本發(fā)明屬有機(jī)合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種合成C-7280948的方法。

背景技術(shù)：

PRMT1屬于Ⅰ型PRMT酶，分子大小約40kDa，常以大分子復(fù)合體形式發(fā)揮作用。其底物分子眾多，酶活性受多因素調(diào)節(jié)。PRMT1參與了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA損傷修復(fù)、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、RNA代謝、蛋白質(zhì)相互作用等多種細(xì)胞過(guò)程。PRMT1與多種癌性疾病及非癌性疾病有關(guān)。C-7280948(4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺)是一類(lèi)非常有前景的PRMT1抑制劑，目前已經(jīng)在疾病治療中取得重要的進(jìn)展。((a)Itoh Y et al.Small-molecular modulators of cancer-associated epigenetic mechanisms.Mol Biosyst 9:873-96(2013).(b)Bissinger EM et al.Acyl derivatives of p-aminosulfonamides and dapsone as new inhibitors of the arginine methyltransferase hPRMT1.Bioorg Med Chem 19:3717-31(2011).(c)Heinke R et al.Virtual screening and biological characterization of novel histone arginine methyltransferase PRMT1inhibitors.ChemMedChem 4:69-77(2009).

C-7280948的合成方法目前有2種。一種方法是以4-硝基苯磺酰氯和苯丙胺為起始原料，在N-甲基嗎啡啉參與下，發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到4-硝基-N-苯乙基苯磺酰胺。4-硝基-N-苯乙基苯磺酰胺再經(jīng)還原反應(yīng)得到。(E.M.Bissinger,R.Heinke,A.Spannhoff,A.Eberlin,E.Metzger,V.Cura,P.Hassenboehler,J.Cavarelli,R.Schüle,M.T.Bedford,W.Sippl,M.Jung,Bioorg.Med.Chem.2011,19,3717-3731)

另一種方法是從4-乙酰氨基苯磺酰氯和苯丙胺為起始原料，發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到4-乙酰氨基-N-苯乙基苯磺酰胺。4-乙酰氨基-N-苯乙基苯磺酰胺在堿性條件下脫乙酰基保護(hù)得到4-氨基-N-苯乙基苯磺酰胺。(Baraldi,Pier Giovanni；Borea,Pier Andrea；Geppetti,Pierangelo,WO 2006045498,2006).

這兩種方法都需要多步反應(yīng)，所使用的試劑苯磺酰氯衍生物都是高毒性物質(zhì)，具有刺激性氣味，穩(wěn)定性差，在空氣中與水容易轉(zhuǎn)化為苯磺酸。反應(yīng)過(guò)程中生成大量的副產(chǎn)物，也嚴(yán)重影響環(huán)境。反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性低。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種合成C-7280948的新方法。

本發(fā)明通過(guò)下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：一種合成C-7280948(式Ⅰ)的新方法

其包含使4-氨基苯磺酰胺(式Ⅱ)

與苯乙醇(式Ⅲ)反應(yīng)

反應(yīng)是在銥絡(luò)合物催化劑和堿存在下發(fā)生，其反應(yīng)通式為

具體的，所述的目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)下述步驟制備：

在反應(yīng)容器中，加入4-氨基苯磺酰胺、苯乙醇，銥絡(luò)合物催化劑和堿，反應(yīng)混合物在100-120℃下反應(yīng)數(shù)小時(shí)后，冷卻到室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，然后通過(guò)柱分離，得到目標(biāo)化合物。

其中，銥絡(luò)合物催化劑為[Cp*IrCl₂]₂(Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl)。

堿選自KOH、NaOH、KOtBu和NaOtBu中任意一種；銥絡(luò)合物催化劑用量相對(duì)于4-氨基苯磺酰胺的摩爾比為1mol％；堿相對(duì)于4-氨基苯磺酰胺摩爾比為1equiv.；苯乙醇相對(duì)于4-氨基苯磺酰胺的摩爾比為4:1；反應(yīng)溫度為120℃；反應(yīng)時(shí)間為12小時(shí)以上。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明從4-氨基苯磺酰胺出發(fā)，通過(guò)和醇發(fā)生反應(yīng)，得到C-7280948，反應(yīng)展現(xiàn)出三個(gè)顯著的優(yōu)點(diǎn)：1)使用商品化的4-氨基苯磺酰胺和近于無(wú)毒的醇為起始原料；2)反應(yīng)只生成水為副產(chǎn)物，無(wú)環(huán)境危害；3)反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性高；因此，該反應(yīng)符合綠色化學(xué)的要求，具有廣闊的發(fā)展前景。

具體實(shí)施方式

下面從實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案。

實(shí)施例1:

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將4-氨基苯磺酰胺(172mg,1mmol)，[Cp*IrCl₂]₂(8mg,0.01mmol,1mol％)，氫氧化鉀(56mg,1mmol)，苯乙醇(610mg,5equiv)依次加到25mLSchlenk反應(yīng)瓶中?；旌衔镌?20℃下反應(yīng)12小時(shí)后，冷卻到室溫，真空減壓除去溶劑。然后通過(guò)柱層析(展開(kāi)劑：乙酸乙酯/正己烷)得到純凈的目標(biāo)化合物，產(chǎn) 率：80％。

mp 133-134℃；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ7.40(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.26(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.21-7.10(m,3H,ArH and 1H,NH),6.60(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.90(s,2H,NH₂),2.86(quart,J＝6.7Hz,2H,NCH₂),2.64(t,J＝7.3Hz,2H,CH₂)；¹³C NMR(125MHz,DMSO-d₆)δ152.4,138.9,128.6,128.4,128.3,126.1,125.3,112.6,44.1,35.2.

實(shí)施例2:

除用氫氧化鈉(40mg,1mmol,1equiv.)代替氫氧化鉀，其它反應(yīng)原料，條件和產(chǎn)物同實(shí)施例1，產(chǎn)率：75％

實(shí)施例3:

除用叔丁醇鉀(42.4mg,0.2mmol,0.2equiv.)代替氫氧化鉀，其它反應(yīng)原料，條件和產(chǎn)物同實(shí)施例1，產(chǎn)率：79％

實(shí)施例4:

除用叔丁醇鈉(40mg,1mmol,1equiv.)代替氫氧化鉀，其它反應(yīng)原料，條件和產(chǎn)物同實(shí)施例1，產(chǎn)率：77％

實(shí)施例5:

除反應(yīng)溫度為110℃,其它反應(yīng)原料，條件和產(chǎn)物同實(shí)施例1，產(chǎn)率：68％.

實(shí)施例6:

除反應(yīng)溫度為100℃,其它反應(yīng)原料，條件和產(chǎn)物同實(shí)施例1，產(chǎn)率：51％。