技術(shù)領(lǐng)域：
提供了用于制備具有改進的雜質(zhì)分布的氧可酮及其鹽的合成方法。
背景技術(shù)：
：氧可酮是阿片樣物質(zhì)受體激動劑，其適用于中度至重度疼痛的緩解。由蒂巴因通過制備中間產(chǎn)物14-羥基可待因來制備氧可酮鹽酸鹽是公知技術(shù)，該技術(shù)自1916年以來一直使用。圖1展示了通過氧化蒂巴因以形成14-羥可待因酮(ABUK)，還原14-羥可待因酮以形成氧可酮堿，并使所述堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽來制備氧可酮鹽酸鹽的現(xiàn)有技術(shù)傳統(tǒng)合成途徑。合成的雜質(zhì)7,8-二氫-8,14-二羥可待因酮(DHC)通過水合/脫水作用與14-羥可待因酮互相轉(zhuǎn)化。在提高的溫度下(40-100℃)下或在回流條件下使用HCl水溶液由氧可酮堿形成氧可酮鹽酸鹽的傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化方法會導(dǎo)致殘余DHC雜質(zhì)的酸催化脫水而在終產(chǎn)物中形成不期望的ABUK。然而，對于氧可酮鹽酸鹽的FDA純度要求已經(jīng)提升，其要求在終產(chǎn)物中的14-羥基可待因的水平低于10ppm或0.001％。用于提供足夠純度的氧可酮鹽酸鹽的改進的合成方法是希望的。技術(shù)實現(xiàn)要素：提供了用于制備具有改進的雜質(zhì)分布的氧可酮鹽酸鹽的合成方法。蒂巴因轉(zhuǎn)化為中間產(chǎn)物14-羥可待因酮硫酸鹽以使7,8-二氫-8,14-二羥可待因酮雜質(zhì)降至最低。提供了用于使氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的有效方法，以使在終產(chǎn)物中的14-羥可待因酮雜質(zhì)降至最低。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮的方法，包括在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在含水的反應(yīng)混合物中，將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中以形成14-羥可待因酮硫酸鹽；在催化劑的存在下還原14-羥可待因酮硫酸鹽以形成氧可酮堿；以及將氧可酮堿溶解于含水有機酸中以形成氧可酮有機酸鹽。在某些實施方式中，通過將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽，使氧可酮有機酸鹽轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，在添加過氧化氫或過氧酸之前將硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀和/或硫酸氫鉀添加至含水的反應(yīng)混合物中。在某些實施方式中，所述另一種有機酸是甲酸。在某些實施方式中，氧可酮有機酸鹽是氧可酮醋酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮的方法，包括在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在含水的反應(yīng)混合物中，將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中以形成14-羥可待因酮硫酸鹽；在催化劑的存在下還原14-羥可待因酮硫酸鹽以形成氧可酮堿；以及將氧可酮堿溶解于含水有機酸中以形成氧可酮有機酸鹽。在某些實施方式中，該方法還包括將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽，其中存在于氧可酮堿中的任何8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮雜質(zhì)不轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括氧化蒂巴因以提供14-羥可待因酮硫酸鹽，以及還包括從含水的反應(yīng)混合物中分離所述的14-羥可待因酮硫酸鹽以形成分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物。在某些實施方式中，14-羥可待因酮硫酸鹽水合物選自半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在催化劑的存在下還原分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物以形成氧可酮堿。在某些實施方式中，純化氧可酮堿以形成純化的氧可酮堿。在某些實施方式中，純化的氧可酮堿含有不多于0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC、DHDHC)雜質(zhì)。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿溶解于含水有機酸中。在某些實施方式中，所述的溶解包括氧可酮堿在含水有機酸中的完全或部分溶解。在某些實施方式中，所述含水有機酸是含水乙酸。在某些實施方式中，所述的溶解步驟在以下的溫度下進行：約0℃至約70℃；約0℃至約60℃；約0℃至約50℃；或約10℃至40℃；或在環(huán)境溫度下進行。在某些實施方式中，純化的氧可酮鹽酸鹽含有不多于0.15％、0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)雜質(zhì)。在某些實施方式中，方法包括通過包括使氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶的方法來純化氧可酮鹽酸鹽以形成純化的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，所述的結(jié)晶通過將水和/或一種或多種水溶性有機溶劑添加至氧可酮鹽酸鹽中以形成純化的氧可酮鹽酸鹽來進行。在某些實施方式中，所述的結(jié)晶在以下的溫度下進行：約0℃至約30℃；或約5℃至約15℃。在某些實施方式中，提供了用于純化氧可酮鹽酸鹽的方法，包括從水或水與一種或多種選自由異丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮組成的組中的水溶性有機溶劑的組合中結(jié)晶以形成純化的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，純化的氧可酮鹽酸鹽含有少于0.01％的14-羥可待因酮；少于0.001％的14-羥可待因酮；少于0.0005％的14-羥可待因酮；或少于0.0002％的14-羥可待因酮。在某些實施方式中，起始物質(zhì)蒂巴因選自或獲得自罌粟草膏、無水蒂巴因生物堿或原蒂巴因生物堿。在某些實施方式中起始物質(zhì)蒂巴因獲得自市場和/或合成來源。在某些實施方式中，提供了用于制備14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物的方法，包括在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在含水的反應(yīng)混合物中，將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中；以及從反應(yīng)混合物中分離14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物的沉淀。在某些實施方式中，所述另一種有機酸是甲酸。在某些實施方式中，14-羥可待因酮硫酸鹽含有少于0.05％、0.025％或0.01％的DHC雜質(zhì)。在某些實施方式中，提供了用于通過包括從含水溶劑中重結(jié)晶的方法來純化14-羥可待因酮硫酸鹽的方法。在某些實施方式中，提供了一種化合物，該化合物包括14-羥可待因酮硫酸鹽及其水合物。分離的14-羥可待因酮硫酸鹽水合物是14-羥可待因酮硫酸鹽的半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。提供了14-羥可待因酮半硫酸鹽一水合物。在某些實施方式中，分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物顯示不多于0.05％、0.025％或0.01％的DHC雜質(zhì)水平。在某些實施方式中，提供了用于由14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物制備氧可酮堿的方法，包括在催化劑的存在下還原14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物以形成氧可酮堿。在某些實施方式中，純化氧可酮堿以形成純化的氧可酮堿。在某些實施方式中，提供了用于由氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在有機酸水溶液中溶解氧可酮堿；以及將鹽酸或氯化銨添加至溶液中以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，所述的溶解包括氧可酮堿在有機酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些實施方式中，所述的有機酸水溶液選自酒石酸、延胡索酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乳酸、乙醇酸和乙酸。在某些實施方式中，所述的有機酸水溶液是乙酸水溶液。在某些實施方式中，通過將水和/或一種或多種水混溶性有機溶劑添加至氧可酮鹽酸鹽中使氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶以形成純化的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，所述的結(jié)晶在約0℃至約30℃的溫度下進行；或在約5℃至約35℃的溫度下進行。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮堿的方法，包括用乙酸鈣或乙酸鋇處理14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物以制備14-乙酸羥可待因酮溶液；以及還原14-乙酸羥可待因酮溶液以形成氧可酮堿。在一種實施方式中，提供了用于制備氧可酮的方法，包括在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在反應(yīng)混合物水溶液中將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中以形成14-羥可待因酮硫酸鹽；在催化劑的存在下還原14-羥可待因酮硫酸鹽以形成氧可酮堿；以及在有機酸水溶液中溶解氧可酮堿以形成氧可酮有機酸鹽。在特別的方面，所述的另一種有機酸是甲酸。在某些實施方式中，所述方法進一步包括將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，所述暴露步驟包括其中在添加過氧化氫或過氧酸前將硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀和/或硫酸氫鉀添加至反應(yīng)混合物的水溶液中。在某些實施方式中，所述還原步驟使用選自由鈀活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氫氧化物或氧化物、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Pd/BaSO4、雷尼鎳-催化劑、漆原鎳-催化劑、銠活性炭、雷尼鎳、釕黑、PtO2、Pt/C和鉑黑組成的組中的催化劑。在另一種實施方式中，提供了用于制備氧可酮的方法，包括在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在反應(yīng)混合物的水溶液中將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中以形成14-羥可待因酮硫酸鹽；從反應(yīng)混合物的水溶液中分離14-羥可待因酮硫酸鹽以形成分離的14-羥可待因酮硫酸鹽及其水合物；在催化劑的存在下，還原分離的14-羥可待因酮硫酸鹽以形成氧可酮堿；以及在有機酸水溶液中溶解氧可酮堿以形成氧可酮有機酸鹽。在某些方面，所述方法進一步包括將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了分離的14-羥可待因酮硫酸鹽水合物，其選自14-羥可待因酮硫酸鹽半水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽一水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽倍半水合物或14-羥可待因酮硫酸鹽二水合物。在某些實施方式中，所述分離的14-羥可待因酮硫酸鹽選自14-羥可待因酮硫酸鹽或14-羥可待因酮單硫酸鹽。在特別的方面，所述分離的14-羥可待因酮硫酸鹽水合物是14-羥可待因酮半硫酸鹽二水合物。在某些實施方式中，所述還原步驟包括在催化劑的存在下，還原分離的所述14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物以形成氧可酮堿。在某些實施方式中，所述方法進一步包括純化氧可酮堿以形成純化的氧可酮堿。在某些實施方式中，通過本文提供的方法產(chǎn)生的純化的氧可酮堿具有不多于0.05％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮。在某些方面，所述溶解步驟包括在有機酸水溶液中溶解純化的氧可酮堿以形成氧可酮有機酸鹽。在某些實施方式中，所述溶解包括氧可酮堿在有機酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些方面，所述的有機酸水溶液選自酒石酸水溶液、延胡索酸水溶液、乳酸水溶液、三氟乙酸水溶液、三氯乙酸水溶液、乙醇酸水溶液、一氯乙酸水溶液和乙酸水溶液。在某些實施方式中，所述氧可酮有機酸鹽是氧可酮乙酸鹽。在某些實施方式中，所述溶解步驟在以下的溫度下進行：約0℃至約70℃；10℃至約40℃；或在環(huán)境溫度下。在某些實施方式中，所述方法包括使氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些方面，所述的結(jié)晶通過將水和/或一種或多種水混溶性有機溶劑添加至氧可酮鹽酸鹽中進行，以形成純化的氧可酮鹽酸鹽。在某些方面，所述的結(jié)晶在約0℃至約30℃的溫度下進行；或在約5℃至約35℃的溫度下進行。在某些實施方式中，所述方法包括通過將水和/或一種或多種水混溶性有機溶劑添加至氧可酮鹽酸鹽中使氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶，其中所述的一種或多種水混溶性有機溶劑選自由異丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮組成的組。在某些實施方式中，方法提供了純化的氧可酮鹽酸鹽，其具有少于0.001％的14-羥可待因酮；或少于0.0005％的14-羥可待因酮。在某些實施方式中，所述方法采用的蒂巴因選自或獲得自合成的蒂巴因、罌粟草膏、無水蒂巴因堿或生蒂巴因堿。在另一實施方式中，提供了用于制備14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物的方法，包括在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在反應(yīng)混合物的水溶液中，將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中；以及從反應(yīng)混合物中分離14-羥可待因酮硫酸鹽沉淀或其水合物。在某些方面，所述的另一種有機酸是甲酸。在某些實施方式中，所述方法提供了14-羥可待因酮硫酸鹽，其顯示低于0.05％、0.025％或0.01％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)雜質(zhì)。在某些實施方式中，所述方法進一步包括純化14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物。在某些方面，所述的純化包括從含水溶劑中重結(jié)晶14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物。在某些實施方式中，重結(jié)晶的14-羥可待因酮硫酸鹽選自14-羥可待因酮半硫酸鹽、14-羥可待因酮半硫酸鹽一水合物、14-羥可待因酮半硫酸鹽二水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽倍半水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽二水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽一水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽二水合物或14-羥可待因酮單硫酸鹽。在某些實施方式中，所述暴露步驟在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀或硫酸氫鉀的存在下進行。在另一種實施方式中，提供了分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物。在某些方面，通過在硫酸氫鈉、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸氫鉀和/或硫酸的存在下，在反應(yīng)混合物的水溶液中，將蒂巴因暴露在過氧化氫或過氧酸與另一種有機酸中獲得分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物。在某些實施方式中，所述分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物是14-羥可待因酮半硫酸鹽或其水合物。在某些實施方式中，提供了分離的14-羥可待因酮硫酸鹽水合物，其選自14-羥可待因酮硫酸鹽半水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽一水合物、14-羥可待因酮硫酸鹽倍半水合物或14-羥可待因酮硫酸鹽二水合物。在某些實施方式中，提供了分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物，所述分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物具有不多于0.05％的總8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)雜質(zhì)。在某些實施方式中，提供了分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物，所述分離的14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物具有少于0.01％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)雜質(zhì)。在另一種實施方式中，提供了用于由14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物制備氧可酮的方法，包括在催化劑的存在下還原14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物以形成氧可酮堿。在某些實施方式中，所述方法進一步包括在有機酸水溶液中溶解氧可酮堿以形成氧可酮有機酸鹽。在某些實施方式中，所述方法進一步包括將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，用于所述還原步驟的催化劑選自由鈀活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氫氧化物或氧化物、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Pd/BaSO4、雷尼鎳-催化劑、漆原鎳-催化劑、銠活性炭、雷尼鎳、釕黑、PtO2、Pt/C和鉑黑組成的組。在某些實施方式中，提供了用于純化氧可酮堿以形成純化的氧可酮堿的方法，包括在水和/或一種或多種水混溶性有機溶劑中結(jié)晶、重結(jié)晶和/或研制粗氧可酮堿。在一種實施方式中，提供了用于制備氧可酮堿的方法，包括用乙酸鈣或乙酸鋇處理14-羥可待因酮硫酸鹽或其水合物以制備14-羥可待因酮乙酸鹽溶液；以及還原14-羥可待因酮乙酸鹽溶液以形成氧可酮堿。在某些方面，所述方法進一步包括純化氧可酮堿以形成純化的氧可酮堿。在某些方面，提供了用于純化氧可酮堿的方法，包括在溶劑(其為水和一種或多種水混溶性有機溶劑的混合物)中結(jié)晶、重結(jié)晶和/或研制粗氧可酮堿。在進一步的實施方式中，提供了用于由氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿溶解于有機酸水溶液中以形成氧可酮有機酸鹽；以及將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些方面，所述氧可酮有機酸鹽是氧可酮乙酸鹽。在某些方面，所述溶解步驟包括氧可酮堿在有機酸水溶液中的完全或部分溶解。在某些方面，所述的有機酸水溶液由水和選自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸的有機酸組成。在特別的方面，所述溶解步驟包括氧可酮堿在包括水和乙酸的有機酸水溶液中的全部或部分溶解。在某些方面，所述溶解步驟在以下的溫度下進行：約0℃至約70℃；約10℃至約40℃；或在環(huán)境溫度下。在某些實施方式中，提供了包括以下的方法：通過將水和/或一種或多種水混溶性有機溶劑添加至氧可酮鹽酸鹽中使氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶以形成純化的氧可酮鹽酸鹽。在某些方面，所述一種或多種水混溶性有機溶劑選自由異丙醇、乙醇、甲醇、甲基乙基酮和丙酮組成的組。在某些方面，所述結(jié)晶步驟在以下的溫度下進行：約0℃至約35℃；約0℃至約30℃；約5℃至約30℃；或約5℃至約15℃。在某些方面，本文提供了用于由氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽的方法，其中存在于氧可酮堿中的任何8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮雜質(zhì)不轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮。在某些方面，提供了用于獲得具有不多于0.001％的14-羥可待因酮的純化的氧可酮鹽酸鹽的方法。在某些方面，所述純化的氧可酮鹽酸鹽具有不高于0.0005％的14-羥可待因酮。在某些方面，所述純化的氧可酮鹽酸鹽具有不多于0.25％的6-α氧可醇(6-αoxycodol)雜質(zhì)。在某些方面，所述純化的氧可酮鹽酸鹽具有不多于0.05％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮雜質(zhì)。附圖說明圖1表示通過氧化蒂巴因以形成14-羥可待因酮(ABUK)，還原14-羥可待因酮以形成氧可酮堿，以及將所述堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽來制備氧可酮鹽酸鹽的現(xiàn)有技術(shù)傳統(tǒng)合成路線。合成的雜質(zhì)7,8-二氫-8,14-二羥可待因酮(DHC)通過水合/脫水作用與14-羥可待因酮互相轉(zhuǎn)化。在提高的溫度(40-100℃)下或在回流條件下，使用HCl水溶液由氧可酮堿形成氧可酮鹽酸鹽的傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化方法會導(dǎo)致殘余DHC雜質(zhì)的酸催化脫水而在終產(chǎn)物中形成不期望的ABUK。圖2表示通過氧化蒂巴因以及用硫酸氫鈉處理制備14-羥可待因酮硫酸鹽的合成路線。圖3表示通過氧化蒂巴因以及用硫酸氫鉀處理制備14-羥可待因酮硫酸鹽的合成路線。圖4表示通過中和以形成ABUK堿，然后在乙酸水溶液中溶解所述堿，以及結(jié)晶14-羥可待因酮成為硫酸鹽來純化不純的14-羥可待因酮硫酸鹽的方法。圖5表示通過用甲酸在Pd/C-催化劑上還原14-羥可待因酮硫酸鹽制備氧可酮堿的合成路線。圖6表示由14-羥可待因酮硫酸鹽制備氧可酮鹽酸鹽的方法。圖7表示通過氧可酮乙酸鹽和鹽酸或氯化銨使氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的兩種方法。圖8表示氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的合成路線。圖9表示在乙酸中制備ABUK溶液和氫化以形成氧可酮乙酸鹽。圖10表示14-羥可待因酮堿的1HNMR譜。圖11表示14-羥可待因酮堿的13CNMR譜。具體實施方式氧可酮鹽酸鹽是一種阿片類激動劑化合物，其作為活性藥物成分(API)和制備阿片類拮抗劑納洛酮和納曲酮的起始物質(zhì)是有價值的。由蒂巴因通過中間產(chǎn)物14-羥可待因酮的制備來制備氧可酮鹽酸鹽是公知技術(shù)，其自1916年以來為人所知。例如，氧化蒂巴因的氧化提供中間產(chǎn)物14-羥可待因酮(α，β不飽和酮，ABUK)，隨后還原ABUK提供氧可酮堿，以及最后氧可酮堿轉(zhuǎn)化提供氧可酮鹽酸鹽。然而，根據(jù)使用的試劑和反應(yīng)條件，形成了不同的雜質(zhì)。除非另有說明，本文所使用的術(shù)語“ABUK”是指14-羥可待因酮。在蒂巴因氧化產(chǎn)生14-羥可待因酮期間，某些水合的14-羥可待因酮產(chǎn)物可以形成，包括8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)。DHC雜質(zhì)會在產(chǎn)生氧可酮堿的過程中一直存在。在使用鹽酸水溶液并加熱使氧可酮游離堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的過程中，DHC雜質(zhì)可以經(jīng)過酸催化脫水被轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮(ABUK)。因此，在氧可酮堿中的DHC可以為在終產(chǎn)物氧可酮鹽酸鹽中不期望的ABUK雜質(zhì)的來源。另外，6-氧可醇雜質(zhì)(6α-氧可醇異構(gòu)體和/或6β-氧可醇異構(gòu)體)可以在氧可酮堿中存在，例如，由于ABUK的過還原可以在氧可酮堿中存在。在某些實施方式中，術(shù)語氧可醇是指6-氧可醇(6α-氧可醇異構(gòu)體和6β-氧可醇異構(gòu)體兩者)。在某些實施方式中，術(shù)語6-氧可醇主要異構(gòu)體指的是6α-氧可醇。使終產(chǎn)物中每種雜質(zhì)的存在降至最低的合成方法是希望的。方案1展示了氧可酮和雜質(zhì)氧可醇(2種異構(gòu)體)，DHC和ABUK的結(jié)構(gòu)。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)要求氧可酮鹽酸鹽的活性藥物成分(API)的制造商減少其產(chǎn)品中雜質(zhì)14-羥可待因酮的水平超過十年。至少自2010年，F(xiàn)DA已經(jīng)要求尋求有些氧可酮產(chǎn)品上市的申辦者使用含有不多于百萬分之十(0.001％)的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽API，或提交充分證明雜質(zhì)的安全性合格的數(shù)據(jù)。氧可酮鹽酸鹽API中高ABUK含量可以解釋為：(1)ABUK(第一合成步驟的中間產(chǎn)物)未充分還原為氧可酮堿(OC-堿)或(2)在制備氧可酮鹽酸鹽的最后一步期間，氧可酮堿中殘留量的雜質(zhì)DHC轉(zhuǎn)化為ABUK，例如通過酸催化脫水。為了減少氧可酮鹽酸鹽的雜質(zhì)分布，用于商業(yè)合成的改進的方法是希望的。許多已知的14-羥可待因酮(ABUK)制備步驟提供了在反應(yīng)混合物的水溶液中以ABUK甲酸鹽溶液的形式制備ABUK。為了從其他反應(yīng)物、副反應(yīng)產(chǎn)物、焦油等分離ABUK，在這種情況下反應(yīng)混合物使用誘導(dǎo)ABUK堿沉淀的氫氧化銨或氫氧化鉀或氫氧化鈉進行常規(guī)處理。如此分離的ABUK堿具有提高的DHC水平(高達0.5-2.0％)，并且其作為用于氧可酮制備的起始物質(zhì)的進一步用途是不可接受的，因為在ABUK堿中提高的DHC水平會導(dǎo)致在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下終產(chǎn)物氧可酮鹽酸鹽產(chǎn)物中高水平的ABUK雜質(zhì)。在某些實施方式中，本文提供了用于使蒂巴因轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮硫酸鹽(ABUK硫酸鹽)、形成的雜質(zhì)DHC(0-250ppm)和其他雜質(zhì)最少、且轉(zhuǎn)化率高于99％的方法。在某些實施方式，提供了用于使在ABUK合成中間產(chǎn)物中的DHC的量降至最低的方法。在某些實施方式中，使用二級還原使純的14-羥可待因酮硫酸鹽中間產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為氧可酮堿，使殘余ABUK硫酸鹽降至無法檢測到的水平；明顯沒有DHC或其他雜質(zhì)的形成。在某些實施方式中，ABUK硫酸鹽直接還原未氧可酮而沒有轉(zhuǎn)化回其堿形式。在某些實施方式中，提供了用于使在氧可酮堿中的氧可醇和其他雜質(zhì)的產(chǎn)生和/或存在降至最低的方法。在某些實施方式中，本發(fā)明提供了用于從氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽而在最后一步不使DHC轉(zhuǎn)化為ABUK的方法。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮鹽酸鹽的方法，該方法使氧可酮堿中的可檢測到的DHC降至最低或消除。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，該方法使DHC酸催化脫水為ABUK降至最低或消除。在某些實施方式中，提供了將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，該方法使DHC酸催化脫水為ABUK降至最低，包括在引入鹽酸前，在不加熱的條件下將氧可酮堿溶解于有機酸和水中。在某些實施方式中，提供了將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，該方法使DHC酸催化脫水為ABUK降至最低，包括在引入鹽酸前，在環(huán)境溫度下將氧可酮堿溶解于有機酸和水中。在某些實施方式中，所述有機酸選自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸。在某些實施方式中，在引入HCl使氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽前，使氧可酮堿溶解或部分溶解于有機酸和水中，其中所述有機酸是乙酸，如圖8所示。在某些實施方式中，提供了用于產(chǎn)生高純的氧可酮鹽酸鹽API的合成方法。在某些實施方式中，全過程遵循四個主要步驟。全過程的概要包括三或四個主要步驟：1.氧化CPS-ATA以形成14-羥可待因酮硫酸鹽(ABUK硫酸鹽)；2.將14-羥可待因酮硫酸鹽還原為粗氧可酮堿；3.純化粗氧可酮堿(任選的)；以及4.制備氧可酮鹽酸鹽及其結(jié)晶。步驟1：氧化CPS-ATA以形成14-羥可待因酮硫酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于使14-羥可待因酮(ABUK)中間產(chǎn)物中DHC雜質(zhì)的量降至最低的方法。在某些實施方式中，通過將ABUK中間產(chǎn)物制備為硫酸鹽使DHC的形成降至最低。在其他實施方式中，通過14-羥可待因酮硫酸鹽的純化和/或分離使DHC雜質(zhì)進一步降至最低。DHC雜質(zhì)是不期望的，因為其可以存在于過程中并在氧可酮鹽酸鹽的傳統(tǒng)制備中轉(zhuǎn)化為ABUK。在實施方式中，提供了以ABUK硫酸鹽形式制備ABUK的方法。在某些實施方式中，分離了ABUK硫酸鹽。在某些實施方式中，將ABUK硫酸鹽分離為水合物。在某些實施方式中，將ABUK硫酸鹽以無水形式分離。在某些實施方式中，將ABUK硫酸鹽分離為半水合物、一水合物、倍半水合物或二水合物。在具體的實施方式中，所述ABUK硫酸鹽是ABUKx0.5H2SO4x2H2O(分子量398.42)。在某些實施方式中，ABUK硫酸鹽形式具有不多于300ppm，不多于150ppm，不多于100ppm，不多于75ppm，不多于50ppm，不多于25ppm，或不多于10ppm的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)雜質(zhì)。在許多情況下，根據(jù)本文提供的方法，在ABUK制備物中DHC是檢測不到的。在某些實施方式中，通過水處理和重結(jié)晶純化14-羥可待因酮硫酸鹽。在某些實施方式中，從水中重結(jié)晶ABUK硫酸鹽。在一種實驗中，不純的ABUK硫酸鹽(213ppmDHC)從水中的重結(jié)晶提供了具有24ppmDHC的ABUK硫酸鹽，收率為81％。提供了從選自合成蒂巴因、罌粟草膏、無水蒂巴因生物堿或原蒂巴因生物堿(CPS-ATA)的蒂巴因組分，或來自各種其他來源的蒂巴因制備氧可酮鹽酸鹽的方法。蒂巴因組分可以獲得自市場來源，并直接使用或在使用前進一步分離和/或純化。蒂巴因(副嗎啡)可以獲得自罌粟(opiumpoppies)或相關(guān)物種(包括各個品系的鴉片罌粟(Papaversomniferum)、鬼罌粟(P.orientate)或大紅罌粟(P.bracteatum))的植株，例如葉、根、花梗、桿、糠、頭狀花序、豆莢、蒴果、種子或汁液。用于生產(chǎn)蒂巴因的多種方法是本領(lǐng)域已知的，例如美國專利號6723849，以引用的方式將其并入本文中。用于合成蒂巴因的多種路線是已知的，例如美國專利號4613668、4795813、8067597，將其中的每一個以引用的方式并入本文中。在某些實施方式中，起始物質(zhì)蒂巴因選自任何市場來源或合成來源。在某些實施方式中，使用富含蒂巴因(CPS-ATA)的罌粟草或罌粟草膏作為蒂巴因組分的經(jīng)濟來源。在某些實施方式中，蒂巴因成分是CPS-ATA。在某些實施方式中，CPA-ATA直接用作蒂巴因組分。在某些實施方式中，提供了用于由蒂巴因組分制備14-羥可待因酮(ABUK)硫酸鹽的方法。在某些實施方式中，蒂巴因組分是，例如，CPS-ATA。在某些實施方式中，提供了用于制備ABUK硫酸鹽的方法，包括將蒂巴因組分、水、硫酸氫鈉、甲酸和30％過氧化氫水溶液混合，以及在約50-80℃的溫度下攪拌制備的混合物直至檢測到蒂巴因完全轉(zhuǎn)化為ABUK。在某些實施方式中，通過HPLC監(jiān)控氧化反應(yīng)。反應(yīng)進程的可見標(biāo)志是ABUK硫酸鹽從反應(yīng)混合物中大量沉淀。在反應(yīng)結(jié)束時，在環(huán)境溫度下加入額外量的水用于反應(yīng)產(chǎn)物的適當(dāng)結(jié)晶。通過濾出沉淀的固體物質(zhì)以及用水與丙酮的混合物、水或硫酸銨水溶液洗滌產(chǎn)物；然后使過濾物干燥來分離反應(yīng)產(chǎn)物。用丙酮/水混合物，例如3/1丙酮水洗滌后的典型收率的范圍是約70-75％的純產(chǎn)物。在某些實施方式中，用于由蒂巴因組分制備ABUK硫酸鹽的方法，包括用硫酸銨水溶液洗滌濕的ABUK硫酸鹽產(chǎn)物以防止ABUK硫酸鹽在洗滌時損失。在某些實施方式中，在洗滌步驟中使用冷的40％硫酸銨水溶液。在某些實施方式中，使用在過濾器上用40％硫酸銨水溶液((NH4)2SO4)洗滌的ABUK硫酸鹽產(chǎn)物以增加收率至約75-80％并且防止由于其在水或含水有機溶劑(如丙酮/水混合物)中的高溶解度而造成的產(chǎn)物損失。雖然一些硫酸鹽例如硫酸銨和硫酸鈉可以少量存在于ABUK硫酸鹽產(chǎn)物中，但是所述產(chǎn)物適合用于催化還原制備氧可酮堿。濾液包含不純的ABUK、DHC、鹽、有色物質(zhì)和其他雜質(zhì)。在某些實施方式中，提供了用于從這種濾液中分離純化的ABUK硫酸鹽的方法。實施例1提供了代表性的在60℃下進行的30-g規(guī)模的氧化過程，持續(xù)時間為小于6小時，用于由蒂巴因產(chǎn)生14-羥可待因酮硫酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于純化ABUK硫酸鹽的方法?？梢酝ㄟ^該方法，通過用水溶液或不純的ABUK硫酸鹽中間產(chǎn)物批的母液的氫氧化銨中和來回收不純的ABUK硫酸鹽中間產(chǎn)物批。如圖4所示，可以通過以可用于氧可酮制備的硫酸鹽形式的ABUK的結(jié)晶來純化不純的ABUK堿。在某些實施方式中，提供了純化氧可酮堿的方法，包括將不純的ABUK堿溶解于乙酸水溶液中，用硫酸鹽陰離子源(硫酸、硫酸鈉、硫酸氫鈉或硫酸氫鉀)處理溶液，以及使ABUK硫酸鹽從水溶液中結(jié)晶。通過濾出、洗滌和干燥分離結(jié)晶的固體。在某些實施方式中，用于提供純化的ABUK硫酸鹽的方法包括通過添加水和氫氧化銨中和不純的ABUK硫酸鹽以提供ABUK堿；在乙酸水溶液中溶解不溶于水的ABUK堿以形成ABUK乙酸鹽；使ABUK硫酸鹽從水和硫酸、硫酸鈉或硫酸氫鉀中結(jié)晶；以及分離純化的ABUK硫酸鹽。步驟2：還原14-羥可待因酮硫酸鹽為粗氧可酮堿。在某些實施方式中，提供了用于制備含最低量的ABUK和DHC的粗氧可酮堿的方法，以防止在最后的技術(shù)步驟-制備氧可酮鹽酸鹽中形成ABUK。在某些實施方式中，在終產(chǎn)物中的ABUK的最高限可以設(shè)置為10ppm。從化學(xué)來說，還原步驟是ABUK硫酸鹽碳-碳雙鍵的催化還原及形成氧可酮。在某些實施方式中，還原可使用氫氣或甲酸作為還原劑，如圖3所示。兩種情況下的催化劑是鈀碳(Pd/C)濕催化劑(例如，10％催化劑，50％LOD)。作為副過程，可能存在ABUK硫酸鹽酮基團與碳-碳雙鍵還原形成一種在氧可酮鹽酸鹽中的雜質(zhì)，氧可醇。氧可醇的異構(gòu)體如方案2所示。在氫氣還原劑的情況下，氧可醇可以在反應(yīng)混合物中以約1.5％的量發(fā)生。在甲酸作為還原劑的情況下，氧可醇的含量可以是4％至6％。在某些實施方式中，提供了用于分離和純化氧可酮堿和/或氧可酮鹽酸鹽的進一步的方法，以去除氧可醇雜質(zhì)的顯著部分。在某些實施方式中，由美國藥典(USP)將終產(chǎn)物氧可酮鹽酸鹽中的6α-氧可醇的限制設(shè)置為0.25％。因此，在某些實施方式中，提供了用于使氧可酮堿和氧可酮鹽酸鹽中的氧可醇含量降至最低的方法。在某些實施方式中，提供了用于將14-羥可待因酮還原為含最少雜質(zhì)的氧可酮的方法，包括在水中混合ABUK硫酸鹽；用催化劑和氫或氫轉(zhuǎn)移試劑還原ABUK硫酸鹽；用水和/或乙酸水溶液濾出催化劑；中和至堿性pH以形成氧可酮堿；以及分離氧可酮堿。在某些實施方式中，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH。在某些實施方式中，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約pH8.0至pH10.5；或約pH8.5至約pH10.0。在某些實施方式中，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH至約pH9.5。在某些實施方式中，混合步驟和/或還原步驟在氮氣或氬氣下進行。在某些實施方式中，所述還原步驟用選自由鈀活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氫氧化物或氧化物、Pd/Al2O3、Pt/C、Pt/Al2O3、Pd/BaSO4、雷尼鎳-催化劑、漆原鎳-催化劑、銠活性炭、雷尼鎳、釕黑、PtO2、Pt/C和鉑黑組成的組中的還原催化劑進行。在某些實施方式中，所述還原催化劑選自1-20％鈀活性炭(Pd/C)、Pd/C/FeCl3、Pd/C/Fe(Ⅲ)氫氧化物或氧化物；0.04-10％Pd/Al2O3、5％Pt/C、5％Pt/Al2O3或5％銠活性炭。在具體的實施方式中，所述還原步驟用選自2％Pd/C、2.5％Pd/C、3％Pd/C、5％Pd/C、10％Pd/C或5％Pd/BaSO4的鈀炭催化劑Pd/C催化劑進行。在某些實施方式中，所述還原步驟用可再生的鈀、鉑、銠、鎳或釕催化劑進行。在某些實施方式中，所述催化劑可以是干燥或含例如50％的水的濕形式。在某些實施方式中，所述催化劑是10％Pd/C(50％L.O.D.)。在某些實施方式中，還原催化劑以相對于起始ABUK硫酸鹽約0.01-5wt％、0.02-3wt％或0.03-1.6wt％的量使用。在某些實施方式中，所述還原步驟用如本文所描述的催化劑和氫進行。在某些實施方式中，所述還原步驟用如本文所描述的催化劑和氫轉(zhuǎn)移試劑進行。所述氫轉(zhuǎn)移試劑用作氫供體。所述氫供體必須對應(yīng)于催化劑，因此使用甲酸和次磷酸及其鹽，例如三乙基銨甲酸鹽、三正丁基甲酸銨、甲酸鈉、甲酸鉀和甲酸銨以及次磷酸鈉。在某些實施方式中，所述還原步驟使用催化劑和氫轉(zhuǎn)移試劑即甲酸。在某些實施方式中，提供了用于將14-羥可待因酮硫酸鹽還原為氧可酮堿的方法，包括在低于50℃的溫度下使14-羥可待因酮硫酸鹽暴露于還原催化劑和氫和/或氫轉(zhuǎn)移試劑中。在某些實施方式中，所述方法在低于45℃下進行。如實施例所證實，用于將14-羥可待因酮硫酸鹽還原為氧可酮堿的方法，在提高的溫度下，即使在沒有乙酸作為共溶劑并且沒有用甲酸額外還原處理反應(yīng)混合物進行時，該方法令人驚訝地展示出更高的催化劑選擇性，導(dǎo)致氧可酮堿中形成最少的氧可醇。在某些實施方式中，提供了用于將14-羥可待因酮還原為氧可酮的方法，進一步包括一個或多個催化還原步驟。在某些實施方式中，提供了具有以甲酸作為還原劑的額外催化還原步驟的方法。在某些實施方式中，所述額外催化還原步驟在沒有中間產(chǎn)物氧可酮堿的分離的情況下進行。在某些實施方式中，所述額外催化還原步驟包括將甲酸和額外催化劑添加至反應(yīng)混合物中。在某些實施方式中，所述額外催化還原步驟在50-60℃下進行約1小時。在某些實施方式中，額外催化還原步驟伴隨中間產(chǎn)物氧可酮堿的分離進行。在這種情況下，從使用Pd/C-催化劑的初始還原體系中分離粗氧可酮。在這種情況下，額外的還原方法進一步包括通過添加氫氧化銨溶液并過濾從反應(yīng)混合物中分離氧可酮堿，以獲得初始粗氧可酮堿；在水溶液中將初始粗氧可酮堿轉(zhuǎn)化為其甲酸鹽以及在50℃左右，用甲酸在Pd/C催化劑上處理。在兩種情況下，制備高質(zhì)量的粗氧可酮。例如，在以氫氣作為還原劑的實驗如實施例13中，在環(huán)境溫度下用惰性氣體和氫凈化ABUK硫酸鹽、水和Pd/C催化劑的磁力攪拌混合物5.25小時，直至剩余279ppmABUK含量。將甲酸和新鮮部分的Pd/C-催化劑添加至反應(yīng)混合物中，并且反應(yīng)在約50℃下繼續(xù)進行(通常約1小時)，以及然后將所述反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。在某些實施方式中，用氫氧化銨分離粗氧可酮堿。在某些實施方式中，提供了用于通過將14-羥可待因酮硫酸鹽轉(zhuǎn)化為氧可酮乙酸鹽制備氧可酮乙酸鹽，包括在乙酸水溶液中溶解乙酸鋇以形成溶液；將ABUK硫酸鹽添加至所述溶液中；過濾所述溶液；將Pd/C催化劑添加至濾液中以形成混合物；以及使所述混合物氫化以提供氧可酮乙酸鹽，如圖9所示。在某些實施方式中，用堿處理所述氧可酮乙酸鹽溶液以提供氧可酮堿。在某些實施方式中，用氫氧化銨處理所述氧可酮乙酸鹽以提供氧可酮堿。還原步驟中溶劑的選擇。已經(jīng)表明14-羥可待因酮的過還原會導(dǎo)致產(chǎn)生6-羥基雜質(zhì)如6-氧可醇。例如，Kok和Scammells使用5％Pd/BaSO4或3％Pd/C作為氫化催化劑并且在乙酸水溶液中進行14-羥可待因酮的還原。在兩種情況下，由于過還原導(dǎo)致形成了對應(yīng)于6-羥基類似物的顯著主要雜質(zhì)。將溶劑改為甲醇以還原14-羥可待因酮或14-羥可待因酮鹽酸鹽，導(dǎo)致使用任一種催化劑而形成的6-羥基副產(chǎn)物減少。見Kok和Scammell,RSCAdv.2012,2,11318-11325中的表1，其以引用的方式并入本文中。在某些實施方式中，在選自水、乙酸、乙酸水溶液、甲酸水溶液、乙醇或甲醇中的一種或多種的溶劑中進行還原。步驟3：純化粗氧可酮堿。在某些實施方式中，直接將粗氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，在轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽前純化氧可酮堿。在某些實施方式中，提供了用于純化粗氧可酮堿以去除過程雜質(zhì)的方法。在某些實施方式中，通過包括在溶劑中結(jié)晶、重結(jié)晶或研制粗氧可酮堿的過程純化氧可酮堿。在某些實施方式中，用于生產(chǎn)氧可酮鹽酸鹽的方法包括通過用有機溶劑處理純化氧可酮堿。在某些實施方式中，所述有機溶劑是選自乙醇、丙酮或異丙醇的水混溶性溶劑。在某些實施方式中，所述有機溶劑是鹵化溶劑和水混溶性溶劑的組合。在某些實施方式中，在添加一種或多種水混溶性溶劑前將氧可酮堿溶解于鹵化溶劑中。在某些實施方式中，所述有機溶劑是水混溶性溶劑與鹵化溶劑的組合，其中所述鹵化溶劑選自氯仿或二氯甲烷。在某些實施方式中，所述水混溶性溶劑選自本領(lǐng)域已知的任何水混溶性溶劑。在某些實施方式中，所述水混溶性溶劑選自甲醇、乙醇、異丙醇、甲基乙基酮、丙酮、乙二醇、丙二醇、乙二醇或丙二醇的單甲醚或單乙醚中的一種或多種。在某些實施方式中，所述有機溶劑選自甲醇或異丙醇。在某些實施方式中，所述有機溶劑是甲醇和異丙醇的混合物。在某些實施方式中，所述有機溶劑是異丙醇。在某些方面，提供了用于氧可酮堿純化的方法，包括用異丙醇處理粗氧可酮堿以提供具有降低水平的雜質(zhì)的氧可酮堿。在某些實施方式中，提供了用于純化粗氧可酮堿以除去過程雜質(zhì)的方法，包括在溶劑中結(jié)晶、重結(jié)晶或研制粗氧可酮堿，所述溶劑為一種或多種水混溶性有機溶劑的混合物。在某些實施方式中，提供了用于純化粗氧可酮堿以除去過程雜質(zhì)的方法，包括在溶劑中結(jié)晶、重結(jié)晶或研制粗氧可酮堿，所述溶劑為以與水的比為約5至95vol％、10至70vol％、20至60vol％或30至50vol％的水和一種或多種水混溶性有機溶劑的混合物。在某些實施方式中，用于氧可酮堿純化的溶劑是一種或多種水混溶性有機溶劑以約20vol％、30vol％、35vol％、45vol％或50vol％的水溶性有機溶劑在水中的混合物。在某些實施方式中，用于純化氧可酮堿的方法包括用一種或多種有機溶劑或者一種或多種有機溶劑和水處理氧可酮堿。在某些實施方式中，在水/有機溶劑體系中純化氧可酮堿以節(jié)約有機溶劑的使用。在某些方面，用水和異丙醇的混合物；水、異丙醇和丙二醇的混合物；水、異丙醇和甲氧乙醇的混合物；或水、異丙醇和乙二醇的混合物處理氧可酮堿。在某些方面，所述方法包括用比為約2:1(v/v)的水和異丙醇的混合物處理氧可酮堿。在某些方面，所述方法包括用比為約6:2:3(v/v)的水/異丙醇/丙二醇的混合物處理氧可酮堿。在某些方面，所述方法包括用比為約6:1:3(v/v)的水/異丙醇/甲氧乙醇的混合物處理氧可酮堿。在一個方面，提供了用于純化粗氧可酮堿的方法，所述方法包括將分離的粗氧可酮堿轉(zhuǎn)移到有異丙醇的反應(yīng)器中；以及用異丙醇回流氧可酮堿以提供晶體，純化的氧可酮堿。通過過濾、用IPA漂洗和干燥獲得產(chǎn)物以提供適用于氧可酮鹽酸鹽制備步驟的純化的氧可酮堿。在另一方面，提供了用于純化粗氧可酮堿的方法，所述方法包括在小體積的氯仿或氯仿/甲醇混合物中完全溶解粗氧可酮堿；用異丙醇稀釋混合物以形成均勻混合物；在氮氣下蒸餾出氯仿以及使晶體氧可酮堿從異丙醇中沉淀。將晶體氧可酮堿過濾、用異丙醇漂洗并干燥以提供純化的氧可酮堿，其適用于氧可酮鹽酸鹽制備步驟。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.05％或0.025％的DHC的氧可酮堿的方法。例如，在沒有任何純化的情況下，通過在水中還原14-羥可待因酮硫酸鹽獲得包含0.0202％的DHC的粗氧可酮堿。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于0.50％、0.25％、0.15％、0.10％的總6-氧可醇的氧可酮堿的方法。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于0.1％、0.010％、0.005％、0.002％或0.001％(少于10ppm)的ABUK的氧可酮堿的方法。步驟4：制備和結(jié)晶氧可酮鹽酸鹽使用HCl水溶液的氧可酮堿至氧可酮鹽酸鹽的常規(guī)轉(zhuǎn)化在提高的溫度下進行，如在高于約50℃的溫度下，在高于約55℃的溫度下，在高于約60℃的溫度下，或在約70至高達100℃的溫度下或更高的溫度下進行。然而，用強酸和提高的溫度條件直接將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽可以引起DHC雜質(zhì)酸催化脫水為ABUK。在某些實施方式中，為避免在最后的氧可酮鹽酸鹽制備步驟使DHC轉(zhuǎn)化為ABUK，提供了避免既使用強酸(HCl)和又使用高溫的方法。在某些實施方式中，由于在氧可酮鹽酸鹽制備的最后技術(shù)步驟中氧可酮堿中的殘余DHC，提供了用于使ABUK形成降至最低的方法。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮乙酸鹽，以及將氧可酮乙酸鹽暴露于HCl中。在某些實施方式中，提供了用于從氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在有機酸水溶液中溶解氧可酮堿；以及將鹽酸或氯化銨添加至溶液中以形成氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，所述溶解包括將氧可酮堿完全或部分溶解于有機酸水溶液中。在某些實施方式中，所述有機酸水溶液選自酒石酸、延胡索酸、乳酸、三氟乙酸、三氯乙酸、一氯乙酸、乙醇酸和乙酸。在某些實施方式中，所述的有機酸水溶液是乙酸水溶液。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在低于50℃、低于40℃或低于30℃的溫度下在有機酸水溶液中溶解氧可酮堿，以原位形成氧可酮有機酸鹽，以及將氧可酮有機酸鹽暴露于HCl或氯化銨中。在某些實施方式中，所述氧可酮有機酸鹽是氧可酮乙酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在低于50℃、低于40℃或低于30℃的溫度下在乙酸水溶液中溶解氧可酮堿，以原位形成氧可酮乙酸鹽，以及將氧可酮乙酸鹽暴露于HCl中，如圖8所示。在某些實施方式中，原位分離或利用所述氧可酮乙酸鹽以形成氧可酮有機酸鹽或氧可酮無機酸鹽。在某些實施方式中，所述氧可酮無機酸鹽選自氧可酮鹽酸鹽、氧可酮氫溴酸鹽、氧可酮氫氟酸鹽、氧可酮磷酸鹽、氧可酮硫酸鹽或氧可酮硝酸鹽。在某些實施方式中，所述氧可酮無機酸鹽選自氧可酮鹽酸鹽、氧可酮氫溴酸鹽或氧可酮硫酸鹽。在某些實施方式中，所述氧可酮無機酸鹽是氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，所述氧可酮有機酸鹽選自如對苯二酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、扁桃酸鹽、乙酸鹽、二氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、草酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽等的有機酸鹽；以及氨基酸鹽如天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等。在某些實施方式中，所述氧可酮有機酸鹽是氧可酮乙酸鹽或氧可酮對苯二酸鹽。在某些實施方式中，所述氧可酮有機酸鹽是氧可酮乙酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于200ppm(0.02％)；150ppm(0.015％)；100ppm(0.01％)；75ppm(0.0075％)；50ppm(0.005％)或25ppm(0.0025％)的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽的方法。在某些實施方式中，提供了具有不多于10ppm、5ppm、3ppm、2ppm或1ppm的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽。FDA指南提供了不高于0.001％的API(百萬分之十(ppm))的限制作為14-羥可待因酮雜質(zhì)在氧可酮鹽酸鹽中的可接受水平。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于0.01％、0.0075％、0.005％、0.001％、0.0005％、0.0003％、0.0002％、或0.0001％的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于10ppm、5ppm、3ppm、2ppm或1ppm的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽的方法。在其他實施方式中，提供了具有不多于10ppm、5ppm、3ppm、2ppm或1ppm的14-羥可待因酮雜質(zhì)的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于制備晶體氧可酮鹽酸鹽(終產(chǎn)物)以使包括ABUK、氧可醇和DHC的殘余雜質(zhì)降至最低的方法。對于氧可酮鹽酸鹽的美國藥典可接受標(biāo)準(zhǔn)是6-α氧可醇不多于0.25％。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于0.25％、0.20％、0.15％、0.10％、0.05％、0.02％或0.01％的6-α氧可醇雜質(zhì)的氧可酮鹽酸鹽。對于氧可酮鹽酸鹽的美國藥典可接受標(biāo)準(zhǔn)是7,8-二氫-8,14-二羥可待因酮不多于0.15％。在某些實施方式中，提供了用于制備具有不多于0.15％、0.10％、0.05％或0.01％的8,14-二羥-7,8-二氫可待因酮(DHC)雜質(zhì)的純化的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿溶解于乙酸水溶液中；然后在溶液中用氯化銨處理氧可酮乙酸鹽。在某些實施方式中，使用了1個當(dāng)量的氯化銨。這種方法避免了既使用強酸HCl和又使用提高的溫度，并且因此提供具有最低量的ABUK雜質(zhì)的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿溶解或部分溶解于有機酸水溶液中，以便避免提高的溫度。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在低于50℃、低于45℃、低于40℃或優(yōu)選地低于30℃或在環(huán)境溫度下將氧可酮堿溶解于有機酸水溶液中。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在不高于50℃、45℃、40℃、30℃或在環(huán)境溫度下將氧可酮堿溶解于有機酸水溶液中。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿溶解或部分溶解于有機酸水溶液中，其中存在的所述有機酸的摩爾當(dāng)量為氧可酮堿的摩爾當(dāng)量的約1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、3倍或更多。在某些實施方式中，提供了用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的方法，包括將氧可酮堿溶解或部分溶解于有機酸水溶液中，其中存在的所述有機酸的摩爾當(dāng)量為氧可酮堿的摩爾當(dāng)量的約1倍，或約0.9倍、0.8倍、0.7倍、0.5倍或更少。令人驚訝地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過包括在環(huán)境溫度下將氧可酮堿溶解于有機酸水溶液中，然后在環(huán)境溫度下用鹽酸處理的方法將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽提供了具有不多于0.01％、0.0075％、0.005％、0.001％、0.0005％、0.0003％或0.0002％的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于由14-羥可待因酮硫酸鹽制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在催化劑的存在下還原14-羥可待因酮硫酸鹽以形成氧可酮堿；將氧可酮堿溶解或部分溶解于有機酸水溶液中以形成氧可酮有機酸鹽，以及將鹽酸或氯化銨添加至氧可酮有機酸鹽中以形成氧可酮鹽酸鹽，例如圖6所示。在某些實施方式中，提供了用于制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括由氧可酮堿原位形成氧可酮乙酸鹽，然后用鹽酸或氯化銨的水溶液處理，例如圖7所示。在某些實施方式中，提供了用于在水-乙酸介質(zhì)中將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽，導(dǎo)致與傳統(tǒng)轉(zhuǎn)化方法相比在終產(chǎn)物中更少量的一種或多種雜質(zhì)。在某些實施方式中，由純化的氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽包括將純化的氧可酮堿、水和乙酸混合直至獲得澄清的或幾乎澄清的均勻氧可酮乙酸鹽水溶液。在某些實施方式中，在環(huán)境溫度下用稍過量(15-20％)的濃鹽酸處理溶液中的氧可酮乙酸鹽。氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶約1小時，然后用IPA或其他有機水混溶性溶劑(如MEK)使用磁力攪拌稀釋結(jié)晶混合物。將產(chǎn)物濾出，在濾器上用IPA和丙酮洗滌，然后在濾器上干燥。氧可酮鹽酸鹽產(chǎn)物包含少于10ppm的14-羥可待因酮。在某些實施方式中，提供了用于由純化的氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽的方法，包括在溶液中產(chǎn)生氧可酮乙酸鹽以及在環(huán)境溫度下用約1個當(dāng)量的氯化銨處理以提供氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，提供了用于在氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽中防止DHC酸催化脫水為ABUK或使DHC酸催化脫水為ABUK降至最低的方法。在某些實施方式中，在不加熱條件下將所述氧可酮堿溶解于乙酸和水中；然后添加HCl或氯化銨以實現(xiàn)轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽。在某些實施方式中，添加有機溶劑以使氧可酮鹽酸鹽結(jié)晶。在某些實施方式中，所述有機溶劑選自異丙醇、乙醇、甲醇、丙酮或甲基乙基酮。在某些實施方式中，所述轉(zhuǎn)化步驟在約0℃至約50℃的溫度下；在約10℃至約40℃的溫度下；或在約15℃至約35℃的溫度下進行。在某些實施方式中，所述轉(zhuǎn)化步驟在環(huán)境溫度下進行。在某些實施方式中，通過添加水或水與一種或多種有機水混溶性溶劑的組合來提供氧可酮鹽酸鹽的結(jié)晶。在某些實施方式中，所述一種或多種有機水混溶性溶劑選自異丙醇、甲基乙基酮和丙酮中的一種或多種。在某些實施方式中，氧可酮鹽酸鹽的結(jié)晶在約0℃至約50℃；約10℃至約40℃；約15℃至約35℃的溫度下或在約環(huán)境溫度下進行。實施例提供了用于產(chǎn)生氧可酮鹽酸鹽伴隨使一種或多種過程雜質(zhì)降至最低的目標(biāo)的方法。通過HPLC和相關(guān)方法檢測過程雜質(zhì)在起始物質(zhì)、中間產(chǎn)物和終產(chǎn)物中的存在和定量。通常，反相HPLC用于雜質(zhì)的檢測和定量。使用了如描述的不同的HPLC方法。通常，將用于進樣的樣品溶解于0.85％的磷酸水溶液中。由一水合磷酸二氫鈉(3.45g于1000mL水中)制備緩沖液。添加十二烷基硫酸鈉鹽(5.4g)并且用三乙胺調(diào)節(jié)pH至pH7.9。流動相由緩沖液(730mL)、乙腈(150mL)和甲醇(120mL)組成。用25％的NaOH將所述流動相的pH調(diào)節(jié)至pH8.5或9.5。進樣體積是7至50μL。HPLC在等度條件下以每分鐘1.0mL運行，以45℃的柱溫在220nm處的紫外光下監(jiān)測。柱Gemini-NXC-18，150mm×4.6mm,5um。運行時間是30分鐘。這些條件的使用提供了在超過8-25分鐘的保留時間以DHC、ABUK、α-氧可醇、β-氧可醇和氧可酮標(biāo)準(zhǔn)品的洗脫順序。HPLC歸一化法是基于所有HPLC峰的面積均等于100％的假設(shè)的HPLC分析方法，最高的氧可酮峰值在1.00-1.50單位(吸收單位)的線性范圍內(nèi)。用pH8.5的流動相評估DHC，用pH9.5的流動相評估ABUK。典型樣品濃度是約0.3-2.0mg/mL，以及進樣體積是7-50μL。通常，歸一化法用于常規(guī)制備操作。除另有說明外，本文提供的HPLC值通過面積歸一化法獲得?；趤碜詷?biāo)準(zhǔn)品進樣(典型標(biāo)準(zhǔn)品濃度是8.24μg/mL，進樣體積-10μL)的準(zhǔn)確濃度(量)的HPLC響應(yīng)的測定以及氧可酮樣品進樣(典型濃度30-40mg/mL，進樣體積是50μL)的HPLC響應(yīng)的測定以及進一步基于AUC比較的適當(dāng)計算，使用用于定量ABUK的R&DHPLC測定方法。用于檢測DHC和氧可醇的R&DHPLC測定方法基于DHC和氧可醇的響應(yīng)(消光系數(shù))與ABUK或氧可酮的響應(yīng)相同的假設(shè)，并且使用相應(yīng)峰(ABUK、DHC或氧可醇)的面積的直接比較?；趯悠返腁BUK峰面積與相同樣品加已知量的ABUK標(biāo)準(zhǔn)品混合物的比較，使用QC方法HPLC測定定量在樣品中的ABUK。ABUK的R&DHPLC測定方法比歸一化法更靈敏，是其大約450倍(考慮進樣分析物的濃度和體積)，但是采用歸一化法對于常規(guī)制備操作更為方便。實施例1.由蒂巴因制備14-羥可待因酮硫酸鹽通過蒂巴因的氧化制備14-羥可待因酮硫酸鹽，如圖2所示。在250mL夾套反應(yīng)器中裝入CPS-蒂巴因(測定75.7％；39.63g；96.35mmol；相當(dāng)于30.0g100％)，NaHSO4一水合物(13.57g，98.28mmol)，以及去離子水(10.25g)和97％甲酸(5.26g，110.80mmol)的溶液。將混合物在20℃下攪拌15分鐘，以提供呈褐色至灰色的可容易攪拌的混合物。在20℃下在7分鐘內(nèi)將過氧化氫(30％，11.8mL，115.62mmol)添加至攪拌的反應(yīng)混合物中。在完成添加后，將反應(yīng)混合物的溫度保持在20℃下，磁力攪拌約15分鐘，然后在約30分鐘的時間內(nèi)將反應(yīng)混合物加熱至60℃。繼續(xù)攪拌5.75小時，直到通過HPLC觀察到蒂巴因完全轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮，如表1所示。通過15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18，5μm柱提供了HPLC歸一化數(shù)據(jù)。表1.蒂巴因氧化反應(yīng)進程和雜質(zhì)分布ND＝未檢測到在60℃下攪拌2.5小時后，發(fā)生黃色固體的沉淀。將反應(yīng)混合物在20分鐘的時間內(nèi)冷卻至35℃，并且將水(50mL)添加結(jié)晶混合物中。然后在20分鐘的時間內(nèi)使溫度下降到30℃。在30℃下繼續(xù)攪拌50分鐘，直到發(fā)生額外的結(jié)晶。該混合物在一小時內(nèi)進一步逐漸冷卻直到20℃，在20℃下保持0.5小時，以及將固體濾出，在濾器上用水(2×15mL)洗滌。在過濾器上干燥所得14-羥可待因酮(ABUK)硫酸鹽黃色固體，直至恒重(24.95g，62.62mmol，收率65％，99.89％純度，通過HPLC歸一化法得到)。通過HPLC歸一化法檢測到無起始蒂巴因和無DHC雜質(zhì)，如表1所示。實施例2.14-羥可待因酮硫酸鹽的表征為了確定分子式，通過HPLC分析了14-羥可待因酮(ABUK)硫酸鹽(批次B)和14-羥可待因酮(ABUK)堿(批次A)。如方案3所示，確定ABUK硫酸鹽分子式為ABUKx0.5H2SO4x2H2O(分子量398.42)，如表2所示。通過HPLC分析ABUK硫酸鹽和ABUK堿。ABUK堿和ABUK硫酸鹽的每種樣品的溶液分析三次(三次進樣)，根據(jù)KarlFischer水含量分析來校正HPLC響應(yīng)(ABUK硫酸鹽樣品中10.7％的水：9.04％是ABUK硫酸鹽晶體中的水以及1.66％是“吸附”水)。使HPLC數(shù)據(jù)與作為分子式的ABUKx0.5H2SO4x2H2O(分子量398.42)相關(guān)聯(lián)。表2.確定分子式的HPLC分析KarlFischer分析表明，ABUK硫酸鹽樣品批次B有1.66％“吸附”水。所以，每μL(體積)和濃度值(12.58)的響應(yīng)乘以1.0166得到用于適當(dāng)矯正的值12.79。MW(分子量)的比＝398.42/313.35＝1.27；響應(yīng)的比16.29/12.79＝1.27。ABUK硫酸鹽分子式因此確定為ABUKx0.5H2SO4x2H2O(分子量398.42)。ABUK堿(批次A)的HPLC分析證實了樣品的同一性和純度(100％)，如表2所示。HPLCtr＝5.926min(歸一化法，R&D)。ABUK硫酸鹽(批次B)的HPLC分析證實了樣品的同一性和純度(98.51％)，如表2所示。HPLCtr＝5.929min(歸一化法，R&D)。通過質(zhì)子NMR分析證實了ABUK堿(批次A)的同一性，如圖10所示。1H-NMR300MHz，(CDC13)，δ：6.60-6.70(m,3H)、6.20(d,J＝10Hz,1H)、5.15(bs,1H)、4.72(s,1H)、3.86(s,3H)、3.20(d,J＝18Hz,1H)、3.05(d,J＝6Hz,1H)、2.37-2.61(m,6H)、2.23-2.37(m,1H)、1.66-1.75(m,1H)。通過13C-NMR分析證實了ABUK堿(批次A)的同一性，如圖11所示。13C-NMR75MHz，(CDC13)δ：194.26、147.37、144.41、142.73、134.70、130.55、125.00、119.56、115.17、87.10、67.81、64.21、56.89、46.66、45.18、42.59、29.48、22.42ppm。實施例3.用硫酸氫鉀由蒂巴因制備14-羥可待因酮硫酸鹽將蒂巴因(311.37g/mol，30.0g，96.35mmol)，KHSO4的去離子水(40mL)的溶液(14.1g，100.44mmol)和97％甲酸(5.2mL，133.61mmol)隨后裝入250mL夾套反應(yīng)器中。將混合物溫?zé)嶂?0℃(Julabo恒溫器)，并攪拌20分鐘，得到黃色至淺棕色的幾乎均勻的蒼白色溶液。在30-31℃下在25分鐘內(nèi)將過氧化氫(30％，13.5mL，119.12mmol)添加至攪拌的反應(yīng)混合物中。在完成添加后，將反應(yīng)混合物的溫度在30℃下保持25分鐘，在10分鐘內(nèi)在攪拌下升高至50℃，并在50-51℃下保持9小時，直至蒂巴因完全轉(zhuǎn)化成14-羥可待因酮。在50℃下攪拌7小時后發(fā)生黃色固體沉淀。將水(10mL)添加至反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物冷卻至20℃，并在此溫度下攪拌14小時(過夜)。將固體物質(zhì)濾出，用冰水(2×20mL)、IPA(2×30mL)和MTBE(2×40mL)在濾器上洗滌并在濾器上干燥以提供14-羥可待因酮硫酸鹽(27.81g，69.80mmol，收率72.4％)。實施例4.粗14-羥可待因酮硫酸鹽的重結(jié)晶將14-羥可待因酮硫酸鹽(批次C，14.53g)和水(60mL)裝入配有機械攪拌器的125毫升夾套反應(yīng)器中。將混合物加熱至60℃，在此溫度下保持，冷卻至30℃，用額外的10mL水稀釋，冷卻至0℃，在0℃下保持40分鐘。結(jié)晶的時間-溫度分布示于表3中。表3.ABUK硫酸鹽的重結(jié)晶的時間-溫度分布將沉淀的固體濾出，在濾器上用冷的丙酮-水混合物(3：1，0℃，2×30mL)洗滌和用丙酮(1×40mL，以使所有物質(zhì)變干燥)洗滌，并在濾器上干燥，直到恒重。該過程提供了具有24ppm的DHC含量的ABUK硫酸鹽(11.7g，收率80.5％，批次D)，如表4所示。相比于具有213ppm的DHC的批次C起始粗ABUK硫酸鹽，結(jié)晶產(chǎn)物ABUK硫酸鹽批次D展示出減少至24ppm的DHC雜質(zhì)。表4.HPLC*測定ABUK硫酸鹽重結(jié)晶步驟進程時間事件14-羥可待因酮(ABUK)DHC起始的干ABUK硫酸鹽(批次C)99.370.0213重結(jié)晶的干ABUK硫酸鹽(批次D)99.370.0024ABUK硫酸鹽母液98.750.1477*HPLC歸一化數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18，5μm柱)采用pH8.51的流動相進行DHC分析。實施例5.通過形成堿純化14-羥可待因酮硫酸鹽進行兩個合并批次的14-羥可待因酮硫酸鹽的純化以消除可檢測到的DHC雜質(zhì)。合并兩個ABUK硫酸鹽批次(批次E，25.15g，170ppmDHC以及批次F；9.35g，161ppmDHC，總共34.50g或86.6mmol)，與水(360mL)混合，以及在環(huán)境溫度下用氫氧化銨(濃，～15mL)處理直至混合物的pH為9.0-9.4(pH試紙)。繼續(xù)攪拌另外的0.5小時，以及將沉淀的ABUK堿濾出，用水(2×50mL)洗滌，在濾器上干燥以提供渾濁的漿液。將半干漿液用己烷(～300mL)處理2小時以及再次過濾，在濾器上干燥以提供幾乎白色的ABUK堿(32.32g(濕)，分子量313.36，批次G)。將所述ABUK堿(批次G，32.32g(濕)置于500mL的厄倫美厄燒瓶中，與150mL水和7.0mL乙酸混合直至形成澄清的溶液。在環(huán)境溫度下在5分鐘內(nèi)將KHSO4(7.06g)添加至攪拌的溶液中，直至形成濃的可攪拌混合物。繼續(xù)在環(huán)境溫度下攪拌0.5小時，然后在冰浴中攪拌50分鐘。過濾沉淀的產(chǎn)物，用冰水(1×20mL)，MEK(甲基乙基酮，2×50mL)漂洗，在濾器上干燥，提供ABUK硫酸鹽，25.01g，收率72％(批次H)。通過HPLC歸一化數(shù)據(jù)的方法，在15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18,5μm柱上，評價兩批次的起始ABUK硫酸鹽，中間產(chǎn)物ABUK堿和產(chǎn)物ABUK硫酸鹽，并在表5中示出。通過HPLC歸一化法沒有在產(chǎn)物干ABUK硫酸鹽中檢測到DHC雜質(zhì)。表5.由ABUK堿制備ABUK硫酸鹽的HPLC數(shù)據(jù)**HPLC歸一化數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomonexNX-C18，5μm柱；ND＝未檢測到實施例6.通過形成ABUK硫酸鹽純化合并批次的ABUK堿將14-羥可待因酮(ABUK)堿(合并的批次，不純的，總重17.32g，55.27mmol)在60℃下溶解于5g乙酸在60mL水的溶液中。觀察到完全溶解。將70gNa2SO4飽和溶液添加至ABUK溶液中。幾分鐘后沉淀開始。將形成的漿液在2小時期間自然冷卻到環(huán)境溫度。將固體濾出，用Na2SO4飽和溶液(1×30mL)，丙酮(2×40mL)洗滌，并在濾器上干燥以得到14-羥可待因酮硫酸鹽，為黃色/白色固體(12.95g，收率58.8％)批次I。根據(jù)HPLC歸一化法，在批次I中沒有檢測到DHC雜質(zhì)。實施例.7由母液的ABUK堿制備ABUK硫酸鹽在250mLRBF中制備ABUK堿批次J(8.55g，27.27mmol)和ABUK堿批次K(6.32g，20.17mmol)的混合物(總共47.44mmol)，并在環(huán)境溫度下溶解于水(115mL)與乙酸(5mL)的混合物中。將硫酸鈉(16.15g)在4分鐘內(nèi)分批添加至磁力攪拌的ABUK乙酸鹽溶液中。在硫酸鈉添加結(jié)束之后的4分鐘內(nèi)，發(fā)生作為產(chǎn)物的ABUK硫酸鹽的沉淀。在環(huán)境溫度下將結(jié)晶混合物攪拌兩小時，并在5℃下攪拌0.5小時。將沉淀的產(chǎn)物濾出，用冷水(2×15mL)和丙酮(2×40mL)在濾器上洗滌，并在濾器上干燥至恒重10.05克，25.22mmol，收率為53％的微黃色晶體粉末(批次L)。通過HPLC歸一化數(shù)據(jù)，在15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18,5μm柱上，評估起始ABUK堿和產(chǎn)物，并示于表6中。通過HPLC歸一化法在批次L的產(chǎn)物，干燥的ABUK硫酸鹽中沒有檢測到DHC，如表6所示。表6.由ABUK堿制備ABUK硫酸鹽的HPLC數(shù)據(jù)實施例8.用硫酸由ABUK堿制備ABUK硫酸鹽將干的不純ABUK堿(24.96g，79.66mmol)，水(112mL)和乙酸(3.51mL)在伴隨攪拌下進行混合10分鐘，接著在10分鐘內(nèi)加入硫酸(13.27g，30％，40.63mmol)，并且機械攪拌(在開始濃稠并在20℃下攪拌15分鐘后可攪拌)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物40分鐘，然后用冰浴冷卻，保持40分鐘，濾出產(chǎn)物。將產(chǎn)物ABUK硫酸鹽用丙酮洗滌(60mL，40mL)，在濾器上干燥。純化ABUK的產(chǎn)量為28.24克，89％(批次M)。用HPLC評價顯示ABUK-99.99％，DHC-0.0053％。實施例9.制備ABUK在乙酸中的溶液及其氫化以形成氧可酮乙酸鹽將乙酸鋇(10.0g，39.15mmol)溶解于10％乙酸中至100毫升溶液(pH4.5-5.0)。在5-10℃下，伴隨磁力攪拌下，將第一批ABUK硫酸鹽物質(zhì)(27.81g，69.80mmol，含有34.9mmol硫酸)在15分鐘內(nèi)分批添加至所制備的溶液中。繼續(xù)攪拌45分鐘，將硅藻土(3.0g)添加至該混合物中，并在有硅藻土濾餅的真空濾器上濾出沉淀的物質(zhì)。將濾液轉(zhuǎn)移到3口250mLRBF中，用氬氣吹掃，與Pd/C催化劑(0.74g，10％，50％LOD)混合，在5℃下，磁力攪拌下將氫用氣體分散管引入反應(yīng)混合物中。氫化在2小時后添加額外的Pd/C催化劑(0.84g)。氫化6小時后，將甲酸(97％，10mL)引入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物從5℃逐漸溫?zé)嶂?5℃過夜。用HPLC跟蹤反應(yīng)進程，如表7所示。用氬氣吹掃反應(yīng)混合物，并用硅藻土攪拌(3g，15分鐘)。在濾器上用硅藻土濾餅濾出Pd/C催化劑以提供包含氧可酮乙酸鹽的幾乎無色(淺黃色)的溶液。用HPLC跟蹤反應(yīng)進程，如表7所示。表7.氧可酮乙酸鹽制備的還原步驟反應(yīng)進程HPLC數(shù)據(jù)，％；7.5cm×4.6mmPhenomenexNX-C18,3μm柱)實施例10.制備作為干燥固體的氧可酮堿將氧可酮乙酸鹽溶液用異丙醇(25mL)稀釋，冷卻至～10℃，并在10℃至5℃下用氫氧化銨(濃，～30毫升直到～pH9.5)中和。繼續(xù)攪拌10分鐘，并將沉淀的固體濾出，用水(20mL，2×50mL，10mL)在濾器上洗滌并在濾器上干燥0.5小時。制備了淺灰色的濕物質(zhì)(22.29g)。將該物質(zhì)溶于氯仿(150mL)中，用硫酸鈉(無水)處理1小時。在真空中除去溶劑并在50℃下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上在浴中干燥灰色粉末1小時，提供氧可酮堿(16.31g，51.72mmol，對ABUK硫酸鹽收率74.1％)。雜質(zhì)分布示于表8中。表8.由氧可酮乙酸鹽制備氧可酮堿的HPLC數(shù)據(jù)HPLC數(shù)據(jù)，％；7.5cm×4.6mmPhenomenexNX-C18,3μm柱。實施例11.由ABUK硫酸鹽制備氧可酮鹽酸鹽在250毫升的三口RBF中制備ABUK硫酸鹽(42.40g，批次N)和水(130mL)的混合物。用氬氣吹掃混合物，并在環(huán)境溫度下將Pd/C催化劑(2.70克)添加至攪拌的混合物。反應(yīng)進程用HPLC監(jiān)測，如表9所示。反應(yīng)在兩小時內(nèi)完成。將甲酸(20mL)添加至反應(yīng)混合物中，將該混合物在50-60℃下保持45分鐘，并使其冷卻至環(huán)境溫度過夜。將Pd/C催化劑濾出，并在低于15℃的溫度下將氫氧化銨用于氧可酮堿的沉淀(～60mL)。將沉淀的產(chǎn)物用水(2×75mL)洗滌并在濾器上干燥，得到28.07g氧可酮堿。將氧可酮堿轉(zhuǎn)移到含Pd/C催化劑(0.59g)和水(120mL)的250毫升RBF中。添加甲酸(4.36mL)(pH2.1)，并在50-60℃下繼續(xù)攪拌45分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，濾出催化劑，并且在低于20℃的溫度下用氫氧化銨添加至濾液中以分離氧可酮堿。在濾器上干燥，提供29.51克氧可酮堿(粗第二批，批次O)。將氧可酮堿(29.51g，批次O)轉(zhuǎn)移到3口250毫升RBF中，溶解于氯仿(～100mL)中。將混合物加熱直至蒸餾開始，并且分批添加IPA(總共250mL)直至蒸汽溫度在88℃下穩(wěn)定(1.5小時)。使混合物冷卻至環(huán)境溫度；將固體過濾，在濾器上用IPA(2×20mL)洗滌，并在濾器上干燥以提供純化的氧可酮堿，批次P，26.73g，84.76mmol，對粗氧可酮堿(28.07g)的收率為95％。氧可酮堿被分成兩個部分，并且如描述將每個部分轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽。將第一部分的批次P的純化的氧可酮堿(13.56g，43.0mmol)溶解(在15分鐘內(nèi)于80mL的燒杯中)于水(13mL)和乙酸(3mL)的混合物中。在5分鐘內(nèi)將鹽酸(10.41mol/kg，5.0g，或51.6mmol)添加至該溶液中。繼續(xù)攪拌另外的40分鐘，并在15分鐘內(nèi)加入IPA(55mL)中。繼續(xù)攪拌另外的30分鐘。將沉淀的產(chǎn)物濾出，并在濾器上用IPA(2×20mL)和丙酮(2×20mL)洗滌，在濾器上干燥，提供14.74g氧可酮鹽酸鹽(39.86mmol，對純化的OC堿93％收率)批次Q。將第二部分的批次P的純化的氧可酮堿(13.00g，41.22mmol)溶解(在10分鐘內(nèi)于80mL的燒杯中)于水(17mL)和乙酸(2.80mL)的混合物中。在20分鐘內(nèi)將氯化銨(分子量53.49,2.20g或41.22mmol)添加至該攪拌的溶液中。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌另外2小時，然后將結(jié)晶溶液冷卻至+5℃(冰浴)。繼續(xù)攪拌1小時，將沉淀的產(chǎn)物濾出，用冷乙醇(2×7mL)、IPA(15mL)和丙酮(20mL)洗滌。在濾器上干燥提供10.88g氧可酮鹽酸鹽，批次R(29.42mmol，對純化的氧可酮堿的收率為71％)。表9.還原和氧可酮(OC)鹽酸鹽制備的HPLC數(shù)據(jù)注意：面積歸一化法，HPLC數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomenexNX-CIS,5μm柱下面的HPLC方法用于測定批次Q和批次R氧可酮鹽酸鹽樣品中的ABUK(R&D測定方法)。使用A1ml/min流速。1.8.24μg/ml外標(biāo)(純氧可酮堿于0.85％磷酸中的溶液，兩次10μl進樣)：(717.0+731.3)/2＝724.15。2.通過將76.3mg批次Q樣品溶解于2.25g0.85％磷酸中進行樣品濃度為76.3mg/2.25mL＝33.91mg/ml或0.03391g/ml的樣品的制備。通過將65.3mg批次R樣品溶解于2.02g0.85％磷酸中進行樣品濃度為65.3mg/2.02mL＝32.33mg/ml或0.03233g/ml的樣品的制備。3.50mkl批次Q樣品進樣的響應(yīng)：48.3；以及50μl批次Q樣品進樣的響應(yīng)：21.84.ABUK含量的計算如下：ppm＝Rsmpl/Rstd×Cstd(mkg/ml)/Csmpl(g/mL)×1/1.715×1/5×0.85；其中1/5是用于進樣體積的調(diào)整因子；0.85是氧可酮堿和氧可酮鹽酸鹽水合物根據(jù)其分子量的調(diào)整因子(315.36/369.84＝0.85)；1/1.715是用于RRF(相對響應(yīng)因子，ABUK具有共軛雙鍵，其吸光度高于氧可酮、DHC或氧可醇的吸光度)調(diào)整因子。批次Q樣品ABUK含量的量測定為＝48.3/724.15×8.24/0.03391×1/1.715×1/5×0.85＝1.61ppm。間接ABUK測定(以氧可醇為參照)得到1.73ppm數(shù)：(48.3(ABUK面積)/2700.9(氧可醇面積)＝0.0178；以及0.0178*0.0166％/1.71(RRF)＝1.73ppm。批次R樣品ABUK含量的量測定為＝21.8/724.15×8.24/0.03233×1/1.715×1/5×0.85＝0.76ppm。間接ABUK測定(以氧可醇為參照)，得到0.87ppm數(shù)：(21.8(ABUK面積)/1903(氧可醇面積)＝0.01146；0.01146*0.0130％/1.71(RRF)＝0.87ppm。因此，提供了用于由14-羥可待因酮硫酸鹽制備氧可酮鹽酸鹽的方法，該方法提供在終產(chǎn)物中有少于10ppm、少于5ppm、少于2ppm或少于1ppm的14-羥可待因酮(ABUK)的氧可酮鹽酸鹽。實施例12.氧可酮鹽酸鹽的制備與結(jié)晶將純化的氧可酮堿(19.22g，60.95mmol，批次S)以及水(28.83g)和乙酸(2.82克，16.19毫摩爾/克，44.70毫摩爾)的混合物裝入配備有機械攪拌器的150毫升RBF。在環(huán)境溫度下攪拌混合物(230RPM)導(dǎo)致形成稀懸浮液。在45分鐘內(nèi)分批加入鹽酸(6.94g，10.094mmol/g，70.09mmol)：開始時-約2.30g(在約4分鐘內(nèi)，該混合物變成透明，然后沉淀)；在40分鐘內(nèi)分批(每次5滴)加入鹽酸的其余部分(在30分鐘后攪拌速率為增加至250RPM)。在環(huán)境溫度下攪拌混合物0.5小時，在冰浴溫度下攪拌0.5小時，然后在25分鐘內(nèi)加入冷IPA(0℃，77mL)。繼續(xù)攪拌0.5小時，并濾出沉淀的產(chǎn)物。將其用IPA(2×40mL)和丙酮(2×40mL)洗滌，在濾器上干燥，提供21.73g(58.76mmol,收率96.4％)氧可酮鹽酸鹽晶狀白色固體，批次T。目標(biāo)物質(zhì)的雜質(zhì)分布通過HPLC歸一化法監(jiān)測，如表10所示。表10.氧可酮(OC)堿、氧可酮鹽酸鹽及其母液(ML)的HPLC*分布*歸一化法，％，除DHC的測定外HPLC流動相pH9.50，ML＝母液如表10所示，用于將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的該方法沒有促進DHC雜質(zhì)的酸催化脫水為14-羥可待因酮；而是DHC保留在母液中。另外，該方法提供了有不多于10ppm的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽。因此，通過包括將氧可酮堿至少部分溶解于乙酸和水中，并在環(huán)境溫度下用鹽酸轉(zhuǎn)換為氧可酮鹽酸鹽的方法，提供的氧可酮鹽酸鹽通過HPLC歸一化法沒有可檢測到的14-羥可待因酮(ABUK)，并且通過QC測定方法具有不大于10ppm的14-羥可待因酮水平。實施例13.由14-羥可待因酮硫酸鹽制備氧可酮鹽酸鹽由14-羥可待因酮硫酸鹽制備氧可酮鹽酸鹽如圖5所示。在250mL3口RBF制備ABUK半硫酸鹽二水合物(20.0g，批次U，50.20mmol)和水(65mL)的混合物。用氬氣吹掃該混合物，并且將Pd/C催化劑(0.65g，10％，50％LOD)裝入燒瓶中。在環(huán)境溫度下將氫氣吹入燒瓶5.25小時，并且HPLC分析表明反應(yīng)幾乎結(jié)束。將甲酸(5mL)和Pd/C催化劑(0.37g)的新鮮部分添加至反應(yīng)混合物中，將反應(yīng)混合物在50-60℃下加熱45分鐘，并自然冷卻至環(huán)境溫度。在濾器上用硅藻土餅濾出Pd/C催化劑，用乙酸(5％，15mL)和水(2×20mL)漂洗燒瓶和濾餅。在5-10℃下使用氫氧化銨(濃，～35mL)通過中和在濾液中的酸直至pH～9.5以分離氧可酮堿。將氧可酮堿用水洗滌(3×40mL)并在濾器上干燥以提供12.57g干的粗氧可酮堿，批次V。將該量的粗氧可酮堿溶解于氯仿(～50mL，250mL3口RBF)，將該溶液加熱至沸點并且在該混合物的沸點在1小時內(nèi)逐漸添加IPA(250mL)，然后蒸餾150mL溶劑(在58-82℃下)。將混合物逐漸冷卻至室溫，將沉淀的氧可酮堿濾出，用IPA(冷，2×15mL)洗滌，并在過濾器上干燥，提供11.92g(37.80mmol)純化的氧可酮堿，批次W(收率95％)。對ABUK硫酸鹽的總收率為75％。雜質(zhì)分布示于表11。表11.ABUK還原和氧可酮堿制備的HPLC數(shù)據(jù)FA-甲酸，HPLC數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18，5μm柱。實施例14.用甲酸在Pd/C催化劑上還原ABUK硫酸鹽在48毫升的水(初始pH2.61)中將ABUK硫酸鹽(12.03g，30.19mmo，批次X)漿化。將Pd/C催化劑(0.3克，10％，50％，LOD)添加至漿液中，然后將0.2mL甲酸加入到漿液中以調(diào)節(jié)pH至1.34。根據(jù)反應(yīng)混合物的pH、添加甲酸的時間和量監(jiān)控反應(yīng)，如表12所示。表12.用甲酸(FA)還原ABUK硫酸鹽將催化劑濾出，用水(2×10mL)洗滌，用濃氫氧化銨水溶液將濾液的pH調(diào)節(jié)至9。攪拌一小時后，將產(chǎn)物濾出，用水(2×20mL)洗滌并在濾器上干燥至恒重，得到為白色粉末的氧可酮游離堿8.8g(收率92.4％)，批次Y。實施例15.氧可酮鹽酸鹽的制備和結(jié)晶如上所述，在環(huán)境溫度下將純化的氧可酮堿(批次P，13.56g，43.0mmol)溶解(在15分鐘內(nèi)于80mL的燒杯中)于水(13mL)和乙酸(3.0mL)的混合物中。將鹽酸(10.41mol/kg，5.0g或51.6mmol)在5分鐘內(nèi)添加至溶液中。繼續(xù)攪拌另外的40分鐘，并在15分鐘內(nèi)添加IPA(55mL)。攪拌持續(xù)另外的30分鐘。將沉淀的產(chǎn)物濾出，在濾器上用IPA(2×20mL)和丙酮(2×20mL)洗滌，在濾器上干燥，提供14.74g氧可酮鹽酸鹽(39.86mmol或?qū)兓腛C堿收率93％)-批次Q。最終產(chǎn)物氧可酮鹽酸鹽批次Q和起始物質(zhì)氧可酮堿批次P的HPLC分布示于表13。兩種特殊的氧可酮鹽酸鹽批次Q的HPLC分析使用R&D和QC測定方法進行。氧可酮鹽酸鹽批次Q展示了14-羥可待因酮雜質(zhì)通過HPLCR&D實驗室方法為1.61ppm，以及通過QC實驗室方法為3.0ppm。表13.批次Q氧可酮鹽酸鹽及其前體的HPLC歸一化分析實施例16.具有改進的雜質(zhì)分布的氧可酮鹽酸鹽的評價通過以下方法由純化的氧可酮堿制備氧可酮鹽酸鹽，(a)在水中將氧可酮溶解為其乙酸鹽，(b)在環(huán)境溫度下用鹽酸或氯化銨將氧可酮乙酸鹽轉(zhuǎn)化為其鹽酸鹽，如所示的，以及(c)結(jié)晶如本文所提供的氧可酮鹽酸鹽，如表14所記載的。本文所用的“PF”是用于表示提純因子(括號內(nèi)的)，其是指制備、純化和/或結(jié)晶之前和之后的雜質(zhì)含量比?！癗D”是指未檢測到?！癗A”表示不適用。表14.通過乙酸方法或通過氯化銨方法將氧可酮堿轉(zhuǎn)化為氧可酮鹽酸鹽的雜質(zhì)分布表14中的每個氧可酮鹽酸鹽樣品展示了具有不多于10ppm、或不多于5ppm、或不多于3ppm、或不多于2ppm或不多于1ppm的14-羥可待因酮的氧可酮鹽酸鹽樣品的雜質(zhì)分布。表14中的每個氧可酮鹽酸鹽樣品展示了具有不多于0.02％、0.015％或0.01％的6-氧可醇主要異構(gòu)體的氧可酮鹽酸鹽樣品的雜質(zhì)分布。表14中的每個氧可酮鹽酸鹽樣品展示了具有不多于10ppm或不多于5ppm的DHC的氧可酮鹽酸鹽樣品的雜質(zhì)分布。在氧可酮鹽酸鹽樣品批次BB的情況下，由于氧可酮鹽酸鹽的制備和其結(jié)晶是在環(huán)境溫度下，因此ABUK雜質(zhì)僅以6.10ppm存在，(R&DHPLC測定方法)。氧可酮鹽酸鹽樣品批次BB的雜質(zhì)氧可醇主要異構(gòu)體以0.0103％存在，以及DHC以3.84ppm存在(R&DHPLC測定方法)。在經(jīng)氯化銨方法和在室溫下結(jié)晶制備的氧可酮鹽酸鹽批次EE的情況下，ABUK僅以0.27ppm存在，(R&DHPLC測定方法)。批次EE氧可酮鹽酸鹽也展示了DHC和氧可醇雜質(zhì)的減少的雜質(zhì)分布，2.64ppmDHC雜質(zhì)和0.0165％氧可醇主要異構(gòu)體(R&DHPLC測定方法)。在批次Q氧可酮鹽酸鹽的情況下，由于氧可酮鹽酸鹽的制備和其結(jié)晶是用鹽水在環(huán)境溫度下，因此ABUK僅以1.61ppm存在(R&DHPLC測定方法)。批次Q氧可酮鹽酸鹽也展示了6.53ppmDHC和0.009％氧可醇(R&DHPLC測定方法)。在通過氯化銨方法制備的批次R氧可酮鹽酸鹽的情況下，并且由于氧可酮鹽酸鹽的制備和其結(jié)晶是在環(huán)境溫度下，因此ABUK僅以0.76ppm存在(R&DHPLC測定方法)。批次R氧可酮鹽酸鹽批次R也具有最小的DHC和氧可醇雜質(zhì)，為2.33ppmDHC和0.0066％氧可醇(R&DHPLC測定方法)。實施例17.粗氧可酮的純化將粗氧可酮堿批次FF(21.76g)裝入有丙二醇(38mL)、水(76mL)和IPA(25mL)混合物的250mL的單口RBF中。在回流下將混合物加熱2小時(在浴中115-133℃)，在30分鐘內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度并在冰浴中保持0.5小時。將沉淀的產(chǎn)物濾出，用水洗滌兩次(30和15mL)并在濾器上干燥至恒重(20.96g或收率96.3％，批次GG)。通過HPLC評價起始物質(zhì)和產(chǎn)物，如表15所示。數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18，5μm柱)。通過使用丙二醇和IPA純化粗氧可酮堿顯著降低了純化的氧可酮堿中的DHC和氧可醇雜質(zhì)。表15.氧可酮堿純化的HPLC數(shù)據(jù)(HPLC數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18，5μm柱)實施例18.粗氧可酮的純化將粗氧可酮堿(31.23g，批次FF)裝入有IPA(20mL)、水(114mL)和甲氧基乙醇(57mL)混合物的500mL的單口RBF中。在回流下將混合物加熱4.5小時(在浴中110-115℃)，在30分鐘內(nèi)冷卻至環(huán)境溫度并在冰浴中保持0.5小時。將沉淀的產(chǎn)物濾出，用水洗滌兩次(50mL和30mL)并在濾器上干燥至恒重(29.83g或收率95.5％，批次II)。雜質(zhì)分布示于表16。表16.氧可酮堿純化的HPLC數(shù)據(jù)本文所提供在環(huán)境溫度下用于氧可酮鹽酸鹽制備和結(jié)晶的方法，該方法使用乙酸水溶液作為引入鹽酸或氯化銨之前制備氧可酮鹽酸鹽，或產(chǎn)生氧可酮乙酸的介質(zhì)，并且使用各種結(jié)晶技術(shù)以使最終成品中的DHC、ABUK和氧可醇雜質(zhì)含量降至最低。實施例19.14-羥可待因酮硫酸鹽的制備和結(jié)晶在該實驗中，將蒂巴因轉(zhuǎn)化為ABUK硫酸鹽并用40％硫酸銨水溶液(NH4)2SO4在濾器上洗滌產(chǎn)物進行結(jié)晶以防止其由于在水或有機溶劑水溶液如丙酮/水混合物中的高溶解度的產(chǎn)物損失。隨后在250mL夾套反應(yīng)器中裝入蒂巴因(批次TCPS-132，批次LL，79％含量蒂巴因-37.97g，分子量311.37g/mol；96.35mmol，1當(dāng)量)、去離子水(8.03g)和97％甲酸(5.72g，120.54mmol，1.25當(dāng)量)的溶液以及硫酸氫鈉(13.57g，98.28毫摩爾，對蒂巴因1.02當(dāng)量)。將混合物在20℃下攪拌(125RPM)5分鐘，得到良好的可攪拌混合物。在20℃下將過氧化氫(30％，13.64g，對蒂巴因1.25當(dāng)量)在兩分鐘內(nèi)加入到攪拌的反應(yīng)混合物中。完成所有添加后，反應(yīng)混合物的溫度是30℃。用Julabo(設(shè)定為72℃)加熱8分鐘之后達到反應(yīng)溫度(70℃)。繼續(xù)攪拌110分鐘，直至蒂巴因完全轉(zhuǎn)化為14-羥可待因酮。在70℃加熱7分鐘后觀察到完全溶解和澄清的反應(yīng)混合物。黃色固體沉淀在70℃下攪拌50分鐘后發(fā)生(通過刮擦燒瓶壁接種后)。將反應(yīng)混合物在52分鐘的時間內(nèi)冷卻至25℃。將水(50mL)以兩部分添加至結(jié)晶混合物中：50mL在30℃添加(設(shè)置攪拌器為250RPM)，另外50mL部分在25℃添加。在25℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，直至另外的產(chǎn)物結(jié)晶發(fā)生。將結(jié)晶混合物冷卻至0℃，并在0℃保持30分鐘。冷卻結(jié)晶分布見表17。將沉淀的產(chǎn)物濾出，在濾器上用冷的40％硫酸銨水溶液洗滌。在濾器上干燥以提供30.08gABUK硫酸鹽黃色粉末(ABUKx0.5H2SO4x2H2O，分子量398.42，75.50mmol或收率78.4％，批次MM)。表17.14-羥可待因酮硫酸鹽結(jié)晶的時間-溫度冷卻分布實施例20.氧可酮堿的制備以使氧可醇形成降至最低將ABUK硫酸鹽(30.03g或75.50mmol，批次MM，020-140-149)和水(135mL)裝入3口500mLRBF中。在40℃左右伴隨氬氣吹掃下磁力攪拌混合物10分鐘(氣體分散管，溫和氣流，磁力攪拌器)。將Pd/C催化劑(0.90g，10％Pd/C，LOD50％)與水混合并轉(zhuǎn)移到燒瓶中。在38-42℃下在140分鐘內(nèi)將氫氣引入燒瓶中的非均勻混合物中。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，將催化劑濾出，并用水(～3×30mL)洗滌。粗氧可酮堿通過在20-22℃下用濃氫氧化銨水溶液(～9毫升)沉淀至pH為～9.2-9.5來分離(機械攪拌，250RPM)。將沉淀物用水(1×50mL，1×2mL)洗滌，并在濾器干燥至恒重。該過程提供了粗氧可酮堿：19.74g(ABUK硫酸鹽62.60毫摩爾或收率82.9％；批次NN)。在該實驗中，在不含乙酸的含水體系中在38-42℃下將ABUK硫酸鹽還原為氧可酮堿粗產(chǎn)物。該方法保存了Pd/C催化劑的最佳活性并且高還原速率伴隨著稍低的氧可醇副產(chǎn)物的形成(反應(yīng)混合物中為1.16％而非乙酸共溶劑中的1.25-1.60％)，如表18所示。表18.ABUK硫酸鹽還原和氧可酮堿制備的HPLC數(shù)據(jù)(HPLC數(shù)據(jù)，％；15cm×4.6mmPhenomenexNX-C18,5μm柱)當(dāng)前第1頁1 2 3