(I)的化合物治療。藥物組合物可以單獨施用或者與已知對視網(wǎng)膜脫離或受損的視網(wǎng)膜組織具有有益作用的另外的分子(包括具有組織修復(fù)和再生和/或抑制炎癥的能力的分子)組合施用。有用的輔因子的實例包括補體抑制劑(例如因子D、C5a受體的抑制劑和對抗C5、C3、備解素、因子H的抗體或Fab等)、抗-VEGF劑(例如對抗VEGF的抗體或FAB，例如Lucentis或Avastin)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、axokine(CNTF的突變蛋白)、白血病抑制劑因子(LIF)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白3(NT-3)、神經(jīng)營養(yǎng)蛋白-4(NT-4)、神經(jīng)生長因子(NGF)、胰島素樣生長因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、?；撬岷途S生素A。另一些有用的輔因子包括緩解癥狀的輔因子，包括抗菌劑(antiseptics)、抗生素、抗病毒劑和抗真菌劑以及鎮(zhèn)痛藥和麻醉劑。與本發(fā)明的組合物一起用于組合治療的適合的物質(zhì)包括本領(lǐng)域中已知的能調(diào)節(jié)補體組分活性的物質(zhì)。組合治療方案可以是相加作用，或者它可以產(chǎn)生協(xié)同作用(例如，對于兩種物質(zhì)的組合使用而言，補體途徑活性的降低比預(yù)期的更多)。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用本發(fā)明的化合物和抗血管生成劑例如抗-VEGF劑(包括Lucentis和Avastin)或光動力療法(例如維替泊芬)進行的用于預(yù)防和/或治療AMD或上文所述的另外的與補體有關(guān)的眼疾病的組合治療。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用本發(fā)明的化合物和B-細(xì)胞或T-細(xì)胞調(diào)節(jié)劑(例如環(huán)胞菌素或其類似物、雷帕霉素、RAD001或其類似物等)進行的用于預(yù)防和/或治療上文所述的自身免疫性疾病的組合治療。特定地，對于多發(fā)性硬化，治療可以包括本發(fā)明的化合物與選自芬戈莫德、克拉屈濱、tysarbi、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS劑的組合。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了調(diào)節(jié)個體的補體旁路途徑的活性的方法，其中所述方法包括給所述個體施用治療有效量的式(I)定義的化合物。本發(fā)明還提供了通過調(diào)節(jié)因子B的活性來調(diào)節(jié)個體的補體旁路途徑的活性的方法，其中所述方法包括給所述個體施用治療有效量的式(I)定義的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了用作藥劑的式(I)、(Ia)或其任意子式定義的化合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(Ia)或其任意子式定義的化合物用于治療個體的由補體活化介導(dǎo)的障礙或疾病的用途。特定地，本發(fā)明提供了式(I)、(Ia)或其任意子式定義的化合物用于治療由補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(Ia)或其子式定義的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療個體的以補體系統(tǒng)活化為特征的障礙或疾病。更特定地，本發(fā)明提供了式(I)、(Ia)或其子式定義的化合物在制備藥劑中的用途，所述藥劑用于治療個體的以補體旁路途徑的過度活化為特征的疾病或障礙。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)、(Ia)或其子式的化合物用于治療個體的以補體系統(tǒng)活化為特征的障礙或疾病的用途。更特定地，本發(fā)明提供了本文所提供的化合物用于治療以補體旁路途徑或該旁路途徑的C3擴增環(huán)的過度活化為特征的疾病或障礙的用途。在某些實施方案中，所述用途是用于治療選自視網(wǎng)膜疾病(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)的疾病或障礙。本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物用于治療與增加的補體活性相關(guān)的疾病或障礙的用途，其通過給需要其的個體施用有效量的本發(fā)明的式(I)化合物來實現(xiàn)。在某些方面，提供了用于治療與補體途徑的C3擴增環(huán)的增加的活性相關(guān)的疾病的用途。在某些實施方案中，提供了治療或預(yù)防補體介導(dǎo)的疾病的用途，其中補體活化是由抗體-抗原相互作用、自身免疫性疾病組分或局部缺血性損傷誘發(fā)的。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的用途。在某些實施方案中，目前無癥狀、但是存在發(fā)生有癥狀的黃斑變性相關(guān)障礙的風(fēng)險的患者適合施用本發(fā)明的化合物。在治療或預(yù)防AMD中的用途包括但不限于在治療或預(yù)防AMD的一種或多種癥狀或一個或多個方面中的用途，所述癥狀或方面選自眼玻璃疣的形成、眼或眼組織的炎癥、感光細(xì)胞的損失、視力的損失(包括視敏度或視野的損失)、新血管形成(包括CNV)、視網(wǎng)膜脫離、光感受器變性、RPE變性、視網(wǎng)膜變性、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜變性、錐變性、視網(wǎng)膜功能障礙、響應(yīng)于光暴露的視網(wǎng)膜損傷、布魯赫膜的損傷和/或RPE功能的損失。本發(fā)明的式(I)化合物尤其可用于預(yù)防AMD的發(fā)作、預(yù)防早期AMD向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地圖狀萎縮)的進展、減慢和/或預(yù)防地圖狀萎縮的進展、治療或預(yù)防來自AMD或其它病癥(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎或者手術(shù)后或非手術(shù)性創(chuàng)傷)的黃斑水腫、預(yù)防或減輕來自AMD的視力損失、和改善由預(yù)先存在的早期或晚期AMD造成的受損的視力。它也可以與抗-VEGF治療組合使用用于治療新生血管性AMD患者或者用于預(yù)防新生血管性AMD。本發(fā)明還提供了通過給需要其的個體施用有效量的一種或多種本發(fā)明的化合物來治療與補體有關(guān)的疾病或障礙的方法，其中所述疾病或障礙選自葡萄膜炎、成人黃斑變性、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥和視網(wǎng)膜靜脈阻塞。在一些實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療與補體有關(guān)的疾病或障礙的用途。已知的與補體有關(guān)的疾病或障礙的實例包括：神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、熱損傷(包括燒灼傷或凍傷)、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生和神經(jīng)再生。另外，另一些已知的與補體有關(guān)的疾病是肺疾病和障礙，例如呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、惰性粉塵和礦物質(zhì)(例如，硅、煤塵、鈹和石棉)、肺纖維化、有機粉塵疾病、化學(xué)損傷(由刺激性氣體和化學(xué)物質(zhì)、例如氯、光氣、二氧化硫、硫化氫、二氧化氮、氨和鹽酸造成的)、煙損傷、熱損傷(例如，燒灼傷、冷凍傷)、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、葡萄膜炎(包括貝赫切特病和其它亞型的葡萄膜炎)、抗磷脂綜合征。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物用于治療與補體有關(guān)的疾病或障礙的用途，其中所述疾病或障礙是哮喘、關(guān)節(jié)炎(例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、自身免疫性心臟疾病、多發(fā)性硬化、炎癥性腸病、缺血-再灌注損傷、巴-西綜合征、血液透析、系統(tǒng)性狼瘡、紅斑狼瘡、銀屑病、多發(fā)性硬化、移植、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如阿爾茨海默病和其它神經(jīng)變性病癥、非典型性溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)、腎小球腎炎(包括膜增殖性腎小球腎炎)、發(fā)皰性皮膚疾病(包括大皰性類天皰瘡、天皰瘡和大皰性表皮松解)、眼瘢痕性類天皰瘡或MPGNII。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物用于治療腎小球腎炎的用途。腎小球腎炎的癥狀包括但不限于蛋白尿；降低的腎小球濾過率(GFR)；血清電解質(zhì)改變，包括氮血癥(尿毒癥、過多的血尿氮--BUN)和鹽潴留，從而導(dǎo)致水潴留，其引起高血壓和水腫；血尿和異常的尿沉淀，包括紅細(xì)胞管型；血白蛋白減少；高脂血癥；和脂類尿。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了通過給需要其的個體施用有效量的包含本發(fā)明的化合物的組合物、伴隨或不伴隨施用補體C5抑制劑或C5轉(zhuǎn)變酶抑制劑例如Soliris來治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(PNH)的方法。在一個特定的實施方案中，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物用于減輕與體外循環(huán)相關(guān)的免疫和/或止血系統(tǒng)的功能障礙的用途。本發(fā)明的化合物可用在涉及將患者的血液從患者的血管通過管道循環(huán)并且循環(huán)回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能導(dǎo)致補體活化、血小板活化、白細(xì)胞活化或血小板-白細(xì)胞粘附中至少一種的材料的腔表面。這類操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外來的器官、組織或血管的操作。更特定地，這類操作包括但不限于移植操作，包括腎、肝、肺或心臟移植物操作和胰島細(xì)胞移植物操作。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供了(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了(±)-2-(1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供了(±)-2-(1-氨基-1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈，其用于治療個體的補體活化介導(dǎo)的、特別是補體旁路途徑活化介導(dǎo)的障礙或疾病。在某些實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎、黃斑水腫、貝赫切特葡萄膜炎、多灶性脈絡(luò)膜炎、福-小柳-原田綜合征、中間葡萄膜炎、鳥槍彈樣視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性類天皰瘡、眼天皰瘡、非動脈炎性缺血性視神經(jīng)病、手術(shù)后炎癥、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、神經(jīng)病學(xué)障礙、多發(fā)性硬化、中風(fēng)、吉-巴綜合征、創(chuàng)傷性腦損傷、帕金森病、不適宜的或不希望的補體活化障礙、血液透析并發(fā)癥、超急性同種異體移植物排斥、異種移植物排斥、IL-2治療期間白介素-2誘導(dǎo)的毒性、炎性障礙、自身免疫性疾病的炎癥、克隆病、成人型呼吸窘迫綜合征、心肌炎、缺血后再灌注病癥、心肌梗死、球囊血管成形術(shù)、心肺動脈分流手術(shù)或腎分流手術(shù)中的泵后綜合征、動脈粥樣硬化、血液透析、腎缺血、主動脈重建、感染性疾病或膿毒癥后腸系膜動脈再灌注、免疫復(fù)合物障礙和自身免疫性疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、SLE腎炎、增殖性腎炎、肝纖維化、溶血性貧血、重癥肌無力、組織再生、神經(jīng)再生、呼吸困難、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺氣腫、肺栓塞和梗死、肺炎、致纖維化粉塵疾病、肺纖維化、哮喘、變態(tài)反應(yīng)、支氣管縮窄、過敏性肺炎、寄生蟲病、古德曼綜合征、肺脈管炎、寡免疫性脈管炎、免疫復(fù)合物相關(guān)炎癥、抗磷脂綜合征、腎小球腎炎和肥胖。在某些優(yōu)選的實施方案中，所述的補體活化介導(dǎo)的疾病或障礙選自年齡相關(guān)性黃斑變性、地圖狀萎縮、糖尿病性視網(wǎng)膜病變、葡萄膜炎、色素性視網(wǎng)膜炎或黃斑水腫。下面的實施例用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的限制。溫度是以攝氏度(℃)給出的。如果沒有另外提及，則所有蒸發(fā)均是在減壓下、典型地在約15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下進行的。終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)是用標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析和分光鏡特征、例如MS、IR、NMR確證的。所用的縮寫是本領(lǐng)域常規(guī)的縮寫。用于合成本發(fā)明的化合物的所有起始材料、構(gòu)件、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑是可商購獲得的或者可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機合成方法制備(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本發(fā)明的化合物可以如下面的實施例中所示的那樣通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機合成方法來制備。尤其是可以使用下面的體外試驗。生物學(xué)實施例1：人補體因子BELISA測定法由純化的眼鏡蛇蛇毒因子(1μM)、重組人補體因子B(在果蠅(drosophila)細(xì)胞中表達(dá)并且使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)和人補體因子D(在大腸桿菌(E.Coli)中表達(dá)、重折疊并且使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)制備CVF-Bb復(fù)合物。將3nM濃度的CVF-Bb復(fù)合物與不同濃度的測試化合物一起在室溫在pH7.4的含有10mMMgCl2和0.05％(w/v)CHAPS的PBS中孵育1小時。將加入由血漿純化得到的人補體C3底物至終濃度為1μM。在室溫孵育1小時后，通過添加濃泛-蛋白酶抑制劑混合物終止酶反應(yīng)。通過酶聯(lián)免疫吸附測定法對反應(yīng)產(chǎn)物C3a定量。根據(jù)作為測試化合物濃度的函數(shù)的CVF-Bb活性的抑制百分比計算出了IC50值。生物學(xué)實施例2：人補體因子BTR-FRET測定法生物學(xué)實施例2.1.(+)或(-)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用CHIRALPAKAD柱與庚烷/EtOAc/MeOH90/5/5+0.1二乙胺通過手性HPLC實現(xiàn)了(±)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(CAS#889956-76-7)的對映體的拆分，得到(+)或(-)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)和(-)或(+)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝15.7min)。生物學(xué)實施例2.2.(+)或(-)-3-(3-(2-(((芐基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將(+)或(-)-3-(3-羥基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(tr＝9.7min)(生物學(xué)實施例2.1)(300mg,1.078mmol)和2-羥基乙基氨基甲酸芐基酯(210mg,1.078mmol)溶于THF(10ml)。加入三丁膦(0.404ml,1.617mmol)，冷卻至0℃后，滴加在甲苯中的DEAD40％(0.640ml,1.617mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌2h，然后在室溫攪拌過夜。用NaHCO3水溶液稀釋反應(yīng)混合物。分離各層，用AcOEt萃取水層。用MgSO4干燥有機相，真空濃縮。通過制備型HPLC(Macherey-NagelNucleosil100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))純化粗殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z455.2(M+H).生物學(xué)實施例2.3.(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((芐基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-胺(CAS#23680-84-4)(105mg,0.439mmol)和(+)或(-)-3-(3-(2-(((芐基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(100mg,0.220mmol)在異戊醇(5ml)中的溶液在135℃攪拌16小時。蒸發(fā)后，通過制備型HPLC(Macherey-Nagel100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))純化粗產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z659.2(M+H).生物學(xué)實施例2.4.(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((芐基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯將(+)或(-)-4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((芐基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(60mg,0.078mmol)溶于4N在二烷中的HCl(5ml)中，在室溫攪拌1小時。蒸發(fā)反應(yīng)混合物。將粗殘余物溶于DMF(3ml)，加入(R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酸(21.0mg,0.079mmol)、DIPEA(0.041ml,0.238mmol)和HATU(60.2mg,0.158mmol)。將溶液在室溫攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合物，真空蒸發(fā)。通過制備型HPLC(WatersSunFireTMPrepC18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))純化粗殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z806.2(M+H).生物學(xué)實施例2.5.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙酰基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-將(+)或(-)-((1R)-3-(4-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-3-(3-(2-(((芐基氧基)羰基)氨基)乙氧基)苯基)哌嗪-1-基)-3-氧代-1-苯基丙基)氨基甲酸叔丁酯(17mg,0.021mmol)溶于EtOH(5ml)，加入Pd/C(2.24mg,2.109μmol)。將反應(yīng)在H2下在室溫攪拌16小時。過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)。將得到的殘余物溶于DMF(2ml)，加入2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1--5-磺酸鹽(Cy-5,CAS#146368-14-1)(13.32mg,0.020mmol)、DIPEA(0.018ml,0.101mmol)和HATU(15.40mg,0.040mmol)。將該溶液在室溫攪拌16小時。真空蒸發(fā)反應(yīng)混合物，通過制備型HPLC(Macherey-Nagel100-10C18,CH3CN/H2O(0.1％TFA))純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z656.1(M/2).生物學(xué)實施例2.6.(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙酰基)-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-將(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)-4-((R)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-苯基丙?；?哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(4mg,3.05μmol)溶于4N在二烷中的HCl(3ml)，在室溫攪拌1小時。通過制備型HPLC(WatersSunfireTMC18OBD,CH3CN/H2O(0.1％TFA))純化粗混合物，得到標(biāo)題化合物。合并級分，蒸發(fā)至干。將殘余物溶于最少量的CH3CN，加入1MHCl水溶液(3ml,3.00mmol)。然后蒸發(fā)混合物，得到標(biāo)題化合物，為HCl鹽。1HNMR(HCl鹽,400MHz,甲醇-d4)dppm8.30(m,2H),7.90(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),7.86(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.1,37Hz,1H),7.55(d,J＝7.2Hz,1H),7.37-7.47(m,5H),7.07-7.28(m,4H),6.86-6.95(m,3H),6.68(t,J＝12.5Hz,1H),6.38(dd,J＝4.5,18.4Hz,1H),6.31(d,J＝13.9Hz,1H),5.95(br.s,1H),4.76-4.84(m,1H),4.68-4.71(m,1H),4.46-4.57(m,1H),4.18-4.31(m,3H),4.05-4.11(m,3H),3.80-4.00(m,8H),3.41-3.60(m,3H),3.06-3.09(m,2H),2.84(dd,J＝3.8,22.5Hz,1H),2.12-2.22(m,2H),1.75-1.86(m,2H),1.73(s,6H),1.70(s,6H),1.59-1.69(m,2H),1.39(t,J＝7.3Hz,3H),1.29-1.37(m,2H).UPLC-MS(ESI+)m/z606.1(M/2)；儀器：WatersUPLCAcquity；柱：AcquityHSST31.8μm2.1x50mm，在50℃，洗脫液A：水+0.05％HCOOH+3.75mM乙酸銨，B：CH3CN+0.04％HCOOH,梯度：5-98％B，1.4min,流速：1.0ml/min；保留時間：0.64min。生物學(xué)實施例2.7.將用生物素(10nM)標(biāo)記的重組人因子B(在果蠅細(xì)胞中表達(dá)并且使用標(biāo)準(zhǔn)方法純化)、銪-標(biāo)記的鏈霉抗生物素(5nM)和(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙?；?-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(生物學(xué)實施例2.6，當(dāng)使用生物學(xué)實施例1的測定法測試時對因子B具有240nM的活性)(75nM)與各種濃度的測試化合物一起在室溫下在20mMTris/HCl,pH7.4,0.005％(v/v)Tween20中孵育至多2小時。使用微量培養(yǎng)板熒光光度計在337nm激發(fā)后70μs，在620nm和665nm記錄與標(biāo)記的與未標(biāo)記的因子B配體之間的競爭相關(guān)的熒光強度的時間-門控減少。根據(jù)補體因子B-(+)或(-)-2-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2-(3-(4-((R)-3-氨基-3-苯基丙?；?-1-(4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基)哌嗪-2-基)苯氧基)乙基)氨基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-5-磺基-3H-吲哚-1-(生物學(xué)實施例2.6，當(dāng)使用生物學(xué)實施例1的測定法測試時對因子B具有240nM的活性)置換抑制百分比計算出IC50值，其是測試化合物濃度的函數(shù)。下面的實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，同時代表本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，但不限制本發(fā)明的范圍。縮寫Ac乙?；鵄cOH乙酸app表觀aq.水性的，含水的atm大氣壓Boc叔丁基羧基br.寬的BuOH丁醇calcd.計算值CHAPS3-[(3-膽酰氨基丙基)二甲基銨基]-1-丙磺酸鹽(3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]-1-propanesulfonate)CVF眼鏡蛇蛇毒因子Cy52-((1E,3E,5E)-5-(1-(6-((2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基)-6-氧代己基)-3,3-二甲基-5-磺基二氫吲哚-2-亞基)戊-1,3-二烯-1-基)-1-乙基-3,3-二甲基-3H-吲哚-1--5-磺酸鹽d雙峰DBU1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯dd雙峰的雙峰DCM二氯甲烷DEA二乙胺DIBAL-H氫化二異丁基鋁DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMAP4,4-二甲基氨基吡啶DME1,4-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺戴斯馬丁過碘烷戴斯-馬丁試劑；1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯并間碘雜氧雜環(huán)戊烯(benziodoxol)-3(1H)-酮DMSO二甲亞砜ESI電噴霧電離EtOAc,AcOEt乙酸乙酯Et乙基EtOH乙醇FCC閃式柱色譜法g克h小時HATU2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨HCHPLC條件HFIP1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇HPLC高效液相色譜法IPA2-丙醇IR紅外光譜法L升LDA二異丙基氨基鋰TMP2,2’,6,6’-四甲基哌啶,2,2’,6,6’-四甲基哌啶基M摩爾MHz兆赫m多重峰Me甲基MeI碘甲烷MeOH甲醇mg毫克mm毫米min分鐘mL毫升mmol毫摩爾MS質(zhì)譜法Ms2O甲磺酸酐m/z質(zhì)荷比N當(dāng)量NMR核磁共振PBS磷酸鹽緩沖的鹽水Pd/C披鈀碳(palladiumoncarbon)Ph苯基ppm百萬分率PyBOP苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基六氟磷酸鹽rac外消旋RP-反相rt室溫tr保留時間s單峰sat.飽和的SEM2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基SFC超臨界流體色譜法t三重峰TBAF氟化四正丁基銨TBSCl叔丁基二甲基氯硅烷TEA,Et3N三乙胺tert-叔TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TIPS三乙基硅烷基TMS三甲基硅烷基Ts對-甲苯磺?；鵗sOH對-甲苯磺酸v/v體積/體積w/v重量/體積下面的實施例用于對本發(fā)明進行舉例說明，不應(yīng)將其理解為是對本發(fā)明的限制。除非另有說明，否則下文所述的實施例的化合物的一種或多種互變異構(gòu)形式可以被原位制備和/或分離。下文所述的實施例的化合物的所有互變異構(gòu)體形式均應(yīng)被視為公開了。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外提及，則所有蒸發(fā)均是在減壓下、典型地在約15mmHg至100mmHg(＝20-133mbar)下進行的。終產(chǎn)物、中間體和起始材料的結(jié)構(gòu)是用標(biāo)準(zhǔn)分析方法、例如微量分析和分光鏡特征、例如MS、IR、NMR確證的。所用的縮寫是本領(lǐng)域常規(guī)的縮寫。用于合成本發(fā)明的化合物的所有起始材料、構(gòu)件、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑是可商購獲得的或者可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機合成方法制備(Houben-Weyl第4版.1952，MethodsofOrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本發(fā)明的化合物可以如下面的實施例中所示的那樣通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的有機合成方法來制備。除非另有說明，否則所有反應(yīng)均在氮氣或氬氣下進行。旋光度是在MeOH中測定的。質(zhì)子NMR(1HNMR)是在氘代溶劑中進行的。在本文所公開的某些化合物中，一個或多個1H位移與殘留的蛋白質(zhì)溶劑的信號重疊；這些信號在下文提供的實驗中未報道。當(dāng)本發(fā)明的化合物含有一個或多個溴原子時，對于質(zhì)譜數(shù)據(jù)報道了多個母體離子質(zhì)量。溴以約1:1摩爾比的79Br:81Br存在。因此，具有單個溴原子的化合物顯示具有2amu差異的兩種母體質(zhì)量離子。對于RP-HPLC，使用了下列制備方法。HC-A：-固定相：WatersSunFireTMPrepC18OBDTM5μm,30x100mm-流動相：梯度，含有0.1％TFA的水/乙腈HC-B-固定相：NX5μC18110A100x30mm-流動相：梯度，含有0.1％(28％氫氧化銨)的水/乙腈實施例1.中間體1.3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向在0℃下的3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(CAS517918-95-5,2.5g,17.35mmol)在DMF(100ml)中的溶液中加入氫化鈉(0.832g,60％在油中,20.81mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌20min，然后加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.33g,19.95mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌15min，然后在室溫攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用飽和NH4Cl水溶液緩慢地猝滅。用乙酸乙酯和庚烷(1/1)的混合溶劑將混合物萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z275.1(M+H).實施例2.中間體2.實施例2-A.7-甲基-1H-吲哚-5-醇在室溫下將亞硝基二磺酸鉀(46.1g,172mmol)加入到pH＝7的0.1M磷酸鈉水溶液(1L)中。將7-甲基二氫吲哚(CAS#：65673-86-1)(10.4g,78mmol)溶于100mL丙酮并且在室溫下一次性加入到反應(yīng)中。30分鐘后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)，分離有機層。然后用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。使得到的殘余物吸附在硅膠上，然后通過硅膠閃式色譜法(0-50％乙酸乙酯的庚烷溶液)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z148.1(M+H).實施例2-B.5-(烯丙基氧基)-7-甲基-1H-吲哚將7-甲基-1H-吲哚-5-醇(5.2g,35.3mmol)(實施例2-A)溶于甲苯(221mL)，加入丙-2-烯-1-醇(2.42mL,35.3mmol)，然后加入氰基亞甲基三丁基-正膦(21.32g,88mmol)。在100℃加熱反應(yīng)。1小時后，將反應(yīng)冷卻至室溫，濃縮，通過硅膠閃式色譜法(0:100EA:庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z188.1(M+H).實施例2-C.4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇將純凈的5-(烯丙基氧基)-7-甲基-1H-吲哚(2.02g,8.43mmol)(實施例2-B)在230℃加熱6min。然后在冰浴中冷卻反應(yīng)。然后將反應(yīng)溶于甲醇，吸附在硅膠上，然后通過硅膠閃式色譜法(100％二氯甲烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z188.1(M+H).實施例3.中間體3.實施例3-A.4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚將4-烯丙基-7-甲基-1H-吲哚-5-醇(實施例2-C)(2.77g,14.79mmol)溶于甲苯(74.0mL)和甲醇(0.599mL,14.79mmol)，然后加入氰基亞甲基三丁基正膦(8.93g,37.0mmol)。將反應(yīng)在110℃加熱1小時。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后濃縮。然后使殘余物吸附在硅膠上，通過硅膠閃式色譜法(0-50％乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z202.2(M+H).實施例3-B.4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚(6.4g,31.8mmol)(實施例3-A)溶于乙腈(106mL)，然后加入Boc2O(11.07mL,47.7mmol)，然后加入DMAP(0.039g,0.318mmol)。然后將反應(yīng)在室溫攪拌過夜。濃縮反應(yīng)，吸附在硅膠上，然后通過硅膠閃式色譜法(0-50％乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z302.2(M+H).實施例3-C.5-甲氧基-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向4-烯丙基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(9.8g,32.5mmol)(實施例3-B)在1,1,1,3,3,3-六氟-丙醇(HFIPA)(40.6mL)中的溶液中加入在4mLHFIPA中的乙酸鈀(II)(0.073g,0.325mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌4小時。濃縮反應(yīng)，吸附在硅膠上，然后通過硅膠閃式色譜法(0-30％乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z302.2(M+H).實施例3-D.4-甲?；?5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將5-甲氧基-7-甲基-4-(丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.29g,0.97mmol)(實施例3-C)溶于二烷(7.27mL)和水(2.4mL)，在0℃下，加入2,6-二甲基吡啶(0.23mL,1.94mmol)，然后加入四氧化鋨(0.24mL,0.019mmol)和高碘酸鈉(0.83g,3.88mmol)。從冰浴中取出反應(yīng)，在室溫保持?jǐn)嚢?小時。用二氯甲烷和水稀釋反應(yīng)。分離有機層，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。使得到的殘余物吸附在硅膠上，然后通過硅膠閃式色譜法(0-50％乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z290.1(M+H).實施例4.中間體4.實施例4-A.(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在0℃下向4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.44g,1.52mmol)(實施例3-D)在THF(7.24mL)中的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.71mL,4.56mmol)，然后加入TBAF(1M在THF中,4.56mL,4.56mmol)，將反應(yīng)在室溫攪拌。20分鐘后，用NH4Cl水溶液和鹽水稀釋反應(yīng)混合物，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥有機萃取物，過濾，濃縮。通過閃式色譜法(0-70％EtOAc的庚烷溶液)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z360.1(M+H).實施例4-B.5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙?；?-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.46g,1.28mmol)(實施例4-A)在DCM(13mL)中的溶液中加入戴斯-馬丁過碘烷(0.814g,1.920mmol)，將反應(yīng)在室溫攪拌。10分鐘后，用NaHCO3水溶液和硫代硫酸鈉水溶液猝滅反應(yīng)混合物。分離各層，用DCM萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機萃取物，過濾，濃縮。通過閃式色譜法(0-50％EtOAc的庚烷溶液)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z358.3(M+H).實施例4-C.(±)-4-(1-((叔丁基亞磺?；?亞氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯在室溫下向5-甲氧基-7-甲基-4-(2,2,2-三氟乙酰基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.45g,1.26mmol)(實施例4-B)和2-甲基-2-丙烷亞磺酰胺(0.46g,3.78mmol)在甲苯(12.6mL)中的溶液中加入Zr(O-t-Bu)4(2.52mL,6.30mmol)，將反應(yīng)加熱至100℃。15分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用EtOAc和飽和鹽水稀釋。過濾得到的混合物，分離各層。用EtOAc萃取水層。用MgSO4干燥合并的有機萃取物，過濾，濃縮。通過閃式色譜法(0-50％EtOAc的庚烷溶液)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z461.3(M+H).實施例5.實施例5-A.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在-78℃、氮氣下的3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例1)(519mg,1.890mmol)在THF(9ml)中的溶液中加入2N的在THF中的LDA(1.1ml,2.2mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘，然后加入(±)-4-(1-((叔丁基亞磺?；?亞氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例4-C)(512mg,1.112mmol)在2mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，然后溫?zé)嶂潦覝?。用飽和NH4Cl猝滅反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯將反應(yīng)混合物萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z735.5(M+H).實施例5-B.a)(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈將1.25NHCl的甲醇溶液(10ml)加入到(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(1,1-二甲基乙基亞磺酰氨基)-2,2,2-三氟乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例5-A)(453mg,0.616mmol)中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30min。將反應(yīng)混合物加熱至50℃達(dá)2h，然后使溫度增加至70℃，加熱3.5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用7N氨的甲醇溶液(5ml)堿化。蒸發(fā)反應(yīng)混合物，以除去揮發(fā)性物質(zhì)，通過FCC(甲醇/DCM＝0-7％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.62(d,J＝1.64Hz,1H)8.28(d,J＝1.52Hz,1H)7.10(d,J＝3.28Hz,1H)6.79(s,1H)6.20(d,J＝2.91Hz,1H)3.54(s,3H)2.51(s,3H).HRMSC19H15F3N6O(M+H)+計算值401.1338,測定值401.1336。b)(+)和(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用AS-H柱與35％在CO2中的MeOH通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(+)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝1.4min)和(-)-2-(1-氨基-2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝3.1min)。實施例6.實施例6-A(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在-78℃、氮氣下的3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例1)(1.200g,4.37mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入2N在THF中的LDA(2.47ml,4.94mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，然后加入4-甲酰基-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例3-D)(1.1g,3.8mmol)在5mlTHF中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌30min，然后溫至室溫。然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z564.3(M+H).實施例6-B.(±)-4-((6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例6-A)(320mg,0.568mmol)在1NHCl的甲醇溶液(4ml)中的溶液在室溫攪拌16h。然后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物。然后依次用水和鹽水洗滌混合物，然后用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z434.2(M+H).實施例6-C.a)(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向4-((6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)-甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例6-B)(246mg,0.568mmol)在甲醇(4ml)中的混合物中加入Cs2CO3(1g,3.07mmol)，將該混合物在60℃攪拌5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，吸附在硅膠上，通過FCC(二氯甲烷/2M在MeOH中的NH3＝93/7，等度)純化，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z334.1(M+H).b)(+)和(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用AD-H柱與35％在CO2中的MeOH(+5mMNH4OH)通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(-)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝3.1min)和(+)-2-(羥基(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝5.1min)。通過酸性HPLC(ACN/含有0.1％TFA的水＝10％-40％)進一步純化它們中的每一種，得到相應(yīng)的TFA鹽。第一種洗脫的對映體(tr＝3.1min)數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.20(br.s.,1H),8.58(d,J＝1.77Hz,1H),8.12(d,J＝1.70Hz,1H),7.16(t,J＝2.80Hz,1H),6.76(s,1H),6.58(s,1H),6.26-6.36(m,1H),3.76(s,3H),2.44(s,3H)；HRMSC18H15N5O2(M+H)+計算值334.1304,測定值334.1306。第二種洗脫的對映體(tr＝5.1min)數(shù)據(jù)：1HNMR(400MHz,乙腈-d3)δ9.20(br.s.,1H),8.59(d,J＝1.90Hz,1H),8.09(d,J＝1.90Hz,1H),7.15(td,J＝2.80,3.00Hz,1H),6.74(s,1H),6.57(s,1H),6.31(dd,J＝2.02,3.03Hz,1H),3.75(s,3H),2.42(s,3H)；HRMSC18H16N5O2(M+H)+計算值334.1304,測定值334.1312。實施例7.實施例7-A.4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例6-A)(2.142g,3.8mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入MnO2(6.61g,76mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌16h。然后通過墊過濾反應(yīng)混合物。濃縮濾液后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-30％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z562.2(M+H).實施例7-B.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在-40℃下的4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例7-A)(560mg,0.997mmol)在THF(10ml)中的溶液中緩慢地加入3N在THF中的MeMgI(0.665ml,1.994mmol)。將反應(yīng)在-40℃攪拌15min，然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層，過濾，濃縮。通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-80％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z578.5(M+H).實施例7-C.(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例7-B)(490mg,0.848mmol)加入到1NTBAF在THF中的溶液(42.4mL,42.4mmol)中，然后加入0.5ml乙二胺。將反應(yīng)加熱至60℃達(dá)40min。用鹽水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。分離后，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層，過濾，濃縮。通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-80％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z448.2(M+H).實施例7-D.a)(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg,0.670mmol)(實施例7-C)在甲醇(7ml)中的溶液中加入K2CO3(927mg,6.70mmol)。將反應(yīng)加熱至45℃達(dá)30min。然后用鹽水稀釋反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層，過濾，濃縮。通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.61(s,1H),8.22(br.s.,1H),7.21(d,J＝3.2Hz,1H),6.53-6.80(m,2H),3.42(s,3H),2.49(s,3H),2.18(s,3H).HRMSC19H17N5O2(M+H)+計算值348.1461,測定值348.1457。b)(+)和(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用IA-H柱與30％在CO2中的異丙醇(+10mMNH4OH)通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(+)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝4.6min)和(-)-2-(1-羥基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝8.0min).實施例8.實施例8-A.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在0℃的(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例7-B)(280mg,0.485mmol)在DMF(6ml)中的溶液中加入NaH(60％在油中的混懸液)(38.8mg,0.969mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌15min，然后加入MeI(0.152ml,2.423mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌2h，然后用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用乙醚萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-60％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z592.2(M+H).實施例8-B.a)(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈混合(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-甲氧基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例8-A)(206mg,0.348mmol)和1N在THF中的TBAF(10ml,10.00mmol)，加熱至65℃達(dá)48h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。分離各層后，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.14(br.s.,1H),10.89(br.s.,1H),8.34(br.s.,1H),7.26(t,J＝2.8Hz,1H),6.72(dd,J＝3.0,2.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.20(s,3H),3.07(s,3H),2.44(s,3H),2.01(s,3H)。HRMSC20H19N5O2(M+H)+計算值362.1610,測定值362.1608。b)(+)和(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用IB柱與在CO2中的MeOH(+5mMNH4OH)梯度25％-55％通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(+)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝3.18min)和(-)-2-(1-甲氧基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝6.25min)。實施例9.實施例9-A.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在0℃下的(±)-4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例7-A)(500mg,0.890mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入CsF(13.52mg,0.089mmol)，然后加入三甲基-(三氟甲基)硅烷(0.417ml,2.67mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌15分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。然后加入1NTBAF的THF溶液(2mL)，將反應(yīng)再攪拌15分鐘。然后用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-30％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z632.3(M+H)。實施例9-B.(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將1.25MHCl在甲醇中的溶液(15mL,18.75mmol)加入到(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例9-A)(0.562g,0.89mmol)。將反應(yīng)在40℃攪拌1.5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水稀釋，通過緩慢添加固體NaHCO3中和。用乙酸乙酯將有機產(chǎn)物萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-50％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z502.1(M+H)。實施例9-C.(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例9-B)(320mg,0.638mmol)在CHCl3(10ml)中的溶液中加入1滴(～10μL)DMF。然后加入亞硫酰氯(466μL,6.38mmol)。將反應(yīng)加熱至75℃達(dá)30min，然后冷卻至0℃℃。然后向反應(yīng)混合物中非常小心地、緩慢地加入33％甲胺的乙醇溶液(5ml)。添加后，將反應(yīng)在室溫攪拌15min，用乙酸乙酯和鹽水稀釋。分離各層后，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z515.0(M+H)。實施例9-D.a)(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-(甲基氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例9-C)在甲醇(5ml)中的溶液中加入K2CO3(403mg,2.92mmol)。將反應(yīng)加熱至40℃達(dá)45分鐘。用鹽水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。分離各層后，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.67(br.s.,1H)8.39(br.s.,1H)7.18(d,J＝3.28Hz,1H)6.74(s,1H)6.64(d,J＝2.40Hz,1H)3.34(s,3H)2.50(s,3H)2.23(s,3H).HRMSC20H17F3N6O(M+H)+計算值415.1494,測定值415.1485.b)(+)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用IA-H柱與30％在CO2中的MeOH(+5mMNH4OH)通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(+)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝1.9min)和(-)-2-(2,2,2-三氟-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝3.8min)。實施例10.實施例10-A.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯先制備了0.5N的Zr(O-t-Bu)4在甲苯中的儲備溶液。向在氮氣下的4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例7-A)(820mg,1.460mmol)和2-(三甲基硅烷基)乙烷磺酰胺(397mg,2.190mmol)的混合物中加入0.5NZr(O-t-Bu)4的甲苯儲備溶液(6.6mL,3.28mmol)。將反應(yīng)在100℃攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。然后加入另外的2-(三甲基硅烷基)乙烷磺酰胺(264mg,1.46mmol)，然后加入另外的0.5NZr(O-t-Bu)4的甲苯儲備溶液(4.4mL,2.190mmol)。將反應(yīng)在100℃攪拌并加熱另外2h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至-40℃，通過注射器非常緩慢地加入3MMeMgI的THF溶液(3.0mL,9.0mmol)。添加完成后，通過依次緩慢地添加甲醇和1NHCl猝滅反應(yīng)。然后用DCM和水稀釋反應(yīng)，通過添加NaHCO3固體達(dá)到pH～7。然后加入將混合物攪拌30分鐘，屆時通過墊過濾不均勻混合物，將墊用DCM洗滌。使濾液分離，用DCM將水層萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC((30％乙酸乙酯的DCM溶液)/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z741.6(M+H)。實施例10-B.a)(±)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈將1NTBAF的THF溶液(3.5mL,3.50mmol)加入到(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例10-A)中，將混合物加熱至回流達(dá)48h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。分離后，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，再通過酸性HPLC(乙腈/0.1％TFA的水溶液＝20％-50％)進一步純化，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.70(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(br.s.,1H),7.38(d,J＝3.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.48(d,J＝3.3Hz,1H),3.53(s,3H),2.57(s,3H),2.48(s,3H).MS(ESI+)m/z347.2(M+H).HRMSC19H18N6O(M-NH2)+計算值330.1355,測定值330.1357。b)(+)和(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用AS-H柱與35％在CO2中的異丙醇(+5mMNH4OH)通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(-)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝2.0min)，得到(+)-2-(1-氨基-1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝3.8min)。實施例11.實施例11-A.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(N-甲基-2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例10-A)(420mg,0.567mmol)在丙酮(15ml)中的溶液中加入K2CO3(783mg,5.67mmol)，然后加入MeI(0.709ml,11.34mmol)。將反應(yīng)攪拌并加熱至65℃達(dá)16h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC((30％在DCM中的乙酸乙酯)/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z755.3(M+H)。實施例11-B.a)(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈混合(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(N-甲基-2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例11-A)(380mg,0.503mmol)和1NTBAF的THF溶液(10ml,10.00mmol)，加熱至75℃達(dá)16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯和水稀釋。分離得到的各層，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.53(d,J＝1.9Hz,1H),8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝3.3Hz,1H),6.76(s,1H),6.18(d,J＝3.3Hz,1H),3.46(s,3H),2.49(s,3H),2.32(s,3H),2.18(s,3H).HRMSC20H20N6O(M+H)+計算值361.1777,測定值361.1778。b)(+)和(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用OD-H柱與15％在CO2中的乙醇(+0.2％二乙胺)通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈的拆分，得到(-)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝7.1min)和(+)-2-(1-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝9.2min)。實施例12.實施例12-A.2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例7-A)(430mg,0.766mmol)在異丙醇(10ml)中的溶液中加入K2CO3(1058mg,7.66mmol)。將反應(yīng)加熱至65℃達(dá)2h。然后使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，由所得殘余物得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z462.2(M+H)。實施例12-B.2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-羰基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向在0℃下的2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-羰基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例12-A)(270mg,0.585mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入NaH(60％在油中的混懸液)(46.8mg,1.170mmol)。將反應(yīng)在0℃攪拌15min，然后置于室溫下達(dá)15min，然后加入對-甲苯磺酰氯(167mg,0.877mmol)，將混合物攪拌1h。然后通過添加28％NH4OH水溶液(3ml)猝滅混合物，用10ml水進一步稀釋。用混合溶劑(乙酸乙酯/庚烷＝1/1)將反應(yīng)混合物萃取3次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-60％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm8.84(d,J＝1.89Hz,1H)8.39(d,J＝1.89Hz,1H)7.92(d,J＝3.79Hz,1H)7.31(d,J＝8.08Hz,2H)7.57(d,J＝8.34Hz,2H)7.10(d,J＝3.79Hz,1H)6.71(s,1H)5.87(s,2H)3.53-3.60(m,2H)3.47(s,3H)2.63(s,3H)2.39(s,3H)0.86-0.94(m,2H)-0.07-0.02(s,9H)。實施例12-C.2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向100ml圓底燒瓶中加入1N在DCM中的TiCl4(1.46mL,1.462mmol)和DCM(10ml)，置于0℃下。然后加入1NZn(CH3)2的庚烷溶液(1.46mL,1.462mmol)。然后將反應(yīng)置于室溫下，攪拌15分鐘，然后再冷卻至-40℃，然后加入2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-羰基)-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例12-B)(150mg,0.244mmol)在DCM(3mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-40℃攪拌15min，然后緩慢地溫?zé)嶂潦覝?。將反?yīng)在室溫攪拌16h，然后用水猝滅，用乙酸乙酯萃取3次。用MgSO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(EtOAc/庚烷＝0-80％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z500.4(M+H)。實施例12-D.2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向微波小瓶中加入2-(2-(5-甲氧基-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-基)丙烷-2-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例12-C)(22mg,0.044mmol)、氫氧化鉀(49.4mg,0.881mmol)、3-甲基丁烷-1-胺(154mg,1.761mmol)和MeOH(2ml)。將反應(yīng)混合物在微波照射下在100℃加熱2h，在110℃加熱另外1.5小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用1N鹽酸水溶液酸化，然后通過添加固體NaHCO3中和。用乙酸乙酯將混合物萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.23(d,J＝3.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.51(d,J＝3.3Hz,1H),3.38(s,3H),2.49(s,3H),2.04(s,6H).HRMSC20H19N5O(M+H)+計算值346.1668,測定值346.1668。實施例13.中間體5.實施例13-A.5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈在低于-20℃下，向1M溴化乙烯基鎂在THF中的混懸液(249ml,249mmol)中滴加在THF(100ml)中的2-溴-4-甲基-5-硝基-芐腈(CAS#1202858-65-8,15g,62.2mmol)。添加完成后，將混合物置于室溫下，攪拌1.5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至低于-20℃，用MeOH猝滅，同時維持內(nèi)部反應(yīng)溫度低于0℃。向該混合物中加入和5％NaHCO3水溶液(50mL)。用CH2Cl2稀釋混合物，通過SiO2墊過濾。用CH2Cl2/EtOAc的1:1混合物洗滌SiO2濾餅。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化將其用于下一反應(yīng)。MS(ESI+)m/z235.0,237.0(M+H)。實施例13-B.5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈向5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲腈(實施例13-A)(11.99g,51mmol)、TsCl(14.58g,77mmol)和氯化三乙基芐基銨(1.162g,5.10mmol)在CH2Cl2(300ml)中的混懸液中加入NaOH(3.06g,77mmol)，然后將混合物在室溫攪拌19h。用H2O猝滅反應(yīng)混合物，將混合物劇烈攪拌1h。用CH2Cl2進一步稀釋該混合物，依次用H2O和鹽水洗滌該混合物，然后用Na2SO4干燥有機層，過濾，濃縮。將得到的殘余物與MeOH一起研磨，通過過濾采集固體，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化將其用于下一反應(yīng)。MS(ESI+)m/z387.0,389.0(M-H)。實施例14.實施例14-A.5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲腈向5-溴-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-甲腈(實施例13-B)(7g,17.98mmol)在THF(80ml)中的溶液中加入1MZnEt2在己烷中的溶液(25ml,25.00mmol)，然后加入Pd[(t-Bu)3P]2(500mg,0.978mmol)。然后將該混合物在室溫攪拌3h，然后在N2氣氛下用MeOH猝滅。將混合物攪拌1h。將反應(yīng)傾入混合物EtOAc//半飽和KHSO4水溶液中。通過墊過濾得到的不均勻混合物。然后分配濾液，依次用H2O和鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。得到的殘余物無需進一步純化用于下一反應(yīng)。MS(ESI+)m/z337.1(M-H)。實施例14-B.5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-甲醛向在-78℃下的5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-甲腈(實施例14-A)(5.6g,16.55mmol)在甲苯(250ml)中的溶液中加入1MDIBAL-H在甲苯中的溶液(21.51ml,21.51mmol)。然后將該混合物在-78℃攪拌約1h。然后在-78℃用MeOH猝滅反應(yīng)，向混合物中加入5NHCl水溶液(50mL)，然后將反應(yīng)混合物置于室溫下，攪拌約1h。接下來加入酒石酸Na+/K+(羅謝爾鹽)和H2O(200mL)。然后將混合物在室溫劇烈攪拌～12h。然后用EtOAc稀釋混合物，通過墊過濾。使濾液分層，依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z342.0(M+H)。實施例14-C.5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛將5-乙基-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(實施例14-B)(5.63g,16.5mmol)和KOH(4.63g,83mmol)在EtOH(50ml)中的混合物在100℃在微波照射下攪拌5h。然后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，通過SiO2墊過濾。用CH2Cl2/MeOH(約6/1)洗滌SiO2墊。濃縮濾液，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z188.1(M+H)。實施例14-D.5-乙基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛(實施例14-C)(3.09g,16.5mmol)、Boc2O(3.83ml,16.50mmol)和Et3N(2.300ml,16.50mmol)在CH3CN(100ml)中的溶液中加入DMAP(2.016g,16.50mmol)，然后將該混合物在室溫攪拌。約4h后，用H2O猝滅反應(yīng)。將整個混合物在室溫劇烈攪拌約18h。然后用CH2Cl2稀釋混合物，然后依次用H2O和鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠閃式柱色譜法[庚烷/30％在CH2Cl2中的EtOAc＝82/18]純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z288.1(M+H)。實施例14-E.(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在-78℃、氮氣下的3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例1)(1.2g,4.37mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入2N在THF中的LDA(2.84ml,5.69mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，然后加入5-乙基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例14-D)(1.320g,4.59mmol)在THF(10mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，然后溫?zé)嶂潦覝亍Ｈ缓笥蔑柡蚇H4Cl水溶液猝滅反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯萃取混合物2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z562.47(M+H)。實施例14-F.4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例14-E)(2g,3.56mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入MnO2(6.19g,71.2mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌16h。然后將反應(yīng)混合物通過墊過濾，用DCM洗滌。濃縮收集的有機層，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z560.33(M+H)。實施例14-G.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在0℃下的4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例14-F)(660mg,1.179mmol)和CsF(17.91mg,0.118mmol)在THF(10ml)中的混懸液中加入三甲基(三氟-甲基)硅烷(0.553ml,3.54mmol)。添加后，將反應(yīng)在0℃攪拌15min，然后在室溫攪拌2h。接下來加入1NTBAF的THF溶液(4.72mL,4.72mmol)，然后將反應(yīng)混合物在室溫攪拌30min，然后加入鹽水以猝滅反應(yīng)。用DCM將混合物萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-40％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z630.30(M+H)。實施例14-H.(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向1.25NHCl在甲醇中的溶液(10ml,12.50mmol)中加入(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例14-G)(650mg,1.032mmol)。將反應(yīng)在40℃攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水稀釋，用NaHCO3固體緩慢地中和。用乙酸乙酯將反應(yīng)混合物萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z500.30(M+H)。實施例14-I.a)(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(220mg,0.440mmol)(實施例14-H)在甲醇(10ml)中的溶液中加入碳酸鉀(609mg,4.40mmol)。將反應(yīng)在45℃攪拌30min。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。分離各層后，用乙酸乙酯將水層萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.68(br.s.,1H),8.36(br.s.,1H),6.96(d,J＝3.3Hz,1H),6.88(s,1H),5.97(d,J＝2.0Hz,1H),2.94-3.11(m,1H),2.52-2.66(m,1H),2.47(s,3H),1.13(t,J＝7.3Hz,3H).HRMSC20H16F3N5O(M+H)+計算值400.1385,測定值400.1378。b)(+)和(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈使用OD-H柱與10％在CO2中的乙醇(+0.2％二乙胺)通過手性SFC實現(xiàn)了對映體(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(實施例14-I)的拆分，得到(+)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝10.46min)，得到(-)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(tr＝15.44min)。實施例15.實施例15-A.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在氮氣下的4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例14-F)(810mg,1.45mmol)和2-(三甲基硅烷基)-乙烷磺酰胺(394mg,2.17mmol)的混合物中加入0.5MZr(O-t-Bu)4在甲苯中的儲備溶液(6.52mL,3.26mmol)。將反應(yīng)在100℃具備并加熱3小時。然后將反應(yīng)冷卻至室溫，加入另外的2-(三甲基硅烷基)乙烷磺酰胺(262mg,1.45mmol)，然后加入另外的0.5MZr(O-t-Bu)4在甲苯中的儲備溶液(4.34mL,2.17mmol)。將反應(yīng)在100℃攪拌并加熱2小時。然后將反應(yīng)冷卻至-40℃，通過注射器非常緩慢地滴加3MMeMgI的THF溶液(3.0mL,9.0mmol)。添加完成后，通過一次緩慢地添加甲醇和1NHCl猝滅反應(yīng)。然后用DCM和水稀釋反應(yīng)混合物，通過添加固體NaHCO3至pH>7達(dá)到pH～7。然后加入將混合物攪拌30分鐘，屆時通過墊過濾不均勻混合物，將墊用DCM洗滌。使濾液分層，用DCM將水層萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC((30％在DCM中的乙酸乙酯)/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z739.49(M+H)。實施例15-B.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(N-甲基-2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例15-A)(300mg,0.406mmol)和碳酸鉀(561mg,4.06mmol)在丙酮(15ml)中的混懸液中加入碘甲烷(254μl,4.06mmol)。將反應(yīng)加熱至65℃并攪拌20h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋。用乙酸乙酯將混合物萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，將得到的殘余物不經(jīng)純化即用于下一步。MS(ESI+)m/z753.45(M+H)。實施例15-C.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(N-甲基-2-(三甲基硅烷基)乙基磺酰氨基)乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例15-B)(440mg,0.584mmol)在DMF(4ml)中的溶液中加入CsF(887mg,5.84mmol)。將反應(yīng)加熱至100℃達(dá)3h。然后用水(10ml)稀釋反應(yīng)混合物，用20ml乙酸乙酯和庚烷(1/1)的混合溶液萃取。分離有機層，用乙酸乙酯-庚烷(1/1)溶液將水層萃取2次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-50％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z589.3(M+H)。實施例15-D.(±)-2-(1-(5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-(甲基氨基)乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向1.25NHCl的甲醇溶液(6.25mL,7.81mmol)中加入(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-(甲基氨基)乙基)-5-乙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例15-C)(230mg,0.391mmol)。將反應(yīng)在40℃攪拌0.5h，然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用甲醇(10ml)稀釋，然后緩慢地加入固體碳酸鉀(2.7g,19.54mmol)以堿化該混合物。然后將反應(yīng)混合物在45℃加熱1h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。用鹽水洗滌合并的有機層，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％)純化得到的殘余物。通過酸性HPLC(乙腈/0.1％在水中的TFA＝20％-80％)進一步純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.63-8.90(m,1H),8.06-8.63(m,1H),7.28(br.s.,1H),7.02(s,1H),6.30(br.s.,1H),2.67-2.79(m,1H),2.55-2.64(m,4H),2.54(s,3H),2.52(s,3H),1.05(t,J＝7.4Hz,3H).HRMSC20H22N6(M-NHMe)+計算值328.1562,測定值328.2563.MS(ESI+)m/z359.2(M+H)。實施例16實施例16-A.5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛歷經(jīng)10min向在-78℃下的5-溴-7-甲基-1-甲苯磺?；?1H-吲哚-4-甲腈(實施例13-B)(10g,25.7mmol)在甲苯(500ml)中的溶液中加入1M在甲苯中的DIBAL-H(38.5ml,38.5mmol)。然后將該混合物在-78℃攪拌約75分鐘。然后在-78℃用MeOH猝滅反應(yīng)。然后向混合物中加入5NHCl水溶液(100mL)，然后將反應(yīng)混合物置于室溫達(dá)2h，屆時加入過量的固體酒石酸Na+/K+(羅謝爾鹽)，然后加入H2O(100mL)。然后將混合物在室溫劇烈攪拌約3h，然后用EtOAc稀釋。將混合物通過墊過濾，分配濾液。依次用5％NaHCO3水溶液、H2O和鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z392.0,394.0(M+H)。實施例16-B.5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛向5-溴-7-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-甲醛(實施例16-A)(6.5g,16.57mmol)在1,4-二烷(50ml)/H2O(5ml)中的溶液中加入KOH(2g,35.6mmol)。將該混合物在100℃攪拌約3h。然后用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，用H2O和鹽水洗滌混合物，用Na2SO4干燥有機層，過濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z237.9,239.9(M+H)。實施例16-C.5-溴-4-甲?；?7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向5-溴-7-甲基-1H-吲哚-4-甲醛(實施例16-B)(3.6g,15.12mmol)在CH3CN中的溶液中加入Boc2O(7.02ml,30.2mmol)，然后加入DMAP(0.185g,1.512mmol)。將混合物在室溫攪拌約1h。然后用H2O猝滅反應(yīng)。將整個混合物劇烈攪拌0.5h。然后用CH2Cl2稀釋該混合物。然后依次用H2O和鹽水洗滌有機相，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠閃式柱色譜法[庚烷/30％在CH2Cl2中的EtOAc＝85/15]純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z338.0,340.0(M+H)。實施例16-D.5-環(huán)丙基-4-甲?；?7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在室溫下的5-溴-4-甲?；?7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例16-C)(9.5g,14.05mmol)在甲苯(50ml)/H2O(20ml)中的混懸液中加入Cs2CO3(27.5g,84mmol)、環(huán)丙基四氟硼酸鉀(4.16g,28.1mmol)和Ru-Phos(CAS#；787618-22-8)(2.62g,5.62mmol)，然后加入Pd(OAc)2(0.631g,2.81mmol)。然后將整個混合物在100℃攪拌2h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2稀釋。依次用H2O和鹽水洗滌有機層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮。通過硅膠閃式柱色譜法[庚烷/(30％在CH2Cl2中的EtOAc)＝82/18]純化得到的殘余物，將得到的固體與庚烷一起研磨，然后潷析出庚烷層，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z300.1(M+H)。實施例16-E.(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在-78℃、氮氣下的3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈(1.567g,5.71mmol)(實施例1)在THF(20ml)中的溶液中加入1.8MLDA的THF溶液(4.34ml,7.82mmol)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，然后加入5-環(huán)丙基-4-甲酰基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例16-D)(1.8g,6.01mmol)在THF(10mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15min，然后溫至室溫。用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)混合物。用乙酸乙酯將混合物萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-80％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z574.4(M+H)。實施例16-F(±)-4-((6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將1NHCl的甲醇溶液(10mL,10mmol)加入到(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例16-E)(345mg,0.601mmol)中。將反應(yīng)在40℃攪拌3h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用DCM稀釋。用水和鹽水洗滌反應(yīng)混合物，用Na2SO4干燥。過濾并濃縮后，通過FCC(DCM/2M氨的MeOH溶液＝96/4，等度)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z444.1(M+H)。實施例16-G(±)-2-((5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)(羥基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈將(±)-4-((6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例16-F)(220mg,0.496mmol)和Cs2CO3(323mg,0.992mmol)在MeOH(5mL)中的混懸液在60℃攪拌4h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，吸附在硅膠上，通過FCC(CH2Cl2/2MNH3的MeOH溶液＝96/4，等度)純化，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,具有5μLTFA的CD3CN)δppm9.32(br.s.,1H),8.78(d,J＝1.90Hz,1H),8.39(d,J＝1.89Hz,1H),7.16(dd,J＝2.80,2.90Hz,1H),7.05(s,1H),6.82(s,1H),6.20-6.23(m,1H),2.46(d,J＝0.76Hz,3H),2.11-2.18(m,1H),0.74-0.94(m,3H),0.51–0.57(m,1H).HRMSC20H17N5O(M+H)+計算值344.1506,測定值344.1468實施例17.實施例17-A.4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-((6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)(羥基)甲基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(3.02g,5.26mmol)(實施例16-E)在DCM(100ml)中的溶液中加入MnO2(9.15g,105mmol)。將反應(yīng)在室溫攪拌16h。通過墊過濾反應(yīng)混合物。用DCM洗滌該墊。濃縮收集的濾液，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z572.5(M+H)。實施例17-B.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在-20℃下的4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例17-A)(600mg,1.049mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入3MCH3MgI的THF溶液(1.049ml,3.15mmol)。將反應(yīng)在-20℃攪拌10min，然后在室溫攪拌10min。用飽和NH4Cl水溶液猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，無需進一步純化。MS(ESI+)m/z588.2(M+H)。實施例17-C.(±)-2-(1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-1-羥基乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向1N在THF中的TBAF(20.08mL,20.08mmol)和(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-1-羥基乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例17-B)(590mg,1.004mmol)的混合物中加入1ml乙二胺。將反應(yīng)混合物加熱至45℃達(dá)30min，然后濃縮反應(yīng)混合物。將得到的殘余物溶于MeOH(15mL)，加入K2CO3(2775mg,20.08mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至60℃達(dá)1.5h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/DCM＝0-100％，在70％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.51-8.78(m,1H),8.02-8.41(m,1H),7.15(d,J＝3.3Hz,1H),6.74(d,J＝14.1Hz,1H),6.54(s,1H),2.43(s,3H),2.31(br.s.,3H),1.71-1.91(m,1H),0.46-0.72(m,2H),0.40(dd,J＝8.0,5.7Hz,1H),0.14-0.27(m,1H).HRMSC21H19N5O(M+H)+計算值358.1668,測定值358.1663。實施例17-D.(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向在0℃下的4-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-羰基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g,1.924mmol)(實施例17-A)和CsF(0.058g,0.385mmol)在THF(15ml)中的混懸液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.752ml,4.81mmol)。添加后，將反應(yīng)在0℃攪拌15min，然后在室溫攪拌2h。然后加入1NTBAF的THF溶液(9.62ml,9.62mmol)，將反應(yīng)混合物在室溫再攪拌30min。然后用鹽水猝滅混合物，用DCM萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-40％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z642.2(M+H)。實施例17-E.(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯將1.25NHCl的MeOH溶液(22.4mL,28.0mmol)和(±)-4-(1-(6-氰基-3-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例17-D)(900mg,1.402mmol)的混合物在40℃攪拌1h。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，用水稀釋，用NaHCO3固體緩慢地中和。用乙酸乙酯將反應(yīng)混合物萃取2次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，將得到的殘余物不經(jīng)純化即用于下一步。MS(ESI+)m/z512.3(M+H)。實施例17-F.(±)-4-(1-氨基-1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯向(±)-4-(1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-1-羥基乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例17-E)(250mg,0.489mmol)在CHCl3(5ml)中的溶液中加入1滴DMF(～10μL)。然后加入亞硫酰氯(357μL,4.89mmol)。將反應(yīng)加熱至75℃達(dá)30min，然后冷卻至0℃。然后向反應(yīng)混合物中小心地、緩慢地加入7N氨的甲醇溶液(3mL)。添加后，將反應(yīng)在室溫攪拌15min，然后用乙酸乙酯和鹽水洗滌。分離得到的層，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，得到標(biāo)題化合物。MS(ESI+)m/z511.2(M+H)。實施例17-G.(±)-2-(1-氨基-1-(5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-甲腈向(±)-4-(1-氨基-1-(6-氰基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,2,2-三氟乙基)-5-環(huán)丙基-7-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(實施例17-F)(26mg,0.051mmol)在甲醇(2ml)中的溶液中加入K2CO3(70.4mg,0.509mmol)。將反應(yīng)加熱至45℃達(dá)1h。然后用鹽水和乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物。分離得到的層后，用乙酸乙酯將水層萃取3次。用Na2SO4干燥合并的有機層。過濾并濃縮后，通過FCC(乙酸乙酯/庚烷＝0-100％)純化得到的殘余物，通過酸性HPLC(ACN/含有0.1％TFA的水＝20％-60％)進一步純化，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δppm8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.32(d,J＝1.6Hz,1H),7.10(d,J＝3.3Hz,1H),6.58(s,1H),6.50(br.s.,1H),2.46(s,2H),2.46(s,3H),2.13-2.28(m,1H),0.78-0.86(m,1H),0.66-0.76(m,1H),0.46-0.55(m,1H),0.11-0.24(m,1H).HRMSC21H17F3N6(M+H)+計算值411.1545,測定值411.1546。本發(fā)明的化合物在因子B抑制方面具有活性。使用生物學(xué)實施例2.7的測定法收集了表1中的數(shù)據(jù)。表1.