喹啉取代的化合物相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2013年8月22日提交的日本專利申請第2013-172746號說明書(全部公開內(nèi)容引入本說明書以供參考)的優(yōu)先權(quán)。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及對表皮生長因子受體(EGFR)具有抑制作用的喹啉取代的化合物，以及包含該化合物作為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)：
EGFR是受體型酪氨酸激酶，在正常組織中其在與作為配體的表皮生長因子(EGF)結(jié)合時發(fā)揮其生理功能，且有助于上皮組織中的生長、細胞凋亡抑制等(非專利文獻(NPD)1)。此外，EGFR是致癌基因之一，且在各種癌癥類型例如頭頸癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、食道癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、腎癌、膀胱癌、皮膚癌和腦腫瘤中觀察到EGFR基因的擴增及其蛋白的高表達或突變(非專利文獻(NPD)2)。在日本和西方國家，每年每100,000人中約170～375人因癌癥死亡，且癌癥作為死亡原因排名靠前(非專利文獻(NPD)3)。這之中，全世界每年因肺癌引起的死亡人數(shù)達到約1,400,000人，并且由于非小細胞肺癌占肺癌的80％或更高，存在開發(fā)其有效療法的需要(非專利文獻(NPD)4)。近年來，逐漸識別出這些癌癥的負責(zé)基因，并且EGFR基因突變也是其中之一且產(chǎn)生活性的突變EGFR蛋白質(zhì)?；钚酝蛔僂GFR蛋白質(zhì)為例如在第746-750位的氨基酸缺失(EGFR(d746-750))、第858位從亮氨酸至精氨酸的氨基酸突變(EGFR(L858R))等。這樣的突變在例如在日本的20-40％的非小細胞肺癌案例中，以及在西方國家的10-15％的非小細胞肺癌案例中報道過。由于具有這些突變的非小細胞肺癌對于吉非替尼(產(chǎn)品名稱：Iressa(注冊商標))和埃羅替尼(產(chǎn)品名稱：Tarceva(注冊商標))高度易感，其中吉非替尼和埃羅替尼是抑制EGFR激酶活性的化學(xué)藥劑(EGFR抑制劑)，因此在日本和西方國家將這些化學(xué)藥劑用作治療劑。然而，癌癥在從開始使用吉非替尼和埃羅替尼6-12個月后獲得針對其的耐藥性，治療效果變差。因此，該獲得性耐藥成為治療具有高度易感突變EGFR的非小細胞肺癌的嚴重問題。已顯示出，約50％的獲得性耐藥是由于耐藥性突變EGFR蛋白質(zhì)(EGFR(d746-750/T790M)或EGFR(T790M/L858R))的出現(xiàn)，該耐藥性突變EGFR蛋白質(zhì)在EGFR基因中具有第二突變，引起第790位氨基酸從蘇氨酸變成甲硫氨酸。開發(fā)有效針對具有該耐藥性突變EGFR的非小細胞肺癌的治療劑是重要任務(wù)(非專利文獻(NPD)5)。另一方面，皮膚異常和消化道病癥被報道為目前在臨床上用作治療劑的EGFR抑制劑吉非替尼和埃羅替尼和處于臨床試驗中的EGFR抑制劑例如BIBW2992等的常見副作用。廣泛認為，這些副作用是由于EGFR抑制劑不僅抑制非小細胞肺癌中表達的突變EGFR的活性，還抑制皮膚或消化道中表達的野生型EGFR(EGFR(WT))的活性(非專利文獻(NPD)1)。從減少副作用的角度出發(fā)，認為優(yōu)選的是針對正常組織中的EGFR(WT)具有較弱的抑制活性。因此，期望可以通過施用當(dāng)與針對第790位氨基酸突變?yōu)榧琢虬彼岬哪退幮酝蛔僂GFR的抑制活性相比，針對野生型EGFR的抑制活性更弱的化學(xué)試劑，抑制具有耐藥性突變EGFR的非小細胞肺癌細胞的生長，施用劑量為對皮膚和消化道的副作用并不強烈地出現(xiàn)。預(yù)期這助于治療癌癥，且延長患者的生命和改善患者的QOL。此外，如果化學(xué)試劑針對野生型EGFR具有較弱抑制活性，但針對耐藥性突變EGFR、還針對高度易感突變EGFR例如EGFR(d746-750)和EGFR(L858R)等(它們對吉非替尼和埃羅替尼高度易感)都具有較強抑制活性，則預(yù)期可以以對皮膚或消化道的副作用不強烈出現(xiàn)的施用劑量抑制表達高度易感突變EGFR或耐藥性突變EGFR的非小細胞肺癌細胞的生長，或預(yù)期可以降低耐藥性突變EGFR作為獲得性耐藥性在表達高度易感突變EGFR的非小細胞肺癌中呈現(xiàn)的頻率。預(yù)期這有助于治療癌癥，且延長患者的生命和改善患者的QOL。另外，由于高度易感突變EGFR和耐藥性突變EGFR的表達可以在實際治療場景中作為分層指標用于實現(xiàn)患者的選擇，因此從倫理觀出發(fā)它們大大有利。作為具有與本發(fā)明化合物類似結(jié)構(gòu)的化合物，已知N-(3-(4-氨基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-5-基)苯基)苯甲酰胺衍生物(專利文獻(PTD)1)。盡管專利文獻1描述了使用酰胺化合物來治療以B-RAF激酶為特征的疾病，但該文獻并沒公開證實激酶抑制活性的具體測試和其結(jié)果，且這樣的活性并未得到確認。引用列表專利文獻PTD1：國際公開第WO2006/102079號小冊子非專利文獻NPD1：NatureRev.Cancer,vol.6,pp803-811(2006)NPD2：J.Clin.Oncol.,vol.19,32s-40s(2001)NPD3：MinistryofInternalAffairsandCommunicationsStatisticsBureauhomepage/statisticaldata/worldstatistics“WorldStatistics2011”NPD4：LungCancer,vol.69,pp1-12(2010)NPD5：NatureRev.Cancer,vol.10,pp760-774(2010)

技術(shù)實現(xiàn)要素：
技術(shù)問題如上所述，盡管期望EGFR抑制劑在癌癥治療中有效，但目前在臨床中效果尚不足。因此，本發(fā)明的目的是提供一種強烈抑制EGFR的新化合物或其鹽。本發(fā)明的另一目的是提供：抑制突變EGFR例如EGFR(d746-750)、EGFR(L858R)、EGFR(d746-750/T790M)、和EGFR(T790M/L858R)，但不抑制EGFR(WT)的新化合物；或其鹽。問題的解決方案本發(fā)明的發(fā)明人已進行了深入研究以實現(xiàn)上述目的。結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的一組喹啉取代的化合物對EGFR具有優(yōu)異的抑制活性且具有抑制癌細胞生長的作用，并且可用作癌癥治療藥物。本發(fā)明的發(fā)明人因而實現(xiàn)了本發(fā)明。因此，本發(fā)明提供以下項。第1項.一種由下式(I)表示的化合物或其鹽：其中基團是(1)由式A1表示的基團：(在式A1中，B是由表示的基團，[R1是氫原子或C1-C6烷基；且R2是由表示的基團，其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、C6-C12芳基、C4-C9雜芳基、可以被C1-C6烷基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基，或由表示的基團，其中R6表示氫原子或C1-C6烷基]，R7和R8相同或不同，并且各自表示氫原子或C1-C6烷基；m是0或1；且n是1或2)；(2)由式A2表示的基團：(在式A2中，B和n如式A1中所定義；且R9是氫原子或C1-C6烷基)；或(3)由式A3表示的基團：(在式A3中，B、m和n如式A1中所定義；且R10是C1-C6烷基)。第2項.根據(jù)第1項所述的化合物或其鹽，其中R2是由表示的基團，其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、可以被C1-C6烷基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基，或由表示的基團，其中R6表示氫原子或C1-C6烷基。第3項.根據(jù)第1或第2項所述的化合物或其鹽，其中R2是由表示的基團，其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氫原子、鹵原子、可以被甲基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基。第4項.根據(jù)第1-3項中任一項所述的化合物或其鹽，其中基團是(1)由式A1表示的基團：(在式A1中，B是由表示的基團，其中R1是氫原子或C1-C6烷基；且R2是由表示的基團，其中R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氫原子或鹵原子，R7和R8相同或不同，并且各自表示氫原子或C1-C6烷基；m是0或1；且n是1)；或(2)由式A2表示的基團：(在A2中，B和n如式A1中所定義；且R9是氫原子或C1-C6烷基)。第5項.根據(jù)第1-4項中任一項所述的化合物或其鹽，其中基團是(1)由式A1表示的基團：(在式A1中，B是由表示的基團，其中R1是氫原子；且R2是由表示的基團，其中R3、R4和R5各自表示氫原子，R7和R8各自表示氫原子；m是0；且n是1)；或(2)由式A2表示的基團：(在式A2中，B和n如式A1中所定義；且R9表示C1-C6烷基)。第6項.根據(jù)第1-5項中任一項所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自以下化合物：(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物1)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)甲基丙烯酰胺(化合物2)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丁-2-烯酰胺(E和Z的混合物)(化合物3)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物4)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-3-氯丙烯酰胺(化合物5)；(S,Z)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-3-氯丙烯酰胺(化合物6)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物7)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙炔酰胺(化合物8)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丁-2-炔酰胺(化合物9)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物10)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物11)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(異丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物12)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物13)；(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物14)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物15)；(R)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物16)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物17)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]氮雜-8-基)丙烯酰胺(化合物18)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物19)；(S)-N-(4-氨基-6-異丙基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物20A)；(S)-N-(4-氨基-6-(丙-2-亞基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物20B)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物21)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物22)；(R)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物23)；N-((7S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物24)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物25)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物26)；(S)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物27)；(R)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]氮雜-8-基)丙烯酰胺(化合物28)；N-((6R*,8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物29A)；和N-((6S*,8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物29B)。第7項.根據(jù)第1-5項中任一項所述的化合物或其鹽，其中所述化合物選自以下化合物：(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物1)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-3-氯丙烯酰胺(化合物5)；(S,Z)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-3-氯丙烯酰胺(化合物6)；(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物14)；(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物15)；(S,E)-N-(4-氨基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物19)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物21)；(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物22)；(R)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物23)；和(R)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]氮雜-8-基)丙烯酰胺(化合物28)。第8項.(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物1)或其鹽。第9項.(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物14)或其鹽。第10項.一種EGFR抑制劑，包括作為活性成分的根據(jù)第1-9項中任一項所述的化合物或其鹽。第11項.一種藥物組合物，包括根據(jù)第1-9項中任一項所述的化合物或其鹽。第12項.一種抗腫瘤劑，包括作為活性成分的根據(jù)第1-9項中任一項所述的化合物或其鹽。第13項.一種用于治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括以有效治療或預(yù)防癌癥的劑量向哺乳動物施用根據(jù)第1-9項中任一項所述的化合物或其鹽的步驟。第14項.根據(jù)第1-9項中任一項所述的化合物或其鹽在制造抗腫瘤劑中的用途。第15項.根據(jù)第1-9項中任一項所述的化合物或其鹽，其用于預(yù)防或治療癌癥。本發(fā)明的有益效果根據(jù)本發(fā)明，提供可用作EGFR抑制劑的由上式(I)表示的新化合物或其鹽。已闡明本發(fā)明的化合物或其鹽具有優(yōu)異的EGFR抑制活性和癌細胞株生長抑制作用。另外，由于針對EGFR的優(yōu)異選擇性，本發(fā)明的化合物或其鹽有利地幾乎不具有副作用。因此，本發(fā)明的化合物或其鹽可用作用于預(yù)防和/或治療癌癥的試劑。具體實施方式根據(jù)本發(fā)明的由式(I)表示的化合物是具有喹啉結(jié)構(gòu)和α,β-不飽和酰胺結(jié)構(gòu)的喹啉取代的化合物，且是在上述現(xiàn)有技術(shù)文獻等中未公開過的新化合物。具體地，PTD1中具體公開的化合物是N-(3-(4-氨基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-5-基)苯基)苯甲酰胺衍生物。本發(fā)明的化合物與PTD1中公開的化合物的不同之處在于本發(fā)明的化合物具有喹啉結(jié)構(gòu)和α,β-不飽和酰胺結(jié)構(gòu)。在本發(fā)明的說明書中，“鹵原子”的例子包括氟、氯、溴和碘。在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“C1-C6烷基”是指具有1～6個碳原子的線性或支鏈烷基。其具體例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“C6-C12芳基”是指具有6～12個碳原子的芳基。其具體例子包括苯基、萘基和聯(lián)苯基。在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“C4-C9雜芳基”是指含有1～3個選自氮、氧和硫原子的相同或不同雜原子的單環(huán)或雙環(huán)C4-C9雜芳基；且優(yōu)選為含有1～3個氮原子的單環(huán)或雙環(huán)C4-C9雜芳基。其具體例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異苯并呋喃基、吲嗪基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、和萘啶基(naphthyridinyl)。在本發(fā)明的說明書中，術(shù)語“可以被C1-C6烷基取代的氨甲基”是指氨基部分的至少一個氫原子可以被具有1～6個碳原子的線性或支鏈烷基取代的氨甲基。其具體例子包括氨甲基、N-甲基氨甲基、N,N-二甲基氨甲基、N-乙基氨甲基、N,N-二乙基氨甲基、N-甲基N-乙基氨甲基、N-甲基N-異丙基氨甲基、N-丙基氨甲基、N-丁基氨甲基、N-戊基氨甲基、和N-己基氨甲基。在上式(I)中，由表示的部分是(1)由式A1表示的基團：(在式A1中，B、m、n、R7、和R8如上文所定義)；(2)由式A2表示的基團：(在式A2中，B、n和R9如上文所定義)；或(3)由式A3表示的基團：(在式A3中，B、m、n、R7、和R8如上文所定義)，且優(yōu)選是(1)由式A1表示的基團：(在該式中，B、m、n、R7、和R8如上文所定義)，或(2)由式A2表示的基團：(在該式中，B、n和R9如上文所定義)。式(I)中的m優(yōu)選為0。式(I)中的n優(yōu)選為1。式(I)中的R1優(yōu)選為氫原子。式(I)中的R2優(yōu)選為由表示的基團，其中R3、R4和R5如上文所定義。式(I)中的R3、R4和R5優(yōu)選為相同或不同，且各自表示氫原子、鹵原子、C1-C6烷基、可以被C1-C6烷基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基；更優(yōu)選地，R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氫原子、鹵原子、可以被甲基取代的氨甲基、或1-哌啶子基甲基；進一步優(yōu)選地，R3、R4和R5相同或不同，并且各自表示氫原子或鹵原子，特別優(yōu)選為氫原子。式(I)中的R7和R8優(yōu)選為相同或不同，且各自表示氫原子或C1-C6烷基(優(yōu)選C1-C3烷基，更優(yōu)選甲基)；進一步優(yōu)選地，R7和R8中的至少一者是氫原子；特別優(yōu)選地，R7和R8均為氫原子。式(I)中的R9優(yōu)選為C1-C6烷基，更優(yōu)選為C1-C3烷基，進一步優(yōu)選為甲基。本發(fā)明的化合物或其鹽優(yōu)選針對EGFR(T790M/L858R)具有強的酶抑制活性；更優(yōu)選地，可以使50％的酶受到抑制的化合物濃度為2nM或更低。另外，本發(fā)明的化合物或其鹽優(yōu)選針對EGFR(d746-750/T790M)具有強的酶抑制活性；化合物的50％抑制濃度也優(yōu)選為2nM或更低。另外，本發(fā)明的化合物或其鹽優(yōu)選針對攜帶EGFR(T790M/L858R)的腫瘤細胞具有強的細胞生長抑制作用；化合物更優(yōu)選具有200nM或更低的50％抑制濃度，進一步優(yōu)選為100nM或更低，特別優(yōu)選為40nM或更低。隨后說明本發(fā)明的化合物的制造方法。本發(fā)明的化合物(I)可以例如通過以下制造方法、實施例中的制造方法等制備。然而，本發(fā)明化合物的制造方法不限于這些反應(yīng)例。制備方法1其中P1是氨基保護基；L1是離去基團；且R2、R7、R8、m、和n如上文所定義。步驟a在該步驟中，通過Mitsunobu反應(yīng)使用由式(II)和(III)表示的化合物制造由式(IV)表示的化合物。在由式(II)表示的化合物中由L1表示的離去基團的例子包括溴或碘原子。由式(II)表示的化合物可以是市售產(chǎn)品，或者可以通過已知方法制備。在式(III)中由P1表示的氨基保護基的例子包括叔丁氧羰基和苯甲?；Ｓ墒?III)表示的化合物可以是市售產(chǎn)品，或者可以通過已知方法制備。相對于每摩爾由式(II)表示的化合物，由式(III)表示的化合物的使用量可以為1-10摩爾，且優(yōu)選1-5摩爾。Mitsunobu反應(yīng)可以根據(jù)已知方法(例如，在Synthesis,p.1,1981中公開的方法)或相似方法進行。偶氮二羧酸酯的例子包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二異丙酯。相對于每摩爾由式(II)表示的化合物，這樣的偶氮二羧酸酯的使用量可以為1～10摩爾，且優(yōu)選1～5摩爾。作為膦化合物，可以使用三苯基膦、三丁基膦等。相對于每摩爾由式(II)表示的化合物，膦化合物的使用量可以為1～10摩爾，且優(yōu)選1～5摩爾。作為溶劑，可以單獨使用四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷-2-酮等或?qū)⑵渥鳛榛旌衔锸褂谩７磻?yīng)時間是0.1～100小時，且優(yōu)選0.1～24小時。反應(yīng)溫度是0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選0℃～100℃。由此得到的由式(IV)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離或純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟b在該步驟中，由式(IV)表示的化合物與氨或其鹽反應(yīng)，以制備由式(V)表示的化合物。該步驟中使用的氨或其鹽的量相對于每摩爾由式(IV)表示的化合物通常是等摩爾量的至過摩爾量的?？梢允褂萌魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的反應(yīng)溶劑。可用的反應(yīng)溶劑的例子包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亞砜、及它們的混合物。反應(yīng)溫度通常為0℃～200℃，優(yōu)選為室溫至150℃。反應(yīng)時間通常為5分鐘至7天，且優(yōu)選30分鐘至24小時。由此得到的由式(V)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離和純化進行后續(xù)步驟。步驟c在該步驟中，由式(V)表示的化合物與3-喹啉硼酸或3-喹啉硼酸酯進行偶聯(lián)反應(yīng)，以制備由式(VI)表示的化合物。該步驟可以根據(jù)通常已知的方法(例如ChemicalReviews,Vol.95,p.2457,1995)進行。該步驟可以在存在過渡金屬催化劑和堿的情況下在不會不利影響反應(yīng)的溶劑中進行。相對于每摩爾由式(V)表示的化合物，3-喹啉硼酸或3-喹啉硼酸酯的使用量可以是1～10摩爾，且優(yōu)選1～3摩爾。過渡金屬催化劑的例子包括鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)、和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))、鎳催化劑(例如氯化鎳)等。如果需要，可以添加配體(例如，三苯基膦、三叔丁基膦、或2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯)，且可以使用金屬氧化物(例如銅氧化物或銀氧化物)作為助催化劑。過渡金屬催化劑的使用量可以根據(jù)催化劑的類型變化。相對于每摩爾由式(V)表示的化合物，過渡金屬催化劑的使用量通常為0.0001～1摩爾，且優(yōu)選為0.01～0.5摩爾。相對于每摩爾由式(V)表示的化合物，配體的使用量通常為0.0001～4摩爾，且優(yōu)選為0.01～2摩爾。相對于每摩爾由式(V)表示的化合物，助催化劑的使用量通常為0.0001～4摩爾，且優(yōu)選為0.01～2摩爾?？捎玫膲A的例子包括有機胺(例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、和N,N-二甲基苯胺)，堿金屬鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、和氫氧化鉀)，金屬氫化物(例如，氫化鉀和氫化鈉)，堿金屬醇鹽(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、和叔丁醇鉀)，堿金屬二硅疊氮化物(disilazides)(例如，二硅疊氮化鋰、二硅疊氮化鈉和二硅疊氮化鉀)，等等。在這之中，優(yōu)選堿金屬鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、和磷酸鉀；堿金屬醇鹽例如叔丁醇鈉和叔丁醇鉀；以及有機胺例如三乙胺和二異丙基乙胺。相對于每摩爾由式(V)表示的化合物，堿的使用量通常為0.1～10摩爾，且優(yōu)選為1～5摩爾。可以使用任何不會不利地影響反應(yīng)的溶劑?？捎玫娜軇┑睦影N(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、鹵代烴(例如，氯仿和1,2-二氯乙烷)、腈(例如，乙腈)、醚(例如，1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、和1,4-二噁烷)、醇(例如，甲醇和乙醇)、非質(zhì)子極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和六甲基磷酰胺)、水以及它們的混合溶劑。反應(yīng)時間是0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為20～150℃。由此獲得的由式(VI)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離和純化進行后續(xù)步驟。步驟d在該步驟中，由式(VI)表示的化合物通過與N-溴代琥珀酰亞胺進行反應(yīng)而溴化，以產(chǎn)生由式(VII)表示的化合物。鹵化可以通過WO2006/102079中公開的方法或通過類似的方法進行。相對于每摩爾由式(VI)表示的化合物，在該步驟中使用的N-溴代琥珀酰亞胺的量為0.5～2.0摩爾，且優(yōu)選為0.9～1.2摩爾?？梢允褂萌魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的溶劑。例如，優(yōu)選可以使用四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、或它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-20～50℃，且優(yōu)選為0℃至室溫。反應(yīng)時間通常為1分鐘至2天，且優(yōu)選為5分鐘至12小時。由此獲得的由式(VI)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離或純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟e該步驟使由式(VII)表示的化合物進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)，以產(chǎn)生由式(VIII)表示的化合物。該步驟可以根據(jù)通常已知的方法(例如ChemicalReviews,Vol.103,p.2945,2003中公開的方法)進行。過渡金屬催化劑的例子包括二價鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)等)，和零價鈀催化劑(例如，四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀等)。如果需要的話，可以添加配體(例如，三苯基膦、三叔丁基膦等)。所使用的過渡金屬催化劑的量可根據(jù)催化劑的類型而變化。相對于每摩爾由式(VII)表示的化合物，過渡金屬催化劑的使用量通常為0.0001～1摩爾，且優(yōu)選為0.01～0.5摩爾。相對于每摩爾由式(VII)表示的化合物，配體的使用量通常為0.0001～4摩爾，且優(yōu)選為0.01～2摩爾?？捎玫膲A的例子包括無機堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫化鈉、或氫化鉀。相對于每摩爾由式(VII)表示的化合物，這樣的堿的使用量可以為1～100摩爾，且優(yōu)選為2～20摩爾。可以使用任何不會不利地影響反應(yīng)的溶劑?？捎玫娜軇┑睦影N(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、醚(例如，1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、和1,4-二噁烷)、非質(zhì)子極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和六甲基磷酰胺)、水以及它們的混合溶劑。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度為-20℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為0℃～150℃。由此獲得的由式(VIII)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離或純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟f在該步驟中，對由式(VIII)表示的化合物的受保護氨基進行去保護，以產(chǎn)生由式(IX)表示的化合物。去保護可以通過已知方法例如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,JohnWiley&Sons(1981)中描述的方法來進行，或通過類似方法來進行。當(dāng)使用叔丁氧羰基作為保護基時，使用鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等作為去保護試劑。相對于每摩爾化合物(VIII)，試劑的使用量優(yōu)選為1～100摩爾?？梢允褂萌魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的溶劑。可用的溶劑的例子包括水、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿等以及它們的混合溶劑。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為0～50℃。由此獲得的由式(IX)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟g在該步驟中，用α,β-不飽和羧酸或者α,β-不飽和酰基氯或?；迨褂墒?IX)表示的化合物酰胺化，以產(chǎn)生本發(fā)明的由式(I-1)表示的化合物。當(dāng)使用羧酸作為酰胺化試劑時，在適當(dāng)?shù)目s合劑的存在下，相對于每摩爾由式(IX)表示的化合物，羧酸的使用量可以為0.5～10摩爾，優(yōu)選為1～3摩爾。羧酸可以是市售產(chǎn)品，或可以根據(jù)已知方法制造。可以使用任何不會不利地影響反應(yīng)的反應(yīng)溶劑?？捎萌軇┑睦影妆健⒈?、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亞砜以及它們的混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78～200℃，且優(yōu)選為0～50℃。反應(yīng)時間通常為5分鐘至3天，且優(yōu)選為5分鐘至10小時。縮合劑的例子包括二苯基磷?；B氮化物、N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻鹽、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺和1-羥基苯并三唑的組合、2-氯-1,3-二甲基咪唑鎓氯化物、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六脲鎓六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazo-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethylhexauroniumhexafluorophosphate)等。如果需要的話，可以任選地添加堿以用于反應(yīng)?？捎玫膲A的例子包括有機堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、盧剔啶、可力丁、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、叔丁酸鉀、叔丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、六甲基二硅疊氮化鋰、六甲基二硅疊氮化鈉、六甲基二硅疊氮化鉀和丁基鋰；和無機堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、和氫化鈉。相對于每摩爾由式(IX)表示的化合物，這樣的堿的添加量可以為1～100摩爾，且優(yōu)選為1～10摩爾。當(dāng)使用?；然蝓；遄鳛轷０坊噭r，相對于每摩爾由式(IX)表示的化合物，?；u的使用量為0.5～5摩爾，且優(yōu)選為0.9～1.1摩爾。?；u可以是市售產(chǎn)品，或可以根據(jù)已知方法制造。可以使用任何不會不利地影響反應(yīng)的溶劑。其例子包括甲苯、苯、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、乙腈、水、及其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為-78～200℃，且優(yōu)選為0～50℃。反應(yīng)時間通常為5分鐘至3天，且優(yōu)選為5分鐘至10小時。如果需要的話，可以添加堿以用于反應(yīng)?？捎玫膲A的例子包括有機堿例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、盧剔啶、可力丁、4-(N,N-二甲基氨基)吡啶、叔丁酸鉀、叔丁酸鈉、甲醇鈉、乙醇鈉、六甲基二硅疊氮化鋰、六甲基二硅疊氮化鈉、六甲基二硅疊氮化鉀和丁基鋰；和無機堿，例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、和氫化鈉。相對于每摩爾由式(IX)表示的化合物，這樣的堿的添加量可以為1～100摩爾，且優(yōu)選為1～20摩爾。由此獲得的由式(I-1)表示的化合物可以通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化。制造方法2其中P1表示氨基保護基；且R2、R7、R8、R9和n如上文所定義。步驟h在該步驟中，對由式(X)表示的化合物的受保護氨基進行去保護，以產(chǎn)生由式(XI)表示的化合物。去保護可以通過已知方法例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,JohnWiley&Sons(1981)中描述的方法來進行，或通過類似方法來進行。當(dāng)使用叔丁氧羰基作為保護基時，使用鹽酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸等作為去保護試劑。相對于每摩爾化合物(X)，試劑的使用量優(yōu)選為1～100摩爾?？梢允褂萌魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的溶劑?？捎玫娜軇┑睦影ㄋ?、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、及其混合溶劑。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為50℃至溶劑的沸點溫度。由此獲得的由式(XXI)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟i該步驟可以以與步驟g相同的方式進行。制造方法3其中P1表示氨基保護基；L1和L2表示離去基團；且R1、R2、R7、R8、m、和n如上文所定義。步驟j在該步驟中，在堿的存在下使用由式(IV)和(XII)表示的化合物通過烷基化反應(yīng)來制造由式(XIII)表示的化合物。在由式(XII)表示的化合物中，由L2表示的離去基團的例子包括溴原子、碘原子、甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯等。由式(XII)表示的化合物可以是市售產(chǎn)品，或者可以通過已知方法制備。相對于每摩爾由式(IV)表示的化合物，由式(XII)表示的化合物的使用量可以為1～10摩爾，且優(yōu)選為1～5摩爾?？捎玫膲A的例子包括有機胺(例如三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、1,8-二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、和N,N-二甲基苯胺)，堿金屬鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、和氫氧化鉀)，金屬氫化物(例如，氫化鉀和氫化鈉)，堿金屬醇鹽(例如，甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、和叔丁醇鉀)，堿金屬二硅疊氮化物(例如，二硅疊氮化鋰、二硅疊氮化鈉和二硅疊氮化鉀)，等等。其中，優(yōu)選堿金屬鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、和磷酸鉀；和金屬氫化物例如氫化鈉；堿金屬醇鹽例如叔丁醇鈉和叔丁醇鉀。相對于每摩爾由式(V)表示的化合物，堿的使用量通常為0.1～10摩爾，且優(yōu)選為1～5摩爾。作為溶劑，可以單獨使用四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷-2-酮等，或使用其混合物。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為20℃～150℃。由此獲得的由式(XIII)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟k該步驟可以以與步驟b相同的方式進行。步驟l該步驟可以以與步驟c相同的方式進行。步驟m該步驟可以以與步驟d相同的方式進行。步驟n該步驟可以以與步驟e相同的方式進行。步驟o該步驟可以以與步驟f相同的方式進行。步驟p該步驟可以以與步驟g相同的方式進行。制造方法4其中P1表示氨基保護基；且R1、R2、R7、R8、R9、和n如上文所定義。步驟q該步驟可以以與步驟h相同的方式進行。步驟r該步驟可以以與步驟g相同的方式進行。制造方法5其中P1表示氨基保護基；且R1、R2、R7、R8、R10、m和n如上文所義。步驟s在該步驟中，在催化劑的存在下，針對由式(XVII)表示的化合物，通過氫化制造由式(XX)表示的化合物。催化劑的例子包括鈀-碳催化劑、氫氧化鈀-碳催化劑、和蘭尼(Raney)鎳催化劑。相對于每摩爾由式(XVII)表示的化合物，催化劑的使用量可以為0.01摩爾至過量，優(yōu)選為0.1～10摩爾。氫化可以在1atm～100atm、優(yōu)選1atm～10atm下進行。作為溶劑，可以單獨使用甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、水等，或其混合物。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選擇為0.5～48小時。反應(yīng)溫度范圍為室溫至溶劑的沸點溫度，優(yōu)選室溫至100℃。由此獲得的由式(XX)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟t該步驟可以以與步驟f相同的方式進行。步驟u該步驟可以以與步驟g相同的方式進行。制造方法6其中P1表示氨基保護基；且R2和n如上文所定義。步驟v在該步驟中，使有機硼烷試劑作用于由式(XXII)表示的化合物，以在體系中制備烷基硼烷中間體，然后在過渡金屬催化劑和堿的存在下制造由式(XXIII)表示的化合物。該步驟可以根據(jù)通常已知的方法(例如WO2006/102079)進行。有機硼烷試劑的例子包括9-BBN(9-硼二環(huán)[3.3.1]-壬烷)、9-BBN(9-硼二環(huán)[3.3.1]-壬烷)二聚體、二異戊基硼烷(disiamylborane)(雙(1,2-二甲基丙基)硼烷)、叔己基硼烷(thexylborane)(1,1,2-三甲基丙基)硼烷)等。有機硼烷試劑優(yōu)選為9-BBN(9-硼二環(huán)[3.3.1]-壬烷)或9-BBN(9-硼二環(huán)[3.3.1]-壬烷)二聚體，且特別優(yōu)選為9-BBN(9-硼二環(huán)[3.3.1]-壬烷)。有機硼烷試劑的使用量并不特別限定，只要可以產(chǎn)生烷基硼烷中間體即可。相對于每摩爾由式(XXII)表示的化合物，有機硼烷試劑的使用量可以為1～20摩爾；從促進反應(yīng)進程的角度而言，有機硼烷試劑的量優(yōu)選為6～10摩爾。作為過渡金屬催化劑，可以使用例如二價鈀催化劑(例如乙酸鈀、氯化鈀、和1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II))。如果需要的話，可以使用配體(例如三苯基膦和三叔丁基膦)。過渡金屬催化劑的使用量可以根據(jù)催化劑的類型而變化。相對于每摩爾由式(XXII)表示的化合物，過渡金屬催化劑的使用量通常為0.0001～1摩爾，且優(yōu)選為0.01～0.5摩爾。相對于每摩爾由式(XXII)表示的化合物，配體的使用量通常為0.0001～4摩爾，且優(yōu)選為0.01～2摩爾?；蛘?，例如，可以使用零價鈀催化劑。零價鈀催化劑的例子包括四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀、鈀碳等。優(yōu)選四(三苯基膦)鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀，且特別優(yōu)選四(三苯基膦)鈀。零價鈀催化劑的使用量并不特別限定，只要可以進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)即可，并且該使用量可以根據(jù)催化劑的類型而變化。相對于每摩爾由式(XXII)表示的化合物，零價鈀催化劑的使用量可以為0.0001～1摩爾，且優(yōu)選為0.01～0.5摩爾。如果需要的話，可以與零價鈀催化劑一起添加配體。這樣的配體的例子包括三苯基膦、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、三叔丁基膦、三環(huán)己基膦、2-二環(huán)己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯(lián)苯基、2-(二叔丁基膦基)聯(lián)苯基、2-二環(huán)己基膦基-2’-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯基、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基氧雜蒽等。當(dāng)使用三(二亞芐基丙酮)二鈀作為零價鈀催化劑時，可以添加三苯基膦作為配體。配體的使用量并不特別限定，只要可以進行分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)即可。相對于每摩爾由式(XXII)表示的化合物，配體的使用量可以為0.0001～4摩爾，且優(yōu)選為0.01～2摩爾。堿的例子包括無機堿例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫和堿金屬氫氧化物。優(yōu)選堿金屬氫氧化物。堿金屬氫氧化物的例子包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、和氫氧化銫。優(yōu)選使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、或氫氧化銫。特別優(yōu)選氫氧化鋰或氫氧化鈉。堿的使用量并不特別限定，只要反應(yīng)進行即可。相對于每摩爾由式(XXII)表示的化合物，堿的使用量可以為1～100摩爾，且優(yōu)選為2～20摩爾。堿金屬氫氧化物的使用形式可以為堿金屬氫氧化物水溶液。作為有機硼烷試劑、堿金屬氫氧化物和零價鈀催化劑的組合，優(yōu)選的有機硼烷試劑、優(yōu)選的堿金屬氫氧化物和優(yōu)選的零價鈀催化劑的組合是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的有機硼烷試劑、特別優(yōu)選的堿金屬氫氧化物和特別優(yōu)選的零價鈀催化劑的組合是特別優(yōu)選的。可以使用任何不會不利地影響反應(yīng)的溶劑。其例子包括烴(例如，苯、甲苯、和二甲苯)、醚(例如，1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、和1,4-二噁烷)、非質(zhì)子極性溶劑(例如，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和六甲基磷酰胺)、水及其混合物。優(yōu)選使用1,2-二甲氧基乙烷或四氫呋喃。從有機硼烷試劑和生成的烷基硼烷中間體的穩(wěn)定性角度而言，特別優(yōu)選四氫呋喃。溶劑的使用量并不特別限定，只要反應(yīng)進行即可。溶劑的使用量可以為由式(XXII)表示的化合物的重量的1～300倍，且優(yōu)選為10～96倍。反應(yīng)時間并不特別限定，只要可以獲得式(XXIII)的化合物即可。反應(yīng)時間可以為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時.反應(yīng)溫度并不特別限定，只要最終可以獲得由式(XXIII)表示的化合物即可。反應(yīng)溫度可以為-20℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為0℃～150℃。在使用零價鈀催化劑和堿金屬氫氧化物水溶液的烷基硼烷中間體的分子內(nèi)環(huán)化反應(yīng)過程中，較低的反應(yīng)溫度傾向于引起副反應(yīng)，這引起較低的收率。因此，溫度優(yōu)選為61℃或更高。由此獲得的由式(XXIII)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離和純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。在該步驟中，可以確認在體系中生成烷基硼烷中間體。例如，可以使用LCMS譜作為確認方法。步驟w在該步驟中，通過使由式(XXIII)表示的化合物與二乙酸碘苯進行反應(yīng)來制造由式(XXIV)表示的化合物。相對于每摩爾由式(XXIII)表示的化合物，該步驟中二乙酸碘苯的使用量是1～10摩爾，優(yōu)選1～2摩爾。在上述反應(yīng)中，如果需要的話，可以添加四丁基碘化銨。相對于每摩爾由式(XXIII)表示的化合物，四丁基碘化銨的添加量可以為0.01～10摩爾，優(yōu)選為0.1～1摩爾。可以使用任何不會不利地影響反應(yīng)的溶劑。適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溶劑的例子包括二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙酸及其混合溶劑。反應(yīng)溫度通常為0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為0℃至室溫。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選0.1～24小時。由此獲得的由式(XXIV)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離或純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟x在該步驟中，對由式(XXIV)表示的化合物的受保護羥基進行去保護，以產(chǎn)生式(XXV)的化合物。去保護可以通過已知方法例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene,JohnWiley&Sons(1981)中描述的方法來進行，或通過類似方法來進行。當(dāng)對乙?；M行去保護時，去保護試劑的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。相對于每摩爾由式(XXIV)表示的化合物，該試劑的使用量優(yōu)選為1～100摩爾?？梢允褂萌魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的溶劑。溶劑的例子包括水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、及其混合溶劑。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度為0℃至溶劑的沸點溫度，且優(yōu)選為0～50℃。由此獲得的由式(XXV)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離或純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟y在該步驟中，通過使由式(XXV)表示的化合物進行消除反應(yīng)來制造由式(XXVI)表示的化合物。在消除反應(yīng)中，使用例如對甲苯磺酸一水合物、10-樟腦磺酸等。相對于每摩爾由式(XXV)表示的化合物，該酸的使用量為0.1～100摩爾，優(yōu)選1～10摩爾?？梢允褂萌魏尾粫焕赜绊懛磻?yīng)的溶劑。溶劑的例子包括甲苯、二甲苯、及其混合溶劑。反應(yīng)時間為0.1～100小時，且優(yōu)選為0.5～24小時。反應(yīng)溫度范圍為室溫至溶劑的沸點溫度。由此獲得的由式(XXVI)表示的化合物可以在通過已知的分離和純化方式例如濃縮、真空濃縮、結(jié)晶、溶劑萃取、再沉淀和層析進行分離或純化之后或者不經(jīng)分離或純化進行后續(xù)步驟。步驟z該步驟可以以與步驟g相似的方式進行。在上述制造方法1～6中，對于具有活性質(zhì)子的官能團例如氨基、亞氨基、羥基、羧基、羰基和酰胺基以及吲哚，可以使用受保護試劑，或者可以根據(jù)常見方法將保護基引入這樣的官能團；之后，可以在各制造方法中在合適的步驟中移除保護基。“氨基保護基或亞氨基保護基”并不特別限定，只要其具有保護功能即可。這樣的保護基的例子包括芳烷基，例如芐基、對甲氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基和枯基；低級烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙?；?、丁酰基、新戊?；?、三氟乙?；腿纫阴；?；苯甲?；?；芳基烷酰基，例如苯基乙酰基和苯氧基乙?；?；低級烷氧基羰基，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基和叔丁氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如對硝基芐氧基羰基和苯乙氧基羰基；低級烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；低級烷基磺?；缂谆酋；⒁一酋；褪宥』酋；坏图壨榛鶃喕酋；?，例如叔丁基亞磺?；环蓟酋；?，例如苯磺酰基和甲苯磺?；?；和酰亞氨基，例如酞酰亞氨基。具體地，優(yōu)選三氟乙?；⒁阴；⑹宥⊙趸驶?、芐氧基羰基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、枯基等?！傲u基保護基”并不特別限定，只要其具有保護功能即可。這樣的保護基的例子包括低級烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；低級烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；低級烷氧基甲基，例如甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；四氫吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基，例如芐基、對甲氧基芐基、2,3-二甲氧基芐基、鄰硝基芐基、對硝基芐基和三苯甲基；以及酰基，例如甲酰基、乙酰基和三氟乙?；?。具體地，優(yōu)選甲基、甲氧基甲基、四氫吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和乙酰基?！棒然Ｗo基”并不特別限定，只要其具有保護功能即可。這樣的保護基的例子包括低級烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基和叔丁基；鹵代低級烷基，例如2,2,2-三氯乙基；低級烯基，例如，烯丙基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；以及芳烷基，例如芐基、對甲氧基芐基、對硝基芐基、二苯甲基和三苯甲基。具體地，優(yōu)選甲基、乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、對甲氧基芐基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基等?！棒驶Ｗo基”并不特別限定，只要其具有保護功能即可。這樣的保護基的例子包括亞乙基縮酮、三亞甲基縮酮、二甲基縮酮和類似縮酮和縮醛。用于移除這樣的保護基的方法可以根據(jù)保護基的類型、所需化合物(I)的穩(wěn)定性等而變化。例如，可以使用以下方法：根據(jù)出版物(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,thirdedition,T.W.Green,JohnWiley&Sons(1999))中公開的方法使用酸或堿的溶劑分解或類似方法，即，包括與0.01摩爾或大大過量的酸(優(yōu)選三氟乙酸、甲酸、或鹽酸)或等摩爾至大量摩爾過量的堿(優(yōu)選氫氧化鉀或氫氧化鈣)進行反應(yīng)的方法；使用金屬氫化物復(fù)合物等的化學(xué)還原；或使用鈀-碳催化劑、蘭尼鎳催化劑等的催化還原。本發(fā)明的化合物可以通常常規(guī)分離和純化方式進行分離和純化。這樣的方式的例子包括溶劑萃取、重結(jié)晶、制備型反相高效液相色譜、柱色譜、制備型薄層色譜等。當(dāng)本發(fā)明的化合物具有異構(gòu)體，例如光學(xué)異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、區(qū)域異構(gòu)體(regioisomers)和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體時，任何異構(gòu)體及其混合物均包括在本發(fā)明化合物的范圍之內(nèi)。例如，當(dāng)化合物具有光學(xué)異構(gòu)體時，由外消旋混合物分離出的光學(xué)異構(gòu)體也包括在本發(fā)明化合物的范圍之內(nèi)。這些異構(gòu)體中的每一種均可以作為單獨的化合物通過已知的合成和分離方式(例如，濃縮、溶劑萃取、柱色譜、重結(jié)晶等)得到。在本發(fā)明中，與式(I)中的取代基B結(jié)合的碳原子是不對稱碳；因此，化合物包括異構(gòu)體。如上所述，除非另外指出，本發(fā)明的化合物包括所有的對映異構(gòu)體及其混合物。本發(fā)明的化合物可以是R和S對映異構(gòu)體的混合物。這樣的混合物可以是包括90％或更多、95％或更多、或者99％或更多的R對映異構(gòu)體的混合物；或者包括90％或更多、95％或更多或者、99％或更多的S對映異構(gòu)體的混合物。手性拆分方法包括，例如：使手性拆分試劑作用于本發(fā)明的化合物以形成鹽、并使用得到的鹽的溶解性差異等拆分出對映異構(gòu)體中的一種的非對映異構(gòu)體法；向外消旋體的過飽和溶液中加入對映異構(gòu)體中的一種作為種子用于結(jié)晶的優(yōu)先結(jié)晶法；和使用手性柱的柱色譜，例如HPLC。非對映異構(gòu)體法中可以使用的手性拆分試劑可以適當(dāng)?shù)剡x自，例如，酸拆分試劑，例如，酒石酸、蘋果酸、乳酸、扁桃酸、10-樟腦磺酸及其衍生物；以及堿性拆分試劑，例如，馬錢子堿、番木鱉堿、奎寧和類似的生物堿化合物、氨基酸衍生物、金雞尼丁和α-甲基芐基胺。此外，單獨的本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體的一種不僅可以通過獲得作為各個對映異構(gòu)體的混合物的本發(fā)明的化合物、然后進行上述手性拆分方法得到，而且可以通過以下方法得到：通過上述方法的手性拆分得到本發(fā)明化合物的一種對映異構(gòu)體，并使用其作為合成原料。而且，獲得本發(fā)明化合物的對映異構(gòu)體的一種或其原料化合物的方法包括通過在產(chǎn)生不對稱碳的反應(yīng)步驟中調(diào)節(jié)催化劑反應(yīng)條件等而優(yōu)先獲得對映異構(gòu)體的一種的方法。本發(fā)明的化合物或其鹽可以是晶體形式。單晶和多晶形混合物均包括在本發(fā)明的化合物或其鹽的范圍以內(nèi)。這樣的晶體可以通過根據(jù)本領(lǐng)域本身已知的結(jié)晶方法進行結(jié)晶而產(chǎn)生。本發(fā)明的化合物或其鹽可以是溶劑化物(例如水合物)或非溶劑化物。任何這樣的形式均包括在本發(fā)明的化合物或其鹽的范圍以內(nèi)。同位素(例如3H、14C、35S和125I)標記的化合物也包括在本發(fā)明的化合物或其鹽的范圍以內(nèi)。本發(fā)明化合物或其中間體的鹽是指有機化學(xué)領(lǐng)域中使用的常見鹽。這樣的鹽的例子包括羧基的堿加成鹽(當(dāng)化合物具有羧基時)、和氨基或堿性雜環(huán)基的酸加成鹽(當(dāng)化合物具有氨基或堿性雜環(huán)基時)。堿加成鹽的例子包括堿金屬鹽，例如鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；銨鹽；以及有機胺鹽，例如三甲胺鹽、三乙胺鹽、二環(huán)己胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、普魯卡因鹽、和N,N'-二芐基乙二胺鹽。酸加成鹽的例子包括無機酸鹽，例如，鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸鹽；有機酸鹽，例如，乙酸鹽、甲酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽和三氟乙酸鹽；以及磺酸鹽，例如，甲磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。本發(fā)明的化合物或其鹽具有優(yōu)異的EGFR抑制活性，且可用作抗腫瘤劑。而且，本發(fā)明的化合物或其鹽針對EGFR具有優(yōu)異的選擇性，且由其它激酶導(dǎo)致的副作用有利地較少。本發(fā)明的化合物或其鹽將要治療的惡性腫瘤的類型沒有特別限定。惡性腫瘤的例子包括上皮癌(例如呼吸系統(tǒng)癌癥、消化系統(tǒng)癌癥、生殖系統(tǒng)癌癥、分泌系統(tǒng)癌癥等)、肉瘤、造血系腫瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、和外周神經(jīng)腫瘤。優(yōu)選的例子包括上皮癌。更優(yōu)選的例子包括呼吸系統(tǒng)癌。而且，形成腫瘤的器官沒有特別限定。例子包括頭頸癌、食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、睪丸腫瘤、骨肉瘤、軟組織肉瘤、血癌、多發(fā)性骨髓瘤、皮膚癌、腦腫瘤和間皮瘤。優(yōu)選地，目標癌癥是頭頸癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、腎癌或前列腺癌，特別優(yōu)選為肺癌。此外，本發(fā)明的化合物或其鹽針對突變EGFR具有優(yōu)異的抑制活性。這樣的突變EGFR的例子包括耐藥性突變EGFR和高度易感突變EGFR。因此，本發(fā)明的化合物或其鹽可用作治療具有突變EGFR的上述惡性腫瘤的抗腫瘤劑。當(dāng)將本發(fā)明的化合物或其鹽用作藥物制劑時，如果需要，可以加入藥物載體，從而根據(jù)預(yù)防和治療目的形成適當(dāng)?shù)膭┬?。劑型的例子包括口服制劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼劑等。在這些當(dāng)中，優(yōu)選口服制劑。這些劑型可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法形成。作為藥物載體，可以將各種用作制劑材料的常規(guī)有機或無機載體材料作為賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑或著色劑混合在固體制劑中；或者作為溶劑、增溶劑、助懸劑、等滲劑、緩沖劑或安撫劑(soothingagent)混合在液體制劑中。而且，如果需要，還可以使用藥物制劑添加劑，例如，防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑和穩(wěn)定劑。口服固體制劑如下制備。在將賦形劑任選地與粘合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、掩味劑或調(diào)味劑等加入到本發(fā)明的化合物中之后，通過常規(guī)方法將所得的混合物配制成片劑、包衣片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊等。賦形劑的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、葡萄糖、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、微晶纖維素和硅酸酐。粘合劑的例子包括水、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、單糖漿(simplesyrup)、液體葡萄糖、液體α-淀粉、液體明膠、D-甘露醇、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、甲基纖維素、乙基纖維素、蟲膠、磷酸鈣、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解劑的例子包括干燥淀粉、藻酸鈉、粉末瓊脂、碳酸氫鈉、碳酸鈣、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、乳糖等。潤滑劑的例子包括純化滑石、硬脂酸鈉鹽、硬脂酸鎂、硼砂、聚乙二醇等。著色劑的例子包括二氧化鈦、氧化鐵等。掩味劑或調(diào)味劑的例子包括蔗糖、苦橙皮、檸檬酸、酒石酸等。當(dāng)制備用于口服給藥的液體制劑時，可以將掩味劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、調(diào)味劑等加入到本發(fā)明的化合物中；并且可以根據(jù)常規(guī)方法將所得的混合物配制成口服液體制劑、糖漿、酏劑等。在該情況下，可以使用與上文所述相同的掩味劑或調(diào)味劑。緩沖劑的例子為檸檬酸鈉，穩(wěn)定劑的例子包括黃芪膠、阿拉伯膠和明膠。如果需要，例如，出于效果持久的目的，這些用于口服給藥的制劑可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法用腸溶衣或其他包衣進行包衣。這些包衣劑的例子包括羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙二醇和Tween80(注冊商標)。當(dāng)制備注射劑時，可以將pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、等滲劑、局部麻醉劑等加入到本發(fā)明的化合物中；并且可以根據(jù)常規(guī)方法將混合物配制成皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)注射劑。在此使用的pH調(diào)節(jié)劑和緩沖劑的例子包括檸檬酸鈉、乙酸鈉和磷酸鈉。穩(wěn)定劑的例子包括焦亞硫酸鈉、EDTA、巰基乙酸和巰基乳酸。局部麻醉劑的例子包括鹽酸普魯卡因和鹽酸利多卡因。等滲劑的例子包括氯化鈉、葡萄糖(dextrose)、D-甘露醇和甘油。當(dāng)制備栓劑時，可以將本領(lǐng)域已知的藥學(xué)可接受載體，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂和脂肪酸三甘油酯、以及表面活性劑(如果需要)例如Tween80(注冊商標)加入到本發(fā)明的化合物中，并且可以根據(jù)常規(guī)方法將所得的混合物配制成栓劑。當(dāng)制備軟膏劑時，如果需要，可以將常用的基質(zhì)(base)、穩(wěn)定劑、潤濕劑、防腐劑等混合到本發(fā)明的化合物中；并且可以根據(jù)常規(guī)方法將得到的混合物混合并配制成軟膏劑。基質(zhì)的例子包括液狀石蠟、白凡士林、白蜂蠟、辛基十二烷基醇和石蠟。防腐劑的例子包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯和對羥基苯甲酸丙酯。當(dāng)制備貼劑時，可以根據(jù)常規(guī)方法將上述的軟膏劑、乳膏、凝膠、糊劑等應(yīng)用于常規(guī)基底。作為基底，合適的是包括棉、短纖維或化學(xué)纖維的織物或無紡織物；軟的乙烯基氯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或泡沫片材。每種這樣的單位劑型中待引入的本發(fā)明化合物的量取決于待施用化合物的患者的癥狀、其劑型等。通常，在口服藥劑的情況下，化合物的量為0.05-1000mg/單位劑型。在注射劑的情況下，化合物的量為0.01-500mg/單位劑型；且在栓劑的情況下，化合物的量為1-1000mg/單位劑型。這些劑型的藥物日劑量取決于患者的癥狀、體重、年齡、性別等，不能普遍化。例如，成人(體重：50kg)的日劑量通?？梢詾?.05-5,000mg，優(yōu)選0.1-1,000mg；優(yōu)選每天以一劑或分開的兩劑或三劑給藥。待施用本發(fā)明化合物的哺乳動物的例子包括人、猴、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬和綿羊。實施例下面將參考實施例更具體地解釋本發(fā)明；然而，本發(fā)明并不限于這些實施例。在實施例中，除非另外指明，使用市售的試劑。將MoritexCorp.制造的SI(由ShokoScientificCo.,Ltd.制造)；Biotage制造的硅膠預(yù)填充柱；Biotage制造的HP-Sil(r)硅膠預(yù)填充柱、或Biotage制造的硅膠預(yù)填充柱用于硅膠柱色譜。將MoritexCorp.制造的NH(由ShokoScientificCo.,Ltd.制造)；或Biotage制造的預(yù)填充柱用于基礎(chǔ)硅膠柱色譜。將Merck制造的KieselgelTM60F254,Art.5744或Wako制造的NH2SilicaGel60F254板用于制備型薄層色譜。NMR譜通過使用AL400(400MHz；由JEOL制造)、或Mercury400(400MHz；由AgilentTechnologies,Inc.制造)光譜儀加以測量。當(dāng)氘代溶劑含有四甲基硅烷時，使用四甲基硅烷作為內(nèi)標。否則，使用NMR溶劑作為內(nèi)標。所有的δ值顯示為ppm。微波反應(yīng)使用Biotage制造的Initiator進行。此外，LCMS譜使用WatersCorporation制造的AcquitySQD(四極)在以下條件下加以測量。柱：AcquityBEHC18，2.1X50mm，1.7μm，由WatersCorporation制造MS檢測：ESI正UV檢測：254和210nm柱流速：0.5mL/min流動相：水/乙腈(0.1％甲酸)進樣量：1μL梯度(表1)反相制備型HPLC純化使用從Gilson可得的制備性分離系統(tǒng)進行。柱：CombiPrepProC18，50X30mmI.D.，S-5μm(由YMC制造)。UV檢測：254nm柱流速：40mL/min流動相：水/乙腈(0.1％三氟乙酸)進樣量：0.1～1mL。各符號表示如下。s：單峰d：二重峰t：三重峰q：四重峰dd：雙二重峰dt：雙三重峰ddd：兩個雙二重峰m：多重峰brs：寬單峰DMSO-d6：氘代二甲亞砜CDCl3：氘代氯仿CD3OD：氘代甲醇THF：四氫呋喃DMF：N,N-二甲基甲酰胺DME：1,2-二甲氧基乙烷DMSO：二甲亞砜HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基四甲基脲鎓六氟磷酸鹽實施例1(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物1)步驟1：(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將偶氮二甲酸二異丙酯(2.44ml)在冰冷卻下緩慢添加到三苯基膦(13.1g)于THF(70ml)中的溶液中。將反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌1小時，然后向其中緩慢添加根據(jù)NPDOrg.Lett.,2005,vol.7,No.5,pp.847-849中公開的方法合成的(S)-(1-羥基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.0g)和4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.97g)于THF(35ml)中的溶液。在將反應(yīng)混合物在室溫攪拌2小時之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(20.84g)，其為淺黃色油狀物質(zhì)。ESI-MSm/z448,450[M+H]+.步驟2：(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將8N氨-甲醇溶液(89.4ml)添加到步驟1中獲得的(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(20.84g)中，并將混合物在高壓釜中在120℃攪拌6小時。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，并在減壓下蒸餾掉溶劑。在將所得殘余物用少量甲醇稀釋之后，將所得沉淀通過過濾收集，用冷甲醇(11ml)洗滌，然后在減壓下干燥，從而獲得標題化合物(8.28g)，其為乳白色固體。ESI-MSm/z430[M+H]+.步驟3：(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將步驟2中獲得的(S)-(1-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(8.26g)、3-喹啉硼酸(4.99g)、碳酸銫(12.54g)、1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(785.6mg)、DME(66ml)、和水(33ml)的混合物在氮氛下在100℃攪拌2小時。在冷卻反應(yīng)混合物之后，向其中添加水和乙酸乙酯，以分離有機層。然后將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將所得有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，并在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(8.0g)，其為淺橙色固體。ESI-MSm/z431[M+H]+.步驟4：(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成在-15℃將N-溴代琥珀酰亞胺(3.63g)添加到步驟3中獲得的(S)-(1-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.98g)于DMF(64ml)中的溶液中，并將混合物在-15℃攪拌1小時。將10％硫代硫酸鈉水溶液和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中，并在室溫攪拌10分鐘。分離有機層，并將水層用乙酸乙酯萃取兩次。將所得的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(6.30g)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z509,511[M+H]+.步驟5：(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將4N氫氧化鈉水溶液(28.8ml)添加到步驟4中獲得的(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5.00g)于THF(100ml)中的溶液中，并使混合物在減壓下脫氣，隨后進行氮吹掃。在添加四(三苯基膦)鈀(1.13g)之后，將混合物攪拌過夜，同時加熱回流。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，使用乙酸乙酯進行萃取，并將所得的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在過濾和濃縮之后，將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(5.01g)，其為橙色固體。ESI-MSm/z429[M+H]+.步驟6：化合物1的合成將4N氯化氫-二噁烷溶液(1ml)和甲醇(1ml)加到步驟5中獲得的(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg)于氯仿(1ml)中的溶液中，并將混合物在室溫攪拌5小時。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，從而得到(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-4,7-二胺鹽酸鹽。將二異丙基乙胺(0.187ml)添加到(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-4,7-二胺鹽酸鹽于氯仿(4ml)中的溶液中，并在冰冷卻下添加丙烯酰氯于氯仿(0.19ml)中的100mg/ml溶液。將混合物攪拌40分鐘。將反應(yīng)混合物通過硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)；在濃縮之后，使所得殘余物在乙酸乙酯/己烷中混懸和洗滌。將所得固體通過過濾收集并減壓干燥，從而獲得標題化合物(49mg)，其為淺綠色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88-3.93(1H,m),4.57-4.63(1H,m),5.03(1H,d,J＝2.4Hz),5.24(1H,d,J＝2.4Hz),5.55-5.62(1H,m),5.68(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),6.12-6.38(4H,m),7.65(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.77-7.83(1H,m),8.04-8.11(2H,m),8.15(1H,s),8.41(1H,d,J＝2.2Hz),8.82(1H,d,J＝7.8Hz),8.98(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z383[M+H]+.實施例2(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)甲基丙烯酰胺(化合物2)步驟1：(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-4,7-二胺的合成將5N鹽酸(12ml)添加到在實施例1步驟5中獲得的(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(5.01g)于乙醇(25ml)中的溶液中，并將所得混合物在70～80℃的外部溫度下攪拌1小時。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物用氯仿洗滌，并使用5N氫氧化鈉水溶液將水層調(diào)整至約pH10，隨后用氯仿進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后進行過濾和濃縮。將所得殘余物通過基礎(chǔ)硅膠色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(2.10g)，其為黃色固體。ESI-MSm/z329[M+H]+.步驟2：化合物2的合成在0℃將二異丙基乙胺(0.0318ml)和甲基丙烯酰氯(0.0148ml)相繼添加到步驟1中獲得的(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-4,7-二胺(50.0mg)于乙腈(2.0ml)和水(2.0ml)中的溶液中，并將所得混合物在相同溫度攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，隨后用氯仿進行萃取。在將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(38.0mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:2.02(3H,s),4.03(1H,dd,J＝11.6,4.9Hz),4.70(1H,dd,J＝11.6,8.2Hz),5.20-5.22(3H,m),5.44(2H,d,J＝1.7Hz),5.73-5.75(1H,m),5.82(1H,s),6.89(1H,d,J＝7.6Hz),7.61-7.65(1H,m),7.76-7.80(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.3Hz),8.15(1H,d,J＝8.5Hz),8.21-8.25(2H,m),9.06(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例3(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丁-2-烯酰胺(E和Z的混合物)(化合物3)使用巴豆酰氯代替在實施例2步驟2中使用的甲基丙烯酰氯，進行與實施例2步驟2中相同的合成，從而獲得標題混合物(8.8mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.83-1.90(3H,m),4.01(1H,dd,J＝11.6,5.2Hz),4.73(1H,dd,J＝11.6,8.2Hz),5.00(2H,s),5.19(1H,d,J＝1.5Hz),5.44(1H,d,J＝2.0Hz),5.75-5.77(1H,m),5.87-5.91(1H,m),6.27(1H,d,J＝8.3Hz),6.92-7.01(1H,m),7.62-7.66(1H,m),7.78-7.82(1H,m),7.88(1H,d,J＝7.3Hz),8.18(1H,d,J＝8.0Hz),8.28-8.29(2H,m),9.08(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例4(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物4)將(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽(60.6mg)、HATU(139mg)、二異丙基乙胺(0.106ml)、和DMF(1.0ml)在室溫相繼添加到實施例2步驟1中獲得的(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯烷-4,7-二胺(100mg)于二氯甲烷(3.0ml)中的混懸液中，并將混合物在相同溫度攪拌1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯進行萃取。在將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(114mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(6H,s),3.07(2H,dd,J＝6.0,1.3Hz),4.01(1H,dd,J＝11.6,5.0Hz),4.70(1H,dd,J＝11.6,8.2Hz),5.09(2H,brs),5.20(1H,d,J＝2.0Hz),5.43(1H,d,J＝2.0Hz),5.73-5.79(1H,m),6.07(1H,dt,J＝15.4,1.3Hz),6.72(1H,brs),6.94(1H,dt,J＝15.4,6.0Hz),7.61-7.65(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),8.16(1H,d,J＝8.5Hz),8.25-8.26(2H,m),9.05(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z440[M+H]+.實施例5(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-3-氯丙烯酰胺(化合物5)使用反-3-氯丙烯酸代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(49.2mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:4.04(1H,dd,J＝11.7,4.6Hz),4.69(1H,dd,J＝11.7,8.0Hz),5.03(2H,s),5.22(1H,d,J＝1.7Hz),5.44(1H,d,J＝1.7Hz),5.72-5.75(1H,m),6.34(1H,d,J＝13.0Hz),6.89(1H,brs),7.41(1H,d,J＝13.0Hz),7.63-7.65(1H,m),7.79-7.81(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),8.16(1H,d,J＝8.3Hz),8.25-8.26(2H,m),9.02(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z417,419[M+H]+.實施例6(S,Z)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-3-氯丙烯酰胺(化合物6)使用順-3-氯丙烯酸代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(74.7mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:4.07(1H,dd,J＝11.6,5.4Hz),4.82(1H,dd,J＝11.6,8.2Hz),4.96(2H,s),5.26(1H,d,J＝2.0Hz),5.48(1H,d,J＝2.0Hz),5.75-5.78(1H,m),6.28(1H,d,J＝8.3Hz),6.61(1H,d,J＝8.3Hz),6.81(1H,d,J＝7.3Hz),7.64-7.67(1H,m),7.79-7.83(1H,m),7.90(1H,d,J＝7.1Hz),8.19(1H,d,J＝8.5Hz),8.31(1H,d,J＝2.0Hz),8.33(1H,s),9.12(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z417,419[M+H]+.實施例7(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺(化合物7)使用(E)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(122mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.42-1.59(5H,m),2.14(1H,s),2.39(4H,brs),3.10(2H,dd,J＝6.0,1.4Hz),4.01(1H,dd,J＝11.6,5.0Hz),4.69(1H,dd,J＝11.5,8.0Hz),5.10(2H,brs),5.20(1H,d,J＝2.1Hz),5.43(1H,d,J＝2.1Hz),5.73-5.79(1H,m),6.06(1H,dt,J＝15.3,1.4Hz),6.76(1H,brs),6.96(1H,dt,J＝15.3,6.0Hz),7.62-7.64(1H,m),7.77-7.80(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.0Hz),8.16(1H,d,J＝8.3Hz),8.24-8.25(2H,m),9.04(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z480[M+H]+.實施例8(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙炔酰胺(化合物8)使用丙炔酸代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(30.0mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:2.91(1H,s),4.08(1H,dd,J＝11.7,4.9Hz),4.76(1H,dd,J＝11.7,8.0Hz),4.91(2H,s),5.24(1H,d,J＝1.2Hz),5.49(1H,d,J＝1.7Hz),5.68-5.69(1H,m),6.34-6.37(1H,m),7.65-7.67(1H,m),7.81-7.83(1H,m),7.90(1H,d,J＝8.3Hz),8.20(1H,d,J＝8.5Hz),8.30(1H,d,J＝2.0Hz),8.34(1H,s),9.11(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z381[M+H]+.實施例9(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丁-2-炔酰胺(化合物9)使用丁-2-炔酸代替實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(98.0mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.96(3H,s),4.02(1H,dd,J＝11.6,5.0Hz),4.70(1H,dd,J＝11.6,8.3Hz),5.05(2H,s),5.24(1H,d,J＝1.6Hz),5.45(1H,d,J＝1.6Hz),5.70-5.72(1H,m),6.95-7.01(1H,brs),7.63-7.67(1H,m),7.78-7.83(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.3Hz),8.21(1H,d,J＝8.5Hz),8.26-8.28(2H,m),9.02(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z395[M+H]+.實施例10(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酰胺(化合物10)使用(E)-4-(二乙基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(38.2mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(6H,t,J＝7.2Hz),2.51(4H,q,J＝7.2Hz),3.22(2H,dd,J＝5.9,1.5Hz),4.00(1H,dd,J＝11.5,4.9Hz),4.62(1H,dd,J＝11.5,8.2Hz),5.22-5.24(3H,m),5.40(1H,d,J＝2.0Hz),5.74-5.80(1H,m),6.12(1H,dt,J＝15.4,1.5Hz),6.98(1H,dt,J＝15.4,5.9Hz),7.50(1H,brs),7.58-7.62(1H,m),7.74-7.78(1H,m),7.84(1H,d,J＝7.6Hz),8.12-8.14(2H,m),8.22(1H,d,J＝1.7Hz),8.99(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z468[M+H]+.實施例11(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物11)使用(E)-4-(乙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(13.5mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,t,J＝7.2Hz),2.24(3H,s),2.44(2H,q,J＝7.2Hz),3.15(2H,dd,J＝6.0,1.6Hz),4.03(1H,dd,J＝11.6,5.1Hz),4.73(1H,dd,J＝11.6,8.2Hz),5.01(2H,s),5.20(1H,d,J＝1.7Hz),5.44(1H,d,J＝1.7Hz),5.75-5.77(1H,m),6.05(1H,dt,J＝15.4,1.6Hz),6.42(1H,d,J＝6.8Hz),6.96(1H,dt,J＝15.4,6.0Hz),7.62-7.66(1H,m),7.78-7.82(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.18(1H,d,J＝8.5Hz),8.29(2H,s),9.08(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z454[M+H]+.實施例12(S,E)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-4-(異丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酰胺(化合物12)使用(E)-4-(異丙基(甲基)氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽代替在實施例4中使用的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸鹽酸鹽，進行與實施例4中相同的合成，從而獲得標題化合物(25.8mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ:1.00(6H,d,J＝6.6Hz),2.15-2.36(3H,m),2.79-2.88(1H,m),3.18(2H,dd,J＝5.9,1.5Hz),4.01(1H,dd,J＝11.5,5.0Hz),4.70(1H,dd,J＝11.5,8.0Hz),5.11(2H,s),5.21(1H,d,J＝1.8Hz),5.43(1H,d,J＝1.8Hz),5.73-5.79(1H,m),6.10(1H,dt,J＝15.4,1.5Hz),6.74(1H,brs),6.94(1H,dt,J＝15.4,5.9Hz),7.61-7.65(1H,m),7.77-7.81(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.5Hz),8.16(1H,d,J＝8.8Hz),8.23-8.26(2H,m),9.05(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z468[M+H]+.實施例13(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物13)步驟1：(R)-(1-羥基-5-(甲基硫基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成在-10℃將N-甲基嗎啉(3.63ml)和氯甲酸乙酯(3.01ml)添加到(R)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(甲基硫基)戊酸(7.92g)于THF(79.2ml)中的溶液中。在-10℃攪拌15分鐘之后，將生成的不可溶物質(zhì)過濾掉。將硼氫化鈉(1.55g)的水溶液(15ml)在-10℃添加到濾液中，并將混合物在-10℃攪拌1小時。將飽和氯化銨水溶液添加到反應(yīng)混合物中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。將乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中以分離有機層。將有機層用0.5N硫酸氫鉀水溶液、水、0.5N氫氧化鈉水溶液、和飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后將溶劑在減壓下蒸餾掉。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：氯仿/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(7.18g)，其為淺黃色油狀物質(zhì)。步驟2：((3R)-1-羥基-5-(甲基亞磺?；?戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將過碘酸鈉(7.0g)于水(32ml)中的混懸液在10℃或更低的溫度添加到步驟1中獲得的(R)-(1-羥基-5-(甲基硫基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8.16g)于甲醇(98ml)中的溶液中，并將混合物在室溫攪拌2小時。將生成的不可溶物質(zhì)過濾掉，并將濾液在減壓下蒸餾。將所得殘余物溶解于飽和氯化鈉溶液中，隨后用氯仿萃取3次。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，并在減壓下蒸餾掉溶劑，從而獲得標題化合物(9.38g)，其為淺黃色固體。步驟3：(R)-(5-羥基戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將乙酸鈉(13.45g)在室溫添加到步驟2中獲得的((3R)-1-羥基-5-(甲基亞磺酰基)戊-3-基)氨基甲酸叔丁酯(9.38g)于1,2-二氯苯(140ml)中的溶液中。將混合物在166℃的內(nèi)部溫度攪拌18小時。在冷卻反應(yīng)混合物之后，過濾掉不可溶物質(zhì)，并在減壓下蒸餾掉1,2-二氯苯。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯中，用次氯酸鈉水溶液、水、和飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(2.50g)，其為淺黃色油狀物質(zhì)。步驟4：(R)-(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將三苯基膦(3.25g)在冰冷卻下添加并溶解于步驟3中獲得的(R)-(5-羥基戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g)和4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.31g)于DME(23ml)中的溶液中。之后，逐漸添加偶氮二甲酸二異丙酯(2.44ml)。將反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘，并在室溫攪拌1小時，然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得殘余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(3.49g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z463,465[M+H]+.步驟5：(R)-(5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將28％氨水(17.5ml)添加到在步驟4中獲得的(R)-(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.49g)于DME(17.5ml)中的溶液中，并將混合物在高壓釜中在105℃的內(nèi)部溫度攪拌8小時。在冷卻反應(yīng)混合物之后，添加水(70ml)，并將混合物在室溫攪拌4小時。將所得沉淀通過過濾收集，用水洗滌，并干燥，從而獲得標題化合物(3.20g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z444[M+H]+.步驟6：(R)-(5-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將在步驟5中獲得的(R)-(5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.2g)、3-喹啉硼酸(1.37g)、碳酸鈉(843mg)、四(三苯基膦)鈀(250mg)、DME(32ml)和水(32ml)的混合物在氮氛下在100℃攪拌6小時。在冷卻反應(yīng)混合物之后，添加飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。將所得混合物在室溫攪拌30分鐘。在過濾掉不可溶物質(zhì)之后，將有機層分離并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(3.21g)，其為淺橙色固體。ESI-MSm/z445[M+H]+.步驟7：(R)-(5-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將N-溴代琥珀酰亞胺(1.35g)于THF(23ml)中的溶液在冰冷卻下在30分鐘內(nèi)添加到在步驟6中獲得的(R)-(5-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(3.21g)于THF(26ml)中的溶液中。將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。在將5％硫代硫酸鈉水溶液添加到反應(yīng)混合物中之后，將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯、乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(3.15g)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z523,525[M+H]+.步驟8：(R)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將4N氫氧化鈉水溶液(0.454ml)添加到在步驟7中獲得的(R)-(5-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯(475mg)于THF(5ml)中的溶液中。之后，使混合物在減壓下脫氣，隨后進行氮吹掃。在添加四(三苯基膦)鈀(41.6mg)之后，將混合物攪拌過夜，同時加熱回流。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯進行萃取。將所得的有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在過濾和濃縮之后，將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(293mg)，其為黃色固體。ESI-MSm/z443[M+H]+.步驟9：(R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,7-二胺的合成將5N鹽酸(1ml)添加到在步驟8中獲得的(R)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(290mg)于乙醇(4ml)中的溶液中。之后，將混合物在70℃攪拌6小時。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，使用5N氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)整至約pH10，隨后用氯仿進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后進行過濾和濃縮。將所得殘余物通過基礎(chǔ)硅膠色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(218mg)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z343[M+H]+.步驟10：化合物13的合成將二異丙基乙胺(0.129ml)和丙烯酰氯(56.1mg)于氯仿(0.5ml)中的溶液在冰冷卻下添加到在步驟9中獲得的(R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,7-二胺(215mg)于氯仿(4ml)中的溶液中，并將所得混合物攪拌30分鐘。在將反應(yīng)混合物濃縮之后，將殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(117mg)，其為黃色固體。1H-NMR(CDCl3)δ：2.28-2.41(2H,m),4.32-4.50(2H,m),4.64(2H,brs),4.97(1H,s),5.07(1H,s),5.05-5.12(1H,m),5.72(1H,dd,J＝10.2,1.2Hz),5.75-5.85(1H,m),6.14(1H,dd,J＝16.8,10.2Hz),6.36(1H,dd,J＝16.8,1.2Hz),7.61-7.68(1H,m),7.77-7.84(1H,m),7.87(1H,d,J＝8.4Hz),8.18(1H,d,J＝8.4Hz),8.27(1H,d,J＝2.0Hz),8.33(1H,s),8.98(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例14(S)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物14)步驟1：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊-4-烯酸甲酯的合成將5N氫氧化鈉水溶液(2.1ml)和二碳酸二叔丁酯(2.128ml)在室溫添加到(S)-2-氨基-4-戊烯酸(1.016g)于甲醇(20ml)中的混懸液中，并將所得混合物在相同溫度攪拌8小時。在室溫添加二碳酸二叔丁酯(0.304ml)，并將混合物在相同溫度攪拌1小時。將4-羥基-1H-苯并三唑(1.796g)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3.882g)在室溫添加到反應(yīng)混合物，并將混合物在相同溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，然后倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后進行過濾和濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(2.0311g)，其為淺黃色油狀物質(zhì)。步驟2：(S)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將氫化鋁鋰(668.2mg)在冰冷卻下添加到在步驟1中獲得的(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)戊-4-烯酸甲酯(1.983g)于THF(50ml)中的溶液中，并將混合物在相同溫度攪拌1.5小時。將十水合硫酸鈉(1.1375g)和THF(10ml)在室溫添加到反應(yīng)混合物，并將混合物在相同溫度攪拌過夜。將不可溶物質(zhì)過濾掉。在用THF和乙酸乙酯洗滌之后，將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(1.2601g)，其為淺黃色油狀物質(zhì)。步驟3：(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成使用步驟2中獲得的(S)-(1-羥基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟4中使用的(R)-(5-羥基戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例13步驟4中相同的合成，從而獲得標題化合物(2.7679g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z463,465[M+H]+.步驟4：(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成使用在步驟3中獲得的(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟5中使用的(R)-(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例13中步驟5～7中相同的合成，從而獲得標題化合物(2.669g)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z523,525[M+H]+.步驟5：(S)-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將4N氫氧化鈉水溶液(5.1ml)和四(三苯基膦)鈀(235.4mg)添加到步驟4中獲得的(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.669g)于THF(50ml)中的溶液中，并使混合物在減壓下脫氣，接著進行氮吹掃。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，同時加熱回流。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥。在過濾和濃縮之后，將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物的混合物(2.427g)，其為黃色固體。ESI-MSm/z443[M+H]+.步驟6：(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺和(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的合成將5N鹽酸(5.1ml)添加到步驟5中獲得的(S)-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物(2.427g)于乙醇(20ml)中的溶液中，并將混合物在60℃攪拌過夜。在添加另外5N鹽酸(5.1ml)之后，將混合物攪拌10小時，同時加熱回流。在將反應(yīng)混合物冷卻至室溫之后，將反應(yīng)混合物用水稀釋，并用氯仿洗滌。將5N氫氧化鈉水溶液(10ml)添加到水層，隨后用氯仿進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后進行過濾和濃縮。將所得殘余物通過基礎(chǔ)硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇，從而獲得標題化合物的混合物(1.4098g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z343[M+H]+.步驟7：化合物14的合成將二異丙基乙胺(0.8452ml)和丙烯酰氯(0.35ml)于乙腈(3.5ml)中的溶液在0℃相繼添加到步驟6中獲得的(S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺和(S)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的混合物(1.407g)于乙腈(10ml)和水(10ml)中的溶液中，并將混合物在相同溫度攪拌45分鐘。在將反應(yīng)混合物用水稀釋之后，將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用乙酸乙酯進行萃取。在將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(897.1mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(3H,s),4.17(1H,dd,J＝13.2,5.1Hz),4.25(1H,dd,J＝13.2,5.1Hz),4.73-4.83(1H,m),5.61(1H,dd,J＝9.8,2.7Hz),5.65-6.00(2H,brs),5.81(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),6.14(1H,dd,J＝17.1,2.4Hz),6.24(1H,dd,J＝17.1,9.8Hz),7.67(1H,ddd,J＝8.1,7.1,1.0Hz),7.81(1H,ddd,J＝8.3,7.1,1.5Hz),8.05(1H,d,J＝8.1Hz),8.09(1H,d,J＝8.3Hz),8.13(1H,s),8.39(1H,brs),8.46(1H,d,J＝7.3Hz),8.94(1H,s).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例15(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物15)對實施例14步驟7中通過硅膠柱色譜純化而獲得的混合部分通過反相制備性HPLC加以純化，從而獲得標題化合物(32.2mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.56-2.70(1H,m),2.72-2.82(1H,m),4.19(1H,dd,J＝14.1,8.3Hz),4.25-4.36(1H,m),4.72(1H,d,J＝13.7Hz),5.62(1H,dd,J＝10.0,2.2Hz),5.80(1H,dt,J＝12.2,4.6Hz),6.00-6.20(3H,m),6.20-6.31(2H,m),7.65(1H,t,J＝8.1Hz),7.80(1H,t,8.3Hz),8.05(1H,d,J＝8.5Hz),8.08(1H,d,J＝8.3Hz),8.15(1H,s),8.28-8.39(2H,m),8.87(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例16(R)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物16)步驟1：(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成使用(R)-2-氨基-4-戊烯酸代替在實施例14步驟1中使用的(S)-2-氨基-4-戊烯酸，進行與實施例14步驟1～3中相同的合成，從而獲得標題化合物(1.4217g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z463,465[M+H]+.步驟2：化合物16的合成使用步驟1中獲得的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例14步驟4～7中相同的合成，從而獲得標題化合物(21.0mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.51(3H,s),4.17(1H,dd,J＝13.2,5.1Hz),4.25(1H,dd,J＝13.2,5.1Hz),4.73-4.83(1H,m),5.61(1H,dd,J＝9.8,2.7Hz),5.65-6.00(2H,brs),5.81(1H,dd,J＝5.1,1.2Hz),6.14(1H,dd,J＝17.1,2.4Hz),6.24(1H,dd,J＝17.1,9.8Hz),7.67(1H,t,J＝7.1Hz),7.81(1H,t,J＝7.6Hz),8.05(1H,d,J＝8.1Hz),8.09(1H,d,J＝8.6Hz),8.13(1H,s),8.39(1H,brs),8.46(1H,d,J＝7.1Hz),8.94(1H,s).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例17(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物17)對實施例16中通過硅膠柱色譜純化而獲得的混合部分以與實施例15中相同的方法加以純化，從而獲得標題化合物(8.4mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57-2.70(1H,m),2.71-2.82(1H,m),4.19(1H,dd,J＝13.2,8.3Hz),4.25-4.36(1H,m),4.72(1H,d,J＝13.2Hz),5.62(1H,dd,J＝10.0,2.2Hz),5.80(1H,dt,J＝12.2,4.6Hz),6.00-6.20(3H,m),6.20-6.31(2H,m),7.65(1H,t,J＝7.6Hz),7.79(1H,ddd,J＝8.3,7.1,1.5Hz),8.05(1H,d,J＝8.5Hz),8.08(1H,d,J＝8.5Hz),8.15(1H,s),8.33(1H,d,J＝2.2Hz),8.36(1H,d,J＝7.6Hz),8.87(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例18(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8,9,10-四氫-6H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]氮雜-8-基)丙烯酰胺(化合物18)步驟1：(S)-(1-羥基己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將N-甲基嗎啉(2.1g)添加到(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)己-5-烯酸(4.0g)于THF(40ml)中的溶液中，并在-10℃逐漸添加氯甲酸乙酯(1.75ml)。之后，將混合物在相同溫度攪拌20分鐘，將通過硅藻土(Celite)過濾所生成的不可溶物質(zhì)。將四氫硼酸鈉(904mg)于水(8ml)中的溶液在-10℃逐漸添加到所得濾液中。在將混合物在相同溫度攪拌30分鐘之后，添加飽和氯化銨水溶液。在用乙酸乙酯萃取之后，使用0.5N硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和飽和氯化鈉溶液按順序進行洗滌。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥然后過濾，隨后進行濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(3.54g)，其為油狀物質(zhì)。步驟2：化合物18的合成使用步驟1中獲得的(S)-(1-羥基己-5-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟4中使用的(R)-(5-羥基戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，進行實施例13步驟4～10中相同的合成，從而獲得標題化合物(147mg)，其為無色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.68-1.82(1H,m),2.17-2.25(1H,m),2.42-2.53(1H,m),2.75-2.83(1H,m),3.86-4.16(2H,m),4.64-4.78(1H,m),4.84(1H,d,J＝1.7Hz),5.26(1H,s),5.60(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),6.00(2H,brs),6.11(1H,dd,J＝17.1,2.4Hz),6.27(1H,dd,J＝17.1,10.0Hz),7.60-7.64(1H,m),7.73-7.77(1H,m),7.99-8.04(2H,m),8.17(1H,s),8.22(1H,d,J＝8.0Hz),8.30(1H,d,J＝2.0Hz),8.78(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z411[M+H]+.實施例19(S,E)-N-(4-氨基-6-亞乙基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物19)步驟1：(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-羥基丁酸甲酯的合成將N-甲基嗎啉(9.78ml)和氯甲酸乙酯(8.09ml)在冰冷卻下添加到(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲氧基-4-氧基丁酸(20.0g)于THF(200ml)中的溶液中，并將混合物在冰冷卻下攪拌1小時。過濾掉所生成的不可溶物質(zhì)。將硼氫化鈉(4.14g)于水(41.4ml)中的溶液在冰冷卻下添加到濾液中，并將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將0.5N硫酸氫鉀水溶液和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物。將有機層分離，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鎂干燥。然后在減壓下蒸餾掉溶液，從而獲得標題化合物(10.82g)。步驟2：(S)-4-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成將2,2-二甲氧基丙烷(28.52ml)和三氟化硼-二乙基醚混合物(0.294ml)在室溫添加到步驟1中獲得的(S)-3-((叔丁氧羰基)氨基)-4-羥基丁酸甲酯(10.82g)于丙酮(108.2ml)中的溶液中，并將混合物在相同溫度攪拌4小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯進行萃取。將所得有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾，隨后進行濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(8.72g)。步驟3：(S)-4-(2-羥基乙基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成將1M二異丁基氫化鋁-甲苯溶液(65.7ml)在冰冷卻下添加到步驟2中獲得的(S)-4-(2-甲氧基-2-氧基乙基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(8.71g)于二氯甲烷(87.1ml)中的溶液中，并將混合物在冰冷卻下攪拌2小時。將5％酒石酸鈉鉀水溶液和乙酸乙酯添加到反應(yīng)混合物中，并將混合物在室溫攪拌過夜。將所得有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾，隨后進行濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(5.94g)。步驟4：(S)-2,2-二甲基-4-(2-氧基乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成將三乙胺(16.9ml)和吡啶三氧化硫復(fù)合物(12.56g)在室溫添加到步驟3中獲得的(S)-4-(2-羥基乙基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(5.94g)于DMSO(59.4ml)中的溶液中，并將混合物在相同溫度攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，并用乙酸乙酯進行萃取。將所得有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾，隨后進行濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(6.06g)。步驟5：(S)-4-(丁-2-烯-1-基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯的合成將2.69M正丁基鋰-己烷溶液(7.0ml)在冰冷卻下添加到乙基三苯基溴化鏻(5.60g)于THF(25.2ml)中的混懸液中，并將混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將步驟4中獲得的(S)-2,2-二甲基-4-(2-氧基乙基)噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(3.06g)于THF(3.06ml)中的溶液在冰冷卻下添加到反應(yīng)混合物中，并將混合物在室溫攪拌14小時。將己烷添加到反應(yīng)混合物中，并過濾掉不可溶物質(zhì)，隨后用THF-己烷＝2/1洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(1.81g)。步驟6：(S)-(1-羥基己-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將4N氯化氫-二噁烷溶液(18.1ml)在室溫添加到步驟5中獲得的(S)-4-(丁-2-烯-1-基)-2,2-二甲基噁唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.81g)中，并將混合物在70℃攪拌2小時。將反應(yīng)混合物冷卻，然后在減壓下濃縮。將所得殘余物溶解于THF(18.1ml)中，并在室溫向其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(18.1ml)和二碳酸二叔丁酯(1.53g)。將混合物在相同溫度攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用乙酸乙酯進行萃取。將所得有機層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，然后過濾，隨后進行濃縮。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(1.57g)。步驟7：化合物19的合成使用步驟6中獲得的(S)-(1-羥基己-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟4中使用的(R)-(5-羥基戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例13步驟4～10中相同的合成，從而獲得標題化合物(327mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.47(3H,d,J＝7.1Hz),2.64-2.70(1H,m),2.81-2.85(1H,m),4.00-4.09(1H,m),4.32-4.43(2H,m),5.41-5.46(1H,m),5.60-5.63(1H,m),5.82(2H,brs),6.11-6.16(1H,m),6.21-6.31(1H,m),8.05(1H,d,J＝7.3Hz),8.08(1H,d,J＝8.5Hz),8.13(1H,s),8.35-8.39(2H,m),8.87-8.92(1H,m).ESI-MSm/z411[M+H]+.實施例20(S)-N-(4-氨基-6-異丙基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物20A)和(S)-N-(4-氨基-6-(丙-2-亞基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物20B)的混合物使用異丙基三苯基碘化鏻代替在實施例19步驟5中使用的乙基三苯基溴化鏻，進行與實施例19中相同的合成，從而獲得標題化合物的混合物(18.9mg)。1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.85-4.71(11H,m),5.63-5.68(1H,m),5.88(1H,brs),6.03(1H,brs),6.12-6.19(1H,m),6.24-6.31(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.72-7.78(1H,m),7.96-7.99(1H,m),8.01-8.05(1H,m),8.16(1H,d,J＝3.4Hz),8.24-8.28(1H,m),8.39-8.44(1H,m),8.90(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z425[M+H]+.實施例21(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物21)步驟1：(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成使用(R)-(1-羥基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例1步驟1中使用的(S)-(1-羥基丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，進行實施例1步驟1中相同的合成，從而獲得標題化合物(1.083g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z448,450[M+H]+.步驟2：(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成將碘甲烷(1.58ml)、和分散于液體石蠟中的氫化鈉(224mg)在室溫添加到步驟1中獲得的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(2.28g)于DMF(11.4ml)中的溶液中，并將混合物在相同溫度攪拌1小時。將所得混合物倒入水中，并用乙酸乙酯進行萃取。將所得的有機層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，并經(jīng)無水硫酸鈉干燥；之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：己烷/乙酸乙酯)，從而獲得標題化合物(2.41g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z462,464[M+H]+.步驟3：化合物21的合成使用步驟2中獲得的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟5中使用的(R)-(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例13步驟5～10中相同的合成，從而獲得標題化合物(256mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.75和2.94(共3H,各為s),4.06-4.20(1H,m),4.46-4.72(1H,m),4.81-4.89(1H,m),5.26-5.35(1H,m),5.70-5.80(1H,m),5.98-6.37(4H,m),6.77-7.01(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.77-7.83(1H,m),8.03-8.10(2H,m),8.14-8.18(1H,m),8.41-8.45(1H,m),8.96-9.01(1H,m).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例22(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物22)步驟1：(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成使用實施例16和17步驟1中獲得的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例21步驟2中使用的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例21步驟2中相同的合成，從而獲得標題化合物(2.743g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z477,479[M+H]+.步驟2：(R)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成使用步驟1中獲得的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟5中使用的(R)-(5-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯，進行與實施例13步驟5～8中相同的合成，從而獲得標題化合物(1.366g)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z457[M+H]+.步驟3：(R)-N8-甲基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的合成將5N鹽酸(0.5ml)添加到步驟2中獲得的(R)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(228mg)于乙醇(3ml)中的溶液中，并將混合物在50℃攪拌4天。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物用5N氫氧化鈉水溶液堿化，隨后用氯仿進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過基礎(chǔ)硅膠柱色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(197mg)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z357[M+H]+.步驟4：化合物22的合成使用步驟3中獲得的(R)-N8-甲基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺代替在實施例13步驟10中使用的((R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,7-二胺，進行實施例13步驟10中相同的合成，從而獲得標題化合物(68.5mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.53-2.68(1H,m),2.88-3.11(4H,m),4.04-4.20(1H,m),4.34-4.96(4H,m),5.58-6.21(4H,m),6.72-7.01(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.78-7.83(1H,m),8.02-8.10(2H,m),8.15(1H,brs),8.37-8.44(1H,m),8.86-8.90(1H,m).ESI-MSm/z411[M+H]+.實施例23(R)-N-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物23)步驟1：(R)-N8,6-二甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的合成將5N鹽酸(1ml)添加到實施例22步驟2中獲得的(R)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(228mg)于乙醇(4ml)中的溶液中，并將混合物攪拌24小時，同時加熱回流。在冷卻之后，將反應(yīng)混合物用5N氫氧化鈉水溶液堿化，隨后用氯仿進行萃取。在將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得殘余物通過基礎(chǔ)硅膠柱色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(190.8mg)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z357[M+H]+.步驟2：化合物23的合成使用步驟1中獲得的(R)-N8,6-二甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺代替在實施例13步驟10中使用的((R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,7-二胺，進行實施例13步驟10中相同的合成，從而獲得標題化合物(150.9mg)，其為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.52(3H,s),2.74和2.88(總共3H,各為brs),4.14-4.42(2H,m),5.21-5.98(5H,m),6.09-6.22(1H,m),6.71-7.03(1H,m),7.64-7.69(1H,m),7.79-7.85(1H,m),8.02-8.07(1H,m),8.08-8.12(1H,m),8.14(1H,s),8.43-8.49(1H,m),8.89-8.96(1H,m).ESI-MSm/z411[M+H]+.實施例24N-((7S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物24)步驟1：((7S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將10％鈀-碳(50％濕，15.0mg)添加到實施例1步驟5中獲得的(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg)于乙酸乙酯(2ml)-乙醇(1ml)中的溶液中，并將混合物在室溫在氫氛下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，并將濾液在減壓下濃縮。將所得殘余物通過制備性薄層色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(10.0mg)。ESI-MSm/z357[M+H]+.步驟2：化合物24的合成使用步驟1中獲得的((7S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例13步驟9中使用的(R)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-7-基)氨基甲酸叔丁酯，進行實施例13步驟9和10中相同的合成，而獲得標題化合物(3.10mg)，其為無色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:0.86(2.7H,d,J＝7.6Hz),1.08(0.3H,d,J＝7.6Hz),3.43-4.02(2H,m),4.34-4.62(1H,m),5.08-5.19(1H,m),5.59-5.68(1H,m),5.99-6.17(3H,m),6.18-6.33(1H,m),7.62(1H,dd,J＝7.6,7.6Hz),7.75(1H,dd,J＝7.6,7.6Hz),7.99-8.07(2H,m),8.12(1H,s),8.29-8.36(1H,m),8.53-8.76(1H,m),8.98(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z385[M+H]+.實施例25(R)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)丙烯酰胺(化合物25)使用實施例21步驟1中獲得的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例1步驟2中使用的(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，進行實施例1步驟2～6中相同的合成，從而獲得標題化合物(44.6mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.88-3.93(1H,m),4.57-4.63(1H,m),5.03(1H,d,J＝2.4Hz),5.24(1H,d,J＝2.4Hz),5.55-5.62(1H,m),5.68(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),6.12-6.38(4H,m),7.65(1H,dd,J＝7.8,7.8Hz),7.77-7.83(1H,m),8.04-8.11(2H,m),8.15(1H,s),8.41(1H,d,J＝2.2Hz),8.82(1H,d,J＝7.8Hz),8.98(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z383[M+H]+.實施例26(S)-N-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b]吡咯嗪-7-基)-N-甲基丙烯酰胺(化合物26)使用實施例1步驟1中獲得的(S)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例21步驟2中使用的(R)-(1-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，進行實施例21步驟2和3中相同的合成，從而獲得標題化合物(143mg)，其為淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.75和2.94(總共3H,各為s),4.06-4.20(1H,m),4.46-4.72(1H,m),4.81-4.89(1H,m),5.26-5.35(1H,m),5.70-5.80(1H,m),5.98-6.37(4H,m),6.77-7.01(1H,m),7.62-7.68(1H,m),7.77-7.83(1H,m),8.03-8.10(2H,m),8.14-8.18(1H,m),8.41-8.45(1H,m),8.96-9.01(1H,m).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例27(S)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物27)步驟1：(S)-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將0.5M9-硼雙環(huán)[3.3.1]壬烷于四氫呋喃(141.3ml)中的溶液在氮氛下添加到實施例1步驟4中獲得的(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(6.0g)于四氫呋喃(42ml)的溶液中。將混合物在室溫攪拌2小時。將2N氫氧化鈉水溶液(84.8ml)在室溫逐漸添加到反應(yīng)混合物，并使其在減壓下脫氣。在氮氛下，添加(四三苯基膦)鈀(0)(1.70g)，并將混合物在66℃攪拌12小時。在將反應(yīng)混合物冷卻之后，將有機層分離并用20％氯化銨水溶液(60ml)洗滌。然后將SH硅膠(6.0g)添加到有機層，并將混合物在50℃在氮氛下攪拌14小時，然后過濾。將SH硅膠(由FujiSilysiaChemicalLtd.制造)(6.0g)再次添加到濾液，并將混合物在氮氛下在50℃攪拌14小時，然后過濾。在減壓下從濾液蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(4.46g；收率＝88％)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z431[M+H]+.步驟2：(8S)-4-氨基-8-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-6-基乙酸鹽的合成將四丁基碘化銨(37mg)和二乙酸碘苯(241mg)在冰冷卻下添加到步驟1中獲得的(S)-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(215mg)于乙酸(2ml)和二氯甲烷(2ml)中的溶液中。將混合物在冰冷卻下攪拌2小時并在室溫攪拌2小時。減壓濃縮之后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，隨后用乙酸乙酯進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后進行過濾。然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(216mg)，其為淺棕色固體。ESI-MSm/z489[M+H]+.步驟3：((8S)-4-氨基-6-羥基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將2N氫氧化鈉水溶液(1ml)在室溫添加到步驟2中獲得的(8S)-4-氨基-8-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-6-基乙酸鹽(215mg)于甲醇(3ml)中的溶液中，并將混合物在室溫攪拌1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中，并用氯仿進行萃取。將所得的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，隨后進行過濾。然后在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(166.7mg)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z447[M+H]+.步驟4：(S)-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的合成將在步驟3中獲得的((8S)-4-氨基-6-羥基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(44.6mg)、對甲苯磺酸一水合物(95mg)、和甲苯(3ml)的混合物在100℃攪拌4小時。在將反應(yīng)混合物冷卻之后，在減壓下蒸餾掉溶劑。將所得的殘余物通過硅膠色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(39mg)，其為淺棕色油狀物質(zhì)。ESI-MSm/z329[M+H]+.步驟5：化合物27的合成使用步驟4中獲得的(S)-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺代替在實施例13步驟10中使用的(R)-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,7-二胺，進行實施例13步驟10中相同的合成，從而獲得標題化合物(44.1mg)，其為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.19-4.30(2H,m),4.86-4.94(1H,m),5.63(1H,dd,J＝9.8,2.7Hz),6.08-6.32(5H,m),6.70(1H,dd,J＝9.8,1.1Hz),7.62-7.69(1H,m),7.75-7.82(1H,m),8.04-8.09(2H,m),8.17(1H,s),8.34(1H,d,J＝2.0Hz),8.55(1H,d,J＝7.3Hz),8.91(1H,d,J＝2.4Hz).ESI-MSm/z383[M+H]+.實施例28(R)-N-(4-氨基-5-(喹啉-3-基)-9,10-二氫-8H-嘧啶并[5’,4’:4,5]吡咯并[1,2-a]氮雜-8-基)丙烯酰胺(化合物28)使用實施例13步驟7中獲得的(R)-(5-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-1-烯-3-基)氨基甲酸叔丁酯代替在實施例27步驟1中使用的(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)丁-3-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯，進行實施例27中相同的合成，從而獲得標題化合物(101.8mg)，其為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.01-2.12(1H,m),2.23-2.33(1H,m),4.28-4.38(1H,m),4.55-4.63(1H,m),4.84-4.92(1H,m),5.62(1H,dd,J＝10.0,2.4Hz),5.68(1H,dd,J＝12.6,3.8Hz),6.08-6.31(5H,m),7.63-7.69(1H,m),7.78-7.83(1H,m),8.03-8.10(2H,m),8.18(1H,s),8.31(1H,d,J＝2.0Hz),8.51(1H,d,J＝8.2Hz),8.84(1H,d,J＝2.2Hz).ESI-MSm/z397[M+H]+.實施例29N-((6R*,8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物29A)和N-((6S*,8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺(化合物29B)步驟1：(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將通過如在實施例14步驟5中使用實施例14步驟4中獲得的(S)-(1-(4-氨基-6-溴-5-(喹啉-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.263g)進行的相同的合成而獲得的(S)-(4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-8,9-二氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯和(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的混合物通過硅膠柱色譜純化(展開劑：乙酸乙酯/甲醇)，從而獲得標題化合物(0.805g)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z443[M+H]+.步驟2：((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯的合成將10％鈀-碳(50％濕，100.6mg)添加到步驟1中獲得的(S)-(4-氨基-6-亞甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg)于甲醇(10ml)中的溶液中，并將混合物在室溫在氫氛下攪拌12小時。將反應(yīng)混合物通過玻璃纖維濾器過濾，并在減壓下濃縮濾液。所得殘余物通過基礎(chǔ)硅膠柱色譜純化(展開劑：氯仿/甲醇)，從而獲得標題化合物(122.1mg)。ESI-MSm/z445[M+H]+.步驟3：(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺的合成將三氟乙酸(1ml)添加到步驟2中獲得的((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)氨基甲酸叔丁酯(122.1mg)于氯仿(3ml)中的溶液中，并將混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，并將所得殘余物溶解于甲醇中。在用堿性固相萃取柱(VARIANBondElut)脫鹽之后，在減壓下濃縮混合物，從而獲得標題化合物(58.9mg)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z345[M+H]+.步驟4：N-((8S)-4-氨基-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-8-基)丙烯酰胺的合成使用步驟3中獲得的(8S)-6-甲基-5-(喹啉-3-基)-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-4,8-二胺(58.9mg)，進行實施例14步驟7中相同的合成，從而獲得標題化合物(30.3mg)，其為淺黃色固體。ESI-MSm/z399[M+H]+.步驟5：化合物29A和化合物29B的合成步驟4中獲得的包含(6R*,8S)異構(gòu)體和(6S*,8S)異構(gòu)體的非對映異構(gòu)體混合物通過制備性手性柱色譜(柱：CHIRALCELOZ-H(20mmX250mmX5μm)，由DaicelChemicalIndustries,Ltd.制造，展開劑：己烷/乙醇/三乙胺＝60/40/0.01)分離，從而獲得分別作為第一級分(15.8mg)和第二級分(6.1mg)的化合物29A和化合物29B，其為無色固體?；衔?9A1H-NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,d,J＝6.6Hz),1.68(1H,m),2.29-2.39(1H,m),3.49-3.63(1H,m),3.81(1H,dd,J＝11.7,10.2Hz),4.56-4.69(1H,m),4.76(1H,dd,J＝12.2,5.1Hz),4.81(2H,brs),5.70(1H,dd,J＝10.5,1.2Hz),6.17(1H,dd,J＝16.6,10.2Hz),6.15-6.25(1H,m),6.36(1H,dd,J＝17.1,1.2Hz),7.64(1H,t,J＝7.6Hz),7.75-7.82(1H,m),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.18(1H,d,J＝8.5Hz),8.21-8.29(2H,m),9.05(1H,d,J＝2.0Hz).ESI-MSm/z399[M+H]+.化合物29B1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(3H,d,J＝6.8Hz),1.83-2.08(1H,m),2.18-2.31(1H,m),3.46-3.59(1H,m),4.00(1H,dd,J＝12.4,7.6Hz),4.59(1H,dd,J＝12.4,4.6Hz),4.73-4.93(3H,m),5.70(1H,d,J＝10.5Hz),6.18(1H,dd,J＝16.8,10.2Hz),6.26-6.42(2H,m),7.63(1H,t,J＝7.6Hz),7.78(1H,t,J＝8.3Hz),7.88(1H,d,J＝8.0Hz),8.17(1H,d,J＝8.0Hz),8.20-8.27(2H,m),9.02(1H,d,J＝1.7Hz).ESI-MSm/z399[M+H]+.比較例1N-(3-(4-氨基-6,7,8,9-四氫嘧啶并[5,4-b]吲嗪-5-基)苯基)苯甲酰胺(比較化合物1)該化合物根據(jù)國際公開第WO2006/102079號小冊子中公開的方法合成。ESI-MSm/z384[M+H]+.測試例使用以下測試方法評價本發(fā)明的化合物。測試例1：測量針對各種EGFR激酶活性的抑制作用(體外)1)測量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性測量本發(fā)明化合物針對EGFR(T790M/L858R)激酶活性的抑制活性。在抑制活性測量的材料中，底物肽和激酶蛋白如下獲得。參考FL-Peptide22(其為用于PerkinElmer,Inc.的系列的試劑)，合成具有生物素化的N-端的肽(生物素-EEPLYWSFPAKKK)。對于激酶蛋白，購買CarnaBiosciences,Inc.的純化的重組人EGFR(T790M/L858R)蛋白。抑制活性測量如下進行。將本發(fā)明的化合物各自單獨地溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，并使用DMSO制備這些化合物的系列稀釋物。隨后，將包含底物肽(終濃度：250nM)、氯化鎂(終濃度：10mM)、氯化錳(終濃度：10mM)、和ATP(終濃度：1μM)在用于激酶反應(yīng)的緩沖液(CarnaBiosciences,Inc.)中的溶液與這些化合物的稀釋物(在激酶反應(yīng)時DMSO的終濃度：2.5％)或DMSO(終濃度：2.5％)混合。向其中進一步添加EGFR(T790M/L858R)蛋白，并將混合物在25℃孵育120分鐘以進行激酶反應(yīng)。向其中添加EDTA至24mM的終濃度，從而終止反應(yīng)。將包含銪(Eu)-標記的抗磷酸化酪氨酸抗體PT66(PerkinElmer,Inc.)和SureLightAPC-SA(PerkinElmer,Inc.)的磷酸化酪氨酸檢測液添加到反應(yīng)混合物中，并使混合物在室溫靜置2小時或更久。對于背景，將在添加EGFR(T790M/L858R)蛋白之前添加有EDTA的樣品在25℃孵育120分鐘，其中使用DMSO代替化合物的DMSO溶液。也向該樣品添加檢測液，并使混合物靜置2小時或更久。最終，對于所有的測試樣品，通過PHERAstarFS(BMGLABTECH)在620nm和665nm的雙波長處測量在照射波長為337nm的激發(fā)光時的熒光量，并且獲得在兩個波長處的熒光量之比作為數(shù)據(jù)。在分析所測數(shù)據(jù)的過程中，在以2.5％的終濃度添加DMSO的情況下進行激酶反應(yīng)的那些樣品的熒光量比值被設(shè)定為0％的磷酸化抑制率，并且背景的熒光量比值被設(shè)定為100％的磷酸化抑制率。基于上述比率，對于添加有不同濃度的化合物溶液的樣品計算磷酸化抑制率(％)。最終，將所獲得的在各個濃度下的反應(yīng)抑制率(％)針對各個化合物作圖，并且使用XLfit曲線擬合軟件(IDBS)確定IC50值(nM)，其為EGFR(T790M/L858R)的磷酸化受到50％抑制的化合物濃度。2)測量EGFR(d746-750/T790M)激酶抑制活性測量本發(fā)明的化合物針對EGFR(d746-750/T790M)激酶活性的抑制活性。材料、測量方法和數(shù)據(jù)分析方法基本上與上述關(guān)于“測量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性”中所示的相同，不同之處在于使用購自CarnaBiosciences,Inc.的純化重組人EGFR(d746-750/T790M)蛋白作為激酶蛋白，并且使用1.5μM的ATP終濃度進行測量。最終，通過數(shù)據(jù)分析確定各個化合物關(guān)于EGFR(d746-750/T790M)的IC50值(nM)。3)測量EGFR(L858R)激酶抑制活性測量本發(fā)明的化合物針對EGFR(L858R)激酶活性的抑制活性。材料、測量方法和數(shù)據(jù)分析方法與上述關(guān)于“測量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性”中所示的基本上相同，不同之處在于使用購自CarnaBiosciences,Inc.的純化重組人EGFR(L858R)蛋白作為激酶蛋白，并且使用終濃度為4μM的ATP進行測量。最終，通過數(shù)據(jù)分析確定各個化合物關(guān)于EGFR(L858R)的IC50值(nM)。4)測量EGFR(d746-750)激酶抑制活性測量本發(fā)明的化合物針對EGFR(d746-750)激酶活性的抑制活性。材料、測量方法和數(shù)據(jù)分析方法與上述關(guān)于“測量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性”中所示的基本上相同，不同之處在于使用購自CarnaBiosciences,Inc.的純化重組人EGFR(d746-750)蛋白作為激酶蛋白，使用終濃度為5μM的ATP進行測量，并且用于激酶反應(yīng)的孵育進行90分鐘。最終，通過數(shù)據(jù)分析確定各個化合物關(guān)于EGFR(d746-750)的IC50值(nM)。5)測量EGFR(WT)激酶抑制活性測量本發(fā)明的化合物針對EGFR(WT)激酶活性的抑制活性。材料、測量方法和數(shù)據(jù)分析方法與上述關(guān)于“測量EGFR(T790M/L858R)激酶抑制活性”中所示的基本上相同，不同之處在于使用通過使用桿狀病毒表達體系在昆蟲Sf9細胞中表達N-端融合至FLAG標簽的人EGFR(WT)的胞質(zhì)域、然后用抗-FLAG抗體瓊脂糖(Sigma-Aldrich)對其進行純化而制備的激酶蛋白作為激酶蛋白，底物肽的終濃度為500nM，并且ATP的終濃度為4.7μM。最終，通過數(shù)據(jù)分析確定各個化合物關(guān)于EGFR(WT)的IC50值(nM)。表1示出使用各種EGFR進行的測試的結(jié)果。經(jīng)確認，本發(fā)明的化合物不僅針對EGFR(L858R)和EGFR(d746-750)，而且針對EGFR(T790M/L858R)和EGFR(d746-750/T790M)都具有強抑制活性。另外還確認，其針對EGFR(WT)的抑制活性低于針對上述EGFR蛋白的抑制活性。相比之下，證實比較例1化合物這種結(jié)構(gòu)與本發(fā)明化合物相似的化合物針對這些EGFR激酶幾乎沒有抑制活性。表1測試例2：針對表達野生型和突變EGFR的細胞系的生長抑制活性的測試(體外)將(1)表達EGFR(T790M/L858R)的人小細胞肺癌細胞系NCI-H1975、(2)表達EGFR(d746-750)的人非小細胞肺癌細胞系HCC827、和(3)表達EGFR(WT)的人上皮樣癌細胞系A(chǔ)431各自懸浮于ATCC的推薦的完全生長培養(yǎng)基中。將細胞懸浮液接種于384-孔微孔平板或96-孔平板的各孔中，并在包含5％二氧化碳氣體的孵箱中在37℃培養(yǎng)一天。將本發(fā)明的各化合物溶解于DMSO中，并使用DMSO制備測試化合物的系列稀釋物(至終濃度的500倍)。將測試化合物的DMSO溶液或DMSO用完全生長培養(yǎng)基稀釋，并且將所得溶液添加到細胞培養(yǎng)板的各孔中使得DMSO的終濃度為0.2％。然后，將細胞在包含5％二氧化碳氣體的孵箱中在37℃培養(yǎng)三天。通過使用CellTiter-Glo(由Promega制造)根據(jù)Promega推薦的操作方案，在添加測試化合物的DMSO溶液之前、以及在添加和培養(yǎng)之后測量細胞數(shù)目。對于各個孔，添加有各種濃度的測試化合物的孔的細胞生長抑制率通過下式進行計算。然后，將所獲得的各濃度下的抑制率(％)針對各個測試化合物作圖，并且使用XLfit曲線擬合軟件(IDBS)確定GI50值(nM)，其為細胞生長受到50％抑制的測試化合物濃度。細胞生長抑制率(％)＝(C-T)/(C-C0)X100T：在添加測試化合物溶液之后培養(yǎng)三天的孔的發(fā)光強度C：在添加DMSO之后培養(yǎng)三天的孔的發(fā)光強度C0：在添加測試化合物溶液之前的孔的發(fā)光強度表2示出結(jié)果。經(jīng)確認，本發(fā)明的化合物不僅針對表達EGFR(d746-750)的細胞，而且針對表達EGFR(T790M/L858R)的細胞都顯示出強生長抑制效果。另外還確認，它們針對表達EGFR(WT)的細胞的生長抑制效果低于針對以上EGFR蛋白的抑制效果。表2