本發(fā)明涉及式(IV)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物的制備方法及其中間體。

背景技術(shù)：
專利4515704(專利文獻(xiàn)1)中對(duì)新的雜環(huán)化合物、制備方法及它們的醫(yī)藥用途進(jìn)行了例示，并作為代表化合物公開(kāi)了反式-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺鈉(NXL104)。對(duì)于作為中間體特別限定的哌啶衍生物，在特開(kāi)2010-138206(專利文獻(xiàn)2)和特表2010-539147(專利文獻(xiàn)3)中例示了制備方法，進(jìn)一步，在WO2011/042560(專利文獻(xiàn)4)中公開(kāi)了NXL104及其結(jié)晶體的制備方法。此外，在專利5038509(專利文獻(xiàn)5)中，例示了(2S,5R)-7-氧代-N-(哌啶-4-基)-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(MK-7655)，在特開(kāi)2011-207900(專利文獻(xiàn)6)和WO2010/126820(專利文獻(xiàn)7)中公開(kāi)了特別限定的哌啶衍生物和MK7655的制備方法。本發(fā)明的發(fā)明人在特愿2012-122603(專利文獻(xiàn)8)中通過(guò)下述合成路線1公開(kāi)了式(IV)、(V)、(VI)表示的新的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物及它們的制備方法，特別是公開(kāi)了下述式(VI-1)表示的化合物的制備方法。[化學(xué)式1]合成路線1(上述式中，OBn表示芐氧基，P2表示叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz)，R3與后述相同)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1：日本專利第4515704號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)2：日本專利公開(kāi)2010-138206號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)3：日本專利公表2010-539147號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)4：國(guó)際公開(kāi)第2011/042560號(hào)專利文獻(xiàn)5：日本專利第5038509號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)6：日本專利公開(kāi)2011-207900號(hào)說(shuō)明書(shū)專利文獻(xiàn)7：國(guó)際公開(kāi)第WO2010/126820號(hào)專利文獻(xiàn)8：日本專利申請(qǐng)2012-122603號(hào)說(shuō)明書(shū)

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
作為上述式(IV)表示的化合物、特別是式(IV-1)表示的化合物的制備方法，本發(fā)明的發(fā)明人首先公開(kāi)了由下述合成路線2中的式(3)表示的化合物經(jīng)由式(4)表示的化合物的方法和由式(5)表示的化合物經(jīng)由式(6)表示的化合物和(7)表示的化合物的方法，隨著進(jìn)行開(kāi)發(fā)候選化合物的放大研究，前者由式(2)表示的化合物向式(3)表示的化合物、由式(3)表示的化合物向式(4)表示的化合物衍生的收率為中等程度，并且，由式(4)表示的化合物向式(IV)表示的化合物的合成，也由于羧基周圍環(huán)境因空間位阻導(dǎo)致的低反應(yīng)性和除去副產(chǎn)物時(shí)的精制損耗，其收率也不能滿意，后者由式(7)表示的化合物向式(IV)表示的化合物的收率低，且伴有因早期引入側(cè)鏈R3O-NH使得制備成本升高，顯示出其并非為工業(yè)上最合適的方法。[化學(xué)式2]合成路線2(上述式中，OBn為芐氧基，TFA為2,2,2-三氟乙酰基，Boc為叔丁氧基羰基，Teoc為2-三甲基硅基乙氧基羰基，R3與后述相同)首先，嘗試了以上述式(5)表示的化合物的X為活性基團(tuán)進(jìn)行脫保護(hù)后的分子內(nèi)脲化，但是在脫保護(hù)條件下活性基團(tuán)也被除去，或者只是在光氣化條件下產(chǎn)生分子間反應(yīng)的分解而得到復(fù)雜的混合物。此外，嘗試了由上述式(4)表示的化合物引入活性基團(tuán)后的中間體的分離，但是式(4)表示的化合物的反應(yīng)性較低，僅以中等程度的收率得到目標(biāo)物。接著，以由上述式(6)表示的化合物不經(jīng)過(guò)式(7)表示的化合物而得到式(IV)表示的化合物為目標(biāo)，作為初步研究，嘗試了對(duì)下述合成路線3中的式(8)表示的化合物或(9)表示的化合物進(jìn)行光氣化、脫保護(hù)，接著進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)。其結(jié)果顯示出，式(8)表示的化合物在閉環(huán)反應(yīng)時(shí)即使不添加4-二甲氨基吡啶等的活化劑也可毫無(wú)問(wèn)題地得到式(10)表示的化合物，而由式(9)表示的化合物完全無(wú)法得到目標(biāo)物的式(11)表示的化合物。在上述情況下，以開(kāi)發(fā)上述式(VI)表示的化合物的工業(yè)制備方法為目的，進(jìn)行了式(IV)表示的化合物的有效的新制備方法的深入研究。[化學(xué)式3]合成路線3(上述式中，OBn表示芐氧基，Boc表示叔丁氧基羰基)。本發(fā)明的發(fā)明人研究了不對(duì)上述式(4)表示的化合物的反應(yīng)性較低的羧基直接進(jìn)行活化，而在下述合成路線4的式(I)表示的化合物的羧基上作為R1引入肽合成中所采用的各種活性基團(tuán)，經(jīng)過(guò)式(III)表示的化合物得到式(IV)表示的化合物的合成方法。研究發(fā)現(xiàn)：其中，式(II)所示的具有2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基作為R1的化合物在進(jìn)行光氣化后，只要溫和的酸處理?xiàng)l件即可不影響活性基團(tuán)地選擇性地將保護(hù)基P脫保護(hù)，接著通過(guò)對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行堿處理并連續(xù)地進(jìn)行反應(yīng)直至閉環(huán)反應(yīng)，以可滿足的收率得到式(III)表示的化合物。進(jìn)而通過(guò)使所得到的式(III)表示的化合物直接與R3ONH2反應(yīng)，從而成功地比經(jīng)過(guò)上述式(4)表示的化合物的方法以無(wú)副產(chǎn)物地且高收率地衍生式(IV)表示的化合物。[化學(xué)式4]合成路線4(上述式中，P表示可由酸去除的NH保護(hù)基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氫、ClCO-或Cl3COCO-，R3與后述相同)。即，(1)本發(fā)明涉及下述式(IV)表示的化合物的制備方法，其中，使下述式(I)表示的化合物與選自1-羥基吡咯烷-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮的R1OH反應(yīng)后，使選自光氣、雙光氣或三光氣的羰基化劑作用，形成下述式(II)表示的化合物，通過(guò)將作為保護(hù)基的P去除，進(jìn)行堿處理，形成下述式(III)表示的化合物，進(jìn)行與化合物：R3ONH2的反應(yīng)。(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示芐氧基，P表示可由酸去除的NH保護(hù)基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氫、ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或雜環(huán)基、或與鄰接的-O-NH-一起形成3-7元雜環(huán)。R3可被0至5個(gè)R4修飾，R4也可以連續(xù)地取代。在此，R4為C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺?；?、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、R5(R6)N-或保護(hù)基。此外，R5和R6各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基，或一起形成3-7元雜環(huán)。進(jìn)而，R3、R5及R6可在任意的位置閉環(huán))。此外，(2)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(IV)表示的化合物的制備方法，其中，通過(guò)使選自光氣、雙光氣或三光氣的羰基化劑與R2為氫的下述式(II)表示的化合物作用，將作為保護(hù)基的P去除，進(jìn)行堿處理，進(jìn)而進(jìn)行與化合物：R3ONH2的反應(yīng)，形成下述式(IV)表示的化合物，(上述式(II)、(IV)中，OBn、P、R1、R2，R3與上述相同)。此外，(3)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)或(2)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，經(jīng)由P為叔丁氧基羰基(Boc)的上述式(I)或式(II)表示的化合物。此外，(4)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(3)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，經(jīng)由R1為2,5-二氧代吡咯烷-1-基的上述式(II)或式(III)表示的化合物。此外，(5)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(3)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，經(jīng)由R1為1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基的上述式(II)或式(III)表示的化合物。此外，(6)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(3)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，經(jīng)由R1為1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基的上述式(II)或式(III)表示的化合物。此外，(7)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(3)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，經(jīng)由R1為3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基的上述式(II)或式(III)表示的化合物。此外，(8)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備R3選自2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基、2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、2-((叔丁氧基羰基)(異丙基)氨基)乙基、2-(二甲基氨基)乙基、(2S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、(2R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙基、(2S)-叔丁氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基、(2R)-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲基、(3R)-叔丁氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基、1-(叔丁氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基、2-(芐氧基羰基氨基)乙基、2-((芐氧基羰基)(甲基)氨基)乙基、2-((芐氧基羰基)(異丙基)氨基)乙基、(2S)-2-((芐氧基羰基)氨基)丙基、(2R)-2-((芐氧基羰基)氨基)丙基、3-((芐氧基羰基)氨基)丙基、(2S)-芐氧基羰基氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基、(2R)-芐氧基羰基吡咯烷-2-基甲基、(3R)-芐氧基羰基哌啶-3-基甲基、(3S)-芐氧基羰基吡咯烷-3-基、1-(芐氧基羰基)氮雜環(huán)丁烷-3-基的式(IV)表示的化合物。此外，(9)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備下述式(IV-1)表示的化合物，[化學(xué)式11](上述式中，P2表示叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz)，OBn表示芐氧基)。此外，(10)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(1)-(7)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備下述式(IV-1-1)表示的化合物，[化學(xué)式12](上述式中，Boc表示叔丁氧基羰基，OBn表示芐氧基)。此外，(11)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(III)表示的化合物的制備方法，其中，使下述式(I)表示的化合物與選自1-羥基吡咯烷-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮的R1OH反應(yīng)，使選自光氣、雙光氣或三光氣的羰基化劑作用，形成下述式(II)表示的化合物，將作為保護(hù)基的P去除，進(jìn)行堿處理，形成下述式(III)表示的化合物，(上述式(I)、(II)、(III)中，OBn、P、R1，R2與上述相同)。此外，(12)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(III)表示的化合物的制備方法，其中，通過(guò)使選自光氣、雙光氣或三光氣的羰基化劑與R2為氫的下述式(II)表示的化合物作用，將作為保護(hù)基的P去除，進(jìn)行堿處理，形成下述式(III)表示的化合物，(上述式(II)、(III)中，OBn、P、R1，R2與上述相同)。此外，(13)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及上述(11)或(12)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，經(jīng)由P為叔丁氧基羰基(Boc)的上述式(I)或式(II)表示的化合物。此外，(14)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及(11)-(13)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備R1為2,5-二氧代吡咯烷-1-基的上述式(III)表示的化合物。此外，(15)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及(11)-(13)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備R1為1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基的上述式(III)表示的化合物。此外，(16)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及(11)-(13)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備R1為1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基的上述式(III)表示的化合物。此外，(17)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及(11)-(13)中任意一項(xiàng)所述的制備方法，其中，制備R1為3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基的上述式(III)表示的化合物。此外，(18)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(III-58)表示的化合物，[化學(xué)式18](上述式中，OBn表示芐氧基)。此外，(19)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(III-59)表示的化合物，[化學(xué)式19](上述式中，OBn表示芐氧基)。此外，(20)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(III-60)表示的化合物，[化學(xué)式20](上述式中，OBn表示芐氧基)。此外，(21)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(II-30)表示的化合物，[化學(xué)式21](上述式中，Boc表示叔丁氧基羰基，OBn表示芐氧基)。此外，(22)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(II-31)表示的化合物，[化學(xué)式22](上述式中，Boc表示叔丁氧基羰基，OBn表示芐氧基)。此外，(23)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(II-32)表示的化合物，[化學(xué)式23](上述式中，Boc表示叔丁氧基羰基，OBn表示芐氧基)。此外，(24)根據(jù)本發(fā)明的另一方式，涉及下述式(II-33)表示的化合物，[化學(xué)式24](上述式中，Boc表示叔丁氧基羰基，OBn表示芐氧基)。與由上述合成路線2的式(2)表示的化合物經(jīng)過(guò)式(4)表示的化合物相比，本制備方法為能夠更容易且高收率地得到上述式(IV)表示的化合物的制備方法。上述式(I)表示的化合物的羧基與式(4)表示的化合物的羧基相比可以更容易地進(jìn)行修飾。式(II)表示的化合物的分子內(nèi)脲化與式(2)表示的化合物相比可以高收率且容易地進(jìn)行。上述式(4)表示的化合物的羧基與R3ONH2基的反應(yīng)中，即使通過(guò)通常所采用的脫水縮合劑或混合酸酐法，由于羧基周圍環(huán)境的空間位阻，副產(chǎn)物較多，并非為能夠滿意的收率，但作為中間體的上述式(III)表示的化合物，由于具有活性酯，為可以更具選擇性地且更直接地衍生上述式(IV)表示的化合物的通用性高的化合物。特別是上述式(III-58)表示的化合物，在工業(yè)化為目標(biāo)的方面，具有較多的優(yōu)點(diǎn)，這些優(yōu)點(diǎn)為：如下述合成路線5所示的那樣，從由式(2)表示的化合物定量地得到的式(I)表示的化合物，即使不將式(II)表示的化合物分離而通過(guò)連續(xù)合成也能夠以高收率得到上述式(III-58)表示的化合物；顯示出與式(4)表示的化合物同等的儲(chǔ)存穩(wěn)定性；與經(jīng)過(guò)式(4)表示的化合物相比，能夠無(wú)副產(chǎn)物地且僅通過(guò)萃取洗滌處理即可以高純度且高收率得到式(IV)表示的化合物、特別是式(IV-1-1)表示的化合物等。根據(jù)本發(fā)明的式(IV)表示的化合物、特別是式(IV-1-1)表示的化合物的制備方法，是作為面向上述式(VI-1)表示的化合物的商業(yè)化的制備方法有用性較高的制備方法。[化學(xué)式25]合成路線5(上述式中，Boc表示叔丁氧基羰基，OBn表示芐氧基)。具體實(shí)施方式如上所述，本發(fā)明提供下述式(IV)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物的制備方法及其中間體。[化學(xué)式26](上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，OBn表示芐氧基，P表示可由酸去除的NH保護(hù)基，R1表示2,5-二氧代吡咯烷-1-基、1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基、1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基或3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基，R2表示氫、ClCO-或Cl3COCO-，R3表示C1-6烷基或雜環(huán)基、或與鄰接的-O-NH-一起形成3-7元雜環(huán)。R3可被0至5個(gè)R4修飾，R4也可以連續(xù)地取代。在此，R4表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基磺酰基、雜環(huán)基、雜環(huán)基羰基、R5(R6)N-或保護(hù)基。此外，R5和R6各自獨(dú)立地表示氫或C1-6烷基，或一起形成3-7元雜環(huán)。進(jìn)而，R3、R5及R6可在任意的位置閉環(huán)。)以下，對(duì)本發(fā)明的式(IV)表示的二氮雜二環(huán)辛烷衍生物的制備方法及其中間體進(jìn)行詳細(xì)地說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于所提及的具體例子的范圍?！盎钚曰鶊F(tuán)”及“活性酯”是指擔(dān)負(fù)通過(guò)與羧基鍵合提高與胺成分的反應(yīng)收率、選擇性的作用的官能團(tuán)?！癈1-6烷基”表示碳原子數(shù)為1-6的烷基，也可以為鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀?！癈1-6烷氧基”表示碳原子數(shù)為1-6的烷氧基，也可以為鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀?！癈1-6烷基磺酰基”表示與碳原子數(shù)為1-6的烷基鍵合的磺?；?，烷基部分可以為鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀?！半s環(huán)基”表示一共具有1-3個(gè)選自氮原子、氧原子、硫原子的雜原子作為環(huán)成員的3-7元單環(huán)性雜飽和環(huán)或非芳香環(huán)。“雜環(huán)基羰基”表示與該雜環(huán)基鍵合的羰基。“R5(R6)N-”表示被R5和R6取代的氨基，即表示氨基、單C1-6烷基氨基或二C1-6烷基氨基?；蛘?，“R5(R6)N-”中，R5和R6一起形成3-7元雜環(huán)。R3中的“修飾”是指將R3中的氫用R4取代、鍵合?！癛3可被0至5個(gè)R4修飾，R4也可以連續(xù)地取代?！北硎究梢詫⑿揎椨蠷3的R4用R4進(jìn)一步修飾，可舉出R3-(R4)0-5、R3-(R4-R40-4)、R3-(R4-R40-3)2、R3-(R4-R40-2)3、R3-(R4-R40-1)4等。作為“保護(hù)基”的具體例子可舉出ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.W.Greeneetal.,Wiley,NewYork(1999).記載的作為氨基和羥基的保護(hù)基的氨基甲酸酯型保護(hù)基和三烷基硅基，優(yōu)選舉出三異丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS或TBS)、叔丁氧基羰基(Boc)、三甲基硅基乙氧基羰基(Teoc)、4-甲氧基芐氧基羰基(PMZ、Moz)、烯丙氧基羰基(Alloc)、二苯基甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)或芐氧基羰基(Cbz、Z)。作為“C1-6烷基”的具體例子，可舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、仲丁基、異丁基、戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、異戊基或己基等C1-6烷基；環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基等C3-6環(huán)烷基；環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基或環(huán)戊基甲基等的用C3-5環(huán)烷基取代的甲基，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基甲基。作為“C1-6烷氧基”的具體例子，可舉出具有上述具體例示的“C1-6烷基”的各種烷氧基。作為“C1-6烷基磺?；钡木唧w例子，可舉出具有上述具體例示的“C1-6烷基”的各種烷基磺?；Ｗ鳛椤半s環(huán)基”的具體例子，可舉出氮丙啶、環(huán)氧乙烷、環(huán)硫乙烷、氮雜環(huán)丁烷、氧雜環(huán)丁烷、硫雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、四氫噻吩、咪唑啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌啶、四氫-2H-吡喃、四氫-2H-硫代吡喃、六氫噠嗪、哌嗪、嗎啉、硫代嗎啉、1,2-噁唑烷、1,3-噁唑烷、1,2-氧氮雜環(huán)己烷、1,3-氧氮雜環(huán)己烷、1,4-二噁烷、1,2-噻唑烷、1,3-噻唑烷、1,2-噻嗪、1,3-噻嗪、氮雜環(huán)庚烷、氧雜環(huán)庚烷、硫雜環(huán)庚烷、1,4-二氮雜環(huán)庚烷、1,4-氧氮雜環(huán)庚烷、1,4-硫氮雜環(huán)庚烷、1,2,5-三氮雜環(huán)庚烷、1,4,5-氧二氮雜環(huán)庚烷、1,2,5-氧二氮雜環(huán)庚烷、1,4,5-硫二氮雜環(huán)庚烷、1,5,2-二氧氮雜環(huán)庚烷、1,5,2-氧雜氮雜環(huán)庚烷、3,4-二氫-2H-吡咯、4,5-二氫-1H-吡唑、4,5-二氫-1H-咪唑、4,5-二氫-1,2-噁唑、4,5-二氫-1,3-噁唑、4,5-二氫-1,3-噻唑、2,3,4,5-四氫吡啶、1,2,3,6-四氫吡嗪、5,6-二氫-4H-1,2-噁嗪或3,6-二氫-2-H-1,4-噁嗪等，優(yōu)選為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、四氫呋喃、哌啶、四氫-2H-吡喃、咪唑啉、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、六氫噠嗪、哌嗪、嗎啉、1,2-氧氮雜環(huán)己烷、氮雜環(huán)庚烷、1,4-二氮雜庚烷或1,2-氧氮雜環(huán)庚烷。作為“雜環(huán)基羰基”的具體例子，可舉出具有上述具體例示的“雜環(huán)基”的各種雜環(huán)基羰基。作為“R5(R6)N-”的具體例子，可舉出氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基、叔丁基氨基、仲丁基氨基、異丁基氨基、戊基氨基、1,1-二甲基丙基氨基、1,2-二甲基丙基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、2-甲基丁基氨基、異戊基氨基、己基氨基、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、N,N-二丙基氨基、N,N-二(異丙基)氨基、N,N-二丁基氨基、N,N-二(叔丁基)氨基、N,N-二(仲丁基)氨基、N,N-二(異丁基)氨基、N,N-二戊基氨基、N,N-二(1,1-二甲基丙基)氨基、N,N-二(1,2-二甲基丙基)氨基、N,N-二(新戊基)氨基、N,N-二(1-甲基丁基)氨基、N,N-二(2-甲基丁基)氨基、N,N-二(異戊基)氨基或N,N-二(己基)氨基等，優(yōu)選為氨基、甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基。R5(R6)N-的R5和R6鍵合形成雜環(huán)基時(shí)的具體例子，可舉出氮雜環(huán)丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基或氮雜環(huán)庚烷-1-基。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與作為保護(hù)基的叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz、Z)鍵合的基團(tuán)。作為根據(jù)本發(fā)明提供的化學(xué)式(II)表示的化合物的具體的例子，可舉出(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯等。更優(yōu)選為(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯、(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯，如下述式(II-30)、(II-31)、(II-32)、(II-33)所示。[化學(xué)式27]作為根據(jù)本發(fā)明提供的化學(xué)式(III)表示的化合物的具體的例子，可舉出(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯、(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯，如下述式(III-57)、(III-58)、(III-59)、(III-60)所示。[化學(xué)式28](上述式中，OBn表示芐氧基)。接著，進(jìn)一步列舉代表例對(duì)形成R3O-的C1-6烷基和雜環(huán)基用R4規(guī)定的取代基修飾的具體例子進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，當(dāng)然并不限于例示的具體的例子的范圍。“C1-6烷基”用R5(R6)N-的代表例的氨基(H2N-)修飾的具體的例子，可舉出2-氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、2-氨基-1-甲基乙基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基、2-氨基-1,1-二甲基乙基、2-氨基-1-甲基丙基或3-氨基-2-甲基丙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與R5OCO-所包括的保護(hù)基叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz、Z)鍵合的基團(tuán)。雜環(huán)基用C1-6烷基的代表例的甲基修飾時(shí)的具體的例子，可舉出1-甲基氮雜環(huán)丁烷、3-甲基氮雜環(huán)丁烷、1-甲基吡咯烷、3-甲基吡咯烷、1-甲基咪唑啉、3-甲基噁唑烷、1-甲基吡唑烷、1-甲基哌啶、4-甲基哌啶、2-甲基四氫-2H-吡喃、4-甲基四氫-2H-吡喃、1-甲基哌嗪、1,4-二甲基哌嗪、4-甲基嗎啉、4-甲基-硫代嗎啉、1-甲基氮雜環(huán)庚烷、1-甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷或1,4-二甲基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz、Z)鍵合的基團(tuán)。雜環(huán)基用R5(R6)N-的代表例的氨基(H2N-)修飾的具體的例子，可舉出3-氨基氮雜環(huán)丁烷、3-氨基吡咯烷、3-氨基-四氫呋喃、3-氨基-四氫噻吩、4-氨基吡唑烷、4-氨基哌啶、4-氨基-四氫-2H-吡喃、4-氨基-四氫-2H-硫代吡喃、4-氨基-六氫噠嗪、4-氨基-1,2-噁唑烷、4-氨基-1,2-氧氮雜環(huán)己烷、4-氨基氮雜環(huán)庚烷、4-氨基氧雜環(huán)庚烷或6-氨基-1,4-二氮雜環(huán)庚烷等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz、Z)鍵合的基團(tuán)。C1-6烷基的代表例的甲基或乙基用雜環(huán)基修飾的具體的例子，可舉出氮雜環(huán)丁烷-2-基甲基、氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基、吡咯烷-2-基甲基、吡咯烷-3-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫噻吩-3-基甲基、吡唑烷-4-基甲基、1,2-噁唑烷-3-基甲基、哌啶-2-基甲基、哌啶-3-基甲基、哌啶-4-基甲基、四氫-2H-吡喃-4-基甲基、四氫-2H-硫代吡喃-4-基甲基、六氫噠嗪-4-基甲基、哌嗪-2-基甲基、1,2-氧氮雜環(huán)己烷-3-基甲基、嗎啉-2-基甲基、嗎啉-3-基甲基、硫代嗎啉-2-基甲基、硫代嗎啉-3-基甲基、氮雜環(huán)庚烷-2-基甲基、氮雜環(huán)庚烷-4-基甲基、氧雜環(huán)庚烷-2-基甲基、氧雜環(huán)庚烷-4-基甲基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-2-基甲基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷-6-基甲基、2-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)乙基、2-(吡咯烷-1-基)乙基、2-(吡唑烷-1-基)乙基、2-(哌啶-1-基)乙基、2-(六氫噠嗪-1-基)乙基、2-(哌嗪-1-基)乙基、2-(嗎啉-4-基)乙基、2-(硫代嗎啉-4-基)乙基、2-(1,2-噁唑烷-2-基)乙基、2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基)乙基、2-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基或2-(1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-基)乙基等。在此，上述具體例子當(dāng)然也包括與保護(hù)基叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz、Z)鍵合的基團(tuán)。作為根據(jù)本發(fā)明提供的化學(xué)式(IV)表示的化合物的具體的例子，可優(yōu)選舉出(2S,5R)-6-芐氧基-N-甲氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-N-乙氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-N-(環(huán)丁基甲氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(乙基)氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(丙基)氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2S)-2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯、(2S,5R)-6-芐氧基-2-(1,2-噁唑烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-6-芐氧基-2-(1,2-氧氮雜環(huán)己烷-2-基羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯、4-{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(3R)-3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]哌啶-1-羧酸叔丁酯、4-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-N-[2-(1H-吡咯-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙?；鶀哌嗪-1-羧酸叔丁酯、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)-2-氧代乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、4-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙酰基}-1,4-二氮雜環(huán)庚烷-1-羧酸叔丁酯、(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-N-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-N-[2-(2-氧代咪唑啉-1-基)乙氧基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-N-(2-三異丙基硅基氧乙氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-N-(2-甲氧基乙氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(甲基磺酰基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸芐酯等的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選為以下化合物：{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸芐酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯、{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯、(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺、{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯、{3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯、(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯、(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯、(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯、3-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯；最優(yōu)選為選自{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯、或{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸芐基酯的化合物，如下述化學(xué)式所示。[化學(xué)式29](上述式中，P2表示叔丁氧基羰基(Boc)或芐氧基羰基(Cbz)，OBn表示芐氧基。)以下，依次對(duì)本發(fā)明提供的下述式(II)、(III)以及(IV)表示的化合物的制備方法進(jìn)行說(shuō)明。[化學(xué)式30]合成路線6(上述式(I)、(II)、(III)、(IV)中，P、OBn、R1、R2及R3與上述相同。)在本發(fā)明的制備方法中作為起始物質(zhì)使用的下述式(I)表示的起始物質(zhì)中的P表示的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基，可采用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.W.Greeneetal.,Wiley,NewYork(1999).記載的可由酸脫保護(hù)的氨基的保護(hù)基。具體地可舉出叔丁氧基羰基(Boc)、2-三甲基硅基乙氧基羰基(Teoc)、1-甲基-1-(4-聯(lián)苯基)乙氧基羰基、1-甲基環(huán)丁氧基羰基、1-金剛烷基氧羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、肉桂氧羰基、4-甲氧基芐氧基羰基(PMZ、Moz)或二苯基甲氧基羰基等，優(yōu)選為叔丁氧基羰基(Boc)。[化學(xué)式31](上述式(I)中，OBn表示芐氧基，P表示可由酸去除的NH保護(hù)基。)由上述式(I)表示的化合物得到R2為氫的下述式(II)表示的化合物的工序可通過(guò)上述式(I)表示的化合物與選自1-羥基吡咯烷-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮的R1OH的酯化來(lái)實(shí)施。[化學(xué)式32](上述式(II)中，OBn、P及R1與上述相同。)酯化通過(guò)在堿存在下的脫水縮合劑或混合酸酐法來(lái)實(shí)施。酯化中所使用的反應(yīng)溶劑可舉出乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，優(yōu)選為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺，這些反應(yīng)溶劑可以單獨(dú)或混合使用。酯化反應(yīng)中所使用的堿可舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選為三乙胺、二異丙基乙胺或4-二甲氨基吡啶，相對(duì)于式(I)表示的化合物，可以根據(jù)需要以0.1-2當(dāng)量的范圍使用所述堿，優(yōu)選使用0.5-1.5當(dāng)量。酯化中所使用的選自1-羥基吡咯烷-2,5-二酮、2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮、2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮或4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮的R1OH，相對(duì)于式(I)表示的化合物，可以根據(jù)需要以1-3當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-2當(dāng)量。酯化反應(yīng)中所使用的脫水縮合劑和混合酸酐法中所使用的試劑可舉出N,N’-二異丙基碳二亞胺、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽等的碳二亞胺、丙基磷酸酐、二苯基次膦酰氯、雙(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯、氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯、2,4,6-三氯苯甲酰氯、甲烷磺酰氯、4-甲苯磺酰氯、二甲胺基磺酰氯、雙(2-吡啶基)碳酸酯或雙(2-噻吩基)碳酸酯等，優(yōu)選為氯甲酸異丁酯或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。脫水縮合劑和混合酸酐法中所使用的試劑，相對(duì)于式(I)表示的化合物，可以根據(jù)需要以0.8-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用1-1.5當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-40℃～室溫的范圍，優(yōu)選為-20℃～室溫的范圍。反應(yīng)時(shí)間以30分鐘-1日的范圍、優(yōu)選為2小時(shí)-16小時(shí)的范圍來(lái)實(shí)施。式(II)表示的化合物，可在反應(yīng)結(jié)束后用適當(dāng)?shù)娜軇⒎磻?yīng)液稀釋，可通過(guò)依次用水、稀釋的酸、堿水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等)洗滌，將溶劑濃縮來(lái)進(jìn)行分離。作為稀釋所使用的有機(jī)溶劑，可舉出二乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。通過(guò)上述酯化所得到的化合物的羰基化按照以下的方式來(lái)實(shí)施。反應(yīng)所使用的溶劑可舉出乙酸乙酯、甲苯、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二噁烷、乙腈、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等，優(yōu)選為乙酸乙酯、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈，這些溶劑可以單獨(dú)或混合使用。羰基化優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行。反應(yīng)所使用的堿，可舉出三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選為三乙胺或二異丙基乙胺，相對(duì)于通過(guò)酯化所得到的化合物，可以以1-6當(dāng)量的范圍使用所述堿，優(yōu)選使用2-3當(dāng)量。反應(yīng)所使用的羰基化劑，可舉出光氣、雙光氣或三光氣，優(yōu)選為三光氣，相對(duì)于通過(guò)酯化所得到的化合物，可以以0.33-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選使用0.33-1當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-25-50℃的范圍，優(yōu)選為-15-30℃。反應(yīng)時(shí)間可以以10分鐘-24小時(shí)的范圍、優(yōu)選為1小時(shí)-4小時(shí)來(lái)實(shí)施。反應(yīng)結(jié)束后的生成物作為三氯甲氧基氨基甲酸酯或氯氨基甲酸酯存在，通過(guò)TLC等的分析手段確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，不經(jīng)分離精制直接進(jìn)入下一工序。通過(guò)上述工序所得到的式(II)表示的化合物的保護(hù)基P的在酸性條件的脫保護(hù)按照以下方式來(lái)實(shí)施。所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，優(yōu)選為乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，這些溶劑可以單獨(dú)或混合使用。脫保護(hù)中所使用的酸，可舉出鹽酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、氯甲磺酸、四氟硼酸等，優(yōu)選為鹽酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸、四氟硼酸。進(jìn)一步優(yōu)選為甲磺酸。相對(duì)于式(II)表示的化合物，酸可以以1當(dāng)量-溶劑量的范圍使用，優(yōu)選為5當(dāng)量-20當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-25-50℃的范圍，優(yōu)選為-10-30℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間可以以1分鐘-1小時(shí)的范圍、優(yōu)選為5分鐘-30分鐘的范圍來(lái)實(shí)施。反應(yīng)結(jié)束后的生成物作為所使用的酸的鹽存在，通過(guò)TLC等的分析手段確認(rèn)反應(yīng)結(jié)束后，不經(jīng)分離精制直接進(jìn)入下一工序。接著，由除去保護(hù)基P的上述式(II)表示的化合物向下述式(III)表示的化合物的閉環(huán)反應(yīng)按照以下方式來(lái)實(shí)施。[化學(xué)式33](上述式(III)中，OBn及R1與上述相同。)反應(yīng)通過(guò)對(duì)上述式(II)表示的化合物的反應(yīng)液連續(xù)地用堿進(jìn)行處理來(lái)實(shí)施。反應(yīng)中所使用的堿，可舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，使用無(wú)機(jī)堿時(shí)，可作為水溶液使用。相對(duì)于式(II)的脫保護(hù)中所使用的酸，堿可稍過(guò)量使用，優(yōu)選相對(duì)于式(II)表示的化合物為5倍量-20倍量。反應(yīng)溫度為-25-50℃的范圍，優(yōu)選為-10-10℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間可以以0.5小時(shí)-3小時(shí)的范圍、優(yōu)選為0.5小時(shí)-1小時(shí)的范圍來(lái)實(shí)施。式(III)表示的化合物，可在反應(yīng)結(jié)束后用適當(dāng)?shù)娜軇⒎磻?yīng)液稀釋，可通過(guò)依次用水、稀釋的酸、堿水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等)洗滌，將溶劑濃縮來(lái)進(jìn)行分離。作為稀釋所使用的有機(jī)溶劑，可舉出二乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。精制可通過(guò)硅膠柱層析法或沉淀化、結(jié)晶化等通常的操作來(lái)實(shí)施。接著，由上述式(III)表示的化合物向下述式(IV)表示的化合物的合成按照以下的方式來(lái)實(shí)施。[化學(xué)式34](上述式(IV)中，OBn及R3與上述相同。)所使用的溶劑，可舉出水、甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、2,2,2-三氟乙醇等，優(yōu)選為乙酸乙酯、二噁烷、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷，這些溶劑可以單獨(dú)或混合使用。反應(yīng)中所使用的化合物：R3ONH2，可優(yōu)選在R3的具體例子中例示的化合物中選擇，相對(duì)于式(III)表示的化合物，可以1-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選為1-1.3當(dāng)量。反應(yīng)中所使用的堿，可舉出碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、二甲基丁胺、三丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、N-甲基咪唑、4-二甲氨基吡啶等，優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、三乙胺或二異丙基乙胺，無(wú)機(jī)堿時(shí)可作為水溶液使用。相對(duì)于式(III)表示的化合物，堿可以以0-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選為0-1.5當(dāng)量。R3ONH2的當(dāng)量數(shù)，相對(duì)于式(III)表示的化合物，可以以0-2當(dāng)量的范圍使用，優(yōu)選為0-1.5當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-25-50℃的范圍，優(yōu)選為-10-10℃的范圍。反應(yīng)時(shí)間可以以1小時(shí)-24小時(shí)的范圍、優(yōu)選為1小時(shí)-16小時(shí)的范圍來(lái)實(shí)施。式(IV)表示的化合物，可在反應(yīng)結(jié)束后用適當(dāng)?shù)娜軇⒎磻?yīng)液稀釋，可通過(guò)依次用水、稀釋的酸、堿水溶液(例如稀鹽酸、硫酸一氫鉀、檸檬酸或碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水等)洗滌，將溶劑濃縮來(lái)進(jìn)行分離。作為稀釋所使用的有機(jī)溶劑，可舉出二乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿，優(yōu)選為乙酸乙酯。精制可通過(guò)硅膠柱層析法或沉淀化、結(jié)晶化等通常的操作來(lái)實(shí)施。實(shí)施例以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限于實(shí)施例，可以有各種的變更例。參考例1(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(2)的二鹽酸鹽工序1(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯在2M氯化氫-甲醇溶液(12.8L)中加入市售的(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸(柱前衍生HPLC含量84％，實(shí)質(zhì)912.22g，洗滌用2M氯化氫-甲醇3.1L)，使其回流3小時(shí)(內(nèi)部溫度63-67℃)。將反應(yīng)液冷卻后，加入1,4-二噁烷(12.8L)，將溶劑減壓餾去。在殘?jiān)?4.1kg)中加入乙酸乙酯(18.3L)和冰冷的44％碳酸鉀水溶液(23.7L)，分層出有機(jī)層，進(jìn)一步用乙酸乙酯(3×18.3L)提取水層。用50％碳酸鉀水溶液(7.3L)將各個(gè)有機(jī)層分液，將有機(jī)層合并，用無(wú)水碳酸鉀(2.37kg)干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。使殘?jiān)芙庥诩妆?9.1L)中，加入活性炭9.2g攪拌30分鐘，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。用乙酸乙酯(9.1L)將殘?jiān)脫Q濃縮得到淡黃色油狀的標(biāo)題化合物1130g(柱前衍生HPLC含量78.9％，實(shí)質(zhì)891.57g，收率89％)。工序2(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯將(2S,5S)-5-羥基哌啶-2-羧酸甲酯(柱前衍生HPLC含量78.8％，實(shí)質(zhì)459.48g)的脫水乙酸乙酯溶液(7.4L)冷卻至-40℃，加入三乙胺(1300g)，接著在-40～-12℃下花費(fèi)30分鐘滴加三氟乙酸酐(1349g，洗滌用脫水乙酸乙酯100mL)。滴加結(jié)束后用15分鐘升溫至-2℃，攪拌75分鐘，進(jìn)一步在混合物加入水(1277mL)，在25℃下攪拌1小時(shí)。將混合物投入水(8.4L)中(用乙酸乙酯4.5L洗滌)，進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×9.8L)提取，將合并有機(jī)層依次用1M鹽酸(8.5L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(8.5L)、飽和食鹽水(8.5L)洗滌，用無(wú)水硫酸鈉(1.8kg)干燥，過(guò)濾。將有機(jī)層的溶劑減壓餾去后，在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴?3.6L)進(jìn)行置換濃縮，將殘?jiān)婵崭稍?，得到?biāo)題化合物793.4g(HPLC含量81.5％，實(shí)質(zhì)648.66g，收率88％)。工序3(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯將(2S,5S)-5-羥基-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(HPLC含量81.5％，實(shí)質(zhì)556.23g)的脫水乙腈溶液4.0L冷卻至-40℃，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)(用乙腈100mL洗滌)，在-43℃～-37℃下花費(fèi)1小時(shí)10分鐘滴加三氟甲磺酸酐(45.72g)(用乙腈100mL洗滌)。將反應(yīng)液在-35℃下攪拌50分鐘后，在-35℃以下滴加芐氧基胺(550.27g)，用乙腈(500mL)洗滌。使反應(yīng)液緩緩地升高至-5℃后，加入2,6-二甲基吡啶(259.24g)，在5℃下攪拌40小時(shí)。將混合物濃縮至1.8L后，用乙酸乙酯(12.4L)稀釋，用水(12.4L)、10％檸檬酸水溶液(4×8L+4.7L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(6.3L)、飽和食鹽水(7.2L)依次洗滌。用無(wú)水硫酸鈉將有機(jī)層干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮。將殘?jiān)婵崭稍?，得到?biāo)題化合物867.73g(HPLC含量71.56％，產(chǎn)率79％)。工序4(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽用乙酸乙酯(4.8L)稀釋(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(HPLC含量70.13％，實(shí)質(zhì)673.20g)，投入活性炭48g，攪拌1小時(shí)，將混合物過(guò)濾，用乙酸乙酯2L洗滌。用乙酸乙酯4.7L稀釋濾液，在室溫下添加1M氯化氫-乙酸乙酯溶液(2.7L)，攪拌15分鐘，接著投入己烷28.6L，在0℃下冷卻。攪拌3小時(shí)熟化后，將結(jié)晶過(guò)濾，用己烷/乙酸乙酯＝4/1(3L)洗滌后，真空干燥得到標(biāo)題化合物724.0g(HPLC含量91.72％，產(chǎn)率90％)。工序5(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(2)的二鹽酸鹽使(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)-1-(2,2,2-三氟乙?；?哌啶-2-羧酸甲酯(HPLC含量92.01％，實(shí)質(zhì)732.25g)溶解于2M氯化氫-甲醇溶液(15L)中，將其加熱回流27小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，減壓濃縮至3L。將混合物用甲醇2.7L稀釋，接著加入乙酸乙酯16.3L，攪拌1小時(shí)。將析出的結(jié)晶過(guò)濾，用乙酸乙酯(3×1.1L)洗滌，真空干燥后得到標(biāo)題化合物572.0g(HPLC含量98.06％，產(chǎn)率92％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.40-1.51(m,1H),1.61-1.72(m,1H),1.90-1.94(m,1H),2.25-2.30(m,1H),2.80(t,J＝11.2Hz,1H),3.19-3.27(m,1H),3.51-3.55(m,1H),3.66(s,3H),3.87-3.91(m,1H),4.68(s,2H),7.27(s,5H)；MSm/z265[M-2HCl+H]+.參考例2(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4)工序1(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(2)在(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的二鹽酸鹽(1.319g)中加入乙酸乙酯(20mL)、50％碳酸鉀水溶液(20mL)，進(jìn)行分液，用乙酸乙酯(15mL)提取水層3次。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮，真空干燥一整夜，得到標(biāo)題化合物975mg(產(chǎn)率94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.25-1.35(m,1H),1.49-1.59(m,1H),1.89-2.11(m,2H),2.45(t,J＝11.7Hz,1H),2.96-3.03(m,1H),3.28-3.39(m,2H),3.72(s,3H),4.68(s,2H),7.26-7.35(m,5H)；MSm/z265[M+H]+.工序2(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(3)在(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯(1.154g，4.37mmol)中加入脫水乙腈(198mL)，進(jìn)行冰冷。在5℃以下依次滴加三乙胺(1.60mL)、雙光氣(0.389mL)，在2℃下攪拌20分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入4-二甲基氨基吡啶(70.0mg)，在室溫下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯進(jìn)行置換濃縮3次后，將溶液濃縮至30mL。向其中加入乙酸乙酯(20mL)、水(40mL)，進(jìn)行分液，將分離的水層用乙酸乙酯(30mL)提取2次。用5％檸檬酸水溶液(40mL)、6.5％碳酸氫鈉水溶液(30mL)、5％食鹽水(30mL)依次洗滌合并的有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮。用乙酸乙酯(5.5mL)稀釋所得到的殘?jiān)?.16g，加入正己烷(11mL)，接種晶種進(jìn)行結(jié)晶化。進(jìn)一步加入正己烷(49mL)，在0℃下攪拌1小時(shí)后，將結(jié)晶過(guò)濾，用正己烷(60mL)洗滌后，真空干燥得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物882.3mg(產(chǎn)率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65-1.70(m,1H),2.03-2.12(m,3H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.32(m,1H),3.79(s,3H),4.12(dd,J＝4.6&4.4Hz,1H),4.91(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.44(m,5H)；MSm/z291[M+H]+.工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4)在(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯(809.0mg，2.79mmol)中加入四氫呋喃(8mL)、水(3.6mL)，在4.9℃以下花費(fèi)10分鐘滴加0.5M氫氧化鋰水溶液(6.41mL)。在2℃下將反應(yīng)液攪拌2小時(shí)后，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(25mL)洗滌。在分離的水層中加入乙酸乙酯(15mL)，用1M鹽酸水溶液將水層調(diào)整至pH4.0，用乙酸乙酯提取2次(乙酸乙酯：共65mL)。用1M鹽酸水溶液將分離的水層調(diào)整至pH3.4，用乙酸乙酯提取1次后，將水層調(diào)整至pH2.4，進(jìn)行乙酸乙酯提取2次。用飽和食鹽水(40mL)洗滌共計(jì)5次的乙酸乙酯提取液(175mL)，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮。用乙酸乙酯(5mL)稀釋所得到的殘?jiān)?59.1mg，加入正己烷(3mL)，接種晶種進(jìn)行結(jié)晶化。進(jìn)一步加入乙酸乙酯/正己烷(5/3)溶液(8mL)攪拌后，加入正己烷(20mL)，在4℃下攪拌14小時(shí)。將結(jié)晶過(guò)濾，用正己烷(55mL)洗滌后，真空干燥得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物633.6mg(產(chǎn)率82％)。對(duì)本品的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，在冷藏下穩(wěn)定地保存了一個(gè)月。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67(m,1H),2.04-2.26(m,3H),2.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(m,1H),3.35(m,1H),4.12(m,1H),4.91(d,J＝11.3Hz,1H),5.06(d,J＝11.3Hz,1H),7.37-7.44(m,5H)；MSm/z277[M+H]+.參考例3(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-1)工序1{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(IV-1-1)將(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(4.30g，15.56mmol)的脫水乙酸乙酯(47mL)溶液冷卻至-30℃，依次加入氯甲酸異丁酯(2.17g，洗滌用脫水乙酸乙酯1mL)、三乙胺(1.61g，洗滌用脫水乙酸乙酯1mL)，在-30℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(3.21g)的脫水乙酸乙酯(4mL)溶液(洗滌用脫水乙酸乙酯1mL)，花費(fèi)1.5小時(shí)升溫至0℃，進(jìn)一步攪拌一整夜。將混合物用8％檸檬酸水溶液(56mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)、飽和食鹽水(40mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥后，過(guò)濾，濃縮至5mL，進(jìn)一步用乙醇(10mL)置換濃縮至6mL。在所得到的溶液中加入乙醇(3mL)、己烷(8mL)，進(jìn)行冰冷，接種，攪拌15分鐘?；ㄙM(fèi)2小時(shí)在混合物中滴加己烷(75mL)，攪拌一整夜。過(guò)濾取出析出結(jié)晶，用己烷洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物5.49g(實(shí)質(zhì)4.98g，收率74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.90-2.09(m,2H),2.25-2.38(m,1H),2.76(d,J＝11.6Hz,1H),3.03(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.24-3.47(m,3H),3.84-4.01(m,3H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),5.05(d,J＝11.6Hz,1H),5.44(br.s.,1H),7.34-7.48(m,5H),9.37(br.s.,1H)；MSm/z435[M+H]+工序2{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(V-1)在{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.91g，9.01mmol)的甲醇溶液(80mL)中，加入10％鈀碳催化劑(含水50％，803mg)，在氫氣氛圍下，攪拌45分鐘。用硅藻土過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮后，得到標(biāo)題化合物3.11g(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.44(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.22(br.dd.,J＝15.0,7.0Hz,1H),3.03(d,J＝12.0Hz,1H),3.12(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.25-3.35(m,2H),3.68-3.71(m,1H),3.82-3.91(m,3H)；MSm/z345[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-1)在{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(3.09g，8.97mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液中，加入2,6-二甲基吡啶(3.20mL)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(3.58g)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液加入半飽和碳酸氫鈉水溶液中，用氯仿洗滌水層后，在水層中加入四丁基硫酸氫銨(3.47g)和氯仿(30mL)，攪拌10分鐘。用氯仿提取水層后，將所得到的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮，得到{2-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨5.46g(產(chǎn)率91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.4Hz,12H),1.37-1.54(m,8H),1.45(s,9H),1.57-1.80(m,9H),1.85-1.98(m,1H),2.14-2.24(m,1H),2.30-2.39(m,1H),2.83(d,J＝11.6Hz,1H),3.20-3.50(m,11H),3.85-3.99(m,3H),4.33-4.38(m,1H),5.51(brs,1H),9.44(br.s.,1H)；MSm/z425[M-Bu4N+2H]+.在該四丁基銨鹽(5.20g，7.82mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，在冰冷下加入三氟乙酸(25mL)，在0℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，用二乙醚洗滌所得到的殘?jiān)?，用碳酸氫鈉水溶液調(diào)整至pH7，進(jìn)行十八烷基硅膠柱層析精制(水)，凍干后，得到標(biāo)題化合物1.44g(產(chǎn)率57％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.66-1.76(m,1H),1.76-1.88(m,1H),1.91-2.00(m,1H),2.00-2.08(m,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.15(t,J＝5.0Hz,2H),3.18(brd,J＝12.0Hz,1H),3.95(dd,J＝7.8,2.2Hz,1H),4.04(t,J＝5.0Hz,2H),4.07(dd,J＝6.4&3.2Hz,1H)；MSm/z325[M+H]+.參考例4(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(I)使(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的二鹽酸鹽(65.4g、200mmol)溶解于水(400mL)、1,4-二噁烷(270mL)中，進(jìn)行冰冷，加入5M氫氧化鈉水溶液(132mL)，攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入5M鹽酸(12mL)、碳酸鉀(27.6g)、二碳酸二叔丁酯(48g)，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)液濃縮后的水溶液用乙酸乙酯洗滌，用檸檬酸一水合物調(diào)整至pH3.3，用乙酸乙酯(500mL)提取2次，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓濃縮，進(jìn)一步用乙酸乙酯置換濃縮，得到標(biāo)題化合物68.7g(定量)。將該化合物不精制而直接用于下一工序。將一部分通過(guò)乙酸乙酯/己烷進(jìn)行結(jié)晶化，確認(rèn)其結(jié)構(gòu)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.50-1.72(m,2H),1.98-2.10(m,2H),3.12-3.19(m,2H),4.13-4.20(m,1H),4.76(d,J＝11.5Hz),4.70(d,J＝11.5Hz),4.85-4.92(m,1H),7.26-7.35(m,5H)；MSm/z351[M+H]+.參考例5{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(V-1)工序1(2S,5R)-N-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(1.879g，5.362mmol)、2-(氨基氧)乙基氨基甲酸芐酯(1.41g，6.707mmol)以及1-羥基苯并三唑一水合物(220mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，冰冷攪拌。在其中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.29g)，升溫至室溫，攪拌一整夜。用二氯甲烷(20mL)稀釋混合物，用水、10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用硫酸鎂干燥，將溶劑減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物2.91g(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.50-1.93(m,4H),3.40(m,2H),3.89(m,2H),4.15-4.21(m,1H),4.61(m,1H),4.69(d,J＝11.6Hz,1H),4.76(d,J＝11.6Hz,1H),5.11(s,2H),5.86(s,1H),7.27-7.36(m,5H),9.28(s,1H)；MSm/z543[M+H]+.工序2(2S,5R)-N-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺使(2S,5R)-N-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-甲酰胺(2.91g，5.362mmol)溶解于1,4-二噁烷(5mL)中，在冰冷下加入4M氯化氫-二噁烷溶液(10mL)。攪拌2小時(shí)后，將混合物減壓濃縮，溶解于水(30mL)中，用乙醚洗滌。使水層冰冷，通過(guò)5M氫氧化鈉和乙酸調(diào)整至約pH7，用乙酸乙酯提取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，用無(wú)水硫酸鈉干燥，將溶劑減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(氯仿→氯仿/甲醇＝3：1)，得到標(biāo)題化合物2.27g(產(chǎn)率95％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.22-1.34(m,1H),1.50-1.58(m,1H),1.89-1.92(m,1H),1.92-2.06(m,1H),2.43-2.48(m,1H),2.95(m,1H),3.23-3.27(m,1H),3.40-3.42(m,2H),3.71-3.73(m,2H),3.89-3.92(m,2H),4.66(s,2H),5.11(s,2H),5.91(s,1H),7.26-7.52(m,10H)；MSm/z443[M+H]+.工序3{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸芐酯(IV-1-2)[化學(xué)式35]使(2S,5R)-N-(2-芐氧基羰基氨基乙氧基)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-甲酰胺(642mg，1.451mmol)的乙腈溶液(66mL)冰冷，加入三乙胺(709μL)和氯化三甲基硅烷(203μL)，攪拌1小時(shí)。在該反應(yīng)液中加入雙光氣(105μL)，在該溫度下攪拌20分鐘。接著在該反應(yīng)溶液中加入4-(二甲基氨基)吡啶(18mg)，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，用乙酸乙酯稀釋所得到的殘?jiān)?，用水?％檸檬酸水溶液、6.5％碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂將有機(jī)層干燥，將溶劑減壓餾去。用硅膠柱層析(正己烷/乙酸乙酯＝1/3)精制所得到的殘?jiān)玫綐?biāo)題化合物407mg(產(chǎn)率60％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.59-1.65(m,1H),1.91-2.02(m,2H),2.26-2.31(m,1H),2.71-2.74(d,J＝11.6Hz,1H),2.99-3.02(br.d,J＝11.2Hz,1H),3.28(s,1H),3.31-3.39(m,1H),3.46-3.49(m,1H),3.88-3.97(m,3H),4.88-4.91(d,J＝11.6Hz,1H),5.03-5.06(d,J＝11.6Hz,1H),5.11(s,2H),5.83(br.s.,1H),7.27-7.43(m,10H),9.36(br.s.,1H)；MSm/z469[M+H]+.工序4{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(V-1)使{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸芐酯(468mg，1.00mmol)和二叔丁氧基羰基二碳酸酯(240mg)溶解于四氫呋喃(6.6mL)中，添加10％Pd/C(93mg，50％wet)，在氫氣氛圍下激烈攪拌3小時(shí)。通過(guò)TLC確認(rèn)終點(diǎn)，用硅藻土過(guò)濾催化劑。將濾液減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物403.7mg(定量)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序2記載的數(shù)據(jù)一致。參考例6(2S,5R)-N-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-2)工序1{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV-2)通過(guò)與參考例3相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg，1.41mmol)和(2-(氨基氧)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(436mg)，得到標(biāo)題化合物347.8mg(收率55％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.58-1.70(m,1H),1.88-2.07(m,2H),2.25-2.36(m,1H),2.70-3.08(m,2H),2.88(s,3H),3.23-3.41(m,2H),3.51-3.68(m,1H),3.83-4.10(m,3H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),7.32-7.47(m,5H),10.11(brs,1H)；MSm/z449[M+H]+.工序2{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(V-2)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.46(s,9H),1.73-1.83(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.13(m,1H),2.14-2.28(m,1H),2.93(s,3H),3.04(d,J＝10.8Hz,1H),3.08-3.18(m,1H),3.43-3.55(m,2H),3.65-3.72(m,1H),3.79-3.88(m,1H),3.92-4.05(m,2H)；MSm/z359[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-[2-(甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-2)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到{2-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,12H),1.36-1.53(m,8H),1.47(s,9H),1.57-1.77(m,9H),1.83-1.98(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.82-2.96(m,4H),3.22-3.42(m,11H),3.60-4.08(m,3H),4.34(br.s.,1H),10.15(br.s.,1H)；MSm/z437[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物149.4mg(3工序收率57％)。1HNMR(500MHz,D2O)δ1.73-1.97(m,2H),1.98-2.07(m,1H),2.08-2.18(m,1H),2.74(s,3H),3.09(d,J＝12.0Hz,1H),3.21-3.32(m,3H),4.04(dd,J＝7.5,2.0Hz,1H),4.10-4.23(m,3H)；MSm/z337[M-H]-.參考例7(2S,5R)-7-氧代-N-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-3)工序1{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(IV-3)使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(414mg，1.50mmol)的脫水二氯甲烷(14.1mL)溶液在氬氣氛圍下冷卻至0℃，以不超過(guò)0℃的方式緩緩滴加氯甲酸異丁酯(245.9mg)。接著，以不超過(guò)0℃的方式緩緩加入三乙胺(197mg)，攪拌30分鐘，由此，在反應(yīng)體系內(nèi)配制混合酸酐。在該反應(yīng)混合物中緩緩加入(2-(氨基氧)乙基)(異丙基)氨基甲酸叔丁酯(596mg)，投入結(jié)束后升溫至室溫，攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)混合物用0.5M鹽酸、飽和食鹽水依次洗滌，將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，將減壓餾去得到的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析，得到標(biāo)題化合物578.4mg(收率81％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15(d,J＝6.8Hz,6H),1.46(s,9H),1.55-1.70(m,1H),1.89-2.07(m,2H),2.25-2.37(m,1H),2.73-2.90(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.22-3.38(m,2H),3.40-3.60(m,1H),3.83-4.06(m,4H),4.90(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.46(m,5H),10.29(br.s.,1H)；MSm/z477[M+H]+.工序2{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(V-3)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.09-1.23(m,6H),1.46(s,9H),1.73-2.27(m,4H),3.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.08-3.50(m,4H),3.64-3.73(m,1H),3.79-3.98(m,3H)；MSm/z387[M+H]+.工序3(2S,5R)-7-氧代-N-[2-(丙烷-2-基氨基)乙氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-3)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到{2-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(d,J＝7.4Hz,12H),1.10-1.20(m,6H),1.33-1.77(m,17H),1.46(s,9H),1.84-1.97(m,1H),2.12-2.25(m,1H),2.28-2.40(m,1H),2.79-2.95(m,1H),3.17-3.45(m,9H),3.50-3.67(m,1H),3.80-4.07(m,5H),4.34(br.s.,1H),10.36(br.s.,1H)；MSm/z465[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物252.1mg(3工序收率57％)。1HNMR(500MHz,D2O)δ1.28(d,J＝6.5Hz,6H),1.74-1.83(m,1H),1.85-1.96(m,1H),1.98-2.14(m,2H),3.11(d,J＝12.5Hz,1H),3.22-3.30(m,3H),3.40(quint,J＝6.5Hz,1H),4.01(brd,J＝5.5Hz,1H),4.09-4.18(m,3H)；MSm/z367[M+H]+.參考例8(2S,5R)-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-4)工序1(2S,5R)-6-芐氧基-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(IV-4)使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg，2.00mmol)的脫水二氯甲烷(10mL)溶液在氬氣氛圍下冷卻至0℃，滴加氯甲酸異丁酯(289μL，2.20mmol)。接著，加入三乙胺(293μL)，攪拌30分鐘，由此，在反應(yīng)體系內(nèi)配制混合酸酐。在該反應(yīng)混合物中一邊用脫水二氯甲烷(7.0mL)洗滌，一邊緩緩加入2-(氨基氧)-N,N-二甲基乙胺二鹽酸鹽(591mg)和三乙胺(930μL)，在該溫度下攪拌一小時(shí)。將該反應(yīng)混合物過(guò)濾后，用甲醇洗滌殘?jiān)?，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘?jiān)芙庥诙燃淄楹退?，將用二氯甲烷提取的有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，使其減壓餾去。將所得到的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(氨基二氧化硅，氯仿/甲醇＝10/1)，得到無(wú)色油狀的標(biāo)題化合物291.1mg。(收率40％)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45-1.85(m,4H),2.29(s,6H),2.60(t,J＝5.2Hz,2H),2.81(d,J＝11.6Hz,1H),2.97(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.28-3.34(m,1H),3.92-4.07(m,3H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),5.05(d,J＝11.6Hz,1H),7.35-7.48(m,5H)；MSm/z363[M+H]+.工序2(2S,5R)-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(V-4)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.74-1.84(m,1H),1.87-1.98(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.36(s,6H),2.67-2.74(m,2H),3.07(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.12(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.67-3.72(m,1H),3.83(br.d.,J＝6.4Hz,1H),3.96-4.06(m,2H)；MSm/z273[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-4)將通過(guò)與參考例3相同的方法得到的反應(yīng)混合物用氯仿稀釋，水洗，得到(2S,5R)-N-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺吡啶鎓，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物130.7mg(2工序收率43％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.68-1.84(m,2H),1.86-2.04(m,2H),2.80(s,6H),3.09-3.17(m,2H),3.17-3.29(m,2H),3.80-3.90(m,1H),4.02-4.13(m,3H)；MSm/z353[M+H]+.參考例9(2S,5R)-N-{[(2S)-2-氨基丙基]氧}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-5)工序1{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(IV-5)通過(guò)與參考例7相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(414mg，1.50mmol)和(S)-(1-(氨基氧)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(550mg)，得到標(biāo)題化合物585.6mg(收率87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.17(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.55-1.70(m,1H),1.90-2.10(m,2H),2.26-2.34(m,1H),2.80(d,J＝12.0Hz,1H),3.06(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.27-3.34(m,1H),3.64-3.74(m,1H),3.86-3.98(m,3H),4.81(br.d.,J＝7.6Hz,1H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),5.05(d,J＝11.6Hz,1H),7.34-7.45(m,5H),9.68(br.s.,1H)；MSm/z449[M+H]+.工序2{(2S)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(V-5)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.16(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.74-1.84(m,1H),1.86-1.98(m,1H),2.03-2.12(m,1H),2.21(br.dd.,J＝15.2,6.8Hz,1H),3.06(d,J＝12.0Hz,1H),3.14(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.68-3.72(m,1H),3.74-3.87(m,4H)；MSm/z359[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-{[(2S)-2-氨基丙基]氧}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-5)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到{(2S)-1-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。MSm/z437[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物117.1mg(3工序收率26％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.66-1.89(m,2H),1.91-2.08(m,2H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.18(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.47-3.58(m,1H),3.82(dd,J＝11.8,9.4Hz,1H),3.92-4.02(m,2H),4.05-4.10(m,1H)；MSm/z339[M+H]+.參考例10(2S,5R)-N-{[(2R)-2-氨基丙基]氧}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-6)工序1{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(IV-6)通過(guò)與參考例7相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(414mg，1.50mmol)和(R)-(1-(氨基氧)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(569mg)，得到標(biāo)題化合物625mg(收率93％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.14(d,J＝6.4Hz,3H),1.43(s,9H),1.53-1.70(m,1H),1.90-2.06(m,2H),2.28-2.36(m,1H),2.79(d,J＝12.0Hz,1H),3.02(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.28-3.33(m,1H),3.56-3.68(m,1H),3.84(dd,J＝11.2,3.6Hz,1H),3.92-4.04(m,2H),4.66(brd,J＝8.0Hz,1H),4.91(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),9.94(br.s.,1H)；MSm/z449[M+H]+.工序2{(2R)-1-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯(V-6)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.15(d,J＝6.4Hz,3H),1.44(s,9H),1.73-1.84(m,1H),1.86-2.00(m,1H),2.01-2.12(m,1H),2.19-2.29(m,1H),3.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.10-3.20(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.73-3.92(m,4H)；MSm/z359[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-{[(2R)-2-氨基丙基]氧}-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-6)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到{(2R)-1-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙烷-2-基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。MSm/z437[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物212.6mg(3工序收率45％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.17(d,J＝6.8Hz,3H),1.66-1.78(m,1H),1.78-1.88(m,1H),1.90-2.06(m,2H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.18(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.48-3.58(m,1H),3.83(dd,J＝11.8,9.0Hz,1H),3.94(br.d.,J＝7.2Hz,1H),3.98(dd,J＝11.8,3.4Hz,1H),4.06-4.10(m,1H)；MSm/z339[M+H]+.參考例11(2S,5R)-N-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-7)工序1{3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯(IV-7)通過(guò)與參考例3相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg，1.41mmol)和(3-(氨基氧)丙基)氨基甲酸叔丁酯(730mg)，得到標(biāo)題化合物398.1mg(收率63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.50-1.67(m,1H),1.75-1.86(m,2H),1.88-2.07(m,2H),2.28-2.37(m,2H),2.77(d,J＝11.0Hz,1H),3.01(br.d.,J＝11.0Hz,1H),3.20-3.38(m,3H),3.89-4.04(m,3H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(d,J＝11.4Hz,1H),5.17(br.s.,1H),7.36-7.45(m,5H),9.21(br.s.,1H)；MSm/z449[M+H]+.工序2{3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯(V-7)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的化合物(392.8mg，876μmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.43(s,9H),1.73-1.99(m,4H),2.01-2.12(m,1H),2.13-2.24(m,1H),3.07(d,J＝11.6Hz,1H),3.09-3.21(m,3H),3.69(br.s.,1H),3.80-3.96(m,3H)；MSm/z359[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-(3-氨基丙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-7)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到{3-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.4Hz,12H),1.33-1.53(m,8H),1.47(s,9H),1.55-1.96(m,12H),2.14-2.23(m,1H),2.31-2.41(m,1H),2.85(br.d.,J＝11.2Hz,1H),3.15-3.42(m,11H),3.88-4.07(m,3H),4.35(br.s.,1H),5.27(brs,1H),9.26(br.s.,1H)；MSm/z437[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物138.4mg(3工序收率47％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.67-2.05(m,6H),3.00-3.19(m,4H),3.82-3.94(m,3H),4.05-4.10(m,1H)；MSm/z337[M-H]-.參考例12(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-8)工序1(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(IV-8)通過(guò)與參考例7相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg，2.00mmol)和(S)-2-((氨基氧)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(578mg)，得到標(biāo)題化合物760.1mg(收率83％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.56-1.70(m,1H),1.88-2.07(m,3H),2.23-2.34(m,2H),2.84(d,J＝11.6Hz,1H),3.02(d,J＝11.6Hz,1H),3.28(brs,1H),3.77-4.03(m,4H),4.06-4.15(m,1H),4.37-4.48(m,1H),4.89(d,J＝11.6Hz,1H),5.04(d,J＝11.6Hz,1H),7.34-7.44(m,5H),10.63(br.s.,1H)；MSm/z461[M+H]+.工序2(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(V-8)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的化合物(699mg，1.52mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.44(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.99(m,1H),2.02-2.14(m,1H),2.16-2.40(m,3H),3.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.10-3.17(m,1H),3.67-3.74(m,1H),3.75-3.93(m,3H),4.01(dd,J＝10.6,10.6Hz,1H),4.14(dd,J＝10.6,10.6Hz,1H),4.37-4.47(m,1H)；MSm/z371[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-[(2S)-氮雜環(huán)丁烷-2-基甲氧基]-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-8)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到(2S)-2-{[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,12H),1.30-2.10(m,19H),1.46(s,9H),2.12-2.39(m,3H),2.89(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.23-3.39(m,9H),3.76-3.93(m,3H),3.95-4.06(m,1H),4.08-4.18(m,1H),4.33(br.s.,1H),4.37-4.50(m,1H)；MSm/z449[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物172.3mg(3工序收率32％)。1HNMR(500MHz,D2O)δ1.71-1.83(m,1H),1.84-1.97(m,1H),1.98-2.16(m,2H),2.36-2.49(m,1H),2.50-2.61(m,1H),3.10(d,J＝12.0Hz,1H),3.22-3.30(m,1H),3.92-4.12(m,5H),4.25-4.36(m,1H),4.68-4.77(m,1H)；MSm/z351[M+H]+.參考例13(2S,5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-9)工序1(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(IV-9)通過(guò)與參考例3相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg，1.41mmol)和(R)-2-((氨基氧)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(796mg)，得到標(biāo)題化合物336mg(收率50％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(s,9H),1.52-1.72(m,1H),1.80-2.09(m,6H),2.27-2.39(m,1H),2.84(br.d.,J＝12.4Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),3.28-3.44(m,3H),3.60-3.86(m,2H),3.89-4.06(m,1H),4.14-4.29(m,1H),4.90(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.32-7.47(m,5H),10.56(s,1H)；MSm/z475[M+H]+.工序2(2R)-2-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(V-9)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.46(s,9H),1.73-2.27(m,8H),3.06(d,J＝11.6Hz,1H),3.09-3.18(m,1H),3.24-3.40(m,2H),3.67-3.71(m,1H),3.73-4.12(m,4H)；MSm/z385[M+H]+.工序3(2S,5R)-7-氧代-N-[(2R)-吡咯烷-2-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-9)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到(2R)-2-{[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.4Hz,12H),1.34-1.51(m,8H),1.46(s,9H),1.55-1.78(m,10H),1.80-2.01(m,4H),2.11-2.23(m,1H),2.29-2.42(m,1H),2.88(br.d.,J＝11.2Hz,1H),3.21-3.43(m,10H),3.60-3.86(m,2H),3.88-4.07(m,2H),4.16-4.28(m,1H),4.34(br.s.,1H),10.62(brs,1H)；MSm/z463[M-Bu4N+2H]+.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物77.4mg(3工序收率30％)。1HNMR(500MHz,D2O)δ1.66-2.18(m,8H),3.14(d,J＝12.8Hz,1H),3.23(br.d.,J＝12.8Hz,1H),3.30(t,J＝7.3Hz,2H),3.89(ddd,J＝8.2,8.2,3.4Hz,1H),3.92-4.01(m,2H),4.09-4.18(m,2H)；MSm/z365[M+H]+.參考例14(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-10)工序1(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(IV-10)通過(guò)與參考例7相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(390mg，1.41mmol)和(R)-3-((氨基氧)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(527mg)，得到標(biāo)題化合物333mg(收率48％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.15-2.10(m,8H),1.45(s,9H),2.25-2.40(m,1H),2.70-3.08(m,4H),3.27-3.37(m,1H),3.65-4.00(m,5H),4.90(d,J＝11.2Hz,1H),5.05(d,J＝11.2Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),9.22(br.s.,1H)；MSm/z489[M+H]+.工序2(3R)-3-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(V-10)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的全部量的化合物，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.24-1.37(m,1H),1.40-1.56(m,1H),1.45(s,9H),1.64-1.73(m,1H),1.75-2.00(m,4H),2.03-2.13(m,1H),2.15-2.26(m,1H),2.65-2.95(m,2H),3.06(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.67-3.91(m,5H),4.01-4.08(m,1H)；MSm/z399[M+H]+.工序3(2S,5R)-7-氧代-N-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-10)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到(3R)-2-{[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}哌啶-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(dd,J＝7.6&6.8Hz,12H),1.11-1.99(m,23H),1.46(s,9H),2.12-2.24(m,1H),2.30-2.42(m,1H),2.67-2.96(m,3H),3.19-3.38(m,9H),3.70-3.99(m,5H),4.35(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H)；MSm/z477[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物106mg(3工序收率41％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.16-1.28(m,1H),1.54-1.88(m,5H),1.92-2.16(m,3H),2.72(t,J＝12.2Hz,1H),2.81(ddd,J＝12.8&12.8&3.5Hz,1H),3.02(d,J＝12.0Hz,1H),3.15-3.28(m,2H),3.37-3.44(m,1H),3.70(dd,J＝10.3&7.6Hz,1H),3.79(dd,J＝10.3&5.0Hz,1H),3.88-3.94(m,1H),4.06-4.10(m,1H)；MSm/z377[M-H]-.參考例15(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基氧]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-11)工序1(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(IV-11)通過(guò)與參考例3相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg，2.00mmol)和(S)-3-(氨基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(606mg)，得到標(biāo)題化合物920.4mg(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.61-1.68(m,1H),1.89-2.09(m,3H),2.15-2.19(m,1H),2.28-2.34(m,1H),2.75(d,J＝11.6Hz,1H),2.95-3.06(m,1H),3.31(brs,1H),3.35-3.68(m,4H),3.97(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(br.d.,J＝23.2Hz,1H),4.90(d,J＝11.6Hz,1H),5.05(d,J＝11.6Hz,1H),7.26-7.43(m,5H),9.08(br.d.,J＝23.2Hz,1H)；MSm/z461[M+H]+.工序2(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(V-11)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的化合物(869mg，1.89mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.47(s,9H),1.75-2.12(m,4H),2.13-2.25(m,2H),3.05(d,J＝12.0Hz,1H),3.13(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.25-3.50(m,2H),3.61(br.d.,J＝13.2Hz,1H),3.70(br.s.,1H),3.86(brd,J＝7.2Hz,1H),4.32-4.38(m,1H),4.54-4.62(m,1H)；MSm/z371[M+H]+.工序3(2S,5R)-7-氧代-N-[(3S)-吡咯烷-3-基氧]-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-11)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到(3S)-3-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。MSm/z449[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物170.7mg(3工序收率26％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.71-1.92(m,2H),1.95-2.18(m,3H),2.21-2.30(m,1H),3.07(d,J＝12.2Hz,1H),3.24(br.d.,J＝12.2Hz,1H),3.31-3.45(m,3H),3.51(d,J＝13.6Hz,1H),3.99(br.d.,J＝6.0Hz,1H),4.10-4.14(m,1H),4.72-4.77(m,1H)；MSm/z349[M-H]-.參考例16(2S,5R)-N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-12)工序13-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(IV-12)通過(guò)與參考例7相同的方法，由(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(553mg，2.00mmol)和3-((氨基氧)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(564mg)，得到標(biāo)題化合物699.7mg(收率76％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.54-1.70(m,1H),1.87-2.06(m,2H),2.27-2.35(m,1H),2.75(d,J＝11.6Hz,1H),2.80-2.90(m,1H),3.01(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.32(br.s.,1H),3.68-3.76(m,2H),3.94(br.d.,J＝7.6Hz,1H),4.00-4.15(m,4H),4.90(d,J＝11.8Hz,1H),5.05(d,J＝11.8Hz,1H),7.35-7.44(m,5H),9.08(brs,1H)；MSm/z461[M+H]+.工序23-{[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(V-12)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序1的化合物(642mg，1.39mmol)，得到標(biāo)題化合物(定量)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ1.43(s,9H),1.74-1.85(m,1H),1.86-1.97(m,1H),2.04-2.13(m,1H),2.16-2.24(m,1H),2.84-2.94(m,1H),3.05(d,J＝11.6Hz,1H),3.13(br.d.,J＝11.6Hz,1H),3.68-3.82(m,3H),3.83(br.d.,J＝6.8Hz,1H),3.97-4.06(m,4H)；MSm/z371[M+H]+.工序3(2S,5R)-N-(氮雜環(huán)丁烷-3-基甲氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-12)通過(guò)與參考例3相同的方法，由上述工序2的全部量的化合物，得到3-{[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯四丁基銨(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.01(t,J＝7.2Hz,12H),1.37-1.51(m,8H),1.46(s,9H),1.54-1.75(m,9H),1.82-1.97(m,1H),2.13-2.25(m,1H),2.29-2.40(m,1H),2.77-2.95(m,2H),3.24-3.40(m,9H),3.64-4.16(m,7H),4.36(br.s.,1H),9.16(br.s.,1H)；MSm/z449[M-Bu4N]-.使上述四丁基銨鹽全部通過(guò)三氟乙酸脫保護(hù)，用十八烷基硅膠柱層析精制后，得到標(biāo)題化合物164.7mg(3工序收率34％)。1HNMR(400MHz,D2O)δ1.65-1.89(m,2H),1.92-2.06(m,2H),3.06(d,J＝12.4Hz,1H),3.10-3.22(m,2H),3.90-4.00(m,5H),4.07-4.14(m,3H)；MSm/z351[M+H]+.參考例17(2S,5R)-N-芐基-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(10)工序1(2S,5R)-2-(芐基氨甲酰基)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8)使(2S,5R)-N-芐基-5-((芐氧基)氨基)哌啶-2-甲酰胺(808mg，2.38mmol)溶解于甲醇(8mL)中，在冰冷下加入三乙胺(288mg)和二碳酸二叔丁酯(571mg)，在室溫下攪拌40分鐘。將反應(yīng)液減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標(biāo)題化合物1.04g(收率99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.41(s,9H),1.50-1.72(m,2H),1.75-1.98(m,2H),2.94(br.d.,J＝14.0Hz,1H),3.16(br.s.,1H),4.09-4.26(m,1H),4.16-4.55(m,3H),4.65-4.78(m,3H),5.41(br.s.,1H),7.20-7.41(m,10H)；MSm/z440[M+H]+.工序2(2S,5R)-2-(芐基氨甲酰基)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-2-(芐基氨甲?；?-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-2-(芐基氨甲?；?-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(559mg，1.27mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(329mg)，進(jìn)行冰冷。在冰冷下在上述混合物中加入三光氣(226mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3((3R,6S)-6-(芐基氨甲酰基)哌啶-3-基)(芐氧基)氨基甲酸三氯甲酯或((3R,6S)-6-(芐基氨甲?；?哌啶-3-基)(芐氧基)氨基甲酰氯接著，加入甲磺酸(0.83mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序4(2S,5R)-N-芐基-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.4g/11.5mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯＝1/1洗滌，得到標(biāo)題化合物331mg(收率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.54-1.67(m,1H),1.88-2.08(m,2H),2.36-2.48(m,1H),2.67(d,J＝11.4Hz,1H),2.97(br.d.,J＝11.4Hz,1H),3.28(m,1H),3.96(d,J＝7.3Hz),1H),4.38-4.55(m,2H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(d,J＝11.4Hz,1H),6.95(br.s.,1H),7.20-7.47(m,10H)；MSm/z366[M+H]+.參考例18(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(III-57)[化學(xué)式36]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(201mg，0.758mmol)溶解于脫水二氯甲烷(3.6mL)中，加入N-甲基嗎啉(162mg)，冷卻至0℃。在混合物中加入氯甲酸異丁酯(198.8mg)，攪拌10分鐘后，加入1-羥基吡咯烷-2,5-二酮(167mg)，進(jìn)一步攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物161mg(收率57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.70-1.77(m,1H),2.04-2.27(m,3H),2.80-2.90(m,4H),3.09-3.19(m,2H),3.35(br.s.,1H),4.48(d,J＝6.9Hz,1H),4.92(d,J＝11.3Hz,1H),5.07(d,J＝11.3Hz,1H),7.35-7.45(m,5H)；MSm/z374[M+H]+.參考例19(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)[化學(xué)式37]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(529mg，1.918mmol)溶解于脫水四氫呋喃(5.5mL)中，冷卻至-20℃。在混合物中加入N-甲基嗎啉(445mg)、氯甲酸異丁酯(300mg)，攪拌15分鐘后，加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(394mg)，攪拌0.5小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿(50mL)稀釋，用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘?jiān)芙庥诼确?4mL)中，加入己烷(4mL)，攪拌5分鐘，進(jìn)一步加入己烷(4mL)，攪拌1.5小時(shí)熟化。過(guò)濾取出析出的固體，用氯仿/己烷(2/3)的混合液洗滌，減壓干燥，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物678mg(收率81％)。HPLC：COSMOSIL5C18MS-II4.6X150mm,35℃,0.02MTFA/CH3CN＝50/50,1.0ml/min,UV210nm,RT7.1min；鏡像異構(gòu)體過(guò)量率為99.9％ee以上:CHIRALPAKAD-H、4.6x150mm、40℃,己烷/乙醇＝1/1、UV210nm、1mL/min、RT37.3min(cf.對(duì)映異構(gòu)體16.5min)；Mp196℃；[α]26D+12.686°(c0.885,CHCl3)；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.52(d,J＝9.1Hz,1H),1.70(m,1H),1.78(d,J＝9.1Hz,1H),2.01-2.26(m,3H),3.04-3.17(m,2H),3.32(m,3H),3.45(br.s.,2H),4.41(d,J＝6.7Hz,1H),4.91(d,J＝11.4Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),6.19(br.s.,2H),7.33-7.46(m,5H)；MSm/z438[M+H]+.參考例20(3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[化學(xué)式38]使硫酸羥胺(24.975g，0.152mol)溶解于水(100mL)中，加入(3aR,7aS)-3a,4,7,7a-四氫異苯并呋喃-1,3-二酮(45.228g)。花費(fèi)15分鐘在混合物中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入25％氫氧化鈉水溶液(50g)，在90℃下攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，將析出的結(jié)晶抽濾取出，脫液30分鐘。將濕結(jié)晶在50℃真空干燥2日，得到標(biāo)題化合物42.87g(收率87％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ2.20-2.31(m,2H),2.56-2.65(m,2H),3.08-3.14(m,2H),5.91(dt,J＝0.9,2.7Hz,2H)；MSm/z166[M-H]-.參考例21(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-59)[化學(xué)式39]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1.831g，5mmol)溶解于脫水四氫呋喃(15mL)中，冷卻至-20℃。在混合物中加入氯甲酸異丁酯(751mg)、三乙胺(1.111g)，攪拌15分鐘后，加入(3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例20，919mg)攪拌0.5小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿(150mL)稀釋，用1M鹽酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、飽和食鹽水(60mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘?jiān)芙庥诼确?4mL)中，加入己烷(4mL)，攪拌30分鐘，進(jìn)一步加入己烷(2mL)，攪拌30分鐘熟化。將析出的固體過(guò)濾取出，用氯仿/己烷(2/3)的混合液洗滌，減壓干燥，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物1.419g(收率67％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.77(m,1H),2.08(d,J＝14.2Hz,1H),2.14-2.26(m,2H),2.30(d,J＝13.8Hz,2H),2.55-2.66(m,2H),3.10-3.24(m,4H),3.34(bs,1H),4.45(d,J＝6.4Hz,1H),4.91(d,J＝11.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),5.97(bs,2H),7.34-7.45(m,5H)；MSm/z426[M+H]+.參考例22(3aR,7aS)-2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮[化學(xué)式40]使硫酸羥胺(24.975g，0.152mol)溶解于水(75mL)中，加入(3aR,7aS)-六氫異苯并呋喃-1,3-二酮(48.000g)?；ㄙM(fèi)15分鐘在混合物中一點(diǎn)一點(diǎn)地加入25％氫氧化鈉水溶液(50g)，在90℃下攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，用氯仿50mL提取2次，用無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)濾。將濾液減壓濃縮，使殘?jiān)芙庥诼确轮?，過(guò)濾不溶物，將溶劑減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤胍宜嵋阴ナ蛊淙芙?，將溶劑減壓濃縮，進(jìn)一步真空干燥2日，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物49.35g(收率94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.45(dt,J＝3.0,5.9Hz,4H),1.71-1.90(m,4H),2.84-2.92(m,2H),6.01(brs,1H)；MSm/z168[M-H]-.參考例23(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-60)[化學(xué)式41]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1.831g，5mmol)溶解于脫水四氫呋喃(15mL)中，冷卻至-20℃。在混合物中加入氯甲酸異丁酯(751mg)、三乙胺(1.111g)，攪拌15分鐘后，加入(3aR,7aS)-2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例22，919mg)，攪拌0.5小時(shí)，進(jìn)一步在室溫下攪拌0.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用氯仿(150mL)稀釋，用1M鹽酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、飽和食鹽水(60mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將濾液減壓濃縮。將所得到的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝6/1)，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物1.294g(收率61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50(bs,4H),1.62(bs,1H),1.68-1.84(m,1H),1.91(bs,4H),2.04-2.27(m,2H),3.02(bs,2H),3.15(s,2H),3.35(bs,1H),4.47(d,J＝6.6Hz,1H),4.92(d,J＝11.2Hz,1H),5.07(d,J＝11.4Hz,1H),7.34-7.45(m,5H)；MSm/z428[M+H]+.實(shí)施例1(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯[化學(xué)式42]將(2S,5R)-5-(芐氧基氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的二鹽酸鹽(參考例1，6.64g，19.7mmol)和甲醇(66.4mL)的混合物進(jìn)行冰冷，加入三乙胺(5.57mL)使其溶解。在混合物中加入二碳酸二叔丁酯(4.80g)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物7.68g(定量)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.48-1.73(m,2H),1.89-2.01(m,2H),3.00-3.24(m,2H),3.73(s,3H),4.14-4.23(m,1H),4.65-4.79(m,2H),4.90(br.s.,0.5H),5.46(br.s.,1H),7.27-7.38(m,5H)；MSm/z365[M+H]+.實(shí)施例2(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯[化學(xué)式43]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，383mg，1.09mmol)溶解于脫水乙腈(7.0mL)中，加入碘乙烷(1.7g)和二異丙基乙胺(212mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標(biāo)題化合物339mg(收率82％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(m,3H),1.46(m,9H),1.49-1.75(m,2H),1.84-2.03(m,2H),2.97-3.30(m,3H),4.11-4.27(m,2H),4.61-4.82(m,2H),4.86(br.s.,0.5H),5.47(br.s.,1H),7.24-7.40(m,5H)；MSm/z379[M+H]+.實(shí)施例3(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙基酯1-叔丁酯[化學(xué)式44]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g，3.42mmol)溶解于脫水乙腈(18mL)中，加入溴化烯丙基(496.5mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入二異丙基乙胺(0.586g)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用8％檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物1.14g(收率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.55-1.76(m,2H),1.90-2.03(m,2H),3.04-3.28(m,2H),4.14(m,1H),4.61-4.69(br.s.,2H),4.74(m,2H),5.26(d,J＝10.5Hz,1H),5.35(dd,J＝17.2,1.4Hz,1H),5.49(br.s.,1H),5.92(m,1H),7.29-7.41(m,5H)；MSm/z391[M+H]+.實(shí)施例4(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-芐基酯1-叔丁酯[化學(xué)式45]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，578mg，1.65mmol)溶解于脫水乙腈(8mL)中，加入芐基溴(423mg)、二異丙基乙胺(256mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到標(biāo)題化合物572mg(收率79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.37-1.55(m,10H),1.64-1.73(m,1H),1.91-2.03(m,2H),3.04-3.26(m,2H),4.17-4.25(br.s.,1H),4.68-4.80(m,2H),4.97(br.s.,1H),5.14-5.26(m,2H),5.48(br.s.,1H),7.28-7.40(m,10H)；MSm/z441[M+H]+.實(shí)施例5(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-氰基甲酯[化學(xué)式46]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，350mg，1mmol)溶解于脫水乙腈(7.0mL)中，加入氯乙腈(755mg)和二異丙基乙胺(193mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物384mg(收率99％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.50-1.75(m,2H),1.87-2.06(m,2H),3.08-3.28(m,2H),4.15(m,1H),4.63-4.85(m,4H),4.95(br.s.,0.5H),5.43(br.s.,1H),7.26-7.38(m,5H)；MSm/z390[M+H]+.實(shí)施例6(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氯苯基)酯[化學(xué)式47]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg，2.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(7mL)中，加入4-氯苯酚(308mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(459mg)、4-二甲氨基吡啶(122mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到標(biāo)題化合物727mg(收率79％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.53-1.82(m,3H),2.09(m,1H),3.12-3.32(m,2H),4.20(m,1H),4.68-4.81(m,2H),5.09(br.s.,0.5H),5.49(br.s.,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.28-7.41(m,7H)；MSm/z461[M+H]+.實(shí)施例7(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯[化學(xué)式48]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg，2.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(7mL)中，加入2,4,6-三氯苯酚(473mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(459mg)、4-二甲氨基吡啶(122mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到標(biāo)題化合物926mg(收率88％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(br.s.,9H),1.65-1.91(m,2H),2.08-2.28(m,2H),3.13-3.37(m,2H),4.17-4.41(m,1H),4.65-4.82(m,2H),5.14(br.s.,1H),5.31(br.s.,0.5H),5.50(br.s.,0.5H),7.22-7.45(m,7H)；MSm/z529[M+H]+.實(shí)施例8(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯[化學(xué)式49]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，435mg，1.24mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入2,3,4,5,6-五氟苯酚(274mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(285mg)、4-二甲氨基吡啶(76mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝8/1)，得到標(biāo)題化合物461mg(收率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(br.s.,9H),1.57-1.72(m,1H),1.77-1.88(m,1H),2.01-2.26(m,2H),3.06-3.39(m,2H),4.17-4.34(m,1H),4.66-4.82(m,2H),5.06(br.s.,1H),5.27(br.s.,0.5H),7.25-7.39(m,5H)；MSm/z517[M+H]+.實(shí)施例9(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-硝基苯基)酯[化學(xué)式50]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.40g，4.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(15mL)，加入4-硝基苯酚(667mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(920mg)、4-二甲氨基吡啶(244mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專帽涞?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物1.52g(收率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.49(s,9H),1.58-1.82(m,2H),2.04-2.21(m,2H),3.20-3.35(m,2H),4.18(m,1H),4.67-4.82(m,2H),5.07(br.s.,1H),6.90(d,J＝7.9Hz,2H),7.29-7.39(m,5H),8.15(d,J＝7.9Hz,2H)；MSm/z416[M+H]+.實(shí)施例10(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氰基苯基)酯[化學(xué)式51]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，565mg，1.61mmol)溶解于脫水二氯甲烷(6mL)，加入4-氰基苯酚(230mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(370mg)、4-二甲氨基吡啶(98mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專帽涞?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標(biāo)題化合物464mg(收率64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(brs,9H),1.58-1.86(m,2H),2.00-2.22(m,2H),3.11-3.35(m,2H),3.92(s,3H),4.12-4.33(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.11(br.s.,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.26-7.41(m,5H),8.07(br.d.,J＝8.1Hz,2H)；MSm/z452[M+H]+.實(shí)施例11(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氨甲?；交?酯[化學(xué)式52]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.54g，4.40mmol)溶解于脫水二氯甲烷(20mL)中，進(jìn)行冰冷。依次加入4-羥基苯甲酰胺(742mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.01g)、4-二甲氨基吡啶(273mg)，在室溫下攪拌45分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用冰冷的10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-0/10)，得到標(biāo)題化合物1.45g(收率70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),1.60-1.83(m,2H),2.05-2.20(m,2H),3.10-3.35(m,1H),4.10-4.35(m,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.77(d,J＝11.6Hz,1H),4.93(br.s.,0.5H),5.10(br.s.,0.5H),5.50(br.s.,1H),5.55-6.25(m,2H),7.18(m,2H),7.29-7.39(m,5H),7.85(m,2H)；MSm/z470[M+H]+.實(shí)施例12(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯[化學(xué)式53]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，720mg，2.05mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入4-甲氧基羰基苯酚(375mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(473mg)、4-二甲氨基吡啶(125mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標(biāo)題化合物834mg(收率84％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(br.s.,9H),1.58-1.86(m,2H),2.00-2.22(m,2H),3.11-3.35(m,2H),3.92(s,3H),4.12-4.33(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.11(br.s.,1H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.26-7.41(m,5H),8.07(br.d.,J＝8.1Hz,2H)；MSm/z485[M+H]+.實(shí)施例13(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲基磺?；交?酯[化學(xué)式54]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，898mg，2.56mmol)溶解于脫水二氯甲烷(16mL)，加入4-甲基磺?；椒?530mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(590mg)、4-二甲氨基吡啶(157mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物839mg(收率65％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(br.s.,9H),1.60-1.84(m,2H),2.02-2.24(m,2H),3.06(s,3H),3.18-3.38(m,2H),4.07-4.24(m,1H),4.66-4.84(m,2H),5.08(br.s.,1H),7.25-7.42(m,7H),7.99(m,2H)；MSm/z505[M+H]+.實(shí)施例14(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氨磺酰苯基)酯[化學(xué)式55]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，746mg，2.13mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入4-羥基苯磺酰胺(442mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(490mg)、4-二甲氨基吡啶(130mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物375mg(收率35％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(s,9H),1.54-1.84(m,2H),1.97-2.22(m,2H),3.08-3.36(m,2H),4.11-4.23(m,1H),4.66-4.81(m,2H),4.94(m,1H),5.47(br.s.,1H),7.19-7.45(m,7H),7.95(br.d.,J＝8.1Hz,2H)；MSm/z506[M+H]+.實(shí)施例15(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(喹啉-8-基)酯[化學(xué)式56]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg，2.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(7mL)中，加入8-羥基喹啉(348mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(459mg)、4-二甲氨基吡啶(122mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專帽涞?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標(biāo)題化合物655mg(收率69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.36-1.57(m,9H),1.79-1.93(m,1H),2.04-2.48(m,3H),3.25-3.66(m,2H),4.17-4.35(m,1H),4.71-4.85(m,2H),5.20(br.s.,0.5H),5.35(br.s.,0.5H),5.58(br.s.,1H),7.26-7.57(m,8H),7.72(br.d.,J＝8.2Hz,1H),8.16(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(m,1H)；MSm/z478[M+H]+.實(shí)施例16(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯[化學(xué)式57]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，824mg，2.35mmol)溶解于脫水二氯甲烷(7mL)中，加入5-氯-8-羥基喹啉(507mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(541mg)、4-二甲氨基吡啶(144mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到標(biāo)題化合物841mg(收率70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.61(m,9H),1.80-1.92(m,1H),2.01-2.43(m,3H),3.24-3.64(m,2H),4.16-4.35(m,1H),4.69-4.84(m,2H),5.18(br.s.,0.5H),5.34(br.s.,0.5H),5.57(br.s.,1H),7.24-7.45(m,6H),7.52(br.s.,1H),7.60(d,J＝7.9Hz,1H),8.54(br.d.,J＝7.6Hz,1H),8.87(br.d.,J＝3.7Hz,1H)；MSm/z512[M+H]+.實(shí)施例17(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(吡啶-2-基)酯[化學(xué)式58]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，813mg，2.32mmol)溶解于脫水二氯甲烷(16mL)中，進(jìn)行冰冷。依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(494mg)、2-羥基吡啶(239mg)、4-二甲氨基吡啶(142mg)，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，用冰冷的10％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)，得到標(biāo)題化合物586mg(收率59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),1.70-1.85(m,2H),2.08-2.21(m,2H),3.16-3.38(m,2H),4.09-4.34(m,1H),4.72(d,J＝11.6Hz,1H),4.77(d,J＝11.6Hz,1H),4.98(br.s.,0.5H),5.16(br.s.,0.5H),5.50(br.s.,1H),7.20-7.40(m,7H),7.80(m,1H),8.41(m,1H)；MSm/z428[M+H]+.實(shí)施例18(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((二乙基氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式59]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，848mg，2.42mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入85％N-羥基二乙胺水溶液(0.84mL)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(557mg)、4-二甲氨基吡啶(148mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專帽涞?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物350mg(收率33％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27(m,3H),1.46(m,9H),1.49-1.75(m,2H),1.84-2.03(m,2H),2.97-3.30(m,3H),4.11-4.27(m,2H),4.61-4.82(m,2H),4.86(br.s.,0.5H),5.47(br.s.,1H),7.24-7.40(m,5H)；MSm/z422[M+H]+.實(shí)施例19(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式60]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，2.54g，7.26mmol)溶解于脫水二氯甲烷(25mL)中，依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.67g)和二異丙基乙胺(1.22g)。在混合物中加入苯乙酮肟(1.47g)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物1.434g(收率42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.53(s,9H),1.61-1.81(m,2H),2.05(m,2H),2.37(s,3H),3.11-3.38(m,2H),4.19-4.37(m,1H),4.64-4.83(m,2H),5.51(br.s.,1H),7.25-7.51(m,10H)；MSm/z468[M+H]+.實(shí)施例20(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯[化學(xué)式61]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.40g，4.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(15mL)中，加入2-羥基-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(782mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(920mg)、4-二甲氨基吡啶(244mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物1.71g(收率86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.39-1.57(m,9H),1.72-1.88(m,2H),2.09-2.25(m,2H),3.13-3.26(m,1H),3.34(br.s.,1H),4.18-4.30(m,1H),4.69-4.80(m,2H),5.11(br.s.,0.5H),5.41(br.s.,0.5H),5.49(br.s.,1H),7.24-7.40(m,5H),7.76-7.83(m,2H),7.85-7.93(m,2H)；MSm/z496[M+H]+.實(shí)施例21(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-(1H-苯并三唑-1-基)酯1-叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-[(3-氧-1H-苯并三唑-1-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式62]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，401mg，1.14mmol)溶解于脫水二氯甲烷(4mL)中，加入1-羥基苯并三唑(210mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(263mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，作為混合物得到標(biāo)題化合物333mg(收率62％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.64(m,9H),1.69-1.92(m,2H),2.08-2.38(m,2H),3.18-3.48(m,2H),4.05-4.16(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.25(dd,J＝5.7&3.9Hz,1H),7.25-7.47(m,7H),7.55(m,1H),8.08(m,1H)；MSm/z468[M+H]+.實(shí)施例22(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3(4H)-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-[(3-氧-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-1(4H)-基)羰基]哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式63]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，402mg，1.15mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入3-羥基-1,2,3-苯并三嗪-4(3H)-酮(224mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(264mg)、4-二甲氨基吡啶(70mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，作為混合物得到標(biāo)題化合物482mg(收率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.37-1.60(m,9H),1.75-1.94(m,2H),2.11-2.33(m,2H),3.20-3.43(m,2H),4.20-4.34(m,1H),4.66-4.82(m,2H),5.19(br.s.,1H),5.48(br.s,1H),7.25-7.44(m,5H),7.85(m,1H),8.02(m,1H),8.24(d,J＝7.9Hz,1H),8.36(d,J＝8.1Hz,1H)；MSm/z496[M+H]+.實(shí)施例23(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((十二烷基硫基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式64]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g，3.42mmol)在Ar氣氛圍下溶解于脫水二氯甲烷(12mL)中，在-78℃下滴加氯甲酸異丁酯(490mg)后，在該溫度下加入二異丙基乙胺(464mg)。攪拌30分鐘后，花費(fèi)1分鐘緩緩滴加1-十二烷基硫醇(830mg)后，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用8％檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到油狀的標(biāo)題化合物104mg(收率6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.82-0.97(m,5H),1.14-1.40(m,12H),1.41-1.67(m,17H),1.79-2.15(m,2H),2.88(m,2H),3.13(m,2H),3.88(m,1H),4.27(m,1H),4.61-4.81(m,2H),5.41(br.s.,1H),7.28-7.41(m,5H),MSm/z535[M+H]+.實(shí)施例24(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((4-(叔丁基)苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式65]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g，3.42mmol)溶解于脫水二氯甲烷(18mL)，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(690mg)。在混合物中加入4-叔丁基苯硫酚(0.522g)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用8％檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物108.8mg(收率6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.27-1.36(m,18H),1.67-1.77(m,2H),1.87-2.18(m,2H),3.11-3.32(m,2H),4.26-4.46(m,1H),4.67-4.83(m,2H),5.45(br.s.,1H),7.25-7.51(m,9H)；MSm/z499[M+H]+.實(shí)施例25(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((4-硝基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式66]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.2g，3.42mmol)溶解于脫水二氯甲烷(18mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(983mg)。在混合物中加入4-硝基苯硫酚(0.707g)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用8％檸檬酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物371mg(收率22％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.55(s,9H),1.58(m,2H),2.07(m,2H),3.05-3.34(m,2H),4.27-4.52(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.77-4.85(m,1H),5.43(br.s.,1H),7.31-7.42(m,5H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),8.28(d,J＝8.8Hz,2H)；MSm/z488[M+H]+.實(shí)施例26(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式67]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.75g，5.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(18mL)，在冰冷下依次加入2,2’-二硫二吡啶(1.348g，6.0mmol)和三苯基膦(1.622g，6.0mmol)。然后，在室溫下攪拌0.6小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物2.03g(收率91％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.61-1.71(m,2H),1.91-2.13(m,2H),3.08-3.33(m,2H),4.27-4.45(m,1H),4.68-4.79(m,2H),5.41(br.s.,1H),7.26-7.39(m,6H),7.61(m,1H),7.74(td,J＝7.7&.8Hz,1H),8.64(br.s.,1H)；MSm/z444[M+H]+.實(shí)施例27(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式68]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.75g，5.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(18mL)，在冰冷下依次加入2,2’-二硫雙(5-硝基吡啶)(1.94g)和三苯基膦(1.622g)。然后，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮，將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物2.306g(收率94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65(m,2H),2.02(m,2H),3.07-3.28(m,2H),4.272-4.51(m,1H),4.67-4.80(m,2H),5.17(br.s.,1H),7.26-7.41(m,5H),7.93(m,1H),8.50(dd,J＝8.7&2.7Hz,1H),9.40(br.s.,1H)；MSm/z489[M+H]+.實(shí)施例28(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式69]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，379mg，1.08mmol)溶解于脫水二氯甲烷(7mL)，加入1,3-噻唑烷-2-硫酮(184mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(295mg)、4-二甲氨基吡啶(63mg)，在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物288mg(收率59％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(brs,9H),1.49-1.90(m,3H),2.09-2.21(m,1H),3.13-4.22(m,5H),4.45-4.63(m,2H),4.66-4.78(m,2H),4.74(d,J＝11.5Hz,1H),5.44(br.s.,1H),6.19(br.s.,0.5H),6.51(br.s.,0.5H),7.24-7.39(m,5H)；MSm/z452[M+H]+.實(shí)施例29(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯[化學(xué)式70]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，755mg，2.15mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入1,3-噁唑烷-2-硫酮(267mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(496mg)、4-二甲氨基吡啶(55mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物334mg(收率36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.44(br.s.,9H),1.49-1.90(m,3H),2.09-2.21(m,1H),3.13-4.22(m,5H),4.45-4.63(m,2H),4.66-4.78(m,2H),4.74(d,J＝11.5Hz,1H)5.44(br.s.,1H),6.19(br.s.,0.5H),6.51(br.s.,0.5H),7.24-7.39(m,5H)；MSm/z436[M+H]+.實(shí)施例30(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(II-30)[化學(xué)式71]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，6.75g，19.26mmol)溶解于脫水二氯甲烷(80mL)中，加入1-羥基吡咯烷-2,5-二酮(6.65g)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.62g)、4-二甲氨基吡啶(1.2g)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂?，用冰冷?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物5.61g(收率71％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.42-1.54(m,9H),1.70-1.77(m,2H),2.09-2.21(m,2H),2.84(br.s.,4H),3.13-3.26(m,1H),3.29(br.s.,1H),4.18-4.27(m,1H),4.67-4.78(m,2H),5.06(br.s.,0.5H),5.35(br.s.,0.5H),5.46(br.s.,1H),7.28-7.39(m,5H)；MSm/z448[M+H]+.實(shí)施例31(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯(II-31)[化學(xué)式72]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，1.40g，4.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(15mL)中，加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(859mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(920mg)、4-二甲氨基吡啶(244mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴ハ♂專帽涞?0％檸檬酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物1.87g(收率92％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.52(m,1H),1.65-1.83(m,3H),1.93-2.19(m,2H),3.09-3.23(m,2H),3.26(m,1H),3.32(br.s.,2H),3.44(br.s.,2H),4.12-4.24(m,1H),4.68(d,J＝11.5Hz,1H),4.74(d,J＝11.5Hz,1H),4.99(br.s.,0.5H),5.28(br.s.,0.5H),5.44(br.s.,1H),6.20(br.s.,2H),7.24-7.40(m,5H)；MSm/z512[M+H]+.實(shí)施例32(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯[化學(xué)式73]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-甲酯(實(shí)施例1，364mg，1mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸甲酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸甲酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸甲酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)。在混合物中加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物215mg(3工序總收率74％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.26(m,1H),1.63-1.73(m,1H),1.99-2.15(m,2H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.07(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.32(m,1H),3.78(s,3H),4.08-4.17(m,1H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),7.33-7.46(m,5H)；MSm/z291[M+H]+.實(shí)施例33(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯[化學(xué)式74]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-乙酯(實(shí)施例2，398mg，1.05mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸乙酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸乙酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸乙酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/3)，得到標(biāo)題化合物271mg(3工序總收率85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.30(m,3H),1.55-1.76(m,1H),1.97-2.17(m,3H),2.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.06(br.d.,J＝12.0Hz,1H),3.32(m,1H),4.10(m,1H),4.17-4.31(m,2H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),7.31-7.47(m,5H)；MSm/z305[M+H]+.實(shí)施例34(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙酯[化學(xué)式75]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙基酯1-叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙基酯1-叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-烯丙基酯1-叔丁酯(實(shí)施例3，390mg，1.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(258mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌20分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸烯丙酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸烯丙酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(947mg)，攪拌40分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸烯丙酯將上述工序2的混合物滴加到1M碳酸氫鉀水溶液(9mL)中，攪拌一整夜，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到油狀物的標(biāo)題化合物38.4mg(3工序總收率12％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.69(m,1H),2.02-2.15(m,3H),2.93(d,J＝12.0Hz,1H),3.07(m,1H),3.31(m,1H),4.14(dd,J＝6.5,2.6Hz,1H),4.67(ddd,J＝5.9,1.5,1.2Hz,1H),4.91(d,J＝11.5Hz,1H),5.06(d,J＝11.5Hz,1H),5.26(m,1H),5.34(m,1H),5.92(m,1H),7.36-7.42(m,5H)；MSm/z317[M+H]+.實(shí)施例35(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐酯[化學(xué)式76]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-芐基酯1-叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-芐基酯1-叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸2-芐基酯1-叔丁酯(實(shí)施例4，451mg，1.02mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸芐酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸芐酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸芐酯將上述工序2的混合物滴加到1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(65mL)稀釋，用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物301mg(3工序總收率80％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.59-1.68(m,1H),2.01-2.20(m,3H),2.89(d,J＝11.9Hz,2H),3.05(d,J＝11.9Hz,2H),3.30(br.s.,1H),4.16(m,1H),4.92(d,J＝11.4Hz,1H),5.07(d,J＝11.4Hz,1H),5.24(s,2H),7.32-7.46(m,10H)；MSm/z367[M+H]+.實(shí)施例36(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸氰基甲酯[化學(xué)式77]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(氰基甲基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(氰基甲基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-氰基甲酯(實(shí)施例5，403mg，1.03mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸氰基甲酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸氰基甲酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸氰基甲酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物228mg(3工序總收率70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.53(m,1H),1.63-1.75(m,1H),2.03-2.23(m,2H),2.86(d,J＝12.0Hz,1H),3.07-3.14(m,1H),3.34(m,1H),4.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.80(m,2H),4.91(d,J＝11.4Hz,1H),5.06(d,J＝11.4Hz,1H),7.33-7.47(m,5H)；MSm/z316[M+H]+.實(shí)施例37(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氯苯基酯[化學(xué)式78]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氯苯基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氯苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氯苯基)酯(實(shí)施例6，504mg，1.09mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-氯苯基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-氯苯基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氯苯基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到標(biāo)題化合物207mg(3工序總收率49％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.80(m,1H),2.06-2.28(m,3H),3.05(d,J＝11.9Hz,1H),3.16(dt,J＝11.9&3.1Hz,1H),3.37(m,1H),4.36(dd,J＝7.2&1.9Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.08(d,J＝11.4Hz,1H),7.05(m,2H),7.31-7.49(m,7H)；MSm/z387[M+H]+.實(shí)施例38(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,4,6-三氯苯基酯[化學(xué)式79]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,4,6-三氯苯基)酯(實(shí)施例7，530mg，1.00mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸2,4,6-三氯苯基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸2,4,6-三氯苯基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,4,6-三氯苯基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)，得到標(biāo)題化合物207mg(3工序總收率45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.81(m,1H),2.07-2.19(m,1H),2.25-2.35(m,2H),3.19(m,1H),3.34(m,1H),4.50(t,J＝4.7Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),7.32-7.52(m,7H)；MSm/z455[M+H]+實(shí)施例39(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯基酯[化學(xué)式80]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,3,4,5,6-五氟苯基)酯(實(shí)施例8，524mg，1.00mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)。在混合物中加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝6/1)，得到標(biāo)題化合物295mg(3工序總收率66％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.65-1.80(m,1H),2.07-2.36(m,3H),2.98(d,J＝12.0Hz,1H),3.19(m,1H),3.37(m,1H),4.50(d,J＝7.2Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),7.32-7.49(m,5H)；MSm/z443[M+H]+實(shí)施例40(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-硝基苯基酯[化學(xué)式81]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-硝基苯基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-硝基苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-硝基苯基)酯(實(shí)施例9，470mg，1mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-硝基苯基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-硝基苯基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-硝基苯基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物211mg(3工序總收率53％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.69-1.81(m,1H),2.09-2.32(m,3H),3.04(d,J＝11.9Hz,1H),3.18(m,1H),3.39(m,1H),4.41(dd,J＝7.5&1.9Hz,1H),4.94(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),7.28-7.34(m,2H),7.35-7.53(m,5H),8.25-8.38(m,2H)；MSm/z398[M+H]+.實(shí)施例41(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氰基苯基酯[化學(xué)式82]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氰基苯基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氰基苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氰基苯基)酯(實(shí)施例10，460mg，1.02mmol)溶解于脫水二氯甲烷(6mL)，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(170mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-氰基苯基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-氰基苯基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氰基苯基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物73mg(3工序總收率19％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.82(m,1H),2.06-2.30(m.3H),3.06(m,1H),3.17(m,1H),3.38(m,1H),3.92(m,3H),4.39(dd,J＝7.2&2.0Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),7.13-7.50(m,7H),8.04-8.17(m,2H)；MSm/z378[M+H]+.實(shí)施例42(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氨甲?；交化學(xué)式83]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氨甲?；交?酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氨甲酰基苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-氨甲?；交?酯(實(shí)施例11，739mg，1.57mmol)溶解于脫水二氯甲烷(14mL)，進(jìn)行冰冷。加入二異丙基乙胺(407mg)、三光氣(275mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-氨甲?；交セ?2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-氨甲?；交サ募谆撬猁}冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(1.04mL)，攪拌15分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氨甲?；交⑸鲜龉ば?的混合物滴加到冰冷1M的碳酸氫鉀水溶液(1.76g/18mL)中，攪拌0.5小時(shí)后，加入乙酸乙酯(70mL)進(jìn)行分層后，將有機(jī)層用10％檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2-0/10)，得到標(biāo)題化合物382mg(3工序總收率61％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.70-1.80(m,1H),2.08-2.30(m,3H),3.07(d,J＝12.0Hz,1H),3.18-3.20(m,1H),3.39(m,1H),4.39(dd,J＝7.1&2.2Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.08(d,J＝11.4Hz,1H),5.50-6.30(m,2H),7.20(m,2H),7.35-7.53(m,5H),7.86(m,2H)；MSm/z396[M+H]+.實(shí)施例43(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯[化學(xué)式84]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲氧基羰基苯基)酯(實(shí)施例12，628mg，1.30mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物180mg(3工序總收率34％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.67-1.82(m,1H),2.06-2.30(m.3H),3.06(m,1H),3.17(m,1H),3.38(m,1H),3.92(m,3H),4.39(dd,J＝7.2&2.0Hz,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),7.13-7.50(m,7H),8.04-8.17(m,2H)；MSm/z411[M+H]+.實(shí)施例44(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲基磺?；交化學(xué)式85]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲基磺?；交?酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲基磺?；交?酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(4-甲基磺?；交?酯(實(shí)施例13，493mg，0.98mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-甲基磺?；交セ?2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸4-甲基磺?；交サ募谆撬猁}冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲基磺?；交⑸鲜龉ば?的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5h，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯(1/1)洗滌，過(guò)濾取出，干燥，得到標(biāo)題化合物239mg(3工序總收率57％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.69-1.81(m,1H),2.07-2.34(m.3H),2.99-3.11(m,4H),3.13-3.23(m,1H),3.39(m,1H),4.41(d,J＝5.5Hz,1H),4.94(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.4Hz,1H),7.29-7.58(m,7H),7.94-8.11(m,2H)；MSm/z431[M+H]+.實(shí)施例45(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸喹啉-8-基酯[化學(xué)式86]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(喹啉-8-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(喹啉-8-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(喹啉-8-基)酯(實(shí)施例15，488mg，1.02mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸喹啉-8-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸喹啉-8-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸喹啉-8-基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物265mg(3工序總收率64％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.87-2.02(m,1H),2.07-2.21(m,1H),2.24-2.39(m,1H),2.45(dd,J＝15.3&6.8Hz,1H),3.20(brd,J＝12.0Hz,1H),3.44(br.s.,1H),3.83(d,J＝12.0Hz,1H),4.58(d,J＝7.7Hz,1H),4.96(d,J＝11.3Hz,1H),5.11(d,J＝11.3Hz,1H),7.29-7.57(m,8H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.16(m,1H),8.80(m,1H)；MSm/z404[M+H]+實(shí)施例46(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯[化學(xué)式87]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(5-氯喹啉-8-基)酯(實(shí)施例16，586mg，1.14mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸5-氯喹啉-8-基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)墓腆w用少量的乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物178mg(3工序總收率36％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.84-1.99(m,1H),2.09-2.21(m,1H),2.24-2.48(m,2H),3.20(m,1H),3.42(br.s.,1H),3.75(d,J＝12.0Hz,1H),4.57(d,J＝7.7Hz,1H),4.96(d,J＝11.4Hz,1H),5.12(d,J＝11.4Hz,1H),7.33-7.58(m,7H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),8.57(dd,J＝8.6&1.6Hz,1H)8.86(dd,J＝4.2&1.6Hz,1H)；MSm/z438[M+H]+實(shí)施例47(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸二乙基氨基酯[化學(xué)式88]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((二乙基氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((二乙基氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((二乙基氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例18，424mg，1.00mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((二乙基氨基)氧)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((二乙基氨基)氧)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸二乙基氨基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物203mg(3工序總收率58％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.05-1.18(m,6H),1.64-1.80(m,1H),1.97-2.19(m,3H),2.88-2.99(m,4H),3.04(s,2H),3.30(br.s.,1H),4.13(m,1H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.05(d,J＝11.4Hz,1H),7.29-7.48(m,5H)；MSm/z348[M+H]+.實(shí)施例48(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮[化學(xué)式89]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例19，1.434g，3.067mmol)溶解于脫水二氯甲烷(32mL)，加入二異丙基乙胺(792mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(518mg)，攪拌15分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2((3R,6S)-6-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸三氯甲基芐氧基酯或(芐氧基)((3R,6S)-6-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)哌啶-3-基)氨基甲酰氯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(2.95g)，攪拌30分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-((((1-苯基亞乙基)氨基)氧)羰基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(33mL)中，攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物66mg(3工序總收率6％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.81(m,1H),2.03-2.22(m,2H),2.38(m,1H),2.41(s.,3H),3.09(m,1H),3.16(m,1H),3.25(br.s.,1H),4.33(m,1H),4.93(d,J＝11.4Hz,1H),5.08(d,J＝11.5Hz,1H),7.32-7.49(m,8H),7.75(m,2H)；MSm/z394[M+H]+.實(shí)施例49(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯[化學(xué)式90]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)酯(實(shí)施例20，495mg，1mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物374mg(3工序總收率89％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.75-1.79(m,1H),2.09-2.29(m,3H),3.20(m,2H),3.38(br.s.,1H),4.54(d,J＝6.9Hz,1H),5.00(d,J＝11.4Hz,1H),5.08(d,J＝11.4Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),7.77-7.85(m,2H),7.85-7.93(m,2H)；MSm/z422[M+H]+.實(shí)施例50(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-十二烷基酯[化學(xué)式91]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((十二烷基硫基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((十二烷基硫基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((十二烷基硫基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例23，104mg，0.194mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(50.2mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(33mg)，攪拌40分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((十二烷基硫基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((十二烷基硫基)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(186mg)，攪拌20分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-十二烷基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(2mL)中，攪拌0.7小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到油狀的標(biāo)題化合物33.4mg(3工序總收率37％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ0.82-0.97(m,5H),1.21-1.33(m,15H),1.50-1.62(m,4H),2.00(m,2H),2.21(m,1H),2.79(d,J＝11.9Hz,1H),2.88(m,2H),3.07(d,J＝11.9Hz,1H),3.29(br.s.,1H),4.06(m,1H),4.91(d,J＝11.5Hz,1H),5.05(d,J＝11.4Hz,1H),7.33-7.44(m,5H)；MSm/z461[M+H]+.實(shí)施例51(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(4-叔丁基苯基)酯[化學(xué)式92]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((4-叔丁基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((4-叔丁基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((4-叔丁基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例24，194mg，0.389mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(100mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(65.8mg)，攪拌45分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((4-叔丁基苯基)硫代)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((4-(叔丁基)苯基)硫代)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(373mg)，攪拌30分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(4-叔丁基苯基)酯將上述工序2的混合物滴加到1M碳酸氫鉀水溶液(4.2mL)中，攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯(3/1，8mL)、己烷(2×8mL)洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物68mg(3工序總收率41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.32(s,9H),1.54(m,1H),2.01(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.90(d,J＝12.0Hz,1H),3.17(d,J＝11.7Hz,1H),3.32(br.s.,1H),4.21(d,J＝6.9Hz,1H),4.93(d,J＝11.5Hz,1H),5.07(d,J＝11.5Hz,1H),7.31-7.46(m,9H)；MSm/z425[M+H]+.實(shí)施例52(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(4-硝基苯基)酯[化學(xué)式93]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((4-硝基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((4-硝基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((4-硝基苯基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例25，371mg，0.76mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(196mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(128mg)，攪拌20分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((4-硝基苯基)硫代)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((4-硝基苯基)硫代)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(730mg)，攪拌25分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(4-硝基苯基)酯將上述工序2的混合物滴加到1M碳酸氫鉀水溶液(8mL)中，攪拌2小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，將殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯(5/1，2×6mL)洗滌，真空干燥，得到黃色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物87.3mg(3工序總收率28％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.58(m,1H),2.07(m,2H),2.19-2.34(m,1H),2.87(d,J＝11.9Hz,1H),3.23(d,J＝11.9Hz,1H),3.36-3.48(br.s.,1H),4.25(d,J＝6.4Hz,1H),4.95(d,J＝11.4Hz,1H),5.09(d,J＝11.5Hz,1H),7.37-7.49(m,5H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),8.24(d,J＝8.8Hz,2H)；MSm/z414[M+H]+.實(shí)施例53(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(吡啶-2-基)酯[化學(xué)式94]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例26，886mg，2.0mmol)溶解于脫水二氯甲烷(16mL)，加入二異丙基乙胺(516mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(338mg)，攪拌15分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(1922mg)，攪拌30分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(吡啶-2-基)酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(16mL)中，攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.1M鹽酸(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物84mg(3工序總收率11％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.56(m,1H),2.02(m,2H),2.18-2.28(m,1H),2.94(d,J＝12.0Hz,1H),3.20(m,1H),3.34(br.s.,1H),4.21(m,1H),4.92(d,J＝11.5Hz,1H),5.07(d,J＝11.5Hz,1H),7.30-7.46(m,6H),7.50(m,1H),7.56(td,J＝7.9&0.9Hz,1H),8.66(m,1H)；MSm/z370[M+H]+.實(shí)施例54(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(5-硝基吡啶-2-基)酯[化學(xué)式95]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例27，2.31g，4.72mmol)溶解于脫水二氯甲烷(32mL)，加入二異丙基乙胺(1.22g)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(803mg)，攪拌15分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-(((5-硝基吡啶-2-基)硫代)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(4.53g)，攪拌30分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(5-硝基吡啶-2-基)酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(52mL)中，攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)溶劑用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用0.1M鹽酸(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)、飽和食鹽水(300mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物34.8mg(3工序總收率2％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.50-1.69(m,1H),2.00-2.12(m,2H),2.19-2.31(m,1H),2.87(d,J＝11.9Hz,1H),3.22(d,J＝11.9Hz,1H),3.36-3.40(m,1H),4.27(d,J＝5.9Hz,1H),4.93(d,J＝11.5Hz,1H),5.07(d,J＝11.4Hz,1H),7.36-7.47(m,5H),7.86(dd,J＝8.7,0.6Hz,1H),8.50(dd,J＝8.6&2.8Hz,1H),9.41(dd,J＝2.7&0.6Hz,1H)；MSm/z415[M+H]+.實(shí)施例55(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-[(2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮[化學(xué)式96]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例28，444mg，0.98mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-[(2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物167mg(3工序總收率45％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.72-1.88(m,1H),2.00-2.18(m,3H),3.19-3.41(m,5H),4.56(ddd,J＝11.7&7.4&5.4Hz,1H),4.70(ddd,J＝11.7&9.1&7.4Hz,1H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.03(d,J＝11.4Hz,1H),5.30(m,1H),7.31-7.49(m,5H)；MSm/z378[M+H]+.實(shí)施例56(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-[(2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮[化學(xué)式97]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實(shí)施例29，330mg，0.76mmol)溶解于脫水二氯甲烷(6mL)中，加入二異丙基乙胺(196mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(135mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)哌啶或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)-2-((2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基)哌啶的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.50mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-[(2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(0.83g/7mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)，得到標(biāo)題化合物116mg(3工序總收率42％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.72-1.88(m,1H),2.00-2.18(m,3H),3.19-3.41(m,5H),4.56(ddd,J＝11.7&7.4&5.4Hz,1H),4.70(ddd,J＝11.7&9.1&7.4Hz,1H),4.90(d,J＝11.4Hz,1H),5.03(d,J＝11.4Hz,1H),5.30(m,1H),7.31-7.49(m,5H)；MSm/z362[M+H]+.實(shí)施例57a(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(III-57)[化學(xué)式98]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)酯(實(shí)施例30，447mg，1mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(259mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌1.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(961mg)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯在上述工序2的混合物中滴加二異丙基乙胺(1.43g)，攪拌0.5小時(shí)，將反應(yīng)溶劑減壓濃縮。將殘?jiān)靡宜嵋阴?65mL)稀釋，用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯(1/1，2mL)、己烷/乙酸乙酯(2/1，2mL)、己烷(2mL)依次洗滌，真空干燥，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物274mg(3工序總收率73％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例18的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例57b(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(III-57)連續(xù)合成1使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，354mg，1mmol)溶解于脫水乙腈(8mL)，加入二異丙基乙胺(194mg)和4-二甲氨基吡啶(12mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入雙(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)碳酸酯(384mg)，在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴?65mL)稀釋，用10％檸檬酸(20mL)洗滌后，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)攪拌15分鐘。使有機(jī)層分層，用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，使溶劑減壓餾去，得到殘?jiān)?36mg(工序收率98％)。使該殘?jiān)咳芙庥诿撍燃淄?8mL)中，加入二異丙基乙胺(259mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌1小時(shí)，接著，加入甲磺酸(961mg)，攪拌5分鐘。將混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯(1/1，2mL)、己烷/乙酸乙酯(2/1，2mL)、己烷(2mL)依次洗滌，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物260mg(總收率58％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例18的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例57c(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(III-57)連續(xù)合成2使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，700mg，2mmol)溶解于脫水四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-20℃。在混合物中依次滴加氯甲酸異丁酯(300mg)和三乙胺(444mg)，攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加入1-羥基吡咯烷-2,5-二酮(253mg)，攪拌30分鐘，在室溫下進(jìn)一步攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(35mL)稀釋，用10％檸檬酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將溶劑減壓餾去，得到殘?jiān)?85mg。將該殘?jiān)咳芙庥诿撍确?10mL)中，加入三乙胺(303mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(237mg)，攪拌30分鐘，加入甲醇(0.1mL)，攪拌30分鐘。接著，滴加甲磺酸(1.3mL)的二氯甲烷(4.0mL)溶液，進(jìn)一步攪拌30分鐘。將混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(2.4g/20mL)中，攪拌30分鐘，加入氯仿(10mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)依次洗滌。將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。在殘?jiān)羞M(jìn)行接種，在固體中加入己烷/乙酸乙酯(1/2，3mL)，攪拌，過(guò)濾，用己烷/乙酸乙酯(1/1，3mL)、己烷(3mL)依次洗滌，得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物556mg(總收率75％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例18的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例58a(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)[化學(xué)式99]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基)酯(實(shí)施例31，512mg，1mmol)溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(260mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(169mg)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束(MSm/z575[M+H]+)。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲磺酸(0.65mL)，攪拌5分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(1.1g/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)械墓腆w用乙酸乙酯/己烷(1：2)洗滌，干燥，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物346mg(3工序總收率79％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例19的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例58b(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)連續(xù)合成1使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，368mg，1.05mmol)溶解于脫水二氯甲烷(4mL)，加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(207mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中依次加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(221mg)、4-二甲氨基吡啶(13mg)，在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)液減壓濃縮后的殘?jiān)靡宜嵋阴?30mL)稀釋，用冰冷的10％檸檬酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將溶劑減壓餾去所得到的殘?jiān)?41mg全部溶解于脫水二氯甲烷(8mL)中，加入二異丙基乙胺(155mg)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(119mg)，攪拌0.5小時(shí)，接著，加入甲磺酸(0.52mL)，攪拌5分鐘。將混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(801mg/9mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入乙酸乙酯(65mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將溶劑減壓濃縮后的殘?jiān)械墓腆w用己烷/乙酸乙酯(1/3)洗滌，過(guò)濾取出干燥，得到標(biāo)題化合物346mg(總收率75％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例19的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例58c(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(III-58)連續(xù)合成2使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，14.0g，41.09mmol)溶解于脫水四氫呋喃(200mL)中，冷卻至-20℃左右。在混合物中滴加氯甲酸異丁酯(6.11g)，接著，滴加三乙胺(8.86g)，在相同溫度下攪拌15分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入(1R,2S,6R,7S)-4-羥基-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-3,5-二酮(7.87g)，在相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(700mL)稀釋，用冰冷的10％檸檬酸(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將溶劑減壓餾去并再次用乙酸乙酯置換濃縮所得到的殘?jiān)?5.1g(實(shí)質(zhì)收率92％)全部溶解于脫水氯仿(180mL)中，加入三乙胺(5.5g)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(4.29g)，攪拌30分鐘，接著，加入甲醇(1mL)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中滴加甲磺酸(23.5mL)的二氯甲烷(30mL)溶液，進(jìn)一步攪拌30分鐘。將混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(43.5g/200ml)中，攪拌30分鐘，加入氯仿(100ml)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)依次洗滌。將各水層用氯仿(100mL)依次逆提取。合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將溶劑減壓濃縮所得到的殘?jiān)芙庥诼确?70mL)中，加入己烷(100mL)，攪拌30分鐘，晶析，進(jìn)一步加入己烷(100mL)，攪拌1小時(shí)熟化。將結(jié)晶過(guò)濾取出干燥，得到標(biāo)題化合物15.4g(含量100％，總收率88％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例19的數(shù)據(jù)一致。對(duì)本品的穩(wěn)定性進(jìn)行評(píng)價(jià)，在冷藏下穩(wěn)定地保存了一個(gè)月。實(shí)施例59(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(II-32)[化學(xué)式100]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，3.504g，10mmol)溶解于脫水四氫呋喃(50mL)中，冷卻至-20℃左右。在混合物中滴加氯甲酸異丁酯(1.51g)，接著，滴加三乙胺(2.17g)，在相同溫度下攪拌15分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入(3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例20，1.84g)，在相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用冰冷的10％檸檬酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、飽和食鹽水(60mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮所得到的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無(wú)色泡狀固體的標(biāo)題化合物4.689g(收率94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.47(bs,9H),1.59-1.75(m,2H),2.04-2.32(m,2H),2.16-2.35(m,2H),2.61(d,J＝15.2Hz,2H),3.14-3.24(m,4H),4.15-4.22(m,1H),4.71(q,J＝11.6Hz,2H),5.03(bs,1H),5.97(bs,2H),7.26-7.38(m,5H)；MSm/z500[M+H]+.實(shí)施例60a(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-59)[化學(xué)式101]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(實(shí)施例59，4.689g，9.386mmol)溶解于脫水氯仿(50mL)中，加入三乙胺(1.40g)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(1.09g)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲醇(0.255mL)，攪拌30分鐘后，加入甲磺酸(8.89g)，攪拌30分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(11.1g/100mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入氯仿(30mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(70mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)、飽和食鹽水(70mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)芙庥诼确?16mL)中，加入己烷(24mL)，攪拌15分鐘，進(jìn)一步加入己烷(8mL)，攪拌15分鐘熟化。將析出的固體過(guò)濾取出，用氯仿/己烷(2/3)的混合液洗滌，減壓干燥，得到無(wú)色結(jié)晶性粉末的標(biāo)題化合物3.51g(3工序總收率88％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例21的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例60b(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-59)連續(xù)合成使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，3.504g，10mmol)溶解于脫水四氫呋喃(50mL)中，冷卻至-20℃左右。在混合物中滴加氯甲酸異丁酯(1.157g)，接著，滴加三乙胺(2.17g)，在相同溫度下攪拌15分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入(3aR,7aS)-2-羥基-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例20，1.84g)，在相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用冰冷的10％檸檬酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、飽和食鹽水(60mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮所得到的殘?jiān)?.21g(定量)全部溶解于脫水氯仿(50mL)中，加入三乙胺(1.5g)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(1.157g)，攪拌30分鐘，接著，加入甲醇(0.27mL)，攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中滴加甲磺酸(9.47g)的二氯甲烷(8mL)溶液，進(jìn)一步攪拌30分鐘。將混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(11.84g/100ml)中，攪拌30分鐘，加入氯仿(30ml)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(70mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)、飽和食鹽水(70mL)依次洗滌。將各水層用氯仿(33mL)依次逆提取。合并有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將溶劑減壓濃縮所得到的殘?jiān)咳芙庥诼确?16mL)中，加入己烷(29mL)，攪拌15分鐘，進(jìn)一步加入己烷(5mL)，攪拌15分鐘熟化。將析出的固體洗滌，過(guò)濾取出干燥，得到標(biāo)題化合物3.37g(總收率79％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例21的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例61(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(II-33)[化學(xué)式102]使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-2-羧酸(參考例4，3.504g，10mmol)溶解于脫水四氫呋喃(50mL)中，冷卻至-20℃左右。在混合物中滴加氯甲酸異丁酯(1.51g)，接著，滴加三乙胺(2.17g)，在相同溫度下攪拌15分鐘。接著，在反應(yīng)液中加入(3aR,7aS)-2-羥基六氫-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(參考例22，1.86g)，在相同溫度下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用冰冷的10％檸檬酸(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、飽和食鹽水(60mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓濃縮所得到的殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到無(wú)色泡狀固體的標(biāo)題化合物4.521g(收率90％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ1.35-1.58(m,13H),1.62(bs,1H),1.76(bs,2H),1.90(bs,4H),1.95-2.15(m,2H),3.00(bs,2H),3.15-3.30(m,2H),4.16-4.25(m,1H),4.72(q,J＝11.6Hz,2H),5.30-5.53(m,1H),7.26-7.38(m,5H)；MSm/z502[M+H]+.實(shí)施例62(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(III-60)[化學(xué)式103]工序1(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯使(2S,5R)-5-((芐氧基)氨基)哌啶-1,2-二羧酸1-叔丁基酯2-((3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基)酯(實(shí)施例61，4.521g，9.01mmol)溶解于脫水氯仿(50mL)中，加入三乙胺(1.350g)，進(jìn)行冰冷。在混合物中加入三光氣(1.043g)，攪拌0.5小時(shí)，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序2(2S,5R)-5-((芐氧基)((三氯甲氧基)羰基)氨基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯或(2S,5R)-5-((芐氧基)(氯羰基)氨基)哌啶-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯的甲磺酸鹽冰冷下在上述工序1的混合物中加入甲醇(0.245mL)，攪拌30分鐘后，加入甲磺酸(8.53g)，攪拌30分鐘，通過(guò)TLC確認(rèn)向標(biāo)題化合物的反應(yīng)結(jié)束。將該化合物不經(jīng)精制分離直接供給下一工序。工序3(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯將上述工序2的混合物滴加到冰冷的1M碳酸氫鉀水溶液(10.668g/90mL)中，攪拌0.5小時(shí)，加入氯仿(33mL)進(jìn)行分層，將有機(jī)層用1M鹽酸(70mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(70mL)、飽和食鹽水(70mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(氯仿/乙酸乙酯＝6/1)，得到無(wú)色固體的標(biāo)題化合物3.106g(3工序總收率81％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例23的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(IV-1-1)[化學(xué)式104]實(shí)施例63a[化學(xué)式105]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸氰基甲酯(實(shí)施例36，315.3mg，1.00mmol)溶解于脫水二氯甲烷(5.0mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(194mg)的脫水二氯甲烷(2.0mL)溶液，攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(153μL)，攪拌30分鐘后，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(65mL)稀釋，用10％檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝92/8-0/100)，得到標(biāo)題化合物45.1mg(收率10％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63b[化學(xué)式106]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氯苯基酯(實(shí)施例37，89.33mg，230.9μmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.1mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(43.0mg)的脫水二氯甲烷(443μL)溶液，攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(35.4μL)，攪拌1小時(shí)后，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(15.0mL)稀釋，用10％檸檬酸(4.6mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(4.6mL)、飽和食鹽水(4.6mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物28.1mg(收率28％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63c[化學(xué)式107]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,3,4,5,6-五氟苯基酯(實(shí)施例39，69.0mg，0.156mmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.3mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(59.3mg)的脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物36.7mg(收率54％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63d[化學(xué)式108]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-硝基苯基酯(實(shí)施例40，71.66mg，180.3μmol)溶解于脫水二氯甲烷(902μL)，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(35.0mg)的脫水二氯甲烷(361μL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(12mL)稀釋，用10％檸檬酸(3.6mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3.6mL)、飽和食鹽水(3.6mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物29.5mg(收率38％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63e[化學(xué)式109]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氰基苯基酯(實(shí)施例41，57mg，0.151mmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.5mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(60.9mg)的脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液、三乙胺(42.5μL)，在室溫?cái)嚢?日。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物44.8mg(收率68％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63f[化學(xué)式110]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-氨甲?；交?實(shí)施例42，203mg，0.513mmol)溶解于脫水二氯甲烷(3mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(121mg)的脫水二氯甲烷(1.5mL)溶液、三乙胺(86μL)，在室溫下攪拌4日。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-1/4)，得到標(biāo)題化合物166mg(收率75％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63g[化學(xué)式111]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲氧基羰基苯基酯(實(shí)施例43，55.7mg，0.136mmol)溶解于脫水二氯甲烷(1mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(48.8mg)的脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液、三乙胺(28.7μL)，在室溫下攪拌2日。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物38.7mg(收率66％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63h[化學(xué)式112]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸4-甲基磺?；交?實(shí)施例44，76.24mg，177.1μmol)溶解于脫水二氯甲烷(854μL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(33.1mg)的脫水二氯甲烷(341μL)溶液，攪拌1小時(shí)。進(jìn)一步加入三乙胺(27.2μL)，攪拌1小時(shí)后，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(12mL)稀釋，用10％檸檬酸(3.5mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3.5mL)、飽和食鹽水(3.5mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物34.1mg(收率44％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63i[化學(xué)式113]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸喹啉-8-基酯(實(shí)施例45，87.13mg，216.0μmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.1mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(41.9mg)的脫水二氯甲烷(432μL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(14mL)稀釋，用10％檸檬酸(4.3mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(4.3mL)、飽和食鹽水(4.3mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物28.6mg(收率30％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63j[化學(xué)式114]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸二乙基氨基酯(實(shí)施例47，122mg，0.350mmol)溶解于脫水二氯甲烷(2.5mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(127mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌4日。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物42.0mg(收率28％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63k[化學(xué)式115]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸1,3-二氧代-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基酯(實(shí)施例49，100.6mg，239μmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.2mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(46.3mg)的脫水二氯甲烷(477μL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(16mL)稀釋，用10％檸檬酸(4.8mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(4.8mL)、飽和食鹽水(4.8mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物41.0mg(收率40％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63l[化學(xué)式116]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(4-硝基苯基)酯(實(shí)施例52，49.04mg，118.6μmol)溶解于脫水二氯甲烷(593μL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(23.0mg)的脫水二氯甲烷(237μL)溶液，攪拌1小時(shí)。加入三乙胺(18.2μL)，攪拌30分鐘后，升溫至室溫，攪拌一整夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(7.7mL)稀釋，用10％檸檬酸(2.4mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2.4mL)、飽和食鹽水(2.4mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物22.3mg(收率43％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63m[化學(xué)式117]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-硫代羧酸S-(5-硝基吡啶-2-基)酯(實(shí)施例54，55.1mg，0.133mmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(32.5mg)的脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物35.6mg(收率62％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63n[化學(xué)式118]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-[(2-硫代-1,3-噻唑烷-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮(實(shí)施例55，67.94mg，180.0μmol)溶解于脫水二氯甲烷(900μL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(34.9mg)的脫水二氯甲烷(360μL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(12mL)稀釋，用10％檸檬酸(3.6mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(3.6mL)、飽和食鹽水(3.6mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)，得到標(biāo)題化合物62.1mg(收率79％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63o[化學(xué)式119]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-2-[(2-硫代-1,3-噁唑烷-3-基)羰基]-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-7-酮(實(shí)施例56，54.7mg，0.151mmol)溶解于脫水二氯甲烷(1.3mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(57.5mg)的脫水二氯甲烷(0.4mL)溶液、三乙胺(42.5μL)，在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮后，進(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/1-0/1)，得到標(biāo)題化合物47.4mg(收率73％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63p[化學(xué)式120]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(實(shí)施例57a-c，373mg，1mmol)溶解于脫水二氯甲烷(5mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(194mg)的脫水二氯甲烷(2mL，洗滌用1mL)溶液，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(65mL)稀釋，用10％檸檬酸(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物362mg(收率83％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63q[化學(xué)式121]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實(shí)施例58a-c，49.7g，113.6mmol)懸浮于脫水乙酸乙酯(650mL)，在室溫下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(24.2g)的脫水乙酸乙酯(134mL)溶液和三乙胺(13.8g)，攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(0.8L)稀釋，用冰冷的0.25M鹽酸(1L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、水(1L)依次洗滌，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物50.67g(實(shí)質(zhì)48.08g，收率98％，HPLC面積比99％以上)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63r[化學(xué)式122]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代-3a,4,7,7a-四氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(實(shí)施例60a-b，425mg，1mmol)溶解于脫水氯仿(5mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(211mg)的脫水乙酸乙酯溶液(1.41g)和三乙胺(121mg)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(75mL)稀釋，用10％檸檬酸水溶液(35mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(35mL)、飽和食鹽水(35mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將濾液減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物481mg(定量)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例63s[化學(xué)式123]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(3aR,7aS)-1,3-二氧代六氫-1H-異吲哚-2(3H)-基酯(實(shí)施例62，427mg，1mmol)溶解于脫水氯仿(5mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸叔丁酯(211mg)的脫水乙酸乙酯溶液(1.41g)和三乙胺(121mg)，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(75mL)稀釋，用10％檸檬酸水溶液(35mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(35mL)、飽和食鹽水(35mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，將濾液減壓濃縮。將殘?jiān)M(jìn)行硅膠柱層析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)，得到標(biāo)題化合物418mg(收率96％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例64{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(V-1)[化學(xué)式124]在{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例63q，實(shí)質(zhì)156.42g，360mmol)的甲醇溶液(2.4L)中加入10％鈀碳催化劑(含水50％，15.64g)，在氫氣氛圍下，攪拌1.5小時(shí)。將催化劑用硅藻土過(guò)濾，將濾液減壓濃縮至450mL后，加入乙腈(1.5L)，濃縮至450mL，使混合物冰冷，攪拌30分鐘，將析出結(jié)晶過(guò)濾取出，用乙腈洗滌，真空干燥，得到標(biāo)題化合物118.26g(實(shí)質(zhì)117.90g，收率95％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序2的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例65(2S,5R)-N-(2-氨基乙氧基)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-甲酰胺(VI-1)[化學(xué)式125]在{2-[({[(2S,5R)-6-羥基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例64，537.61g，1.561mol)的乙腈(7.8L)溶液中加入2,6-二甲基吡啶(512.08g)、三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(810.3g)，在室溫下攪拌一整夜。將混合物過(guò)濾除去不溶物，將濾液濃縮至2.5L，用乙酸乙酯(15.1L)稀釋。將混合物用20％磷酸二氫鈉水溶液(7.8L)提取，在所得的水層中加入乙酸乙酯(15.1L)、四丁基硫酸氫銨(567.87g)，攪拌20分鐘。使有機(jī)層分層，用無(wú)水硫酸鎂(425g)干燥，過(guò)濾后，減壓濃縮，用二氯甲烷(3.1L)置換濃縮，得到{2-[({[(2S,5R)-7-氧代-6-(磺氧基)-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸叔丁酯四丁基銨758g(實(shí)質(zhì)586.27g，收率84％)。將該四丁基銨鹽719g(實(shí)質(zhì)437.1g，0.656mol)的二氯甲烷(874mL)溶液冷卻至-20℃，花費(fèi)15分鐘滴加三氟乙酸(874mL)，升溫至0℃，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至-20℃，滴加二異丙醚(3.25L)，將混合物升溫至0℃，攪拌1小時(shí)。過(guò)濾沉淀，用二異丙醚洗滌，真空干燥，得到粗標(biāo)題化合物335.36g(實(shí)質(zhì)222.35g，收率99％)。將粗標(biāo)題化合物(212.99g，實(shí)質(zhì)133.33g)和冰冷的0.2M磷酸緩沖液(pH6.5，4.8L)相互一點(diǎn)一點(diǎn)地混合，得到pH5.3的溶液。將該溶液減壓濃縮至3.6L，再次用0.2M磷酸緩沖液(pH6.5，910mL)調(diào)整至pH5.5。將該溶液附加到樹(shù)脂精制(三菱化成，SP207，水-10％IPA水)，將活性組分收集濃縮，凍干后，得到標(biāo)題化合物128.3g(收率96％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例3的工序3的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例66{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}氨基甲酸芐酯(IV-1-2)[化學(xué)式126]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸2,5-二氧代吡咯烷-1-基酯(實(shí)施例57a-c，201mg，0.538mmol)溶解于脫水二氯甲烷(4mL)中，在冰冷下加入2-(氨基氧)乙基氨基甲酸芐酯(128mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL，洗滌用0.5mL)溶液，攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10％檸檬酸(15mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)、飽和食鹽水(15mL)依次洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物222mg(收率88％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例5的工序3的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例67{2-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]乙基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯(IV-2)[化學(xué)式127]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實(shí)施例58a-c，144mg，0.329mmol)溶解于脫水二氯甲烷(2.5mL)中，加入(2-(氨基氧)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(88.8mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物132mg(收率89％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例6的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例68{3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]丙基}氨基甲酸叔丁酯(IV-7)[化學(xué)式128](2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實(shí)施例58a-c，148mg，0.339mmol)溶解于脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入3-(氨基氧)丙基氨基甲酸叔丁酯(90.9mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物134mg(收率88％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例11的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例69(2S)-2-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(IV-8)[化學(xué)式129]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實(shí)施例58a-c，145mg，0.331mmol)溶解于脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入(S)-2-((氨基氧)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(93.2mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌21小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物127mg(收率83％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例12的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例70(3S)-3-[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(IV-11)[化學(xué)式130]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實(shí)施例58a-c，145mg，0.332mmol)溶解于脫水二氯甲烷(2.5mL)，加入(S)-3-(氨基氧)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(91.6mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌19小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物145mg(收率95％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例15的工序1的數(shù)據(jù)一致。實(shí)施例713-{[({[(2S,5R)-6-芐氧基-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-2-基]羰基}氨基)氧]甲基}氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(IV-12)[化學(xué)式131]使(2S,5R)-6-(芐氧基)-7-氧代-1,6-二氮雜二環(huán)[3.2.1]辛烷-2-羧酸(1R,2S,6R,7S)-3,5-二氧代-4-氮雜三環(huán)[5.2.1.02,6]癸-8-烯-4-基酯(實(shí)施例58a-c，140mg，0.320mmol)溶解于脫水二氯甲烷(2.5mL)中，加入3-((氨基氧)甲基)氮雜環(huán)丁烷-1-羧酸叔丁酯(91.5mg)的脫水二氯甲烷(0.5mL)溶液，在室溫下攪拌20小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用0.25M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水依次洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物132mg(收率90％)。該化合物的儀器數(shù)據(jù)與參考例16的工序1的數(shù)據(jù)一致。