本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，尤其涉及一種乙酰水楊酸衍生物—2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

阿司匹林，又名乙酰水楊酸，于1853年被首次合成，并于1899年被應(yīng)用于臨床治療。阿司匹林具有多種藥物功效，其通過(guò)血管擴(kuò)張短期內(nèi)起到緩解頭痛的效果，因此可用來(lái)鎮(zhèn)痛解熱。阿司匹林為治療風(fēng)濕熱的首選藥物，用藥后可解熱、減輕炎癥，使關(guān)節(jié)癥狀好轉(zhuǎn)，血沉下降。除風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎外，該品也用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，可改善癥狀，為進(jìn)一步治療創(chuàng)造條件。此外，阿司匹林用于骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、幼年型關(guān)節(jié)炎及其他非風(fēng)濕性炎癥的骨骼肌肉疼病，也能緩解癥狀。阿司匹林對(duì)血小板聚集有抑制作用，因而可阻止血栓形成，臨床可用于預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作、心肌梗塞、心房顫動(dòng)、人工心臟瓣膜或其他手術(shù)后的血栓形成，也可用于治療不穩(wěn)定型心絞痛。阿司匹林還可用來(lái)減輕皮膚粘膜淋巴結(jié)綜合癥(川崎病)。研究還發(fā)現(xiàn)，阿司匹林在預(yù)防結(jié)腸癌、直腸癌、食道癌等方面起到了作用。因此，阿司匹林在治療上的用途是非常有價(jià)值的。

然而，口服阿司匹林易產(chǎn)生胃腸道的不良反應(yīng)。最主要的有消化不良、胃與十二指腸出血、胃潰瘍和胃炎等癥狀。因此，研究人員一直在嘗試研究其他給藥途徑的阿司匹林衍生物，以求減輕或避免服用阿司匹林所產(chǎn)生的胃腸道不良反應(yīng)。

中國(guó)專利CN 101484415B公開(kāi)了一種水溶性阿司匹林前藥(一種乙酰水楊酸衍生物)，治療中，該前藥可通過(guò)透皮給藥進(jìn)入體內(nèi)，避免了普通阿司匹林口服產(chǎn)生的胃腸道不良反應(yīng)。

然而，上述專利沒(méi)有公開(kāi)水溶性阿司匹林前藥的任何化合物晶型。研究固體藥物晶型有利于控制藥物在制備、貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性。根據(jù)晶型的特點(diǎn)確定制劑工藝，改善固體藥物制劑的性能，可有效保證生產(chǎn)的批間藥物等效性。因此，獲得 化合物的晶型是保證藥物質(zhì)量的重要措施。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明首次提供了一種乙酰水楊酸衍生物—2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的制備方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的用途。

本發(fā)明的第四個(gè)目的是提供一種含有2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的藥物組合物。

在本發(fā)明的第一方面，提供了一種2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示，所述晶體的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角有特征峰：11.0°±0.2°，20.6°±0.2°，25.1°±0.2°，8.2°±0.2°，16.5°±0.2°，13.4°±0.2°，25.4°±0.2°；

在另一優(yōu)選例中，所述晶體的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角還有特征峰：10.8°±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶體的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角還有特征峰：22.8°±0.2°，30.4°±0.2°，19.2°±0.2°，17.6°±0.2°，10.6°±0.2°，23.0°±0.2°，35.7°±0.2°，27.9°±0.2°,18.2°±0.2°，24.8°±0.2°,22.1°±0.2°。

在另一優(yōu)選例中，所述晶體的紅外吸收光譜在2988.0cm^-1，2974.6cm^-1，2953.7cm^-1，2889.1cm^-1，1725.9cm^-1，1759.1cm^-1，1605.6cm^-1，1576.1cm^-1，1484.0cm^-1，1448.2cm^-1，1389.9cm^-1，1068.7cm^-1，1087.1cm^-1，757.0cm^-1，以及范圍2487.3cm^-1-2563.4cm^-1處有吸收峰；更佳地，所述晶體有如圖1所示 的紅外光譜。

在本發(fā)明的第二方面，提供了一種2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式I所示，所述晶體為正交晶型，采用X-射線單晶衍射測(cè)定，晶格參數(shù)為：α＝β＝γ＝90°；

在另一優(yōu)選例中，采用X-射線單晶衍射測(cè)定，所述晶體還包括下述特征：

-晶體學(xué)空間群：Pbca；

-單位晶格體積：

-晶體大小：0.211×0.176×0.112mm³；

-晶體密度：1.267mg/m³；

-晶格內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)：8；

-單位晶胞中的電子數(shù)目：F(0000)＝1344。

在本發(fā)明的第三方面，提供了一種如上所述的本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的制備方法，所述的方法包括步驟：

(1)將2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料和無(wú)水乙腈混合，使原料完全溶解，得到溶液；

(2)將溶液冷卻至0-30℃，析出如上所述的本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體。

在另一優(yōu)選例中，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料與無(wú)水乙腈的最終質(zhì)量體積比為1：2-1：20w/v；更佳地，為1：4-1：10w/v。

在另一優(yōu)選例中，所述溶解過(guò)程需要加熱；更佳地，所述溶解過(guò)程需要加熱至使無(wú)水乙腈回流。

在另一優(yōu)選例中，將第(2)步析出的晶體進(jìn)行過(guò)濾、干燥；所述過(guò)濾方 法采用抽濾；所述干燥采用真空干燥，更佳地采用真空旋干。

在另一優(yōu)選例中，將溶液冷卻至4-25℃析出晶體。

在本發(fā)明的第四方面，提供了一種如上所述的本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的用途，用于制備治療乙酰水楊酸適應(yīng)癥的藥物。

在另一優(yōu)選例中，所述乙酰水楊酸適應(yīng)癥選自：感冒發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛經(jīng)、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥、癌癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、心腦血管疾病、預(yù)防中風(fēng)、預(yù)防缺血性心臟病、預(yù)防短暫性腦缺血、預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。

在另一優(yōu)選例中，所述藥物的劑型是口服給藥劑型或者透皮給藥劑型；更佳地，選自口服液、膠囊劑、片劑、溶液、乳液、軟膏、乳膠、凝膠劑型。

在本發(fā)明的第五方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物中含有治療有效量的如上所述的本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體和藥學(xué)上可接受的載體；

在另一優(yōu)選例中，所述藥物組合物的劑型是口服給藥劑型或者透皮給藥劑型；更佳地，所述藥物組合物的劑型選自口服液、膠囊劑、片劑、溶液、乳液、軟膏、乳膠、凝膠劑型。

在本發(fā)明的第六方面，提供了一種藥物組合物的制備方法，所述的方法包括步驟：將治療有效量的如上所述的本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體和藥學(xué)上可接受的載體混合，得到藥物組合物。

據(jù)此，本發(fā)明提供了一種2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽的新晶體。

附圖說(shuō)明

圖1顯示了本發(fā)明所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的紅外吸收光譜圖。

圖2顯示了本發(fā)明所述的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)圖。

具體實(shí)施方式

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的鑒定和性質(zhì)

本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體采用多種方式和儀器對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行了研究。

“X射線粉末衍射(XRPD)”是目前用于測(cè)定晶體構(gòu)造(即晶型)的常用試驗(yàn)方法。采用X射線粉末衍射儀，在X射線透過(guò)晶體時(shí)產(chǎn)生一系列衍射圖譜，該圖譜中不同的衍射線及其強(qiáng)度由一定結(jié)構(gòu)的原子團(tuán)所決定，由此確定晶體的具體晶型結(jié)構(gòu)。

測(cè)定晶體的X射線粉末衍射的方法在本領(lǐng)域中是已知的。本發(fā)明的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體具有特定的晶體形態(tài)，在X-射線粉末衍射(XRPD)圖中具有特定的特征峰。具體而言，本發(fā)明的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的X-射線粉末衍射(XRPD)圖上在下述2θ角有特征峰：11.0°±0.2°，20.6°±0.2°，25.1°±0.2°，8.2°±0.2°，16.5°±0.2°，13.4°±0.2°，25.4°±0.2°；在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該圖譜還在下述2θ角有特征峰：10.8°±0.2°；在一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方式中，該圖譜還在下述2θ角有特征峰：22.8°±0.2°，30.4°±0.2°，19.2°±0.2°，17.6°±0.2°，10.6°±0.2°，23.0°±0.2°，35.7°±0.2°，27.9°±0.2°,18.2°±0.2°，24.8°±0.2°,22.1°±0.2°；更佳地，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的X-射線粉末衍射結(jié)果詳細(xì)數(shù)據(jù)如表1所示，所使用的測(cè)量參數(shù)包括：

測(cè)量條件：Cu-Kα；

管壓/管流：40kV/40mA；

掃描角度：3.0221°-44.9861°

表1

本發(fā)明的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體也可采用紅外圖譜法(IR)來(lái)檢測(cè)，其測(cè)定方法在本領(lǐng)域中是已知的。該晶體的紅外圖譜顯示在2988.0cm^-1，2974.6cm^-1，2953.7cm^-1，2889.1cm^-1，1725.9cm^-1，1759.1cm^-1，1605.6cm^-1，1576.1cm^-1，1484.0cm^-1，1448.2cm^-1，1389.9cm^-1，1068.7cm^-1，1087.1cm^-1，757.0cm^-1，以及范圍2487.3cm^-1-2563.4cm^-1處有吸收峰。優(yōu)選具有與圖1基本一致的紅外圖譜。

“X-射線單晶衍射”是利用單晶體對(duì)X射線的衍射效應(yīng)來(lái)測(cè)定晶體結(jié)構(gòu) 的實(shí)驗(yàn)方法。本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體采用X-射線單晶衍射測(cè)定，其主要特征包括：

-正交晶型；

-晶格參數(shù)：α＝β＝γ＝90°。

在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，采用X-射線單晶衍射測(cè)定的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體，其的主要特征還包括：

─晶體學(xué)空間群：Pbca；

─單位晶格體積：

─晶體大?。?.211×0.176×0.112mm³；

─晶體密度：1.267mg/m³；

─晶格內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)：8；

─單位晶胞中的電子數(shù)目：F(0000)＝1344。

在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的X-射線單晶衍射結(jié)構(gòu)圖基本上與圖2所示一致。

在一個(gè)更加優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述X-射線單晶衍射設(shè)定的數(shù)據(jù)收集的角度范圍在1.895°-25.997°。

本發(fā)明提供的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體具有純度高(99.3％)，穩(wěn)定性好等優(yōu)勢(shì)。

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體制備方法

為了獲得本發(fā)明所述2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽的晶體，發(fā)明人經(jīng)過(guò)多次嘗試，結(jié)晶效果均不理想，具體結(jié)果如下：

(a)取10g 2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料，加入20-30ml二氯甲烷使之完全溶液，攪拌條件下緩慢加入正已烷或石油醚溶液，有白色固體慢慢析出，但固體晶型不好。

(b)取10g 2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料，加入5mL-15mL二氯甲烷，加熱回流1小時(shí)使原料完全溶解，緩慢冷卻至室溫后，未析出固體，-20℃冷凍條件下放置24小時(shí)以上，析出少量固體，固體晶型不好。

(c)取10g 2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料，加入 25ml乙醇溶解，加熱至50℃，使原料慢慢溶解，冷卻至室溫，固體未析出或析出少量。

發(fā)明人經(jīng)過(guò)不斷地選擇與優(yōu)化，最終確定了一種制備2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的方法，其結(jié)晶效果好且效率高，所述方法包括以下步驟：

第一步，將2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料和無(wú)水乙腈混合，使原料完全溶解，得到溶液；

第二步，將溶液冷卻使析出白色晶體。

在上述第一步中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料和無(wú)水乙腈混合后，加熱至回流溫度，使2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料完全溶解；2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料與加入的無(wú)水乙腈的最終質(zhì)量體積比范圍在1：2-1：20w/v；優(yōu)選在1：4-1：10w/v。

在一種實(shí)施方式中，是在加熱條件下，連續(xù)加入無(wú)水乙腈與2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料，攪拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料完全溶解，得到溶液。

在上述第二步中，將溶液冷卻至0-30℃；優(yōu)選冷卻至4-25℃。

在一種更佳的實(shí)施方案中，將第二步中得到的白色晶體進(jìn)行過(guò)濾、干燥。所述過(guò)濾方法采用抽濾；所述干燥采用真空干燥，更佳地采用真空旋干。

本發(fā)明提供的上述制備方法中涉及的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法獲得，這些方法中涉及的參數(shù)本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過(guò)有限次實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確定。所述的獲得原料的方法包括但不限于，

(1)以阿司匹林為原料，在催化劑作用下與氯化亞砜反應(yīng)得到鄰乙酰水楊酰氯，后與二乙氨基乙醇反應(yīng)生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，最后與氯化氫氣反應(yīng)得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料。反應(yīng)過(guò)程如式Ⅲ所示。其中，在所述與氯化亞砜反應(yīng)步驟中，所述催化劑選自但不限于：N,N-二甲基甲酰胺，吡啶，N,N-二異丙基乙胺，更優(yōu)選反應(yīng)溫度范圍在40℃-60℃，更優(yōu)選的阿司匹林與氯化亞砜的當(dāng)量比為1：1.1。在所述與二乙氨基乙醇反應(yīng)步驟中，更優(yōu)選的二乙氨基乙醇和乙酰水楊酰氯的反應(yīng)當(dāng)量比為1：1，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍在10℃-30℃，更優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間在2-6 小時(shí)，更優(yōu)選的在與二乙氨基乙醇反應(yīng)完成后，采用甲基叔丁基醚作為萃取溶劑，調(diào)節(jié)溶液pH至堿性(較佳調(diào)至pH7.1-10.0，更佳至pH8.0-9.0)，冰浴萃取。在所述與氯化氫氣反應(yīng)步驟中，更優(yōu)選的需要控制通入氯化氫氣的量，使反應(yīng)液pH范圍在pH3.0-4.0。

(2)以阿司匹林為原料，在脫水劑作用下與二乙氨基乙醇脫水生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，隨后與氯化氫氣反應(yīng)得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料。反應(yīng)過(guò)程如式Ⅳ所示。其中，在阿司匹林與二乙氨基乙醇反應(yīng)步驟中，所述脫水劑選自但不限于：N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，N,N’-二異丙基碳二亞胺(DIC)，4-二甲氨基吡啶(DMAP)。其中，通過(guò)調(diào)整反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及催化劑等條件，可提高最終產(chǎn)物的得率。各步驟所需的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、是否需要及如何選擇催化劑等條件，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)有限次的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確定。

(3)以阿司匹林為原料，在催化劑作用下與二乙氨基溴乙烷反應(yīng)成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，隨后與氯化氫氣反應(yīng)得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料。反應(yīng)過(guò)程如式Ⅴ所示。其中，在所述阿司匹林與乙氨基溴乙烷反應(yīng)步驟中，使用的催化劑選自但不限于：碳酸銫，碳酸鉀，碳酸鈉，三乙胺，吡啶。其中，通過(guò)調(diào)整反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間及催化劑等條件，可提高最終產(chǎn)物的得率。各步驟所需的反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、是否需要及如何選擇催化劑等條件，本領(lǐng)域技術(shù)人員可通過(guò)有限次的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行確定。

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的用途及其組合物

根據(jù)中國(guó)專利CN 101484415B公開(kāi)的內(nèi)容，本發(fā)明所制得的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽可通過(guò)口服或者透皮給藥的方式用來(lái)治療任何乙酰水楊酸(阿司匹林)的適應(yīng)癥，優(yōu)選透皮給藥的方式，可以減少普通阿司匹林腸胃道的副作用。本發(fā)明所制得的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體易于儲(chǔ)藏和使用，且純度高(99.3％)，因此可作為原料藥提供或用于制備預(yù)防或治療各種乙酰水楊酸可有效發(fā)揮作用的疾病的藥物。其中，所述乙酰水楊酸可有效發(fā)揮作用的疾病選自：感冒發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、痛經(jīng)、風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)癥、癌癥、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、心腦血管疾病、預(yù)防中風(fēng)、預(yù)防缺血性心臟病、預(yù)防短暫性腦缺血、預(yù)防心肌栓塞、減少心律失常的發(fā)病率和死亡率。

因此，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的藥物組合物，所述的藥物組合物含有治療有效量的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體，以及藥學(xué)上可接受的載體。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“含有”或“包括”包括了“包含”、“基本上由……構(gòu)成”、和“由……構(gòu)成”。術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指可對(duì)人和/或動(dòng)物產(chǎn)生功能或活性的且可被人和/或動(dòng)物所接受的量。

如本文所用，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指適用于人和/或動(dòng)物而無(wú)過(guò)度不良副反應(yīng)(如毒性、刺激和變態(tài)反應(yīng))的，即有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比的物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的載體”指用于治療劑給藥的載體，包括各種賦形劑和稀釋劑。該術(shù)語(yǔ)指這樣一些藥劑載體：它們本身并不是必要的活性成分，且施用后沒(méi)有過(guò)分的毒性。合適的載體是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的。在《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Pub.Co.，N.J.1991)中可找到關(guān)于藥學(xué)上可接受的賦形劑的充分討論。

優(yōu)選的，所述的“藥學(xué)上可接受的載體”選自：填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、矯味劑、包覆材料、賦形劑、或緩/控釋劑。在組合物中，藥學(xué)上可接受的載體可含有液體，如水、鹽水、甘油和乙醇。另外，這些載體中還可能存在輔助性的物質(zhì)，如填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、泡騰劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、矯味劑、pH緩沖物質(zhì)等。通常，可將這些物質(zhì)配制于無(wú)毒的、惰性的和藥學(xué)上可接受的水性載體介質(zhì)中。

此外，本發(fā)明所述的藥物組合物劑型優(yōu)選口服劑型及透皮給藥劑型，例如口服液、膠囊劑、片劑、溶液、乳液、軟膏、乳膠、凝膠劑型等。

本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。本案說(shuō)明書(shū)所揭示的所有特征可與任何組合物形式并用，說(shuō)明書(shū)中所揭示的各個(gè)特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特別說(shuō)明，所揭示的特征僅為均等或相似特征的一般性例子。

本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：

1、首次獲得一種穩(wěn)定的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體，是保證該化合物制備藥物時(shí)質(zhì)量可控的重要措施。

2、本發(fā)明提供的制備2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的方法，能耗低，收率穩(wěn)定，易于工業(yè)化生產(chǎn)。

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說(shuō)明，否則所有的百分?jǐn)?shù)、比率、比例、或份數(shù)按重量計(jì)。

本發(fā)明中的重量體積百分比中的單位是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶質(zhì)的重量。

除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語(yǔ)與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。

實(shí)施例1

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的制備

a.制備2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料

以甲苯為溶劑，N,N-二甲基甲酰胺為催化劑，在反應(yīng)溫度50℃條件下，使阿司匹林與氯化亞砜以當(dāng)量比1:1.1進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)生成鄰乙酰水楊酰氯；接著，二乙氨基乙醇和?；a(chǎn)物鄰乙酰水楊酰氯以當(dāng)量比1:1進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為25℃，時(shí)間為4小時(shí)，反應(yīng)生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧 基苯甲酸酯；甲基叔丁基醚萃取水相，取水相冰浴調(diào)堿；再使用乙酸異丙酯為萃取劑，萃取水相，取乙酸異丙酯相；成鹽過(guò)程中以乙酸異丙酯為溶劑，隨后嚴(yán)格控制通入氯化氫氣的量，使反應(yīng)液pH為3.5左右。反應(yīng)結(jié)束得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料。

b.制備2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體

在加熱回流條件下，向2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料中連續(xù)加入無(wú)水乙腈攪拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽完全溶解。其中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料與無(wú)水乙腈的最終質(zhì)量體積比為1：4。緩慢冷卻至25℃，析出白色晶體，抽濾后進(jìn)行固體真空旋干。

實(shí)施例2

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的X-射線粉末衍射測(cè)定

取實(shí)施例1所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽的晶體進(jìn)行X-射線粉末衍射，使用的檢測(cè)儀器為：Panalytical X’Pert Powder粉末X射線衍射儀；測(cè)量條件：Cu-Kα；管壓/管流：40kV/40mA；掃描角度：3.0221°-44.9861°；掃描步長(zhǎng)：0.0260°；發(fā)射狹縫：0.2177；測(cè)試溫度：25℃。得到的數(shù)據(jù)如表1所示。

表1

實(shí)施例3

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的X-射線單晶衍射測(cè)定

取實(shí)施例1所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體進(jìn)行X-射線單晶衍射，使用儀器為Bruker SMART APEX CCD單晶衍射儀；測(cè)試溫度：293K；掃描波長(zhǎng)：吸收糾正因子：0.243mm^-1；數(shù)據(jù)收集的角度范圍：1.895°-25.997°；衍射指標(biāo)范圍：-17<＝h<＝19，-8<＝k<＝8，-24<＝l<＝35。結(jié)構(gòu)圖見(jiàn)圖2。得到的特征數(shù)據(jù)表征如下：

─正交晶型；

─晶格參數(shù)：α＝β＝γ＝90°。

─晶體學(xué)空間群：Pbca；

─單位晶格體積：

─晶體大?。?.211×0.176×0.112mm³；

─晶體密度：1.267mg/m³；

─晶格內(nèi)不對(duì)稱單位數(shù)：8；

─單位晶胞中的電子數(shù)目：F(0000)＝1344。

實(shí)施例4

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的制備

a.制備2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料

以阿司匹林為原料，以三氯甲烷為溶劑，N,N-二環(huán)己基碳二亞胺為脫水劑 (阿司匹林與N,N-二環(huán)己基碳二亞胺的當(dāng)量比為1：2)，與二乙氨基乙醇以當(dāng)量比1：1.2反應(yīng)生成2-(二乙氨基)-乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯，隨后通入氯化氫氣，反應(yīng)過(guò)和中嚴(yán)格控制通入氯化氫氣的量，使得pH在pH3.0左右。反應(yīng)得到2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料。

b.制備2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體

在加熱條件下，向2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料中連續(xù)加入無(wú)水乙腈溶液攪拌混合，直至2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽完全溶解，其中，2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽粗品原料與無(wú)水乙腈的最終質(zhì)量體積比為1：10。緩慢冷卻至4℃，析出白色晶體，抽濾后進(jìn)行固體真空旋干。

實(shí)施例5

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的紅外吸收光譜測(cè)定

取實(shí)施例4所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體進(jìn)行紅外吸收光譜測(cè)定，使用儀器為Nicolet iZ10傅立葉變換紅外光譜儀。使用溴化鉀壓片法；樣品掃描次數(shù)：32；背景掃描次數(shù)：32；分辨率：4.000；采樣增益：1.0；動(dòng)鏡速度：0.6329。得到的紅外吸收光譜如圖1所示。

實(shí)施例6

2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體的穩(wěn)定性試驗(yàn)

取實(shí)施例1所得到的2-(二乙氨基)乙基2-乙酰氧基苯甲酸酯鹽酸鹽晶體，置于25℃±2℃條件下，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月取樣，檢測(cè)pH值、有關(guān)物質(zhì)與含量。其中，pH值是取樣品約1.0g，加水50mL，振搖10分鐘，濾過(guò)，取續(xù)濾液10mL用pH計(jì)檢測(cè)；有關(guān)物質(zhì)與含量均采用高效液相檢測(cè)(外標(biāo)法)。結(jié)果顯示，本發(fā)明所述晶體在25℃±2℃條件下放置12個(gè)月，其穩(wěn)定性非常好。具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表2所示。

表2

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用以限定本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)技術(shù)內(nèi)容是廣義地定義于申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍中，任何他人完成的技術(shù)實(shí)體或方法，若是與申請(qǐng)的權(quán)利要求范圍所定義的完全相同，也或是一種等效的變更，均將被視為涵蓋于該權(quán)利要求范圍之中。