作為醛固酮合酶抑制劑的芳基吡啶本申請(qǐng)為2010年5月12日提交的、發(fā)明名稱為“作為醛固酮合酶抑制劑的芳基吡啶”的PCT申請(qǐng)PCT/EP2010/056572的分案申請(qǐng)，所述PCT申請(qǐng)進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的日期為2012年1月13日，申請(qǐng)?zhí)枮?01080031608.0。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為醛固酮合酶抑制劑的芳基吡啶化合物。

背景技術(shù)：
鹽皮質(zhì)激素醛固酮由腎上腺產(chǎn)生，并作用于腎的遠(yuǎn)端小管和集合管以增加腎中的離子和水的重吸收。醛固酮引起保鈉、排鉀、水分保持增加和血壓增高。醛固酮與心血管疾病諸如高血壓和心力衰竭的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。在臨床試驗(yàn)中，使用非選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(MRA)螺內(nèi)酯或選擇性MRA依普利酮治療顯著減少已經(jīng)服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或β-阻滯劑的心力衰竭或心肌梗死患者的發(fā)病率和死亡率。然而，在服用螺內(nèi)酯的男性患者中觀測(cè)到了明顯的副作用諸如男性乳房發(fā)育和陽(yáng)痿，而在服用上述兩種任何一種的患者中觀測(cè)到了高鉀血癥。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明涉及如本文所述的化合物，使用它們的方法及其用途。本發(fā)明化合物的實(shí)例包括依據(jù)式I’和I-VII中任一式的化合物和實(shí)施例的化合物或其可藥用鹽。因此本發(fā)明提供了式I’化合物或其可藥用鹽：其中：A是鍵、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；環(huán)C是苯基或5-或6-元雜芳基；R1是C1-7烷基、鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、雜芳基、雜環(huán)基或C6-10芳基；其中芳基和雜芳基任選地被羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、鹵素、CN或C3-7環(huán)烷基取代；R3是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、C1-7烷氧基、羥基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；R4各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺?；?、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基和-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4任選地被1至5個(gè)R7取代；或兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)可以與它們所連接的原子一起形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基，其中所述苯基或雜芳基環(huán)任選地被1-4個(gè)R8取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R5a、R6a、R5b和R6b獨(dú)立地是H、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；R8各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和鹵代-C1-7烷氧基；或R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；R1和R3；或R2和R5可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元雜環(huán)基；或R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以與它們所連接的原子一起形成C5-7環(huán)烷基；且其中雜芳基各自是包含5或6個(gè)選自碳原子和1至5個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，且雜環(huán)基各自是包含4-7個(gè)選自碳原子和1至3個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)的飽和的或部分飽和的非芳族的基團(tuán)；且雜原子各自是O、N或S；且p是0、1、2、3、4或5，條件是環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)不形成2-吲哚；且當(dāng)環(huán)C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且兩個(gè)相鄰的R4與它們所連接的原子不形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基時(shí)，A不是鍵；且當(dāng)環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)一起形成唑并[4,5-b]吡啶時(shí)，A不是鍵；且式I’化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及在個(gè)體中治療由醛固酮合酶和/或11-β羥化酶(CYP11B1)介導(dǎo)的疾病或障礙的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，從而使得個(gè)體中的由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或障礙得以治療。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及在個(gè)體中治療下列疾病的方法：低鉀血癥、高血壓、康恩氏病(Conn’sdisease)、腎衰竭(特別是慢性腎衰竭)、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、綜合征X、肥胖、腎病、心肌梗死后(post-myocardialinfarction)、冠心病、膠原形成增加、纖維化和高血壓后的重塑和內(nèi)皮功能障礙、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭(例如充血性心衰)、心律失常、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心力衰竭、舒張性充盈受損、收縮性功能障礙、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性障礙、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗死、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減少、心臟損害(cardiaclesions)、血管壁肥厚、內(nèi)皮增厚和冠狀血管纖維化樣壞死、庫(kù)欣綜合征、皮質(zhì)醇水平過高、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)重量改變、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)、卡內(nèi)復(fù)征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后壓力綜合征(posttraumaticstresssyndrome)、中風(fēng)后認(rèn)知障礙、皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，從而使得所述個(gè)體得以治療。在再一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及藥物組合物，該藥物組合物含有有效量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中所述有效量為有效治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或障礙的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括一種或多種式I’和I-VII中任一式的治療活性成分或其可藥用鹽的藥物組合產(chǎn)品。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及在個(gè)體中抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的方法，該方法包括給予所述個(gè)體治療有效量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，從而抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1。本發(fā)明提供的減輕醛固酮有害作用的方法為通過醛固酮合酶抑制劑抑制醛固酮的產(chǎn)生。醛固酮合酶為負(fù)責(zé)自去氧皮質(zhì)酮生物合成醛固酮的最終步驟的酶，通過將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化形成18-OH-皮質(zhì)酮，然后將其轉(zhuǎn)化為醛固酮。因此，本發(fā)明至少部分涉及化合物、含有這些化合物的藥物組合物及其使用方法。本發(fā)明還涉及可以用作例如醛固酮合酶和/或CYP11B1調(diào)節(jié)劑和/或抑制劑的新化合物。本發(fā)明化合物可以例如用于治療各種由醛固酮合酶介導(dǎo)的疾病或者障礙諸如：低鉀血癥、高血壓、康恩氏病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、綜合征X、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維化和高血壓后的重塑和內(nèi)皮功能障礙、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭(例如充血性心衰)、心律失常、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心力衰竭、舒張性充盈受損、收縮性功能障礙、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性障礙、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗死、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減少、心臟損害、血管壁肥厚、內(nèi)皮增厚、冠狀血管纖維化樣壞死、庫(kù)欣綜合征、皮質(zhì)醇水平過高、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)重量改變、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)、卡內(nèi)復(fù)征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后壓力綜合征、中風(fēng)后認(rèn)知障礙、皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量。發(fā)明詳述本發(fā)明化合物在下文中涉及式I或I’化合物的情況同樣應(yīng)用于式II－VII化合物。在下文中涉及的本發(fā)明的實(shí)施方案同樣應(yīng)用于式I或I’化合物和式II－VII化合物，只要這樣的實(shí)施方案存在。在本文中描述了各種本發(fā)明的實(shí)施方案。但是，可以認(rèn)識(shí)到的是，每個(gè)實(shí)施方案中所述的特征可以與其他特征結(jié)合從而得到另外的實(shí)施方案。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了式I’化合物或其可藥用鹽其中：A是鍵、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；環(huán)C是苯基或5-或6-元雜芳基；R1是C1-7烷基、鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C3-7環(huán)烷基-C1-7烷基、羥基-C1-7烷基、C1-7烷基-O-C(O)C1-7烷基、C1-7烷氧基-C1-7烷基、雜芳基、雜環(huán)基或C6-10芳基；其中芳基和雜芳基任選地被羥基、C1-7烷氧基、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、鹵素、CN或C3-7環(huán)烷基取代；R3是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、C1-7烷氧基、羥基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；R4各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺?；?、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基和-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4任選地被1至5個(gè)R7取代；或兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)可以與它們所連接的原子一起形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基，其中所述苯基或雜芳基環(huán)任選地被1-4個(gè)R8取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R5a、R6a、R5b和R6b獨(dú)立地是H、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；R8各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和鹵代-C1-7烷氧基；或R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b、R2和R5a；R2和R5b；R1和R3；或R2和R5可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元雜環(huán)基；或R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以與它們所連接的原子一起形成C5-7環(huán)烷基；且其中雜芳基各自是包含5或6個(gè)選自碳原子和1至5個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，且雜環(huán)基各自是包含4-7個(gè)選自碳原子和1至3個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)的飽和的或部分飽和的非芳族的基團(tuán)；且雜原子各自是O、N或S；且p是0、1、2、3、4或5，條件是環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)不形成2-吲哚；且當(dāng)環(huán)C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且兩個(gè)相鄰的R4與它們所連接的原子不形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基時(shí)，A不是鍵；且當(dāng)環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)一起形成唑并[4,5-b]吡啶時(shí)，A不是鍵；且式I’化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲磺酰基)苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中涉及式I化合物或其可藥用鹽：其中：A是鍵、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；環(huán)C是苯基或5-或6-元雜芳基；R1是C1-7烷基、鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或C6-10芳基；R3是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、C1-7烷氧基、羥基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；R4各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺?；?、氨磺?；?、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基和-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4任選地被1至5個(gè)R7取代；或兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)可以與它們所連接的原子一起形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基，其中所述苯基或雜芳基環(huán)任選地被1-4個(gè)R8取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R5a、R6a、R5b和R6b獨(dú)立地是H、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；R8各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN,和鹵代-C1-7烷氧基；或R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；或R2和R5可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元雜環(huán)基；或R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以與它們所連接的原子一起形成C5-7環(huán)烷基；且其中雜芳基各自是包含5或6個(gè)選自碳原子和1至5個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，且雜環(huán)基各自是包含4-7個(gè)選自碳原子和1至3個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)的飽和的或部分飽和的非芳族的基團(tuán)；且雜原子各自是O、N或S；且p是0、1、2、3、4或5，條件是環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)不形成2-吲哚。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中提供了式I化合物或其可藥用鹽其中A是鍵、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；環(huán)C是苯基或5-或6-元雜芳基；R1是C1-7烷基、鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或C6-10芳基；R3是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、C1-7烷氧基、羥基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；R4各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺?；?、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基和-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4任選地被1至5個(gè)R7取代；或兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)可以與它們所連接的原子一起形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基，其中所述苯基或雜芳基環(huán)任選地被1-4個(gè)R8取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R5a、R6a、R5b和R6b獨(dú)立地是H、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；R8各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和鹵代-C1-7烷氧基；或R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；或R2和R5可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元雜環(huán)基；或R3和R5；R3和R5b或R3和R5a可以與它們所連接的原子一起形成C5-7環(huán)烷基；且其中雜芳基各自是包含5或6個(gè)選自碳原子和1至5個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，且雜環(huán)基各自是包含4-7個(gè)選自碳原子和1至3個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)的飽和的或部分飽和的非芳族的基團(tuán)；且雜原子各自是O、N或S；p是0、1、2、3、4或5，條件是環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)不形成2-吲哚；且當(dāng)環(huán)C是吡啶、噻唑、咪唑或吡唑且兩個(gè)相鄰的R4與它們所連接的原子不形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基時(shí)，A不是鍵；且當(dāng)環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)一起形成唑并[4,5-b]吡啶時(shí)，A不是鍵；且式I化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲磺?；?苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I化合物或其可藥用鹽，其中A是鍵、-CH2-、-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；環(huán)C是苯基；R1是C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或C6-10芳基；R3是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、C1-7烷氧基、羥基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；R4各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺?；?、氨磺?；?、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基和-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4任選地被1至5個(gè)R7取代；或兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)可以與它們所連接的原子一起形成苯基或5-或6-元環(huán)雜芳基，其中所述苯基或雜芳基環(huán)任選地被1-4個(gè)R8取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R5a、R6a、R5b和R6b獨(dú)立地是H、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5a、R6a、R5b和R6b中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；R8各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和鹵代-C1-7烷氧基；p是0、1、2、3、4或5；且式I化合物不是2-甲基-N-(6-(5-(苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)-1H-吲唑-4-基)噻唑-4-甲酰胺、2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲磺?；?苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。在另一個(gè)實(shí)施方案中，某些式I化合物包括式II化合物或其可藥用鹽：其中A是鍵、-CH2-、-CHR5-或-CR5R6-；R1是C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基或C3-7環(huán)烷基；R4各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺?；?、氨磺?；?、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基和-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4任選地被1至5個(gè)R7取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；p是0、1、2、3、4或5；且式II化合物不是2-氯-N-異丁基-N-((5-(3-(甲磺?；?苯基)吡啶-3-基)甲基)苯磺酰胺或4-(5-(4-氯-2,5-二甲基苯基磺酰氨基)吡啶-3-基)苯甲酸。某些式I或I’化合物包括式III化合物或其可藥用鹽：其中環(huán)C、R1、R2、R3、R4、R5、R6和p具有上文式I或式I’的定義。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中環(huán)C是苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式III化合物，其中R1是烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)且R5是環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I或I’化合物，其中A是CHR5，R1是烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基等)且R5是環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基等)。某些式I或I’化合物包括式IV化合物或其可藥用鹽：其中環(huán)C、R1、R2、R3、R4和p具有上文式I或式I’的定義。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中環(huán)C是苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式IV化合物，其中R1是任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基烷基，其中任選的取代基選自R4基團(tuán)。在該實(shí)施方案的又一個(gè)方面中，R1是任選地被取代的苯基或任選地被取代的芐基，其中任選的取代基選自R4基團(tuán)。在該實(shí)施方案的又一個(gè)方面中，R2和R3與它們所連接的原子形成4-至7-元雜環(huán)基。在非限制性地實(shí)例中，R2和R3形成哌啶。某些式I化合物包括式V化合物或其可藥用鹽：其中環(huán)C、R1、R2、R3、R4、R5a、R6a、R5b、R6b和p具有上文式I或式I’的定義。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式V化合物，其中環(huán)C是苯基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式V化合物，其中R5a、R5b、R6a和R6b是H。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式V化合物，其中R5a和R5b與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基。在非限制性實(shí)例中，R5a和R5b形成環(huán)丙基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式V化合物，其中R2和R5b形成5-或6-元雜環(huán)基。在代表性的實(shí)例中，R2和R5b形成哌啶或吡咯烷。某些式I或I’化合物包括式VI化合物或其可藥用鹽：其中R1、R2、R3、R4、R8、A和p具有上文式I或式I’的定義，且R4a是R4或H，且R8a是R8或H。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，R8是鹵素、CN、烷氧基、未被取代的C1-4烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I、I’、III、IV或V化合物，其中環(huán)C是任選地被取代的6-元雜芳基(例如吡啶、嘧啶、吡嗪或噠嗪)，其中任選的取代基選自R4基團(tuán)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I、I’、III、IV或V化合物，其中環(huán)C是任選地被取代的5-元環(huán)雜芳基，所述任選的取代基選自R4基團(tuán)。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，環(huán)C是異唑、唑和吡唑，其各自任選地被1至5個(gè)R4取代。在又一個(gè)方面，環(huán)C是任選地被1至5個(gè)R4基團(tuán)取代的5-元環(huán)雜芳基，且A是CH2、CHR5或CR5R6。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I和III-VI中任一式的化合物，其中環(huán)C選自或者環(huán)C與2個(gè)R4基團(tuán)一起選自：其中R4a是R4或H，且R8a是R8或H。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及式I、I’、II、III、IV和V中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)一起可以形成苯并呋喃、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并唑、吡咯并吡啶(例如吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶和吡咯并[3,2-b]吡啶)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[4,5b]吡啶、咪唑并[4,5-c]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶)、吲唑或吡唑并吡啶(例如吡唑并[1,5-a]吡啶)。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，環(huán)C與兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)一起可以形成苯并咪唑或氮雜吲哚。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及式I、I’、II、III、IV和V中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中兩個(gè)相鄰的R4基團(tuán)與它們所連接的原子形成5-或6-元環(huán)雜芳基，其中所述雜芳基環(huán)任選地被1至4個(gè)R8取代。該實(shí)施方案的一個(gè)方面是依據(jù)式I、I’、II、III、IV和V中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中R8是鹵素、CN、C1-4烷氧基和未被取代的C1-4烷基。在該實(shí)施方案的代表性的實(shí)例中，環(huán)C是苯基且與兩個(gè)R4基團(tuán)一起形成任選地被取代的喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚或苯并噻唑，其中任選的取代基選自R8基團(tuán)。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面中，環(huán)C是5-元雜芳基，且兩個(gè)R4基團(tuán)形成任選地被取代的苯基或吡啶環(huán)，其中任選的取代基選自R8基團(tuán)。一個(gè)實(shí)施方案包括式I至V中任一式的化合物或上文所述任何組和亞組的化合物，其中環(huán)C是苯基。本發(fā)明還涉及式VII化合物或其可藥用鹽：其中A是-CHR5-、-CR5R6-或-CR5aR6a-CR5bR6b-；R1是C1-7烷基、鹵代烷基、C3-7環(huán)烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-7烷基、C6-10芳基氧基-C1-7烷基、雜芳基或雜環(huán)基，其中烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基任選地被1至5個(gè)R7取代；R2是H、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)基或C6-10芳基；R3是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、C1-7烷氧基、羥基、硝基、-NH2、-NH(C1-7烷基)或-N(C1-7烷基)2；R4a是H、鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、氰基、-NH2、-NH(C1-7烷基)、-N(C1-7烷基)2、C1-7烷氧基、鹵代-C1-7烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、C6-10芳基、雜環(huán)基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基氧基、-SH、-S-C1-7烷基、-C(O)O-C6-10芳基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)O-雜芳基、-C(O)NR2-C1-7烷基、-C(O)NR2-C6-10芳基、-C(O)NR2-雜芳基、-C(O)NR2-雜環(huán)基、-NR2C(O)-C1-7烷基、-NR2C(O)-C6-10芳基、-NR2C(O)-雜芳基、-NR2C(O)-雜環(huán)基、-OC(O)-C1-7烷基、-OC(O)-C6-10芳基、-OC(O)-雜芳基、-OC(O)-雜環(huán)基；其中R4a任選地被1至5個(gè)R7取代；R5和R6獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5和R6與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R5a、R5b、R6a和R6b獨(dú)立地是C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、鹵代-C1-7烷基、雜環(huán)基、雜芳基或C6-10芳基；或R5a、R5b、R6a、R6b中任何兩個(gè)與它們所連接的原子一起形成C3-7環(huán)烷基；R7各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-7烷氧基、C6-10芳基氧基、雜環(huán)基、C6-10芳基、雜芳基、CN和鹵代-C1-7烷基；R8各自獨(dú)立地選自鹵素、C1-7烷基、鹵代-C1-7烷基、C1-7烷氧基、CN和鹵代-C1-7烷氧基；或R2和R3；R1和R2；R1和R5；R1和R5a；R1和R5b；R2和R5a；R2和R5b；或R2和R5可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元雜環(huán)基；或R3和R5；R3和R5b；或R3和R5a可以與它們所連接的原子一起形成C5-7環(huán)烷基；且其中雜芳基各自是包含5或6個(gè)選自碳原子和1至5個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)芳族環(huán)，且雜環(huán)基各自是包含4-7個(gè)選自碳原子和1至3個(gè)雜原子的環(huán)原子的單環(huán)的飽和的或部分飽和的非芳族的基團(tuán)；且雜原子各自是O、N或S；s是0、1、2、3或4且式VII化合物不是乙磺酸{1-[5-(6-氯-3-氰基-1-甲基-1H-吲哚-2-基)-吡啶-3-基]-乙基}-酰胺。另一個(gè)實(shí)施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或上文所述任何組和亞組的化合物或其可藥用鹽，其中R1是C1-4烷基、鹵代C1-4烷基(例如CH2CF3、CF3、CHF2等)、任選地被取代的芳基或任選地被取代的芳基烷基，其中任選的取代基選自R4基團(tuán)。在該實(shí)施方案的一個(gè)方面中，R1是C1-4烷基(例如甲基或乙基)。另一個(gè)實(shí)施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何組和亞組的化合物或其可藥用鹽，其中R2是氫、C1-4烷基(例如，甲基、乙基)或C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基)。在該實(shí)施方案的一個(gè)具體的方面中，R2是氫。另一個(gè)實(shí)施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何組和亞組的化合物或其可藥用鹽，其中R3是氫。另一個(gè)實(shí)施方案包括式I’和I至VI中任一式的化合物或本文所述任何組和亞組的化合物或其可藥用鹽，其中R4各自獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、羧基、硝基、磺酰基、氨磺?；⒒酋０被?、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NR2-C1-4烷基、NR2C(O)-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基。在一個(gè)實(shí)施方案中，R4獨(dú)立地選自鹵素、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷基、氰基、酰氨基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、鹵代烷氧基、羥基、硝基、C(O)N(C1-4烷基)2、C(O)NR2-C1-4烷基、NR2C(O)-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R4各自獨(dú)立地選自C1-4烷基、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、CN、鹵素(例如氯或氟)、鹵代-C1-4烷基(例如CF3、CHF2、CH2CF3等)或鹵代-C1-7烷氧基(例如OCF3)。又一個(gè)實(shí)施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何組和亞組的化合物或其可藥用鹽，其中R5是H或C1-4烷基(例如，甲基、乙基、丙基、異丙基和丁基)。在該實(shí)施方案的一個(gè)具體的方面中R5是甲基或異丙基。另一個(gè)令人感興趣的實(shí)施方案包括式I’和I至VII中任一式的化合物或本文所述任何組和亞組的化合物；或其可藥用鹽，其中R5是C3-6環(huán)烷基(例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)。在又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I、I’、II、VI和VII中任一式的化合物，其中A是CH2、CHR5或CR5R6。在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，A是CHR5。在該實(shí)施方案的又一個(gè)方面中，本發(fā)明涉及式I、I’、II、VI和VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中A是-CH(R5)-，且-CHR5-手性中心的立體化學(xué)為(S)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I、I’、II和V中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中A是-CHR5-，且-CHR5-手性中心的立體化學(xué)為(R)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一些本發(fā)明化合物相對(duì)于11-β羥化酶(CYP11B1)可對(duì)醛固酮合酶(CYP11B2)具有選擇性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式I、I’、II和VI中任一式的化合物或上文所述的其他組和亞組的化合物或其可藥用鹽，其中R1是C1-4烷基，R2是H，R3是H，A是CHR5，R5是C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基，p是1或2；且R4各自是C1-4烷基、鹵代-C1-4烷基(例如CF3、CHF2、CH2CF3等)、C1-4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)、CN、鹵素或鹵代-C1-4烷氧基(例如OCF3)。在另一個(gè)實(shí)施方案中R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R6b、R8、A和p分別是通過在下文實(shí)施例部分中的實(shí)施例1至87中的R1、R2、R3、R4、R5、R5a、R5b、R6、R6a、R6b、R8、A和p所定義的那些基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中依據(jù)本發(fā)明的單個(gè)化合物是在下文實(shí)施例部分中的實(shí)施例1至87中列出的那些化合物或其可藥用鹽。定義：為了解釋本說明書，應(yīng)用以下定義，并且每當(dāng)適宜時(shí)，以單數(shù)使用的術(shù)語也將包括復(fù)數(shù)，反之亦然。如本文所用的術(shù)語“烷基”指包含1－20個(gè)碳原子的完全飽和的支鏈或非支鏈(直鏈或線性)烴基。優(yōu)選所述烷基包含1至7個(gè)碳原子，更優(yōu)選1至4個(gè)碳原子。烷基的代表性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基。術(shù)語“C1-7烷基”是指具有1－7個(gè)碳原子的烴。如本文所用的術(shù)語“鹵代烷基”指被一個(gè)或多個(gè)如本文定義的鹵素基團(tuán)取代的如本文定義的烷基。優(yōu)選鹵代烷基可以是單鹵代烷基、二鹵代烷基或多鹵代烷基，包括全鹵代烷基。單鹵代烷基可以在烷基內(nèi)具有一個(gè)碘、溴、氯或氟。二鹵代烷基和多鹵代烷基基團(tuán)可以在烷基內(nèi)具有兩個(gè)或更多個(gè)相同的鹵素原子或者不同鹵素基團(tuán)的組合。優(yōu)選多鹵代烷基含有最多12或10或8或6或4或3或2個(gè)鹵素基團(tuán)。鹵代烷基的代表性實(shí)例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全鹵代烷基指所有氫原子均被鹵素原子替換的烷基。術(shù)語“鹵代-C1-7烷基”是指具有1－7個(gè)碳原子并且被一或多個(gè)鹵素基團(tuán)取代的的烴。本文所用的術(shù)語“烷氧基”指烷基-O-，其中烷基如上文所定義。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)丙氧基-、環(huán)己氧基-等。優(yōu)選所述烷氧基具有約1－7個(gè)、更優(yōu)選約1－4個(gè)碳原子。術(shù)語“C1-7烷氧基”是指C1-7烷基-O-，其中C1-7烷基如上述定義。術(shù)語烷氧基烷基是指如上文所定義的烷基，其中烷基被烷氧基所取代。術(shù)語“鏈烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的支鏈或者直鏈烴。術(shù)語“C2-7鏈烯基”是指具有2－7個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的烴。鏈烯基的代表性實(shí)例為乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、丁烯基、異丙烯基或者異丁烯基。術(shù)語“鏈烯氧基”是指鏈烯基-O-，其中鏈烯基如上所定義。術(shù)語“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的支鏈或者非支鏈烴。術(shù)語“C2-7-炔基”是指具有2－7個(gè)碳原子并且含有至少一個(gè)碳-碳三鍵的烴。炔基的代表性實(shí)例為乙炔基、丙-1-炔基(炔丙基)、丁炔基、異丙炔基或者異丁炔基。本文中使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指3－12個(gè)碳原子(優(yōu)選3－8個(gè)或者3－7個(gè)碳原子)的飽和的或者部分不飽和的非芳族單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴基。對(duì)于雙環(huán)和三環(huán)環(huán)烷基系統(tǒng)而言，所有的環(huán)均為非芳族。代表性的單環(huán)烴基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。代表性的雙環(huán)烴基包括龍腦基、十氫萘基、二環(huán)[2.1.1]己基、二環(huán)[2.2.1]庚基、二環(huán)[2.2.1]庚烯基、二環(huán)[2.2.2]辛基。代表性三環(huán)烴基包括金剛烷基。術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”是指具有3－7個(gè)碳原子的環(huán)烴基。術(shù)語“環(huán)烷基烷基”是指被如上文所定義的環(huán)烷基取代的如上文所定義的烷基。術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分中具有6－10個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香族烴基。術(shù)語“芳基”還指其中芳族環(huán)與一或多個(gè)環(huán)烷基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中的連接基或連接點(diǎn)位于芳族環(huán)上或者位于稠合的環(huán)烷基上。芳基的代表性實(shí)例為苯基、萘基、六氫吲哚基、2,3-二氫化茚基或者四氫萘基。術(shù)語“C6-10芳基”是指在環(huán)部分中具有6－10個(gè)碳原子的芳族烴基。術(shù)語“芳基烷基”為被芳基取代的烷基。芳基烷基的代表性實(shí)例為芐基或者苯基-CH2CH2-。術(shù)語“雜芳基”涉及含有5－10個(gè)選自碳原子和1－5個(gè)雜原子的環(huán)成員的芳族的單環(huán)或者雙環(huán)雜芳基，每個(gè)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、N或者S，其中S和N可被氧化為多種氧化狀態(tài)。對(duì)于雙環(huán)雜芳基系統(tǒng)而言，該系統(tǒng)為全芳族系統(tǒng)(即所有的環(huán)均為芳族)。典型的單環(huán)雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、異唑-3-基、異唑-4-基、異唑-5-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、四唑基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶基-4-基、噠嗪-3-基、噠嗪-4-基、吡嗪-3-基、2-吡嗪-2-基、吡嗪-4-基、吡嗪-5-基、2-、4-或者5-嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基。術(shù)語“雜芳基”還指其中雜芳族環(huán)與一或多個(gè)芳基環(huán)、脂環(huán)族環(huán)或者雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基或者連接點(diǎn)位于雜芳族環(huán)上或者位于稠合的芳基環(huán)、脂環(huán)族環(huán)或雜環(huán)基環(huán)上。雙環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例為吲哚基、異吲哚基、吲唑基、中氮茚基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2,3-二氮雜萘基、1,5-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基(quinaxalinyl)、菲啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、苯并異喹啉基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-唑基、4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、吡嗪并[2,3-d]噠嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并氧雜基(benzoxapinyl)、苯并嗪基、1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮雜基(benzazapinyl)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[4,5-b]吡啶基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、吡唑并[4,3-d]吡啶基、吡唑并[4,3-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、吡唑并[3,4-d]吡啶基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-c]嘧啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[4,3-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、吡啶并[3,4-b]吡嗪基、嘧啶并[5,4-d]嘧啶基、吡嗪并[2,3-b]吡嗪基或者嘧啶并[4,5-d]嘧啶基。術(shù)語“雜芳基烷基”是指雜芳基取代的烷基。本文中使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或者“雜環(huán)”是指飽和的或者不飽和的非芳族環(huán)(部分不飽和的)或者環(huán)系，例如它可以為4-、5-、6-或者7-元單環(huán)，為7-、8-、9-、10-、11-或12-元雙環(huán)或者為10-、11-、12-、13-、14-或15-元三環(huán)環(huán)系，含有至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中N和S也可以任選被氧化為各種氧化態(tài)。對(duì)于雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系而言，非芳族環(huán)系是指非完全或部分不飽和的環(huán)系。因此，雙環(huán)和三環(huán)雜環(huán)基環(huán)系包括雜環(huán)基環(huán)系，其中稠合環(huán)之一為芳族，但是其它為非芳族。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜環(huán)基代表飽和的單環(huán)，它含有5－7個(gè)環(huán)原子并且任選還含有選自O(shè)、S或者N的雜原子。所述雜環(huán)基團(tuán)可以在雜原子或碳原子處連接。所述雜環(huán)基可以包括稠合環(huán)或橋環(huán)以及螺環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括二氫呋喃基、二氧戊環(huán)基、二烷基、二噻烷基、哌嗪基、吡咯烷、二氫吡喃基、氧硫雜環(huán)戊基、二噻茂烷(dithiolane)、氧硫雜環(huán)己烷基(oxathianyl)、硫代嗎啉代、環(huán)氧乙烷基(oxiranyl)、氮雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)庚烷基(oxepanyl)、氮雜環(huán)丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、嗎啉代、哌嗪基、氮雜基、氧雜基(oxapinyl)、氧氮雜環(huán)庚基、氧硫雜環(huán)己基(oxathianyl)、硫雜環(huán)庚基(thiepanyl)、氮雜環(huán)庚基、二氧雜環(huán)庚基(dioxepanyl)和二氮雜環(huán)庚基。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”為被雜環(huán)基取代的烷基。該術(shù)語包括取代的雜環(huán)基烷基基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基烷基”包括其中烷基被如上文所定義的烷氧基取代的如上所述的烷基。該術(shù)語包括取代的烷氧基烷基。術(shù)語“羥基烷基”是指其中烷基被羥基取代的如上所述的烷基。該術(shù)語包括取代的羥基烷基。使用“磺酰基”包括R-SO2-，其中R為氫、烷基、芳基、雜芳基、芳基-烷基、雜芳基-烷基、烷氧基、芳基氧基、環(huán)烷基或雜環(huán)基。術(shù)語“磺酰氨基”包括烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳基-烷基-S(O)2-NH-、雜芳基-S(O)2-NH-、雜芳基-烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-S(O)2-N(烷基)-、雜芳基-烷基-S(O)2-N(烷基)-。術(shù)語包括取代的氨基甲酰基。術(shù)語“氨磺?；卑℉2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、雜芳基-NHS(O)2-、(芳基-烷基)-NHS(O)2-、(雜芳基-烷基)-NHS(O)2-。該術(shù)語包括取代的氨磺?；?。術(shù)語“芳基氧基”包括-O-芳基，其中所述芳基如本文中所定義。該術(shù)語包括取代的芳基氧基。術(shù)語“芳基氧基烷基”涉及如上文所述的烷基，其中烷基被芳基氧基取代。C6-10芳基氧基-C1-7烷基涉及被–O-C6-10芳基取代的C1-7烷基。術(shù)語包括被取代的芳基氧基烷基。術(shù)語“雜芳氧基”包括-O-雜芳基，其中雜芳基如本文所定義。該術(shù)語包括取代的雜芳氧基。術(shù)語“雜環(huán)基氧基”包括-O-雜環(huán)基，其中雜環(huán)基如本文所定義。該術(shù)語包括取代的雜環(huán)基氧基。術(shù)語“胺”或者“氨基”包括其中氮原子與至少一個(gè)碳原子或雜原子共價(jià)結(jié)合的化合物。術(shù)語“胺”或者“氨基”還包括-NH2，而且還包括取代的基團(tuán)。該術(shù)語包括“烷基氨基”，它包括其中氮與至少一個(gè)其它烷基結(jié)合的基團(tuán)和化合物。該術(shù)語還包括其中氮原子與至少兩個(gè)其它獨(dú)立選擇的烷基結(jié)合的“二烷基氨基”。該術(shù)語還包括其中氮分別與至少一個(gè)或二個(gè)獨(dú)立選擇的芳基結(jié)合的“芳基氨基”和“二芳基氨基”。術(shù)語“酯”包括含有與氧原子結(jié)合的碳或雜原子的化合物和基團(tuán)，所述氧原子與羰基的碳結(jié)合。術(shù)語“酯”包括烷氧基羰基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、鏈烯基或者炔基如上文所定義。術(shù)語“羥基”包括含有–OH的基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”包括氟、溴、氯、碘等。術(shù)語“全鹵代”通常是指其中所有的氫均被鹵素原子代替的部分。術(shù)語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團(tuán)”是指其中兩個(gè)相鄰環(huán)共用兩個(gè)或多個(gè)碳的兩個(gè)或多個(gè)環(huán)(例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基)，例如，所述環(huán)可以為“稠合環(huán)”。通過非相鄰原子連接的環(huán)稱為“橋接”環(huán)。術(shù)語“雜原子”包括不是碳或氫的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子為氮、氧和硫。應(yīng)當(dāng)注意的是，本發(fā)明某些化合物的結(jié)構(gòu)中含有不對(duì)稱碳原子。因此，應(yīng)當(dāng)理解，除非另外說明，源自此類不對(duì)稱的異構(gòu)體(例如所有的對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體)也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類異構(gòu)體可以通過傳統(tǒng)分離技術(shù)以基本上純的形式獲得，通過立體化學(xué)控制合成的方法獲得。另外，在本申請(qǐng)中討論的結(jié)構(gòu)和其它化合物及基團(tuán)也包括其所有的互變異構(gòu)體。本文所用的術(shù)語“異構(gòu)體”是指具有相同分子式但是具有不同的原子排列和構(gòu)型的不同化合物。同樣，本文中使用的術(shù)語“光學(xué)異構(gòu)體”或“立體異構(gòu)體”是指對(duì)于給定的本發(fā)明的化合物而言可以存在的任意各種立體異構(gòu)構(gòu)型，并且包括幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)理解，取代基可以在碳原子的手性中心處連接。因此，本發(fā)明包括化合物的對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體或外消旋物?！皩?duì)映異構(gòu)體”是相互為不可重疊的鏡像的一對(duì)立體異構(gòu)體。一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體的1:1混合物是“外消旋”混合物。適宜時(shí)，該術(shù)語用于指外消旋混合物。“非對(duì)映異構(gòu)體”是具有至少兩個(gè)不對(duì)稱原子但相互不是鏡像的立體異構(gòu)體。絕對(duì)立體化學(xué)根據(jù)Cahn-lngold-PrelogR-S系統(tǒng)來說明。當(dāng)化合物是純對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，各手性碳處的立體化學(xué)可以通過R或S來說明。絕對(duì)構(gòu)型未知的被拆分的化合物可以被標(biāo)明為(+)或(-)，這取決于它們?cè)阝cD線的波長(zhǎng)處使平面偏振光旋轉(zhuǎn)的方向(右旋或左旋)。本文所述的某些化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，因此可以產(chǎn)生對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，這些形式可以根據(jù)絕對(duì)立體化學(xué)如(R)-或(S)-來定義。本發(fā)明意欲包括所有這類可能的異構(gòu)體，包括外消旋混合物、旋光純的形式和中間體混合物。旋光活性的(R)-和(S)-異構(gòu)體可以使用手性合成子或手性試劑來制備，或者使用常規(guī)技術(shù)來拆分。如果化合物含有雙鍵，則取代基可以是E或Z構(gòu)型。如果化合物含有二取代的環(huán)烷基，則環(huán)烷基取代基可以具有順式或反式構(gòu)型。還意欲包括所有互變異構(gòu)形式。本發(fā)明的化合物上的任何不對(duì)稱碳原子(例如碳等)可以以外消旋或者對(duì)映體富含的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構(gòu)型。在某些實(shí)施方案中，在(R)-或者(S)-構(gòu)型中的每個(gè)不對(duì)稱原子具有至少50％的對(duì)映體過量、至少60％的對(duì)映體過量、至少70％的對(duì)映體過量、至少80％的對(duì)映體過量、至少90％的對(duì)映體過量、至少95％的對(duì)映體過量或者至少99％的對(duì)映體過量。如果可能的話，具有不飽和鍵的原子上的取代基可以以順式(Z)-或反式(E)-形式存在。因此，本文中使用的本發(fā)明化合物可以是可能的異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或其混合物的形式之一，例如基本上純的幾何(順式或反式)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體(對(duì)映體)、外消旋物或其混合物?？梢愿鶕?jù)組分的物理化學(xué)差異，通過例如色譜法和/或分步結(jié)晶法將任何所獲得的異構(gòu)體混合物分離成純的或者基本上純的幾何或光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋物?？梢酝ㄟ^已知方法，例如通過分離采用光學(xué)活性的酸或堿獲得的其非對(duì)映異構(gòu)鹽并釋放光學(xué)活性的酸性或堿性化合物，而將任何所得的終產(chǎn)物或中間體的外消旋物拆分成光學(xué)對(duì)映體。具體而言，因此可以利用本發(fā)明的化合物中的堿性部分將本發(fā)明的化合物拆分為它們的光學(xué)對(duì)映體，例如通過將化合物與光學(xué)活性的酸所形成的鹽進(jìn)行分步結(jié)晶來進(jìn)行拆分，所述光學(xué)活性的酸例如酒石酸、二苯甲?；剖?、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-對(duì)-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸。還可以通過手性色譜法例如使用手性吸附劑的高壓液相色譜法(HPLC)來拆分外消旋的產(chǎn)物。本文所用的術(shù)語“可藥用鹽”是指保留本發(fā)明的化合物的生物學(xué)有效性和性質(zhì)并且通常不是在生物學(xué)上或在其它方面不希望的鹽。在很多情況中，由于存在氨基和/或羧基或與其類似的基團(tuán)，本發(fā)明的化合物能夠形成酸鹽和/或堿鹽?？伤幱玫乃峒映甥}可以用無機(jī)酸和有機(jī)酸來形成，例如，乙酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶堿鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(ethandisulfonate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽?？梢缘玫禁}的無機(jī)酸包括例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等?？梢缘玫禁}的有機(jī)酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水楊酸等?？伤幱玫膲A加成鹽可以用無機(jī)堿和有機(jī)堿來形成?？梢缘玫禁}的無機(jī)堿包括例如銨鹽和周期表I至XII列的金屬。在某些實(shí)施方案中，鹽衍生自：包括鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅、銅；特別適合的鹽包括銨、鉀、鈉、鈣和鎂鹽?？梢缘玫禁}的有機(jī)堿包括例如伯胺、仲胺和叔胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、環(huán)胺、堿性離子交換樹脂等。某些有機(jī)胺包括異丙基胺、N,N'-二芐基乙二胺(benzathine)、膽堿(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、賴氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇?？梢酝ㄟ^常規(guī)的化學(xué)方法，由母體化合物、堿性或酸性部分來合成本發(fā)明的可藥用鹽。通常，可以通過使這些化合物的游離酸形式與化學(xué)計(jì)算量的適宜堿(例如Na、Ca、Mg或K的氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽等)進(jìn)行反應(yīng)，或者通過使這些化合物的游離堿形式與化學(xué)計(jì)算量的適宜酸進(jìn)行反應(yīng)來制備這類鹽。這類反應(yīng)一般在水中或在有機(jī)溶劑中或在二者的混合物中進(jìn)行。當(dāng)可行時(shí)，通常需要應(yīng)用非水介質(zhì)，如(醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。另外的適宜鹽的列表可以例如在下列著作中找到：Remington'sPharmaceuticalSciences(雷氏制藥科學(xué))(第20版,Mack出版公司,伊斯頓,Pa.,(1985))；“可藥用鹽手冊(cè)：性質(zhì)、選擇和使用(HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse)”，Stahl和Wermuth編寫(Wiley-VCH,Weinheim,德國(guó),2002)。本文中給出的任何分子式還用以代表化合物的未標(biāo)記形式以及同位素標(biāo)記形式。例如，本文中任何分子式中由“H”所代表的任何氫用以代表氫的所有同位素形式(例如1H、2H或者D，3H)；本文中任何分子式中由“C”所代表的任何碳用以代表碳的所有同位素形式(例如11C、13C、14C)；由“N”所代表的任何氮用以代表氮的所有同位素形式(例如14N、15N)。本發(fā)明中所包括的同位素的其它實(shí)例包括氧、硫、磷、氟、碘和氯的同位素，例如18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本發(fā)明包括各種同位素標(biāo)記的本文中所定義的化合物，例如那些其中含有放射性同位素的化合物，例如含有3H、13C和14C的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本文中分子式中的原子以其天然豐度存在。在另一個(gè)實(shí)施方案中，一或多個(gè)氫原子可以富含2H；或/和一或多個(gè)碳原子可以富含11C、13C或者14C；或/和一或多個(gè)氮可以富含14N。此類同位素標(biāo)記化合物可以用于代謝性研究(采用14C)、反應(yīng)動(dòng)力學(xué)研究(采用例如2H或者3H)、檢測(cè)或造影技術(shù)，例如正電子放射斷層造影術(shù)(PET)或者單光子放射計(jì)算機(jī)斷層造影術(shù)(SPECT)，包括藥物或者底物組織分布實(shí)驗(yàn)，或者于患者的放射治療。特別的是，18F或標(biāo)記化合物尤其適合于PET或者SPECT研究。采用流程方案中或者下面所述實(shí)施例和制備中的方法，通過容易獲得的同位素標(biāo)記的試劑代替非同位素標(biāo)記的試劑，通?？梢灾苽浔景l(fā)明化合物的同位素標(biāo)記化合物及其前藥。另外，較重同位素的富集，特別是氘(即2H或者D)的富集，由于具有較好的代謝穩(wěn)定性，可以提供某些治療優(yōu)勢(shì)，例如增加體內(nèi)半衰期或者減少劑量需要或者改進(jìn)治療指數(shù)。應(yīng)當(dāng)理解，就該方面而言，氘可以作為式I’和I至VII中任一種的化合物的取代基。此類較重同位素(特別是氘)的濃度可以通過同位素富集因子確定。本文中使用的術(shù)語“同位素富集因子”是指同位素豐度與指定同位素天然豐度之間的比例。如果本發(fā)明化合物中的取代基指明為氘，則所述化合物中每一個(gè)指定的氘原子的同位素富集因子可以為：至少3500(每個(gè)指定氘原子有52.5％的氘摻入)，至少4000(60％的氘摻入)，至少4500(67.5％的氘摻入)，至少5000(75％的氘摻入)，至少5500(82.5％的氘摻入)，至少6000(90％的氘摻入)，至少6333.3(95％的氘摻入)，至少6466.7(97％的氘摻入)，至少6600(99％的氘摻入)或者至少6633.3(99.5％的氘摻入)。式I’和I至VII中任一種的同位素富集化合物通?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備，或者可以根據(jù)與實(shí)施例和制備中所述類似方法采用適當(dāng)?shù)耐凰馗患噭┐嬉郧笆褂玫姆歉患噭┲苽?。本發(fā)明中可藥用的溶劑化物包括那些其中結(jié)晶溶劑可以是同位素取代的溶劑化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。本發(fā)明化合物，即含有能夠作為氫鍵供體和/或受體的基團(tuán)的式I和I’化合物能夠與適當(dāng)?shù)墓步Y(jié)晶形成劑(co-crystalformer)形成共結(jié)晶。這些共結(jié)晶根據(jù)已知的共結(jié)晶形成方法制備自式I或I’化合物。此類方法包括在結(jié)晶條件下在式I化合物溶液中與共結(jié)晶形成劑研磨、加熱、共升華、共融或者接觸并分離如此形成的共結(jié)晶。適當(dāng)?shù)墓步Y(jié)晶形成劑包括那些WO2004/078163中描述的形成劑。因此，本發(fā)明還提供了包含式I或I’化合物的共結(jié)晶。本文所用的術(shù)語“可藥用載體”包括任意和所有的溶劑、分散介質(zhì)、包衣物、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如抗細(xì)菌劑、抗真菌劑)、等張劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物、藥物穩(wěn)定劑、粘合劑、賦形劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑、矯味劑、染料等物質(zhì)及其組合，如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的那樣(例如參見Remington'sPharmaceuticalSciences(雷氏制藥科學(xué)),第18版,Mack出版公司,1990,第1289-1329頁(yè))。除了不可與活性成分配伍的常規(guī)載體外，本發(fā)明包括其他任意常規(guī)載體在治療或藥物組合物中的用途。術(shù)語本發(fā)明的化合物的“治療有效量”是指能夠引起受治療者的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)響應(yīng)的本發(fā)明的化合物的量，例如該量能夠降低或抑制酶或蛋白活性，或者能夠改善癥狀、減輕不適、減緩或延緩疾病發(fā)展或預(yù)防疾病等。在一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指當(dāng)施用至個(gè)體時(shí)，對(duì)于下列情況有效的本發(fā)明化合物的量：(1)至少部分減輕、抑制、預(yù)防和/或改善(i)醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的或(ii)與醛固酮合酶和/或CYP11B1活性相關(guān)的或(iii)以醛固酮合酶和/或CYP11B1的異?；钚詾樘卣鞯牟“Y或障礙或疾??；或者(2)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或(3)降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表達(dá)。在另一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，術(shù)語“治療有效量”是指如下的本發(fā)明化合物的量：當(dāng)施用至細(xì)胞或組織或非細(xì)胞生物材料或介質(zhì)時(shí)，其可有效地至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的活性；或者至少部分降低或抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1的表達(dá)。如本文所用，術(shù)語“個(gè)體”是指動(dòng)物。優(yōu)選動(dòng)物為哺乳動(dòng)物。個(gè)體還可以指例如靈長(zhǎng)類(例如人)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠、魚、鳥等。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，個(gè)體為人。如本文所用，術(shù)語“抑制”是指給定的病癥、癥狀、障礙或疾病的減輕或遏抑，或者生物活性或過程的基線活性的顯著降低。如本文所用，在一個(gè)實(shí)施方案中，術(shù)語任何疾病或障礙的“治療”是指改善疾病或障礙(即，減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指緩和或改善至少一種身體參數(shù)，包括那些可能不能被患者所辨別的參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指在身體上(例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定)、生理學(xué)上(例如身體參數(shù)的穩(wěn)定)或者在所述兩方面調(diào)節(jié)疾病或障礙。在另一個(gè)實(shí)施方案中，“治療”是指阻止或延緩疾病或障礙的發(fā)作或進(jìn)展或惡化。如本文所用，術(shù)語“所述”、“該”以及本發(fā)明的上下文中(尤其是在權(quán)利要求的上下文中)所用的單數(shù)形式的術(shù)語可以被解釋為既包括單數(shù)又包括復(fù)數(shù)，除非文中另外說明或者明顯與上下文相矛盾。本文所述的所有方法可以以任意適宜的順序進(jìn)行，除非本文另有說明或者明顯與上下文相矛盾。本文提供的任何和所有的示例或示例性語言(例如“例如”)僅用來更好地說明本發(fā)明，而并不表示限制所要求保護(hù)的本發(fā)明的范圍。本發(fā)明化合物可以以游離形式獲得，或者以其鹽的形式獲得，或者以其前藥衍生物的形式獲得。當(dāng)堿性基團(tuán)和酸性基團(tuán)存在于相同分子中時(shí)，本發(fā)明化合物也可以形成內(nèi)鹽，例如兩性離子分子。本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物的前藥，所述的前藥在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物。前藥是活性或無活性的化合物，在將其施用于個(gè)體后通過體內(nèi)生理學(xué)作用如水解、代謝等而被化學(xué)修飾為本發(fā)明的化合物。在制備和使用前藥中所涉及的適宜性和技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。前藥在概念上可以被分成非排他性的兩類：生物前體前藥和載體前藥。參見ThePracticeofMedicinalChemistry(醫(yī)用化學(xué)實(shí)踐)，第31-32章(編者Wermuth，學(xué)術(shù)出版社，圣地亞哥，加利福尼亞，2001)。通常，生物前體前藥是無活性的化合物，或者與相應(yīng)的活性藥物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)，通過代謝或溶劑分解被轉(zhuǎn)化為活性形式。活性藥物形式和任何被釋放的代謝產(chǎn)物均應(yīng)具有可接受的低毒性。載體前藥是含有轉(zhuǎn)運(yùn)部分(moiety)的藥物化合物，所述轉(zhuǎn)運(yùn)部分例如能夠增強(qiáng)攝取和/或能夠定位遞送至作用部位。對(duì)于這類載體前藥，希望藥物部分和轉(zhuǎn)運(yùn)部分之間的連接是共價(jià)鍵，前藥是無活性的或者比藥物化合物的活性低，并且任何被釋放的轉(zhuǎn)運(yùn)部分是可接受的無毒的。對(duì)于其中轉(zhuǎn)運(yùn)部分用于促進(jìn)攝取的前藥而言，轉(zhuǎn)運(yùn)部分的釋放通常應(yīng)該是迅速的。在其它情況中，希望利用可提供緩慢釋放的部分例如某些聚合物或者其它部分如環(huán)糊精。載體前藥可以例如用于改善一種或多種以下性質(zhì)：增加親脂性、延長(zhǎng)藥理作用的持續(xù)時(shí)間、提高靶位特異性、降低毒性和不良反應(yīng)和/或改善藥物制劑(例如穩(wěn)定性、水溶性、抑制不希望的感官或生理化學(xué)性質(zhì))。例如，可以通過(a)用親脂性羧酸(例如具有至少一個(gè)親酯性部分的羧酸)將羥基酯化，或者(b)用親酯性醇(例如具有至少一個(gè)親酯性部分的醇，如脂肪族醇)將羧酸基團(tuán)酯化來增加親脂性。示例性的前藥為例如游離羧酸的酯、硫醇的S-酰基衍生物以及醇或酚的O-?；苌铮渲絮；哂腥绫疚亩x的含義。優(yōu)選在生理?xiàng)l件下通過溶劑分解可轉(zhuǎn)化為母體羧酸的藥學(xué)上可接受的酯衍生物，例如低級(jí)烷基酯、環(huán)烷基酯、低級(jí)鏈烯基酯、芐基酯、單-或二-取代的低級(jí)烷基酯如ω-(氨基、單-或二-低級(jí)烷基氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基)-低級(jí)烷基酯、α-(低級(jí)烷酰基氧基、低級(jí)烷氧基羰基或二-低級(jí)烷基氨基羰基)-低級(jí)烷基酯如新戊酰氧基甲基酯等本領(lǐng)域中常規(guī)使用的類似的酯衍生物。此外，胺也已經(jīng)被掩蔽為芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，這些衍生物在體內(nèi)被酯酶裂解而釋放出游離藥物和甲醛(Bundgaard，J.Med.Chem.2503(1989))。此外，含有酸性NH基團(tuán)如咪唑、酰亞胺、吲哚等的藥物也被N-酰氧基甲基基團(tuán)所掩蔽(Bundgaard，DesignofProdrugs，愛思唯爾(Elsevier)公司，(1985))。羥基已經(jīng)被掩蔽為酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公開了曼尼西堿異羥肟酸前藥、其制備和用途。此外，本發(fā)明化合物(包括其鹽)還可以以其水合物的形式得到，或者包含用于其結(jié)晶的其它溶劑。通用合成方法在本文的范圍內(nèi)，除非另有說明，只有并非本發(fā)明化合物的特定需要的終產(chǎn)物的構(gòu)成部分的易于除去的基團(tuán)才被稱為“保護(hù)基團(tuán)”。通過此類保護(hù)基團(tuán)對(duì)官能團(tuán)的保護(hù)、保護(hù)基團(tuán)本身及其裂解反應(yīng)描述于標(biāo)準(zhǔn)參考著作，例如J.F.W.McOmie,“有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)("ProtectiveGroupsinOrganicChemistry)”,PlenumPress,倫敦和紐約1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)”,第三版,Wiley,紐約1999。具有至少一個(gè)鹽形成基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鹽可以根據(jù)眾所周知的方法制備，例如，采用下列化合物處理所述化合物可以形成具有酸性基團(tuán)的本發(fā)明化合物的鹽：金屬化合物，例如適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)羧酸的堿金屬鹽(如2-乙基己酸的鈉鹽)；有機(jī)堿金屬或者堿土金屬化合物，例如相應(yīng)的氫氧化物、碳酸鹽或者碳酸氫鹽，如氫氧化鈉或鉀、碳酸鈉或鉀或者碳酸氫鈉或鉀；相應(yīng)的鈣化合物；或者氨或適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)胺，優(yōu)選采用化學(xué)計(jì)算量的或者只是略微超量的鹽形成試劑。本發(fā)明化合物的酸加成鹽可以根據(jù)常規(guī)方法通過例如采用酸或者適當(dāng)?shù)年庪x子交換試劑處理化合物而獲得。通過例如采用弱堿將鹽(例如酸加成鹽)中和至等電點(diǎn)，或者通過采用離子交換劑處理，可以形成含有酸性和堿性鹽形成基團(tuán)(例如游離羧基和游離氨基)的本發(fā)明化合物的內(nèi)鹽。鹽可以通過常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物；金屬和銨鹽可以通過例如采用適當(dāng)?shù)乃崽幚矶D(zhuǎn)化，酸加成鹽可以通過例如采用適當(dāng)?shù)膲A性試劑處理而轉(zhuǎn)化。根據(jù)本發(fā)明所獲得的異構(gòu)體混合物可以根據(jù)眾所周知的方法分離為單一異構(gòu)體；非對(duì)映異構(gòu)體可以例如通過在多相溶劑混合物中的分配而分離，通過重結(jié)晶和/或色譜(例如硅膠色譜上)分離，或者通過例如中壓液相色譜在反相柱上分離；外消旋物可以例如通過采用光學(xué)純的鹽形成試劑形成鹽而分離，如此獲得的非對(duì)映異構(gòu)體混合物可以例如通過分步結(jié)晶的方法分離，或者通過采用光學(xué)活性柱材料的色譜分離。中間體和終產(chǎn)物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法處理和/或純化，例如采用色譜方法、分配法、(重)結(jié)晶等。下面的方法通?？梢詰?yīng)用于本文上下文中所述的所有方法。所有上述反應(yīng)和處理步驟可以在眾所周知的反應(yīng)條件下進(jìn)行，包括那些特別描述的條件：在沒有溶劑或稀釋劑存在下，或者通常在溶劑或稀釋劑存在下，包括例如對(duì)使用的試劑為惰性并且能夠溶解它們的溶劑或稀釋劑；在無或有催化劑、縮合劑或中和劑(例如離子交換劑，如陽(yáng)離子交換劑，例如H+形式的交換劑，這取決于反應(yīng)和/或反應(yīng)物的性質(zhì))存在下；在低溫、常溫或者高溫下，例如溫度范圍約-100℃至約190℃，包括例如自約-80℃至約150℃，例如自-80℃至-60℃，于室溫下，自-20℃至40℃，或者于回流溫度下；在大氣壓下或者在密閉容器中；適當(dāng)時(shí)在壓力下；和/或在惰性氣體中，例如在氬氣或氮?dú)猸h(huán)境中。在反應(yīng)的所有階段，可以例如通過類似于本文所述的方法，將形成的異構(gòu)體混合物分離為單個(gè)異構(gòu)體，例如非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，或者分離為各種需要的異構(gòu)體混合物，例如外消旋物非對(duì)映異構(gòu)體混合物。從中可以選擇的適合于任何特定反應(yīng)的溶劑包括那些特別提及的溶劑，或者，例如水、酯類(例如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯，如乙酸乙酯)、醚類(例如脂肪族醚如乙醚或者環(huán)醚如四氫呋喃或者二氧六環(huán))、液體芳族烴類(例如苯或者甲苯)、醇類(例如甲醇、乙醇或者1-或者2-丙醇)、腈類(例如乙腈)、鹵代烴類(例如二氯甲烷或者氯仿)、酰胺類(例如二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺)、堿類(例如雜環(huán)氮堿類，如吡啶或者N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐類(例如低級(jí)鏈烷酸酸酐，如乙酸酐)、環(huán)狀、直鏈或者支鏈烴類(例如環(huán)己烷、己烷或者異戊烷、甲基環(huán)己烷)或者這些溶劑的混合物，例如水溶液，除非在該反應(yīng)和處理過程中另有說明。在后處理過程中也可以采用此類溶劑混合物，例如色譜法或者分配法中。化合物(包括其鹽)也可以以水合物的形式獲得，或者其結(jié)晶可以例如包含結(jié)晶中使用的溶劑?？梢源嬖诓煌木?。本發(fā)明還涉及各種形式的方法，其中：采用在方法的任何階段作為中間體所獲得的化合物作為原料并進(jìn)行方法其余的步驟，或者其中：原料在反應(yīng)條件下形成或者以衍生物的形式使用(例如以被保護(hù)的形式使用或者以鹽的形式使用)，或者通過本發(fā)明方法可獲得的化合物在所述方法的條件下制備并且在原位進(jìn)一步反應(yīng)和處理。用于合成本發(fā)明化合物的所有的原料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑可以獲自商業(yè)，或者根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法制備(Houben-Weyl,第四版,1952,有機(jī)合成方法(MethodsofOrganicSynthesis),Thieme,第21卷)。本發(fā)明化合物可以根據(jù)下面的流程、實(shí)施例中所述方法采用本領(lǐng)域公知的技術(shù)合成。本文中所述的所有化合物均作為化合物包含在本發(fā)明中。本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可以根據(jù)流程1-4中所述方法中的至少一種進(jìn)行合成，其中變量R1、R2、R3、R4、R5、R6、A和p如在上文的式I或I’中所定義。通常，式(I)或(I’)化合物可以依據(jù)流程1制備。芳基鹵化物(或三氟甲磺酸鹽)1(X＝Br、I、OTf)進(jìn)行Miyaura硼酸化或金屬化(例如鄰位定位鋰化、鹵素-金屬交換反應(yīng))，隨后硼酸化為芳基硼酸酯(或酸)2，接著在典型的Suzuki反應(yīng)條件下將其與吡啶鹵化物3(Y＝Br、I或OTf)偶聯(lián)，得到芳基-吡啶胺4。在吡啶中用磺酰鹵化物(Z＝Cl、F、Br)磺?；?，得到相應(yīng)的芳基-吡啶基磺酰胺I。其中環(huán)C是雜芳基的式(I)或(I’)化合物可以以相似的方式通過用雜芳基硼酸(或酯)替換芳基/苯基硼酸(或酯)2而制備。或者可以依據(jù)流程2合成式(I)或(I’)化合物(A是CHR5或CHR5CH2)。芳基鹵化物1(X＝Br、I、OTf)與吡啶硼酸酯(或酸)5(即在–B(OR’)2中，R’是H或烷基或2個(gè)R’結(jié)合形成雜環(huán)基環(huán))進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，得到芳基-吡啶基醛6，將其先在鈦醇鹽(IV)的存在下用磺酰胺處理，接著與親核物質(zhì)(例如R5M是氫化物、格氏試劑、有機(jī)鋰試劑、有機(jī)鋅試劑或其它的有機(jī)金屬試劑)反應(yīng)，得到I。其中環(huán)C是雜芳基的式(I)或(I’)化合物可以以相似的方式通過用雜芳基鹵化物替換芳基鹵化物(苯基鹵化物)1而制備。式(I)或(I’)化合物的合成(n＝1)還可以依據(jù)流程3通過變更Suzuki和親核加成反應(yīng)的順序而完成。在鈦醇鹽(IV)的存在下用磺酰胺處理甲酰基吡啶鹵化物7，隨后與親核物質(zhì)(例如R5M是氫化物、格氏試劑、有機(jī)鋰試劑、有機(jī)鋅試劑或其它的有機(jī)金屬試劑)反應(yīng)，得到8，將其與芳基硼酸酯2進(jìn)行Suzuki偶聯(lián)，得到I?；衔?為商購(gòu)可得，或可以通過使用例如DIBAL(二-異丁基氫化鋁)或其它還原劑將相應(yīng)的腈還原為醛而容易地獲得。其中環(huán)C是雜芳基的式(I)化合物可以以相似的方式通過用雜芳基硼酸(或酯)替換芳基/苯基硼酸(或酯)2而制備?；蛘?，8可以依據(jù)流程4中描述的方法合成。使羧酸或酰胺9(Z＝O或NH)進(jìn)行庫(kù)爾修斯氏(Curtius)重排或霍夫曼重排，得到胺10，將其用在吡啶中的磺酰基鹵化物(Z＝Cl、F、Br)磺?；?，得到相應(yīng)的芳基-吡啶基磺酰胺8。本發(fā)明還包括本發(fā)明方法的任何變通方法，其中使用可在本發(fā)明方法的任何階段獲得的中間體產(chǎn)物作為原料并進(jìn)行剩余的步驟，或者其中原料在反應(yīng)條件下在原位形成，或者其中反應(yīng)組分以其鹽或光學(xué)純的對(duì)映體形式使用。本發(fā)明的化合物和中間體還可以按照通常本身已知的方法互相轉(zhuǎn)化。另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物和可藥用載體的藥物組合物。藥物組合物可以被配制以用于特定的施用途徑，例如口服施用、胃腸道外施用和直腸施用等。此外，本發(fā)明的藥物組合物還可以被制備為固體形式，包括膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒劑、粉末劑或栓劑，或者液體形式，包括溶液劑、混懸劑或乳劑。藥物組合物可以經(jīng)過常規(guī)的藥物操作如滅菌和/或可以含有常規(guī)的惰性稀釋劑、潤(rùn)滑劑或緩沖劑以及輔助劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和緩沖劑等。通常，藥物組合物是包含活性成分和如下成分的片劑和明膠膠囊劑：a)稀釋劑，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素和/或甘氨酸；b)潤(rùn)滑劑，例如，二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其鎂或者鈣鹽和/或聚乙二醇；對(duì)于片劑還包括c)粘合劑，例如，硅酸鎂鋁、淀粉糊、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的話，還包含d)崩解劑，例如，淀粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或者泡騰混合物；和/或e)吸收劑、著色劑、矯味劑和甜味劑。可以按照本領(lǐng)域已知的方法對(duì)片劑包薄膜衣或腸溶衣。適合口服施用的組合物包括片劑、錠劑、水性或油性混懸劑、可分散的粉末劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑或者糖漿劑或酏劑形式的有效量的本發(fā)明化合物。按照本領(lǐng)域已知的制備藥物組合物的任何方法來制備用于口服使用的組合物，這類組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥學(xué)上美觀和可口的制劑。片劑含有與適合制備片劑的無毒可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑是例如：惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑是未被包衣的或者通過已知技術(shù)對(duì)其進(jìn)行包衣，以延緩在胃腸道中的崩解和吸收并由此提供歷經(jīng)較長(zhǎng)時(shí)間的持久作用。例如，可以采用時(shí)間延遲材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制劑可以被制備成硬明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合，或者被制備成軟明膠膠囊劑，其中活性成分與水或油介質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合。某些可注射的組合物可以為水性等張溶液或混懸液，栓劑最好由脂肪乳劑或混懸劑制備。所述的組合物可以被滅菌和/或含有輔助劑，如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑或乳化劑、溶解促進(jìn)劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。此外，它們還可以含有其它在治療上有價(jià)值的物質(zhì)。所述的組合物可分別按照常規(guī)的混合、制?；虬路椒▉碇苽洌⑶液屑s0.1－75％、優(yōu)選約1－50％的活性成分。適合透皮應(yīng)用的組合物包含有效量的本發(fā)明化合物和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑，以幫助穿過個(gè)體的皮膚。例如，透皮裝置是繃帶劑的形式，該繃帶劑包含背襯部分、含有化合物和任選的載體的貯庫(kù)、任選的速率控制屏障(以便在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)以受控和預(yù)定的速率遞送化合物至個(gè)體皮膚)，并將該裝置固定于皮膚上的手段。適合局部應(yīng)用、例如應(yīng)用于皮膚和眼的組合物包括水性溶液劑、混懸劑、軟膏劑、霜?jiǎng)?、凝膠劑或可噴霧的制劑，例如用于通過氣霧劑等遞送的那些制劑。這類局部傳遞系統(tǒng)將特別適于皮膚應(yīng)用，例如用于治療皮膚癌，例如在防曬霜、洗劑、噴霧劑等中的預(yù)防性應(yīng)用。因此，它們特別適用于本領(lǐng)域眾所周知的局部制劑，包括美容制劑。這類制劑可以含有增溶劑、穩(wěn)定劑、張力增強(qiáng)劑、緩沖劑和防腐劑。本文中使用的局部應(yīng)用也應(yīng)當(dāng)指吸入或者鼻內(nèi)應(yīng)用。此類制劑可通過干粉吸入器或者氣霧噴霧器，由高壓密封容器、泵、噴霧器(spray)、噴霧器(atomizer)或者霧化器與或者不與合適的拋射劑一起以干粉的形式(單獨(dú)、作為混合物，例如與乳糖的干混料混合物，或者混合成分顆粒，例如與磷脂的混合成分顆粒)便利地遞送。水可能促進(jìn)特定化合物的降解反應(yīng)，因此，本發(fā)明還提供了包含作為活性成分的本發(fā)明化合物的無水藥物組合物及劑型。本發(fā)明的無水藥物組合物及劑型可采用無水或者包含低水分的成分并在低水分低濕度條件下制得?？梢灾苽浜唾A存無水的藥物組合物，以便保持其無水的性質(zhì)。因此，優(yōu)選使用已知可阻止與水接觸的材料來包裝無水組合物，以便它們可以被包裝在適宜的制劑藥盒中。適宜包裝的實(shí)例包括但不限于密封的箔、塑料、單位劑量容器(例如小瓶)、泡罩包裝和條裝包裝(strippack)。本發(fā)明還提供了包含一種或多種降低作為活性成分的本發(fā)明化合物分解速率的物質(zhì)的藥物組合物和劑型。這類物質(zhì)在本文中稱為“穩(wěn)定劑”，包括但不限于抗氧化劑如抗壞血酸、pH緩沖劑或鹽緩沖劑等。游離形式或者可藥用鹽形式的式I化合物具有有價(jià)值的藥理學(xué)特性，例如醛固酮合酶和/或CYP11B1調(diào)節(jié)特性，例如在下一章節(jié)中所提供的體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中所證實(shí)的，因此可用于治療。本發(fā)明化合物可以用于治療下列適應(yīng)癥：低鉀血癥、高血壓、康恩氏病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、綜合征X、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維化和高血壓后的重塑和內(nèi)皮功能障礙、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭例如充血性心衰、心律失常、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心力衰竭、舒張性充盈受損、收縮性功能障礙、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性障礙、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗死、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減少、心臟損害、血管壁肥厚、內(nèi)皮增厚和冠狀血管纖維化樣壞死、庫(kù)欣綜合征、皮質(zhì)醇水平過高、異位ACTH綜合征、腎上腺皮質(zhì)重量改變、原發(fā)性色素性結(jié)節(jié)狀腎上腺皮質(zhì)病(PPNAD)、卡內(nèi)復(fù)征(CNC)、神經(jīng)性厭食癥、慢性的酒精中毒、尼古丁或咖啡因戒斷綜合征、創(chuàng)傷后壓力綜合征、中風(fēng)后認(rèn)知障礙、皮質(zhì)醇誘導(dǎo)的鹽皮質(zhì)激素過量。因此，在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽在治療中的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療選自通過抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1能夠得以改善的疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病選自上述疾病，特別是低鉀血癥、高血壓、充血性心衰、心房纖維性顫動(dòng)、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、綜合征X、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維化如心臟纖維化或者心肌纖維化以及高血壓后的重塑和內(nèi)皮功能障礙，更適合的是充血性心衰、心臟或者心肌纖維化、腎衰竭、高血壓或者心室心律失常。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療通過抑制醛固酮合酶和/或CYP11B1能夠得以改善的疾病的方法，該方法包括給予治療上可接受量的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病選自上述疾病，特別是低鉀血癥、高血壓、充血性心衰、心房纖維性顫動(dòng)、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、綜合征X、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維化如心臟纖維化或者心肌纖維化以及高血壓后的重塑和內(nèi)皮功能障礙，更適合的疾病為充血性心衰、心臟或者心肌纖維化、腎衰竭、高血壓或者心室心律失常。本發(fā)明的藥物組合物或者組合產(chǎn)品可以以含有約0.01－500mg活性成分的單位劑量施用于約50－70kg的患者，或者活性成分的含量為約0.01－250mg或者約0.01－150mg或者約0.01－100mg或者約0.01－50mg。化合物、其藥物組合物或者其組合產(chǎn)品的治療有效劑量取決于個(gè)體的種屬、體重、年齡及個(gè)體情況、需要治療的障礙或者疾病或者其嚴(yán)重程度。內(nèi)科醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可輕易地確定每個(gè)預(yù)防、治療或者抑制障礙或者疾病發(fā)展所需的活性成分的有效劑量。上述提到的劑量性質(zhì)在體外實(shí)驗(yàn)中可以得以證明。本發(fā)明化合物可于體外以溶液(例如，優(yōu)選水溶液)的形式使用。體外使用的劑量可為約10-3摩爾-10-9摩爾濃度。體內(nèi)治療有效量范圍取決于施用的途徑，約為0.0001-500mg/kg或者約為0.0001-100mg/kg或者約為0.0003-10mg/kg。本發(fā)明化合物的活性可由下述方法于體外測(cè)定。具體而言，體外醛固醇合酶抑制活性可根據(jù)下述試驗(yàn)方法測(cè)定。人類腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細(xì)胞系由美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection(Manassas,VA))獲得。胰島素/轉(zhuǎn)鐵蛋白/硒(ITS)-A補(bǔ)充物(100×)、DMEM/F-12、抗生素/抗真菌素(100×)和胎牛血清(FBS)由Invitrogen(Carlsbad,CA)購(gòu)買?？故驪VT親近閃爍分析法(scintillationproximityassay(SPA))微珠和NBS96-孔板分別由GEHealthSciences(Piscataway,NJ)和Corning(Acton,MA)獲得。全黑96-孔平底培養(yǎng)板由Costar(Corning,NY)購(gòu)買。醛固酮和血管緊張素(AngII)由Sigma(St.Louis,MO)購(gòu)買。D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮由PerkinElmer(Boston,MA)獲得。Nu-血清為BDBiosciences(FranklinLakes,NJ)的產(chǎn)品。對(duì)于醛固酮活性的體外測(cè)定，將人類腎上腺皮質(zhì)癌NCI-H295R細(xì)胞以25,000個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種于含有100μl生長(zhǎng)培養(yǎng)基的NBS96-孔培養(yǎng)板中，該生長(zhǎng)培養(yǎng)基含有補(bǔ)充有10％FCS的DMEM/F12、2.5％Nu-血清、1μgITS/ml和1×抗生素/抗真菌素。于37℃、在5％CO2/95％空氣中溫育3天后，更換培養(yǎng)基。第二天，將細(xì)胞采用100μl磷酸鹽-緩沖鹽水(PBS)洗滌，與100μl含有1μMAngII的處理介質(zhì)和不同濃度的化合物一起于37℃一起溫育24小時(shí)，該溫育以一式四份進(jìn)行。在溫育結(jié)束時(shí)，自每個(gè)孔中取出50μl培養(yǎng)基，采用鼠抗醛固酮單克隆抗體通過SPA測(cè)定產(chǎn)生的醛固酮。醛固酮活性的測(cè)定也可以采用96孔培養(yǎng)板進(jìn)行。將每一份實(shí)驗(yàn)樣品與0.02μCi的D-[1,2,6,7-3H(N)]醛固酮和0.3μg的抗醛固酮抗體一起在PBS(含有0.1％TritonX-100、0.1％牛血清蛋白和12％丙三醇)中于室溫下溫育1小時(shí)，總體積為200μl。然后將抗鼠PVTSPA珠(50μl)加至每個(gè)孔中，于室溫下溫育過夜，在Microbeta板計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。通過與采用已知量的激素生成的標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行對(duì)比，計(jì)算每個(gè)樣品中的醛固酮的量。對(duì)CYP11B1的體外抑制活性可以通過下列實(shí)驗(yàn)測(cè)定。NCI-H295R細(xì)胞系最初分離自腎上腺皮質(zhì)癌，該細(xì)胞系在文獻(xiàn)中已經(jīng)通過甾體激素的刺激分泌和類固醇生成所必需的酶的存在而定性。因此，NCI-H295R細(xì)胞具有Cyp11B1(類固醇11β-羥化酶)。該細(xì)胞具有區(qū)域性未分化的人胎兒腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞的生理學(xué)特征，然而它能夠產(chǎn)生在成人腎上腺皮質(zhì)的三個(gè)表型可分辨區(qū)域中形成的類固醇激素。NCI-H295R細(xì)胞(美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection),ATCC,Rockville,MD,USA)在75cm2細(xì)胞培養(yǎng)容器中、于37℃、95％空氣-5％二氧化碳環(huán)境中在Dulbeoco氏改良Eagle'HamF-12培養(yǎng)基(DME/F12)中生長(zhǎng)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有UlroserSF血清(Soprachem,Cergy-Saint-Christophe,法國(guó))、胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋白、亞硒酸鹽(I-T-S,BectonDickinsonBiosiences,Franklinlakes,NJ,USA)和抗生素。為了形成集落，隨后將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至24孔培養(yǎng)容器中。將它們?cè)诖擞贒ME/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)24小時(shí)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.1％牛血清代替UltroserSF。通過將細(xì)胞在DME/F12培養(yǎng)基中培養(yǎng)72小時(shí)開始試驗(yàn)，該培養(yǎng)基補(bǔ)充有0.1％牛血清和實(shí)驗(yàn)化合物，其中可以加入或不加入細(xì)胞刺激物。實(shí)驗(yàn)物加入的濃度范圍在0.2nM至20mM?？梢允褂玫募?xì)胞刺激物為血管緊張素II(1D或者100nM)、鉀離子(16mM)、弗司扣林(10μM)或者兩種刺激物的組合。根據(jù)生產(chǎn)商說明書，采用放射免疫分析方法，通過獲自商業(yè)的特異性單克隆抗體可以測(cè)定醛固酮、皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮和雌二醇/雌酮在培養(yǎng)基中的分泌?？梢酝ㄟ^加入實(shí)驗(yàn)化合物抑制某些類固醇激素的釋放從而用于測(cè)定對(duì)各個(gè)酶的抑制作用。化合物對(duì)酶活性的劑量依賴性抑制可以通過抑制曲線進(jìn)行計(jì)算，以IC50表征。活性實(shí)驗(yàn)化合物的IC50值可以通過簡(jiǎn)單線性回歸分析確定，從而繪制沒有數(shù)據(jù)加權(quán)(dataweighting)的抑制曲線。采用最小二乘法通過將原始數(shù)據(jù)點(diǎn)擬合為4-參數(shù)邏輯函數(shù)，計(jì)算了抑制曲線。4參數(shù)邏輯函數(shù)方程計(jì)算如下：Y＝(d-a)/((1+(x/c)b))+a，其中：a＝最小值水平，b＝斜率，Ic＝ICED，d＝最大值水平，x＝抑制劑濃度。醛固酮產(chǎn)生的抑制活性也可以表示為在指定濃度的抑制百分率(％抑制)(例如在1μM的％抑制)，它是將細(xì)胞采用指定濃度(例如1μM)的本發(fā)明化合物處理時(shí)的醛固酮水平對(duì)細(xì)胞不用本發(fā)明化合物處理時(shí)的醛固酮分泌的比值：醛固酮產(chǎn)生的抑制％＝[(Y-X)/Y]×100其中X為當(dāng)細(xì)胞采用式I化合物處理時(shí)的醛固酮水平；Y為當(dāng)細(xì)胞不用式I化合物處理時(shí)的醛固酮水平。CYP11B1產(chǎn)生的抑制活性也可以表示為在指定濃度的抑制百分率(％抑制)(例如在1μM的％抑制)，它是將細(xì)胞采用指定濃度(例如1μM)的本發(fā)明化合物處理時(shí)的皮質(zhì)醇水平對(duì)細(xì)胞不用本發(fā)明化合物處理時(shí)的皮質(zhì)醇分泌的比值：皮質(zhì)醇產(chǎn)生的抑制％＝[(Y’-X’)/Y’]×100其中X’為當(dāng)細(xì)胞采用式I化合物處理時(shí)的皮質(zhì)醇水平；Y’為當(dāng)細(xì)胞不用式I化合物處理時(shí)的皮質(zhì)醇水平。采用所述實(shí)驗(yàn)測(cè)定(如上所示)，本發(fā)明化合物具有如表1中所示的抑制效能，結(jié)果提供如下。表1：化合物的抑制活性本發(fā)明化合物可以與至少一種其它治療劑同時(shí)施用，或者在其之前或之后施用。本發(fā)明化合物可以通過相同或不同的施用途徑分別施用，或者在同一藥物組合物中一起施用。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽以及至少一種其它治療劑的產(chǎn)品，該產(chǎn)品作為組合制劑在治療中可以同時(shí)、分別或者順序使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述治療為對(duì)由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的治療。作為組合制劑的產(chǎn)品包括在同一藥物組合物中同時(shí)含有式I’和I-VI中任一式的化合物或其可藥用鹽和其它治療劑的組合物，或者含有分開形式的式I至VI的化合物和其它治療劑的組合物，例如套盒的形式。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽以及其它治療劑的藥物組合物。該藥物組合物也可以任選含有如上所述的可藥用的賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有兩種或者多種分開的藥物組合物的套盒，其中至少一種藥物組合物含有式I-VII的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該套盒包括分開承載所述組合物的器具，例如容器、獨(dú)立的瓶或者獨(dú)立的鋁箔包裝。此類套盒的示例為泡罩包裝，通常用于包裝片劑、膠囊等。本發(fā)明的套盒可以用于施用不同的劑型，例如口服和胃腸外施用，用于以不同的劑量間隔給予分開的組合物，或者用于使組合物彼此對(duì)抗平衡(titrating)。為了促進(jìn)順應(yīng)性，本發(fā)明的套盒通常包括施用的說明書。在本發(fā)明的組合療法中，本發(fā)明化合物和其它治療劑可以由相同或不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)和/或制備。另外，本發(fā)明化合物和其它治療劑可以根據(jù)下列情況一起構(gòu)成組合療法：(i)將組合產(chǎn)品直接先發(fā)放給醫(yī)師(例如在套盒包含本發(fā)明化合物和其它治療劑的情況下)；(ii)在施用前由醫(yī)師自己(或在醫(yī)師指導(dǎo)下)組合；(iii)患者自己組合，例如本發(fā)明化合物和其它治療劑順序施用期間。因此，本發(fā)明提供了式I-VII的化合物在制備用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述藥物被制備用于與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了另外的治療劑在制備用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途，其中所述藥物被制備用于與式I-VII的化合物一起施用。本發(fā)明還提供了用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中所述式I’和I-VII的化合物或其可藥用鹽被制備以用于與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的另外的治療劑，其中所述另外的治療劑被制備以用于與式I’和I-VII中任一式的化合物一起施用。本發(fā)明還提供了用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽，其中所述式I’和I-VII的化合物與另外的治療劑一起施用。本發(fā)明還提供了用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的方法中的另外的治療劑，其中所述另外的治療劑與式I’和I-VII中任一式的化合物一起施用。本發(fā)明還提供了式I’和I-VII中任一式的化合物或其可藥用鹽在制備用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途，其中患者已經(jīng)采用另外的治療劑預(yù)先治療(例如在24小時(shí)內(nèi))。本發(fā)明還提供了另外的治療劑在制備用于治療由醛固酮合酶和/或CYP11B1介導(dǎo)的疾病或病癥的藥物中的用途，其中患者已經(jīng)采用式I’和I-VII中任一式的化合物預(yù)先治療(例如在24小時(shí)內(nèi))。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述另外的治療劑選自：HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥、醛固酮受體阻斷劑、內(nèi)皮素受體阻斷劑或者CETP抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明至少部分涉及其中本發(fā)明化合物(例如，式I’和I-VII中任一式的化合物，或本文中另外描述的化合物，或其可藥用鹽)與第二種活性劑組合施用的方法。術(shù)語與第二種活性劑或治療“組合”包括將本發(fā)明化合物(例如，式I’和I-VII中任一式的化合物，或本文中另外描述的化合物，或其可藥用鹽)與第二種活性劑或者治療一起共同施用，先施用本發(fā)明化合物、然后施用第二種活性劑或治療，以及先施用第二種活性劑或治療，隨后施用本發(fā)明化合物。術(shù)語“第二種活性劑”包括本領(lǐng)域中已知的用于治療、預(yù)防或減輕本文中所述疾病或障礙的癥狀的任何活性劑，所述疾病例如與醛固酮合酶有關(guān)的疾病，例如，低鉀血癥、高血壓、康恩氏病、腎衰竭、特別是慢性腎衰竭、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、綜合征X、肥胖、腎病、心肌梗死后、冠心病、膠原形成增加、纖維化和高血壓后的重塑和內(nèi)皮功能障礙、心血管疾病、腎功能障礙、肝病、腦血管病、血管疾病、視網(wǎng)膜病、神經(jīng)病、胰島病、水腫、內(nèi)皮功能障礙、壓力感受器功能障礙、偏頭痛、心力衰竭例如充血性心衰、心律失常、舒張功能障礙、左心室舒張功能障礙、舒張性心力衰竭、舒張性充盈受損、收縮性功能障礙、缺血、肥厚型心肌病、心原性猝死、心肌和血管纖維化、動(dòng)脈順應(yīng)性障礙、心肌壞死病變、血管損害、心肌梗死、左心室肥大、射血分?jǐn)?shù)減少、心臟損害、血管壁肥厚、內(nèi)皮增厚和冠狀血管纖維化樣壞死。另外，第二種活性劑可以是當(dāng)與本發(fā)明化合物組合施用時(shí)對(duì)患者有益的任何活性劑。第二種活性劑的實(shí)例包括HMG-Co-A還原酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑、鈣通道阻滯劑(CCB)、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑、內(nèi)皮素拮抗劑、腎素抑制劑、利尿劑、ApoA-I擬似物、抗糖尿病藥、減肥藥、醛固酮受體阻斷劑、內(nèi)皮素受體阻斷劑和CETP抑制劑。血管緊張素II受體拮抗劑或者可藥用鹽應(yīng)當(dāng)為能夠與血管緊張素II受體的AT1-受體亞型結(jié)合但不會(huì)導(dǎo)致受體激活的活性成分。因?yàn)槟軌蛞种艫T1受體，所以這些拮抗劑可以例如作為抗高血壓藥或者用于治療充血性心衰。此類AT1受體拮抗劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物，主要優(yōu)選非肽類化合物。例如，所述化合物選自下列：纈沙坦、氯沙坦、坎地沙坦、依普羅沙坦、厄貝沙坦、沙普立沙坦、他索沙坦、替米沙坦，稱為E-1477的下式化合物：稱為SC-52458的下式化合物：以及稱為ZD-8731的下式化合物：或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的AT1-受體拮抗劑是那些已經(jīng)上市的藥物，最優(yōu)選纈沙坦或其可藥用鹽。術(shù)語“HMG-Co-A還原酶抑制劑”(也稱為β-羥基-β-甲基戊二?；?輔酶-A還原酶抑制劑)包括能夠用于降低脂質(zhì)水平(包括血液中膽固醇水平)的活性成分。實(shí)例包括阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁、達(dá)伐他汀、二氫康帕丁(dihydrocompactin)、氟多他汀(fluindostatin)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、瑞伐他汀(rivastatin)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)或其各自的可藥用鹽。術(shù)語“ACE-抑制劑”(也稱為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)包括能夠阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶促降解的分子。此類化合物可以用于調(diào)節(jié)血壓并治療充血性心力衰竭。實(shí)例包括阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、莫維普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利或其各自的可藥用鹽。術(shù)語“鈣通道阻滯劑(CCB)”包括二氫吡啶類(DHP)和非-DHP(例如，地爾硫型和維拉帕米型CCB)，實(shí)例包括氨氯地平、非洛地平、瑞司啶(ryosidine)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、硝苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄健⒛崮仄?、尼索地平、尼群地平和尼伐地平，?yōu)選的非DHP的代表性藥物選自氟桂利嗪、普尼拉明、地爾硫芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、噻帕米和維拉帕米及其各自的可藥用鹽。CCB可以用作抗高血壓藥、抗心絞痛藥或抗心律失常藥。術(shù)語“血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑”包括奧馬曲拉(參見EP629627)、法西多曲或法西多曲特(fasidotrilate)或者其可藥用鹽。術(shù)語“內(nèi)皮素拮抗劑”包括波生坦(參見EP526708A)以及替唑生坦(參見WO96/19459)或其各自的可藥用鹽。術(shù)語“腎素抑制劑”包括：地替吉倫(化學(xué)名：[1S-[1R*,2R*,4R*(1R*,2R*)]]-1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨?；?L-苯基丙氨?；?N-[2-羥基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基(mrthyl))氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-組胺酰胺)；特拉吉侖(化學(xué)名：[R-(R*,S*)]-N-(4-嗎啉基羰基)-L-苯基丙氨?；?N-[1-(環(huán)己基甲基)-2-羥基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酸酰胺)；阿利吉侖(化學(xué)名：(2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲?；?2,2-二甲基乙基)-4-羥基-7-{[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基}-8-甲基-2-(丙-2-基)壬酰胺)和占吉侖(化學(xué)名：[1S-[1R*[R*(R*)],2S*,3R*]]-N-[1-(環(huán)己基甲基)-2,3-二羥基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)或其鹽酸鹽，或者Speedel研發(fā)的SPP630、SPP635和SPP800，或者式(A)和(B)的RO66-1132和RO66-1168：或其可藥用鹽。如果沒有明確定義，術(shù)語“阿利吉侖”應(yīng)當(dāng)理解為其游離堿形式及其鹽形式二者，特別是可藥用的鹽，最優(yōu)選其半富馬酸鹽。術(shù)語“利尿劑”包括噻嗪類衍生物(例如氯噻嗪、氫氯噻嗪、甲氯噻嗪和氯噻酮)。術(shù)語“ApoA-I擬似物”包括D4F肽類(例如式D-W-F-K-A-F-Y-D-K-V-A-E-K-F-K-E-A-F)。術(shù)語“抗糖尿病藥”包括能夠促進(jìn)胰腺β-細(xì)胞分泌胰島素的胰島素分泌促進(jìn)劑。實(shí)例包括：雙胍衍生物(如二甲雙胍)，磺酰脲類(SU)，例如甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、4-氯-N-[(1-吡咯烷基氨基)羰基]-苯磺酰胺(glycolpyramide)、格列本脲(優(yōu)降糖)、格列齊特、1-丁基-3-間氨基苯磺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、格列丁唑、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲和甲苯基環(huán)拉酰胺(tolylcyclamide)或其可藥用鹽。另外的實(shí)例包括苯基丙氨酸衍生物，例如，下式的那格列奈[N-(反式-4-異丙基環(huán)己基羰基)-D-苯基丙氨酸](參見EP196222和EP526171)瑞格列奈[(S)-2-乙氧基-4-{2-[[3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基}苯甲酸](參見EP589874、EP147850A2(特別是61頁(yè)的實(shí)施例11)以及EP207331A1)；(2S)-2-芐基-3-(順式-六氫-2-異二氫吲哚基羰基)-丙酸鈣二水合物(例如，米格列奈(參見EP507534))；格列美脲(參見EP31058)。其它實(shí)例包括DPP-IV抑制劑、GLP-1和GLP-1激動(dòng)劑。DPP-IV能夠使得GLP-1鈍化。更具體而言，DPP-IV能夠產(chǎn)生GLP-1受體拮抗劑，因此可以縮短對(duì)GLP-1的生理學(xué)響應(yīng)。GLP-1是胰腺的胰島素分泌的主要刺激物，其對(duì)清除葡萄糖具有直接的有益作用。DPP-IV抑制劑抑制劑可以是肽，優(yōu)選非肽類的。例如在WO98/19998、DE19616486A1、WO00/34241和WO95/15309中，特別是在各自的化合物權(quán)利要求和工作實(shí)施例的終產(chǎn)物中，各自概括性地和具體地公開了DPP-IV抑制劑，關(guān)于這些終產(chǎn)物、藥物制劑和權(quán)利要求的主題的公開內(nèi)容在此處被引入本申請(qǐng)作為參考。優(yōu)選分別在WO98/19998的實(shí)施例3和WO00/34241的實(shí)施例1中具體公開的那些化合物。GLP-1是促胰島素釋放的(insulinotropic)蛋白，例如其由W.E.Schmidt等描述于Diabetologia,28,1985,704-707中和US5,705,483中。術(shù)語“GLP-1激動(dòng)劑”包括GLP-1(7-36)NH2的變體和類似物，它們特別在US5,120,712、US5,118666、US5,512,549、WO91/11457中和由C。Orskov等在J.Biol.Chem.264(1989)12826中公開。其它實(shí)例包括GLP-1(7-37)，在該化合物中，Arg36的羧基末端酰胺官能團(tuán)被Gly在GLP-1(7-36)NH2分子的第37位代替，其變體和類似物包括GLN9-GLP-1(7-37)、D-GLN9-GLP-1(7-37)、乙?；鵏YS9-GLP-1(7-37)、LYS18-GLP-1(7-37)，特別是GLP-1(7-37)OH、VAL8-GLP-1(7-37)、GLY8-GLP-1(7-37)、THR8-GLP-1(7-37)、MET8-GLP-1(7-37)和4-咪唑丙?；?GLP-1。還特別優(yōu)選由Greig等人在Diabetologia1999,42,45-50中述及的GLP激動(dòng)劑類似物艾塞那肽-4(exendin-4)。在“抗糖尿病藥”的定義中還包括胰島素增敏劑，它能夠恢復(fù)受損的胰島素受體功能以降低胰島素抵抗并因此提高胰島素敏感性。實(shí)例包括降血糖的噻唑烷二酮衍生物(例如，格列酮類，(S)-((3,4-二氫-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮(恩格列酮)、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-1-氧代丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(達(dá)格列酮)、5-{[4-(1-甲基-環(huán)己基)甲氧基)-苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(環(huán)格列酮)、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(DRF2189)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-乙氧基)]芐基}-噻唑烷-2,4-二酮(BM-13.1246)、5-(2-萘基磺?；?-噻唑烷-2,4-二酮(AY-31637)、雙{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)甲基]苯基}甲烷(YM268)、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-唑基)-2-羥基乙氧基]芐基}-噻唑烷-2,4-二酮(AD-5075)、5-[4-(1-苯基-1-環(huán)丙烷羰基氨基)-芐基]-噻唑烷-2,4-二酮(DN-108)、5-{[4-(2-(2,3-二氫吲哚-1-基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2-丙炔基]-5-苯基磺?；?噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯代苯基])-2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺?；?噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(羅格列酮)、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(吡格列酮)、5-{[4-((3,4-二氫-6-羥基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮(曲格列酮)、5-[6-(2-氟-芐氧基)萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮(MCC555)、5-{[2-(2-萘基)-苯并唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮(T-174)和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-芐基)苯甲酰胺(KRP297))。其它抗糖尿病藥包括：胰島素信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制劑、抗糖尿病的非小分子模擬化合物和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酯酰胺轉(zhuǎn)移酶(GFAT)抑制劑；影響肝葡萄糖生成失調(diào)的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶(G6P酶)抑制劑、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-Bpase)抑制劑、糖原磷酸化酶(GP)抑制劑、胰高血糖素受體拮抗劑和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)抑制劑；丙酮酸脫氫酶激酶(PDHK)抑制劑；胃排空抑制劑；胰島素；GSK-3抑制劑；類視色素X受體(RXR)激動(dòng)劑；β-3AR激動(dòng)劑；解偶聯(lián)蛋白(UCP)激動(dòng)劑；非-格列酮類PPARγ激動(dòng)劑；PPARα/PPARγ雙重激動(dòng)劑；抗糖尿病的含釩化合物；腸促胰島素類激素，如胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和GLP-1激動(dòng)劑；β-細(xì)胞咪唑啉受體拮抗劑；米格列醇；α2-腎上腺素能拮抗劑；及其可藥用鹽。術(shù)語“減肥藥”包括脂酶抑制劑(如奧利司他)以及食欲抑制劑(西布曲明和芬特明)。術(shù)語“醛固酮受體阻斷劑”包括螺內(nèi)酯和依普利酮。術(shù)語“內(nèi)皮素受體阻斷劑”包括波生坦。術(shù)語“CETP抑制劑”是指能夠抑制由膽固醇脂轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)介導(dǎo)的多種膽固醇脂和甘油三酯從HDL向LDL和VLDL轉(zhuǎn)化的化合物。這類CETP抑制活性可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員按照標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定法(例如美國(guó)專利6,140,343)進(jìn)行測(cè)定。實(shí)例包括美國(guó)專利6,140,343和美國(guó)專利6,197,786中公開的那些化合物(例如，[2R,4S]4-[(3,5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3,4-二氫-2H-喹啉-1-甲酸乙基酯(托徹普(torcetrapib))；公開于美國(guó)專利6,723,752的化合物(例如，(2R)-3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[[3-(1,1,2,2-四氟-乙氧基)-苯基]-甲基]-氨基}-1,1,1-三氟-2-丙醇)；公開于美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)10/807,838的化合物；公開于美國(guó)專利5,512,548的多肽衍生物；分別公開于J.Antibiot.,49(8):815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6:1951-1954(1996)中的玫瑰酮內(nèi)酯衍生物和包含磷酸酯的膽固醇酯類似物。此外，CETP抑制劑還包括WO2000/017165、WO2005/095409和WO2005/097806中公開的那些化合物。本發(fā)明的舉例說明通用縮寫：app表觀ACN乙腈BINAP外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘BOC叔丁基氧羰基br寬BSA牛血清清蛋白cPr環(huán)丙基d雙峰dd雙雙峰DCM二氯甲烷DIEA二乙基異丙基胺DIPA二異丙基胺DME1,4-二甲氧基乙烷DMFN,N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜EtOAc乙酸乙酯ESI電噴霧離子化EtOAc乙酸乙酯h小時(shí)HPLC高壓液相色譜HRMS：高分辨質(zhì)譜IR紅外光譜IPA異-丙基醇KOTMS三甲基硅烷醇鉀LCMS液相色譜-質(zhì)譜MeOH甲醇MS質(zhì)譜MW微波m多重峰min分鐘mL毫升m/z質(zhì)荷比NMR核磁共振ppm百萬分率rac外消旋rt室溫s單峰PdCl2(dppf).CH2Cl2二氯[1,1’-二茂鐵雙(二苯基-膦)]鈀(II)二氯甲烷PdCl2(PPh3)2雙(三苯基膦)氯化鈀(II)Pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)s-PHOS2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯Pd(PPh3)4四(三苯基膦)鈀(0)t三重峰TEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色譜RT室溫SFC超臨界流體色譜法以下實(shí)施例意欲說明本發(fā)明而不應(yīng)被解釋為對(duì)其的限制。溫度以攝氏度給出。如果沒有另外說明，則所有蒸發(fā)均在減壓下、優(yōu)選在約15mmHg和100mmHg(＝20-133mbar)之間進(jìn)行。終產(chǎn)物、中間體和原料的結(jié)構(gòu)通過標(biāo)準(zhǔn)分析方法例如微量分析以及光譜特征如MS、IR、NMR來確證。所用的縮寫是本領(lǐng)域中常規(guī)的那些。用于合成本發(fā)明化合物的所有的原料、結(jié)構(gòu)單元、試劑、酸、堿、脫水劑、溶劑和催化劑可以得自商業(yè)，或者可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的有機(jī)合成方法制備(Houben-Weyl,第四版,1952,MethodsofOrganicSynthesis(有機(jī)合成方法),Thieme,第21卷)。另外，本發(fā)明化合物可以如下面實(shí)施例中所示通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的有機(jī)合成方法制備。具體實(shí)施方式實(shí)施例實(shí)施例1：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺步驟1：2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈的合成將4-溴-2-氯芐腈(15g，69.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(17.60g，69.3mmol)、醋酸鉀(13.60g，139mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(2.83g，3.46mmol)在1,4-二烷(100mL)中的混合液加熱至80℃達(dá)4.5小時(shí)。過濾，并濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2中，并與硅藻土混合。濃縮后，將殘余物裝入柱中(120gisco)，并用乙酸乙酯/庚烷(v/v，0％-5％)洗脫，得到無色固體16.4g。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(s,12H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.87(s,1H)。步驟2：4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈的合成(通用Suzuki反應(yīng)方法1)將2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈(1.32g，5mmol)、5-溴-吡啶-3-基胺(865mg，5mmol)、s-PHOS(103mg，0.25mmol)、磷酸鉀(2.12g，10mmol)和Pd2(dba)3(41.2mg，0.1mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加熱至95℃過夜(18小時(shí))。過濾，并濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2中，并與硅藻土混合。濃縮后，將殘余物裝入柱中(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-3.5％)，得到淺棕色固體(500mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.82(brs,2H),7.11(t,J＝2Hz,1H),7.55(dd,J＝2Hz,8Hz,1H),7.69(d,J＝2Hz,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),8.16(d,J＝2Hz,1H),8.22(d,J＝2Hz,1H)。步驟3：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺的合成(通用磺酰化方法1)在0℃將乙基磺酰氯(77mg，0.6mmol，4當(dāng)量)滴加至4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(34.5mg，0.15mmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(1mL)中的溶液中。將該混合液在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合液濃縮，并將殘余物經(jīng)快速柱色譜(二氯甲烷/甲醇，v/v，1％-10％)純化，得到無色產(chǎn)物。ESI-MSm/z：322.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.59(t,J＝7.3Hz,3H),3.33-3.34(m,2H),7.72(d,1H),7.78(s,1H),7.79(d,1H),8.00(s,1H),8.60(s,1H),8.88(s,1H)。以相似的方式合成以下的化合物：(通用磺?；椒?)：向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入磺酰氯衍生物(1.1當(dāng)量)。將該混合液在室溫?cái)嚢柽^夜。經(jīng)分析型LC-MS對(duì)該反應(yīng)混合液的等分試樣的分析顯示該反應(yīng)完成，將該反應(yīng)混合液用乙酸乙酯稀釋，并將得到的溶液用飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將水相(堿性pH)用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，并過濾。將得到的濾液在真空下濃縮，得到粗制物質(zhì)，將其純化：-或者通過ISCO快速色譜系統(tǒng)經(jīng)硅膠柱用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫。-或者經(jīng)制備型TLC用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫。-或者通過在甲醇中沉淀，并過濾。將將分離的產(chǎn)物凍干，并通過LC-MS和NMR鑒定。分析型LC-MS(系統(tǒng)1)：WatersAcquityUPLC,運(yùn)行時(shí)間：6.00分鐘，Acquity柱2.1x50mmHSST31.8μ。溶劑A：水+3mM醋酸銨+0.05％甲酸(98％至2％)，溶劑B：乙腈+0.04％甲酸(2％至98％)1HNMR(系統(tǒng)2)：400MhzBruckerAnalytikGmbH,在DMSO-d6中測(cè)定1HNMR(系統(tǒng)3)：500MhzBruckerBioSpinGmbH,在DMSO-d6中測(cè)定實(shí)施例2：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-甲氧基-苯磺酰氯(19.8mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲氧基-苯磺酰胺(15mg，>95％純度，收率：43％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)鑒定：ESI-MSm/z：400[M+H]+,保留時(shí)間＝2.61分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.77(s,3H)7.02-7.06(m,2H)7.69-7.72(m,2H)7.73(d,J＝1.89Hz,1H)7.75(d,J＝1.77Hz,1H)7.99(d,J＝1.64Hz,1H)8.06(d,J＝8.08Hz,1H)8.27(d,J＝2.27Hz,1H)8.60(d,J＝1.89Hz,1H)10.58(br.s.,1H)。實(shí)施例3：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-氟-苯磺酰氯(18.6mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物通過在甲醇中沉淀而純化，并凍干，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-苯磺酰胺(13.5mg，>95％純度，收率：40％)。將分離的產(chǎn)物通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：388[M+H]+,保留時(shí)間＝2.29分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.38-7.44(m,3H)7.78(d,J＝1.83Hz,1H)7.79-7.83(m,1H)7.83-7.90(m,2H)8.05(d,J＝1.53Hz,1H)8.10(d,J＝8.24Hz,1H)8.31(d,J＝2.44Hz,1H)8.69(d,J＝1.83Hz,1H)10.78(s,1H)。實(shí)施例4：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-乙基-苯磺酰氯(15.5μl，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物通過在甲醇中沉淀而純化，并凍干，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-乙基-苯磺酰胺(14.3mg，>95％純度，收率：41.4％)。將分離的產(chǎn)物通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：398[M+H]+,保留時(shí)間＝2.54分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm1.14(t,J＝7.55Hz,3H)2.63(q,J＝7.63Hz,2H)7.39(d,J＝8.39Hz,2H)7.71(d,J＝8.24Hz,2H)7.76(d,J＝1.68Hz,1H)7.77-7.78(m,1H)8.01(d,J＝1.53Hz,1H)8.09(d,J＝8.09Hz,1H)8.31(d,J＝2.44Hz,1H)8.64(d,J＝1.68Hz,1H)10.70(br.s.,1H)。實(shí)施例5：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氰基-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-氰基-苯磺酰氯(19.3mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物經(jīng)制備型TLC純化，將板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到(15.5mg，>95％純度，收率：39.4％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：395[M+H]+,保留時(shí)間＝2.20分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.81(d,J＝8.09Hz,1H)7.84(br.s.,1H)7.94-7.97(m,2H)8.03-8.05(m,2H)8.06(br.s.,1H)8.10(d,J＝8.24Hz,1H)8.31(s,1H)8.71(s,1H)11.03(br.s.,1H)。實(shí)施例6：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-三氟甲基-苯磺酰氯(23.4mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺(15mg，>95％純度，收率：40％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：438[M+H]+,保留時(shí)間＝2.57分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm7.80(dd,J＝8.24,1.53Hz,1H)7.82(d,J＝1.98Hz,1H)7.93-7.98(m,2H)7.98-8.03(m,2H)8.04(s,1H)8.09(d,J＝8.09Hz,1H)8.31(s,1H)8.68(br.s.,1H)11.00(br.s.,1H)。實(shí)施例7：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-氟—2-甲基-苯磺酰氯(14μl，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物通過在甲醇中沉淀而純化，并凍干，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-氟-2-甲基-苯磺酰胺(17mg，>95％純度，收率：48.7％)。將分離的產(chǎn)物通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：402[M+H]+,保留時(shí)間＝2.44分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm2.61(s,3H)7.17-7.23(m,1H)7.30(dd,J＝9.92,2.14Hz,1H)7.70(s,1H)7.74(dd,J＝8.09,1.68Hz,1H)7.99(d,J＝1.53Hz,1H)8.01(d,J＝5.80Hz,1H)8.09(d,J＝8.24Hz,1H)8.33(d,J＝2.14Hz,1H)8.60(br.s.,1H)10.94(br.s.,1H)。實(shí)施例8：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入2,2,2-三氟-乙磺酰氯(10.6μl，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物經(jīng)制備型TLC純化，將板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺(9mg，>95％純度，收率：27.6％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：376[M+H]+,保留時(shí)間＝2.10分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm4.75(q,J＝9.66Hz,2H)7.87-7.91(m,2H)8.11-8.14(m,1H)8.14(s,1H)8.46(d,J＝2.44Hz,1H)8.74(d,J＝1.83Hz,1H)10.94(br.s.,1H)。實(shí)施例9：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入α-甲苯磺酰氯(18.3mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-苯基-甲磺酰胺(14.3mg，>95％純度，收率：42.8％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：384[M+H]+,保留時(shí)間＝2.22分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.65(s,2H)7.29-7.32(m,5H)7.63(t,J＝2.21Hz,1H)7.76(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H)8.00(d,J＝1.64Hz,1H)8.09(d,J＝8.21Hz,1H)8.35(d,J＝2.53Hz,1H)8.61(d,J＝2.02Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。實(shí)施例10：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入2-苯氧基-乙磺酰氯(21.14mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物經(jīng)制備型TLC純化，將板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-苯氧基乙磺酰胺(8.1mg，>95％純度，收率：22.5％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：414[M+H]+,保留時(shí)間＝2.32分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.73(t,J＝5.43Hz,2H)4.31(t,J＝5.49Hz,2H)6.75-6.80(m,2H)6.89(t,J＝7.33Hz,1H)7.18-7.24(m,2H)7.77(dd,J＝8.08,1.77Hz,1H)7.83(t,J＝2.27Hz,1H)8.00(d,J＝1.64Hz,1H)8.07(d,J＝8.21Hz,1H)8.45(d,J＝2.40Hz,1H)8.62(d,J＝2.02Hz,1H)10.38(br.s.,1H)。實(shí)施例11：N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入4-甲基-苯磺酰氯(18.3mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-4-甲基-苯磺酰胺(14.8mg，>95％純度，收率：44.3％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：384[M+H]+,保留時(shí)間＝2.35分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm2.32(s,3H)7.31-7.36(m,2H)7.64-7.68(m,2H)7.73(d,J＝1.64Hz,1H)7.75(d,J＝2.02Hz,1H)7.99(d,J＝1.52Hz,1H)8.07(d,J＝8.21Hz,1H)8.28(d,J＝2.27Hz,1H)8.62(d,J＝1.77Hz,1H)10.64(br.s.,1H)。實(shí)施例12：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(2-氯苯基)甲磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入(2-氯-苯基)-甲磺酰氯(21.6mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-(2-氯-苯基)-甲磺酰胺(15.1mg，>95％純度，收率：41.5％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：418[M+H]+,保留時(shí)間＝2.34分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.80(s,2H)7.30-7.32(m,2H)7.37-7.39(m,1H)7.47-7.49(m,1H)7.69(t,J＝2.27Hz,1H)7.75(dd,J＝8.08,1.77Hz,1H)7.98(d,J＝1.77Hz,1H)8.09(d,J＝8.08Hz,1H)8.37(d,J＝2.53Hz,1H)8.61(d,J＝1.89Hz,1H)10.50(br.s.,1H)。實(shí)施例13：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)甲磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入(4-氟-苯基)-甲磺酰氯(20mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-1-(4-氟-苯基)-甲磺酰胺(8.2mg，>95％純度，收率：23.4％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：402[M+H]+,保留時(shí)間＝2.24分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm4.67(s,2H)7.09-7.16(m,2H)7.29-7.37(m,2H)7.66(t,J＝2.27Hz,1H)7.78(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H)8.02(d,J＝1.64Hz,1H)8.09(d,J＝8.08Hz,1H)8.34(d,J＝2.40Hz,1H)8.61(d,J＝2.02Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。實(shí)施例14：環(huán)丙磺酸[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入環(huán)丙磺酰氯(9.8μl，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到環(huán)丙磺酸[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-酰胺(8.5mg，>95％純度，收率：29.2％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：334[M+H]+,保留時(shí)間＝1.90分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.93-0.99(m,4H)2.80-2.85(m,1H)7.84(dd,J＝8.08,1.64Hz,1H)7.89(t,J＝2.21Hz,1H)8.08(d,J＝8.08Hz,1H)8.10(s,1H)8.48(d,J＝2.40Hz,1H)8.70(d,J＝1.89Hz,1H)10.15(br.s.,1H)。實(shí)施例15：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-1-磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺酰化方法2，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入丙-1-磺酰氯(10.8μl，96μmol，1.1當(dāng)量)。將粗制產(chǎn)物經(jīng)IscoCompanionTM快速色譜系統(tǒng)在正相(4gSiO2，流速18mL/分鐘)用二氯甲烷/甲醇的混合液洗脫純化，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-1-磺酰胺(13.6mg，>95％純度，收率：46.5％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并鑒定通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)2)：ESI-MSm/z：336[M+H]+,保留時(shí)間＝2.02分鐘，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.92(t,J＝7.39Hz,3H)1.62-1.69(m,2H)2.90-2.94(m,2H)7.62(t,J＝2.27Hz,1H)7.76(dd,J＝8.15,1.71Hz,1H)7.98(d,J＝1.39Hz,1H)8.03(d,J＝8.21Hz,1H)8.20(d,J＝2.40Hz,1H)8.28(d,J＝2.02Hz,1H)10.12(br.s.,1H)。實(shí)施例16：N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺：依據(jù)實(shí)施例1中的通用磺?；椒?，向4-(5-氨基-吡啶-3-基)-2-氯-芐腈(20mg，87μmol，1當(dāng)量)在無水吡啶(500μl)中的溶液中加入丁-1-磺酰氯(12.4mg，96μmol，1.1當(dāng)量)。將該產(chǎn)物經(jīng)制備型TLC純化，將板用95/5的二氯甲烷/甲醇洗脫，得到N-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁-1-磺酰胺(14.2mg，>95％純度，收率：46.6％)。將分離的產(chǎn)物凍干，并通過LC-MS(系統(tǒng)1)和NMR(系統(tǒng)3)鑒定：ESI-MSm/z：350[M+H]+,保留時(shí)間＝2.21分鐘，1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.84(t,J＝7.32Hz,3H)1.33-1.41(m,2H)1.63-1.70(m,2H)3.24(t,J＝7.72Hz,2H)7.84-7.88(m,2H)8.12(d,J＝8.09Hz,1H)8.11(d,J＝1.68Hz,1H)8.48(d,J＝2.44Hz,1H)8.70(d,J＝1.83Hz,1H)10.24(br.s.,1H)。實(shí)施例17：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺：步驟1：2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-芐腈的合成將4-溴-2-甲氧基-芐腈(1g，4.72mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷)(1.198g，4.72mmol)、醋酸鉀(0.926g，9.43mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.193g，0.236mmol)在1,4-二烷(10mL、干燥)中的混合液加熱至80℃達(dá)5小時(shí)。將該混合液濃縮，并將殘余物經(jīng)isco柱(乙酸乙酯-庚烷，v/v，10％-20％)純化，得到無色固體(850mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.35(s,12H),3.97(s,3H),7.35(s,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.42(d,J＝7.5Hz,1H)。步驟2：4-(5-氨基吡啶-3-基)-2-甲氧基芐腈的合成該步驟不經(jīng)修改地使用的實(shí)施例1中的通用Suzuki反應(yīng)方法1。ESI(M+H)226.1。步驟3：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙磺酰胺的合成該步驟使用實(shí)施例1中的通用磺?；椒?。ESI-MSm/z：372.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,MeOD)δppm4.05(s,3H),4.36(q,J＝9.4Hz,2H),7.35(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),8.00(d,J＝2Hz,1H),8.49(d,J＝2Hz,1H),8.68(d,J＝1.7Hz,1H)。以相似的方式合成以下的化合物：實(shí)施例18：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙磺酰胺該步驟使用實(shí)施例1中的通用磺?；椒?：ESI-MSm/z：318.1[M+H]+,1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.35(t,J＝7.3Hz,3H),3.22(q,J＝7.3Hz,2H),4.05(s,3H),7.34(dd,J＝1.44,8Hz,1H),7.40(s,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.97(t,J＝2Hz,1H),8.47(d,J＝2Hz,1H),8.62(d,J＝2Hz,1H)。實(shí)施例19：N-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙磺酰胺：該步驟使用實(shí)施例1中的通用磺?；椒?。ESI-MSm/z：330.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.90-1.10(m,4H),2.60-2.70(m,1H),4.05(s,3H),7.34(dd,J＝1.40,8Hz,1H),7.41(s,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),8.00(t,J＝2Hz,1H),8.51(d,J＝2Hz,1H),8.65(d,J＝2Hz,1.8H)。實(shí)施例20：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺：步驟1：4-(5-甲?；?吡啶-3-基)-2-甲氧基-芐腈的合成將4-溴-2-甲氧基芐腈(0.424g，2.000mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)煙醛(0.466g，2.000mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.058g，0.050mmol)和碳酸鈉(在水中2M，2.00mL、4.00mmol)在DME(50mL)中的混合液加熱至90℃達(dá)6小時(shí)。經(jīng)由干燥的Na2SO4墊過濾并濃縮后，將殘余物經(jīng)柱純化，得到無色固體(430mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ4.04(s,3H),6.99(s,1H),7.27(d,J＝4.7Hz,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),8.34(t,J＝2Hz,1H),9.07(d,J＝2.36Hz,1H),9.12(d,J＝1.9Hz,1H),10.22(s,1H)。步驟2：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)甲磺酰胺的合成(通用還原性胺化方法)：將異丙醇鈦(IV)(0.098ml，0.336mmol)滴加至4-(5-甲?；?吡啶-3-基)-2-甲氧基-芐腈(40mg，0.168mmol)和甲磺酰胺(23.96mg，0.252mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。將得到的混合液加熱至140℃(浴溫度)達(dá)3小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2中(10mL)。在室溫加入NaBH(OAc)3(107mg，0.504mmol)。將得到的混合液在室溫?cái)嚢柽^夜(18小時(shí))。通過加入飽和的NaHCO3溶液(10mL)將該反應(yīng)淬滅。將該混合液過濾，并將有機(jī)層分離。將水層用CH2Cl2萃取(15mLx3)。將合并的有機(jī)物經(jīng)Na2SO4干燥。過濾，并濃縮后，將殘余物經(jīng)isco柱(MeOH-CH2Cl2，v/v，15至3％)純化，得到無色固體(31mg)。HRMS317.08431M+,C15H15N3O3S計(jì)算值317.08341,ESI-MSm/z：318.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm2.94(s,3H),3.96(s,3H),4.38(d,J＝6.3Hz,2H),4.70(m,1H),7.06(d,J＝1.24Hz,1H),7.16(m,1H),7.60(d,J＝8Hz,1H),7.87(s,1H),8.57(d,J＝2Hz,1H),8.73(d,J＝2Hz,1H)。以相似的方式合成以下的化合物。實(shí)施例21：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺：在此使用實(shí)施例20中描述的通用還原性胺化方法：HRMS332.10777(M+H)+,C16H18N3O3S計(jì)算值332.09911HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.39(t,J＝7.2Hz,3H),3.07(q,J＝7.2Hz,2H),4.02(s,3H),4.42(d,J＝5.8Hz,2H),4.80(m,1H),7.12(s,1H),7.18(d,J＝8Hz,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.94s,1H),8.62(s,1H),8.78(s,1H)。實(shí)施例22：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲磺酰胺：在此使用實(shí)施例20中描述的通用還原性胺化方法：HRMS371.05582M+,C15H12F3N3O3S計(jì)算值371.05515；ESI-MSm/z：371.9[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ3.96(s,3H),4.51(s,2H),7.04(s,1H),7.13(d,J＝7.6Hz,1H),7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.83(s,1H),8.53(s,1H),8.74(s,1H)。實(shí)施例23：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺步驟1：2-氯-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-芐腈的合成將4-溴-2-氯芐腈(1.082g，5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)煙醛(1.165g，5.00mmol)、Pd(PPh3)4(0.144g，0.125mmol)、碳酸鈉(2.5mL、5.00mmol)在1,4-二烷(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)6小時(shí)。冷卻至室溫后，將固體過濾，并經(jīng)乙酸乙酯和水洗滌。在真空下干燥后，收集黃色粉末(1g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.63(dd,J＝1.68,8Hz,1H),7.79(d,J＝1.68Hz,1H),7.83(d,J＝8Hz,1H),8.35(dd,J＝2.24Hz,2.04Hz,1H),9.07(d,J＝2.36Hz,1H),9.15(d,J＝1.88Hz,1H),10.22(s,1H)。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成在此使用實(shí)施例20中描述的通用還原性胺化方法：ESI-MSm/z：336.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.34(t,J＝7.37Hz,3H),3.01(q,J＝7.37Hz,2H),4.37(d,J＝6.3Hz,2H),4.50(m,1H),7.53(dd,J＝1.7,8Hz,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.89(s,1H),8.58(d,J＝2Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H)。實(shí)施例24：N-((5-(4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺步驟1：4-溴-2-乙氧基-芐腈的合成將4-溴-2-氟-芐腈(5g，25.00mmol)、碳酸鉀(10.37g，75.0mmol)、乙醇(6.86mL，117mmol)在DMF(50mL)中的混合液在60℃加熱過夜。過濾，并濃縮后，將殘余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，并將該溶液用水(30mL)和鹽水(50mL)洗滌。經(jīng)Na2SO4干燥后，過濾并濃縮，未經(jīng)進(jìn)一步純化得到淺棕色固體(5.7g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.49(t,J＝7Hz,3H),4.14(q,J＝7Hz,2H),7.11(d,J＝1.7Hz,1H),7.14(dd,J＝8.1,1.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.1Hz,1H)。步驟2：2-乙氧基-4-(5-甲?；拎?3-基)芐腈的合成將4-溴-2-乙氧基芐腈(1.13g，5.00mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)煙醛(1.165g，5.00mmol)、碳酸鈉(5.00mL，10.00mmol)和Pd(PPh3)4(1.136g，0.125mmol)在DME(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)6小時(shí)。冷卻至室溫后，過濾，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮，得到無色固體。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.23(dd,J＝8,1.5Hz,1H),7.70(d,J8＝Hz,1H),8.33(t,J＝2Hz,1H),9.06(d,J＝2Hz,1H),9.11(d,J＝2Hz,1H),10.21(s,1H)。步驟3：N-((5-(4-氰基-3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成將異丙醇鈦(IV)(234μL,0.800mmol)滴加至2-乙氧基-4-(5-甲酰基吡啶-3-基)芐腈(101mg，0.400mmol)、乙磺酰胺(52.4mg，0.480mmol)在甲苯(20mL)中的混合液中。將得到的混合液在140℃加熱達(dá)2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2(10mL)中，并在室溫加入三乙酰氧基硼氫化鈉(254mg，1.200mmol)。將得到的混合液攪拌過夜，并用NaHCO3溶液淬滅。過濾后，萃取，并濃縮，將殘余物經(jīng)快速柱色譜(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-3.5％)純化，得到無色油狀物(100mg)，其在放置后轉(zhuǎn)變?yōu)闊o色固體。ESI-MSm/z：317.9[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.40(t,J＝7.4Hz,3H),1.53(t,J＝7Hz,3H),3.08(q,J＝7.4Hz,2H),4.25(q,J＝7Hz,2H),4.43(d,J＝6.2Hz,2H),4.59(brs,1H),7.10(d,J＝1.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8,1.6Hz,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.93(s,1H),8.62(s,1H),8.77(s,1H)。實(shí)施例25：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)-2-甲基丙基)乙磺酰胺：(通用Grignard加成反應(yīng)方法)：將2-氯-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-芐腈(0.243g，1mmol)、異丙醇鈦(IV)(0.586mL，2.000mmol)、乙磺酰胺(0.109g，1.000mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)4小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(15mL)中，并冷卻至-40℃。滴加異丙烯基溴化鎂(1.500mL，3.000mmol)的溶液，并將得到的混合液緩慢溫至-20℃，并在該溫度攪拌4小時(shí)。通過NH4Cl溶液淬滅后，過濾，用CH2Cl2萃取，將該溶液經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮，將殘余物經(jīng)快速柱色譜(MeOH-CH2Cl2，v/v，1％-3％)純化，得到黃色固體(90mg)。通過40％EtOH60％庚烷在ChiralpakIA柱將對(duì)映異構(gòu)體分離。第一個(gè)峰14分鐘(對(duì)映異構(gòu)體1)，第二個(gè)峰20分鐘(對(duì)映異構(gòu)體2)。ESI-MSm/z：378.1[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.93(d,J＝6.7Hz,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),1.21(t,J＝8.0Hz,3H),2.04-2.11(m,1H),2.76-2.91(m,2H),4.36(t,J＝7.4Hz,1H),4.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.77(s,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.77(s,1H)。以相似的方式合成以下的化合物：實(shí)施例26：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺：在此使用實(shí)施例25中描述的通用Grignard加成反應(yīng)方法。經(jīng)手性HPLC(ChiralpakIA柱，在SFC中20％MeOH.Flow40,壓力20.00)分離兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，得到對(duì)映異構(gòu)體-1：t1＝1.47分鐘，對(duì)映異構(gòu)體-2：t2＝2.13分鐘。HRMS345.11623M+,C17H19N3O3S計(jì)算值345.11471。ESI-MSm/z：346.0[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δppm1.25(t,J＝7.29Hz,3H),1.58(d,J＝6.76Hz,3H),2.77-2.88(m,2H),3.96(s,3H),4.58(d,J＝5.04Hz,1H),4.71-4.75(m,1H),7.06(s,1H),7.14(d,J＝8HzHz,1H),7.6(d,J＝8Hz,1H),7.80(s,1H),8.61(s,1H),8.71(s,1H)。實(shí)施例27：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺在此使用實(shí)施例25中描述的通用Grignard加成反應(yīng)方法。經(jīng)手性HPLC(chiralpakIA-H柱，在SFC中20％MeOH.Flow80,壓力130)分離兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體，得到對(duì)映異構(gòu)體-1：t1＝5分鐘，對(duì)映異構(gòu)體-2：t2＝10分鐘。ESI-MSm/z：349.9[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.46(t,J＝8Hz,3H),1.79(d,J＝8Hz,3H),2.95-3.10(m,2H),4.65-4.70(m,1H),4.90-5.00(m,1H),7.74(d,J＝8Hz,1H),7.88(s,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.00(s,1H),8.85(s,1H),8.92(s,1H)。實(shí)施例28：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丁基)乙磺酰胺在此使用實(shí)施例25中描述的通用Grignard加成反應(yīng)方法。經(jīng)手性HPLC(ChiralpaKIA-H柱，庚烷-乙醇，v/v，60：40)分離兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體。對(duì)映異構(gòu)體-1：t1＝10分鐘，對(duì)映異構(gòu)體-2：t2＝16.9分鐘。ESI-MSm/z：378.2[M+H]+,1HNMR(400MHz,MeOD)：δ0.99(m,3H),1.17(m,3H),1.29-1.52(m,2H),1.73-1.91(m,2H),2.79-2.99(m,2H),4.56(m,1H),7.82(dd,J＝1.6,8Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝1.3Hz,1H),8.62(s,1H),8.80(d,J＝2Hz,1H)。實(shí)施例29：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺：步驟1(方法1)：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成在室溫將異丙醇鈦(IV)(0.365mL，1.245mmol)加入2-氯-4-(5-甲?；拎?3-基)芐腈(如在實(shí)施例23中所制備，步驟1；0.151g，0.622mmol)、乙磺酰胺(0.085g，0.778mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。將得到的混合液加熱至回流達(dá)4小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(5mL)中，并冷卻至-40℃。滴加環(huán)丙基溴化鎂(3.73mL，1.867mmol)，并將得到的混合液緩慢溫至室溫，并攪拌過夜。通過飽和的NH4Cl溶液淬滅后，將殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯-庚烷，v/v，40％-60％)純化，得到微黃色固體。步驟1(方法2)：N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成將5-溴煙醛(372mg，2mmol)、乙磺酰胺(273mg，2.500mmol)和異丙醇鈦(IV)(1172μl，4.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(25mL)中，并冷卻至-40℃。滴加環(huán)丙基溴化鎂(10mL，5.00mmol)的溶液，并將得到的混合液緩慢溫至-20℃，并在該溫度攪拌4小時(shí)。通過飽和的NH4Cl溶淬滅后液，過濾，用CH2Cl2萃取，將該溶液經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)純化，得到標(biāo)題產(chǎn)物，為油狀物(430mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,1H),0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.1-1.2(m,3H),2.55-2.75(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.51(brd,J＝4.8Hz,1H),7.73(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H)。步驟2(方法2)：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成將N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(5g，15.66mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈(如在實(shí)施例1、步驟1中所制備；4.13g，15.66mmol)、碳酸鈉(15.66mL，31.3mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.320g，0.392mmol)在DMF(100mL)中的混合液加熱至100℃達(dá)25分鐘。濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2中，并經(jīng)由Na2SO4墊過濾。將該溶液吸附于硅藻土上，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/庚烷,30％-50％-80％，v/v)純化，得到標(biāo)題化合物，為無色固體(5.0g)。經(jīng)手性HPLC(ChiralpakAD-H使用超臨界流體色譜法，25％甲醇，在65g/分鐘，使用超臨界CO2)進(jìn)行手性分離，得到對(duì)映異構(gòu)體1(S)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(保留時(shí)間＝3分鐘)，和對(duì)映異構(gòu)體2(R)-N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(保留時(shí)間＝4分鐘)。ESI-MSm/z：376.2[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.37-0.40(m,1H),0.51-0.55(m,1H),0.57-0.68(m,1H),0.70-0.77(m,1H),1.15-1.27(m,3H),2.70-2.88(m,2H),3.85(dd,J＝5Hz,9Hz,1H),4.68(d,J＝5Hz,1H),7.53(dd,J＝1.5Hz,8Hz,1H),7.67(d,J＝1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8Hz,1H),7.80(t,J＝2Hz,1H),8.67(d,J＝2Hz,1H),8.72(d,J＝2Hz,1H)。實(shí)施例30：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)甲磺酰胺：在室溫將異丙醇鈦(1.16mL，3.96mmol)加入2-氯-4-(5-甲?；?吡啶-3-基)-芐腈(480mg，1.98mmol)和甲磺酰胺(188mg，1.98mmol)在甲苯(15mL)中的混合液中。將得到的混合液回流2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(10mL)中，并冷卻至-40℃。滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，11.9mL，5.93mmol)的溶液，并將得到的混合液在-36℃攪拌1小時(shí)。通過加入飽和的NH4Cl溶液將該反應(yīng)淬滅。將得到的混合液過濾，并將有機(jī)層分離。濃縮后，將殘余物經(jīng)快速柱色譜(MeOH-CH2Cl2，v/v，0-3％純化)，得到N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)甲磺酰胺(351mg，49％)；ESI-MSm/z：362[M+1]+,1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.93(4H,s),3.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),1.35-1.30(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,1H),0.81-0.76(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.54-0.49(m,1H)。將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(ChiralpakIA-H柱，EtOH/庚烷，v/v，60/40)，得到對(duì)映異構(gòu)體1(第一個(gè)峰,t＝12.46分鐘),對(duì)映異構(gòu)體2(第二個(gè)峰,t＝17.09分鐘)。實(shí)施例31：N-((5-(4-氰基-3-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺：在此使用實(shí)施例25中描述的通用Grignard加成反應(yīng)方法。將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(ChiralpakAD-H，使用超臨界流體色譜法，15％MeOH：IPA(1：1)。ESI-MSm/z：372.2[M+H]+,1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.3-0.8(m,4H),1.20(m,1H),1.24(t,J＝7Hz,3H),2.72-2.86(m,2H),3.86(m,1H),3.96(s,3H),4.73(brS,1H),7.06(s,1H),7.15(dd,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.80(s,1H),8.64(s,1H),8.72(s,1H)。實(shí)施例32：N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺：步驟1：4-(5-甲?；?吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐腈的合成將4-溴-3-甲氧基-芐腈(400mg，1.88mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-吡啶-3-甲醛(440mg，1.88mmol)、PdCl2(PPh3)2(108mg，0.15mmol)和Na2CO3(在水中2M，1.88mL，3.77mmol)在1,4-二烷(8mL)中的混合液在100℃加熱1.5小時(shí)。在真空下濃縮后，將得到的殘余物經(jīng)快速柱色譜純化，得到標(biāo)題化合物(449mg，100％)，為白色固體；ESI-MSm/z：239[M+1]+。步驟2：N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺在室溫將異丙醇鈦(1.1mL，3.77mmol)加入4-(5-甲?；?吡啶-3-基)-3-甲氧基-芐腈(449mg，1.88mmol)和乙磺酰胺(226mg，2.07mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。將得到的混合液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(7mL)中，并在-40℃滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，18.8mL，9.42mmol)的溶液。將得到的混合液在-36℃攪拌1小時(shí)。將飽和的NH4Cl溶液加入該反應(yīng)混合液中。將得到的混合液用乙酸乙酯和鹽水稀釋，隨后過濾。將有機(jī)層分離，并濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(EtOAc/庚烷＝0-60％)，得到標(biāo)題化合物(182mg，26％收率)；ESI-MSm/z：372[M+1]；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.59(1H,d,J＝2.0Hz),8.57(1H,d,J＝2.0Hz),8.07(1H,t,J＝2.0Hz),7.54(1H,d,J＝7.6Hz),7.49(1H,s),7.45(1H,d,J＝7.6Hz),7.42(1H,d,J＝8.4Hz),3.89(3H,s),3.88(1H,d,J＝9.2Hz),3.01-2.88(2H,m),1.30-1.25(1H,m),1.25(1H,t,J＝7.2Hz),0.77-0.70(1H,m),0.64-0.54(2H,m),0.48-0.42(1H,m)將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(ChiralpakAD-H柱，EtOH/庚烷，v/v，50/50)，得到對(duì)映異構(gòu)體1(R)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(保留時(shí)間＝11.38分鐘)，和對(duì)映異構(gòu)體2(S)-N-((5-(4-氰基-2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(保留時(shí)間＝16.62分鐘)。實(shí)施例33：N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺：步驟1：2-氟-4-(5-甲?；?吡啶-3-基)-芐腈的合成將4-氰基-3-氟苯基硼酸(0.495g，3mmol)、5-溴煙醛(0.558g，3.00mmol)、碳酸鈉(在水中2M，3.00mL，6.00mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.053g，0.075mmol)在DMF(10mL)中的混合液加熱至95℃達(dá)3小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2-MeOH中，并與硅膠混合，并濃縮。經(jīng)快速柱色譜(MeOH-CH2Cl2，v/v，0.5％-1％)，得到無色固體(170mg)ESI-MSm/z：227[M+1]+。步驟2：N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)-甲基)乙磺酰胺的合成在室溫將異丙醇鈦(0.98mL，3.36mmol)加入2-氟-4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-芐腈(380mg，1.68mmol)和乙磺酰胺(183mg，1.68mmol)在甲苯(14mL)中的混合液中。將得到的混合液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(10mL)中，并在-40℃滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，16.8mL，8.40mmol)的溶液，并將得到的混合液在-36℃攪拌1小時(shí)。將飽和的NH4Cl溶液加入該反應(yīng)混合液中。將得到的混合液用乙酸乙酯和鹽水稀釋，隨后過濾。將有機(jī)層分離，濃縮，并經(jīng)快速柱色譜純化(10％MeOH/DCM＝0-30％)，得到標(biāo)題化合物(185mg，30％)；ESI-MSm/z：360[M+1]+,1HNMR(MeOD,400MHz)δppm8.85(1H,d,J＝2.0Hz),8.72(1H,d,J＝2.0Hz),8.25(1H,t,J＝2.0Hz),7.94(1H,d,J＝8.0Hz),7.82-7.77(2H,m),3.95(1H,d,J＝9.2Hz),3.89(3H,s),3.07-2.96(2H,m),1.34-1.29(1H,m),1.31(1H,t,J＝7.2Hz),0.81-0.76(1H,m),0.67-0.62(2H,m),0.55-0.51(1H,m)將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(ChiralpakIA-H,EtOH/庚烷，v/v，70/30)，得到對(duì)映異構(gòu)體-1(S)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(保留時(shí)間＝10.51分鐘)，和對(duì)映異構(gòu)體-2(R)-N-((5-(4-氰基-3-氟苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(保留時(shí)間＝18.59分鐘)。實(shí)施例34：N-((5-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺：步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成將5-溴煙醛(1.860g，10mmol)、乙磺酰胺(1.091g，10.00mmol)和異丙醇鈦(IV)(5.86mL，20.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(25mL)中，并冷卻至-40℃。滴加環(huán)丙基溴化鎂(50.0mL，25.00mmol)的溶液，并將得到的混合液緩慢溫至-20℃，并在該溫度攪拌4小時(shí)。用NH4Cl溶液淬滅后，過濾，并用CH2Cl2萃取，將該溶液經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到殘余物，將其經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)純化，得到標(biāo)題化合物(1.5g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ0.2-0.3(m,1H),0.4-0.5(m,1H),0.5-0.6(m,1H),0.6-0.7(m,1H),1.0-1.1(m,1H),1.1-1.2(m,3H),2.55-2.75(m,2H),3.6-3.7(m,1H),4.51(brd,J＝4.8Hz,1H),7.73(s,1H),8.42(s,1H),8.51(s,1H)。步驟2：N-((5-(4-氰基-2-氟苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成(通用Suzuki反應(yīng)方法2)將3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-芐腈(333mg，1.35mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(430mg，1.35mmol)、PdCl2(PPh3)2(77mg，0.10mmol)和Na2CO3(在水中2M，1.35mL，2.70mmol)在DMF(6mL)中的混合液在氮?dú)庀略?00℃加熱2小時(shí)。在真空下除去溶劑，并將殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(EtOAc/庚烷，v/v，0-50％)，得到標(biāo)題化合物(270mg，56％收率)；ESI-MSm/z：360[M+1]+.1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.72(1H,d,J＝2.0Hz),8.71(1H,d,J＝2.0Hz),8.17(1H,bs),7.83-7.75(3H,m),3.95(1H,d,J＝8.8Hz),3.52(3H,s),3.05-2.92(2H,m),1.32-1.28(1H,m),1.30(1H,t,J＝7.2Hz),0.80-0.76(1H,m),0.67-0.61(2H,m),0.52-0.48(1H,m)。將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(ChiralpakAS-H,EtOH/庚烷，v/v，30/70)，得到第一個(gè)峰(對(duì)映異構(gòu)體1,t＝9.68分鐘)，和第二個(gè)峰(對(duì)映異構(gòu)體2,t＝13.68分鐘)。實(shí)施例35：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)戊基)甲基)乙磺酰胺：步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)戊基)甲基)乙磺酰胺的合成將5-溴煙醛(930mg，5mmol)、乙磺酰胺(546mg，5.00mmol)和異丙醇鈦(IV)(2930μl，10.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)4小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(25mL)中，并冷卻至-40℃。滴加環(huán)戊基溴化鎂(2M在THF中，6.25mL，12.5mmol)的溶液，并歷經(jīng)4小時(shí)將得到的混合液緩慢溫至0℃。將該反應(yīng)用飽和的NH4Cl溶液淬滅。將該混合液過濾，分離，并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，并將殘余物經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-30％)純化，得到黃色油狀物(480mg)。ESI-MSm/z：348.9[M+1]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.13-1.80(m,7H),1.26(t,J＝7.4Hz,3H),1.97-2.05(m,1H),2.20-2.29(m,1H),2.67-2.92(m,2H),4.27(t,J＝8.8Hz,1H),5.59(brs,1H),7.87(s,1H),8.56(s,1H),8.68(s,1H)。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)戊基)甲基)乙磺酰胺的合成將2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-芐腈(205mg，0.77mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)戊基)甲基)乙磺酰胺(270mg，0.77mmol)、PdCl2(PPh3)2(45mg，0.06mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.97mL，1.94mmol)在DMF(4mL)中的混合液在100℃加熱2小時(shí)。在真空下除去溶劑。將殘余物溶于DCM中，并過濾。將DCM層濃縮，并經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/庚烷，v/v，0-50％)純化，得到標(biāo)題化合物(104mg，33％)；ESI-MSm/z：404[M+1]+；1HNMR(MeOD,400MHz)δ8.80(1H,d,J＝2.0Hz),8.61(1H,d,J＝2.0Hz),8.15(1H,t,J＝2.0Hz),8.01(1H,d,J＝1.6Hz),7.94(1H,d,J＝8.0Hz),7.82(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),4.29(1H,d,J＝10Hz),2.92-2.72(2H,m),2.34-2.27(1H,m),2.03-1.97(1H,m),1.77-1.53(6H,m),1.38-1.28(1H,m),1.15(1H,t,J＝7.2Hz)。實(shí)施例36：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)丙-2-磺酰胺步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)丙-2-磺酰胺的合成5-溴煙醛(0.930g，5mmol)、丙-2-磺酰胺(0.616g，5.00mmol)和異丙醇鈦(IV)(2.93mL，10.00mmol)在甲苯(20mL)中的混合液將加熱至回流達(dá)4小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(25mL)中，并冷卻至-40℃。滴加環(huán)丙基溴化鎂(25mL，12.50mmol)的溶液，并歷經(jīng)4小時(shí)將得到的混合液緩慢溫至0℃。用NH4Cl溶液淬滅后，過濾，并用CH2Cl2萃取，將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到殘余物，將其經(jīng)快速柱色譜(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％-35％)純化，得到黃色固體(1.1g)。ESI-MSm/z：335.0[M+1]+。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-丙-2-磺酰胺的合成將2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-芐腈(198mg，0.75mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)丙-2-磺酰胺(250mg，0.75mmol)、PdCl2(PPh3)2(43mg，0.06mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.94mL，1.88mmol)在DMF(6mL)中的混合液在100℃加熱2小時(shí)。濃縮后，將得到的殘余物溶于DCM中，并過濾。將濾液濃縮，并經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/庚烷，v/v，0-40％)純化，得到標(biāo)題化合物(195mg，67％)；ESI-MSm/z：390[M+1]+；1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.84(1H,s),8.71(1H,s),8.25(1H,s),8.05(1H,bs),7.98(1H,d,J＝8.0Hz),7.86(1H,d,J＝8.0Hz),3.97(1H,d,J＝9.2Hz),3.16-3.09(1H,m),1.37-1.33(1H,m),1.36(3H,d,J＝7.2Hz),1.29(3H,d,J＝7.2Hz),0.81-0.76(1H,m),0.66-0.63(2H,m),0.53-0.48(1H,m)；將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(ChiralPakIA-H,EtOH/庚烷，v/v，60/40)，得到第一個(gè)峰(對(duì)映異構(gòu)體1,t＝10.11分鐘)和第二個(gè)峰(對(duì)映異構(gòu)體2,t＝12.95分鐘)。實(shí)施例37：N-(環(huán)丙基(5-(2-甲氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺：將3-甲氧基苯基硼酸(48mg，0.31mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(100mg，0.31mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg，0.02mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.39mL，0.78mmol)在DMF(2mL)中的混合液在100℃加熱2小時(shí)。濃縮后，將得到的殘余物溶于DCM中，并過濾。將濾液濃縮，并經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/庚烷，v/v，0-40％)純化，得到標(biāo)題化合物(38mg，35％)；ESI-MSm/z：347[M+1]+.1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.75(1H,bs),8.61(1H,bs),8.17(1H,bs),7.46(1H,t,J＝8.0Hz),7.27(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),7.24(1H,t,J＝2.4Hz),7.05(1H,dd,J＝8.0,2.4Hz),3.94(1H,d,J＝9.2Hz),3.91(3H,s),3.03-2.89(2H,m),1.35-1.29(1H,m),1.29(3H,t,J＝7.2Hz),0.81-0.75(1H,m),0.676-0.60(2H,m),0.53-0.48(1H,m)實(shí)施例38：N-((5-(2-氯苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺：將2-氯苯基硼酸(24mg，0.16mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(50mg，0.16mmol)、PdCl2(PPh3)2(9mg，0.01mmol)和Na2CO3(在水中2M，0.16mL，0.32mmol)在DMF(1.5mL)中的混合液在100℃加熱2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于DCM中，并過濾。將濾液濃縮，并經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/庚烷，v/v，0-40％)純化，得到標(biāo)題化合物(12mg，23％)；ESI-MSm/z：351[M+1]+,1H-NMR(MeOD,400MHz)δ8.65(1H,d,J＝2.0Hz),8.55(1H,d,J＝2.0Hz),8.04(1H,t,J＝2.0Hz),7.61-7.58(1H,m),7.48-7.44(3H,m),4.29(1H,d,J＝8.8Hz),3.02-2.89(2H,m),1.34-1.28(1H,m),1.28(1H,t,J＝7.2Hz),0.80-0.75(1H,m),0.67-0.60(2H,m),0.51-0.47(1H,m)實(shí)施例39：N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺步驟1：4-(5-甲?；拎?3-基)芐腈的合成將4-氰基苯基硼酸(735mg，5.00mmol)、5-溴煙醛(930mg，5.000mmol)、碳酸鈉(5000μl，10.00mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(88mg，0.125mmol)在DMF(15mL，干燥)中的混合液加熱至120℃達(dá)3小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于CH2Cl2-MeOH中，與硅膠混合，并濃縮。經(jīng)快速柱色譜(MeOH-CH2Cl2，v/v，0％-1％)純化，得到4-(5-甲酰基吡啶-3-基)芐腈，為無色固體(550mg)1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.55(d,J＝8.57Hz,2H),7.82(d,J＝8.57Hz,2H),8.36(s,1H),9.08(d,J＝2Hz,1H),9.12(d,J＝2Hz,1H),10.21(s,1H)。步驟2：N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成在室溫將異丙醇鈦(0.70mL，2.40mmol)加入4-(5-甲酰基-吡啶-3-基)-芐腈(250mg，1.20mmol)和乙磺酰胺(144mg，1.32mmol)在甲苯(10mL)中的混合液中。將得到的混合液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(10mL)中，并冷卻至-40℃。滴加c-PrMgBr(0.5M在THF中，12.0mL，6.00mmol)，并將得到的混合液在-36℃攪拌1小時(shí)。然后將飽和的NH4Cl溶液加入該反應(yīng)混合液中。將得到的溶液用乙酸乙酯和鹽水稀釋。將該混合液過濾，并將有機(jī)層分離。濃縮后，將殘余物經(jīng)快速柱色譜(MeOH/DCM，v/v，0-3％)純化，得到N-((5-(4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(210mg，51％)；ESI-MSm/z：342[M+1]+,1H-NMR(MeOD,400MHz)d8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(t,J＝2.0Hz,1H),7.92(s,4H),3.96(d,J＝9.2Hz,1H),3.06-2.93(m,2H),1.35-1.31(m,1H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H),0.81-0.76(m,1H),0.67-0.61(m,2H),0.54-0.49(m,1H)；經(jīng)手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體(ChiralpakIA-H,EtOH/庚烷，v/v，70/30)，得到第一個(gè)峰(對(duì)映異構(gòu)體1,t＝10.20分鐘)和第二個(gè)峰(對(duì)映異構(gòu)體2,t＝15.99分鐘)。實(shí)施例40：N-(2-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺步驟1：N-(2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺的合成將1-(5-溴-吡啶-3-基)-乙酮(200mg，1.000mmol)、乙磺酰胺(136mg，1.250mmol)和異丙醇鈦(IV)(586μl，2.0mmol)在甲苯(20mL)中的混合液加熱至回流達(dá)8小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(5mL)中。在-50℃滴加甲基溴化鎂(1000μl，3.00mmol)的溶液。歷經(jīng)2小時(shí)的時(shí)間將得到的混合液緩慢溫至室溫。將該混合液在該溫度攪拌過夜，并用NH4Cl溶液淬滅。過濾后，用CH2Cl2洗滌，并濃縮，將殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(乙酸乙酯/庚烷，v/v，10％至50％)，得到黃色油狀物(35mg)。ESI-MSm/z：309.1[M+1]+,保留時(shí)間＝1.22分鐘。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.43(t,J＝7.4Hz,3H),1.84(s,6H),2.98(q,J＝7.4Hz,2H),5.07(brs,1H),8.04(s,1H),8.66(s,1H),8.77(s,1H)。步驟2：N-(2-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺的合成將N-(2-(5-溴吡啶-3-基)丙-2-基)乙磺酰胺(30mg，0.098mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈(27.0mg，0.103mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(1.994mg，2.441μmol)和碳酸鈉(98μl，0.195mmol)在DMF(10mL)中的混合液加熱至100℃過夜。濃縮后，將殘余物經(jīng)柱(MeOH-CH2Cl2，v/v，10-20％)純化，得到標(biāo)題化合物，為油狀物(1mg)。ESI-MSm/z：[M+1]+364.0,保留時(shí)間＝1.40分鐘。1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.31(t,J＝7.37Hz,3H),1.76(s,6H),2.86-2.91(m,2H),4.54(brs,1H),7.52(dd,J＝1.7,8Hz,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(d,J＝8Hz,1H),7.95(t,J＝2.2Hz,1H),8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.2Hz,1H)。實(shí)施例41-53：用于N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺和烴基硼酸/酯之間的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的通用方法。在每個(gè)微波用小瓶中，將N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(63μmol，1當(dāng)量)溶于DMF：H2O(600μl：100μl)中。然后，加入Na2CO3(125μmol，2當(dāng)量)和一份烴基硼酸(69μmol，1.1當(dāng)量)。向該攪拌的混合液中加入Pd(PPh3)2Cl2(1.25μmol，0.02當(dāng)量)。使用BiotageInitiatorTM在密封容器在微波下在150℃加熱10分鐘進(jìn)行該反應(yīng)(預(yù)攪拌：10秒，吸收水平：非常高)。然后將該混合液冷卻至室溫，將Pd催化劑過濾掉。將該混合液用甲醇稀釋，并將粗制產(chǎn)物經(jīng)制備型LC-MS(溶劑1：水0.1％TFA，溶劑2：甲醇0.1％TFA)直接純化。將分離的產(chǎn)物通過LC-MS鑒定。實(shí)施例66：N-((5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺步驟1：6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成將微波燒瓶中裝入氯化銅(I)(1.87g，18.95mmol)、碘化銅(I)(0.36g，1.895mmol)和6-溴-1-甲基-苯并咪唑(2.00g，9.48mmol)，并將該瓶用氮?dú)鉀_洗。加入NMP(18mL)。將該燒瓶在微波輻照下加熱至200℃達(dá)1.5小時(shí)。將該混合液用乙酸乙酯(1.5L)稀釋，并加入9：1的飽和的氯化銨-氫氧化銨水溶液(0.25L)。將該混合液劇烈攪拌15分鐘，并經(jīng)由硅藻土過濾。將兩相分離，并將有機(jī)相用水(0.2L*5)洗滌。將合并的有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到濕的淡棕色固體，其混有NMP雜質(zhì)。將固體再溶于乙酸乙酯中，并用水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。ESI-MS：m/z167.1,(M+H)+。步驟2：6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑的合成將裝有6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(2g，12mmol)在THF(100mL)中的溶液的燒瓶冷卻至-78℃，并滴加1.8M在THF/己烷類/乙苯中的LDA(9.34mL，16.81mmol)，并將該混合液在-78℃攪拌1小時(shí)。滴加1,2-二碘乙烷(3.72g，13.2mmol)在THF(50mL)中的溶液，并將該混合液在-78℃攪拌1小時(shí)。加入水(0.3mL)，隨后加入硅膠(20g)，并將該混合液在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜用在庚烷中的EtOAc(v/v，10至50％)洗脫純化，得到6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.76(s,3H)7.19(dd,J＝8.59,2.02Hz,1H)7.58(d,J＝8.59Hz,1H)7.78(d,J＝2.02Hz,1H)。步驟3：5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)煙醛的合成將燒瓶中裝入6-氯-2-碘-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(627mg，2.145mmol)、DMF(10mL)、2M碳酸鈉水溶液(2.145mL，4.29mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)煙醛(1g，4.29mmol)。將氮?dú)馔ㄈ朐摶旌弦褐羞_(dá)10分鐘，并加入聚合物結(jié)合的Pd(PPh3)4(1.19g，0.107mmol)。將該混合液在微波輻照下加熱至160℃達(dá)30分鐘。將該混合液經(jīng)由硅藻土薄墊過濾，將其用EtOAc(100mL)洗滌。將濾液傾入水(200mL)中，并用EtOAc(500mL)萃取。將有機(jī)相用水(50mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜用20至100％在庚烷中的EtOAc洗脫純化，得到5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)煙醛。ESI-MS：m/z272.1(M+H)+。步驟4：N-((5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)乙磺酰胺的合成將燒瓶中裝入5-(6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)煙醛(100mg，0.368mmol)、乙磺酰胺(80mg，0.736mmol)和甲苯(3mL)，并滴加異丙醇鈦(157mg，0.552mmol)。將該混合液在120℃攪拌過夜。將該混合液在真空下濃縮，并將殘余物溶于DCM(20mL)和MeOH(20mL)中，并在0℃加入NaBH4(0.0557g，1.47mmol)。將該混合液在0℃攪拌30分鐘。加入水(1mL)，并將該混合液攪拌5分鐘。加入DMF(5mL)，并將該混懸液過濾。將濾液經(jīng)XbridgeRP18用20至70％的ACN-水梯度洗脫純化，得到標(biāo)題化合物。HRMS：(ESI)m/z365.0839[(M+H)+C16H18ClN4O2S計(jì)算值365.0834]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21(t,J＝7.33Hz,3H)3.06(q,J＝7.33Hz,2H)3.92(s,3H)4.33(s,2H)7.30(dd,J＝8.46,2.15Hz,1H)7.73(d,J＝8.59Hz,1H)7.77(s,1H)7.86(d,J＝2.02Hz,1H)8.25(t,J＝2.02Hz,1H)8.72(d,J＝2.02Hz,1H)8.97(d,J＝2.27Hz,1H)。實(shí)施例67：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺步驟1：6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的合成在0℃向6-氯-7-氮雜吲哚(1.00g，6.55mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.524g，13.11mmol)，并將該混合液在0℃攪拌20分鐘。在0℃加入碘代甲烷(0.512mL，8.19mmol)，并將該混合液溫至室溫，并攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)停止，用水淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌。然后將其經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到1.01g的所需產(chǎn)物，為棕色油狀物。ESI-MS：m/z167.0(M+H)+步驟2：6-氯-N-甲基-7-氮雜吲哚-2-硼酸的合成在-78℃向6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.02g，6.12mmol))在THF(60mL)中的溶液中加入1.7M在戊烷中的t-BuLi(9.00mL，15.31mmol)，并將該混合液在-78℃攪拌2小時(shí)。在-78℃加入硼酸三甲酯(1.026mL，9.18mmol)，并將該混合液溫至室溫，并在室溫?cái)嚢柽^夜。加入水(2mL)，并將該混合液在真空下濃縮。將固體在高真空下過夜，得到2.1g的6-氯-N-甲基-7-氮雜吲哚-2-硼酸。ESI-MS：m/z211.1(M+H)+步驟3：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛的合成在氮?dú)庀孪蛟诙?40mL)中的6-氯-N-甲基-7-氮雜吲哚-2-硼酸(1.00g，4.75mmol)中加入5-溴-3-吡啶甲醛(0.589g，3.17mmol)、Na2CO3水溶液(2M，4.75mL，9.50mmol)和聚合物結(jié)合的Pd(PPh3)4(1.760g，0.158mmol)。將該反應(yīng)混合液在85℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫。將固體過濾，并將沉淀用甲醇徹底洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到棕色油狀物。將粗品經(jīng)硅膠快速色譜使用DCM-MeOH(90-10，v/v)純化，得到純品產(chǎn)物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛，為固體。ESI-MS：m/z272.1(M+H)+步驟4：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺的合成將25mL燒瓶中裝入5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛(91mg，0.335mmol)、乙磺酰胺(73.1mg，0.670mmol)和甲苯(5mL)。滴加異丙醇鈦(IV)(0.147mL，0.502mmol)。將該混合液在120℃攪拌過夜。將該混合液在真空下濃縮。將殘余物溶于DCM(5mL)和MeOH(5mL)中，并在0℃加入硼氫化鈉(50.7mg，1.340mmol)。將該混合液在0℃攪拌30分鐘。加入水(1mL)，并將該混合液攪拌5分鐘，然后在真空下濃縮。加入DMF(5mL)，并將該混懸液過濾。將濾液經(jīng)XbridgeRP18用5至95％ACN-水梯度洗脫純化，得到乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺。ESI-MS：m/z365.2(M+H)+1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.38(t,J＝7.3Hz,2H),3.23(q,J＝7.4Hz,2H),4.08-4.17(m,2H),4.59(dd,J＝8.8,7.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),7.53(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(t,J＝2.1Hz,1H),8.40(d,J＝2.5Hz,1H),8.56(d,J＝2.0Hz,2H)HRMS：(ESI)m/z365.08373[(M+H)+C16H17ClN4O2S計(jì)算值365.08335]。實(shí)施例68：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺步驟1：2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺的合成將100mL圓底燒瓶中裝入2-氯-4-氨基吡啶(3.0g，23.34mmol)、醋酸鈉(11.49g，140mmol)和乙酸(60mL)。加入一氯化碘(3.98g，24.50mmol)，并將該反應(yīng)混合液在60℃攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并用1N飽和的亞硫酸氫鈉溶液淬滅，并用DCM萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將粗品經(jīng)硅膠快速色譜使用95-5的DCM-MeOH純化。得到2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺，為白色固體。ESI-MS：m/z255.0(M+H)+步驟2：5-乙炔基-煙酸甲酯的合成在氮?dú)庀孪蛟赥EA(50mL)中的5-溴煙酸甲酯(3.0g，13.89mmol)中加入乙炔基三甲基硅烷(5.83mL，41.7mmol)、碘化銅(I)(0.132g，0.694mmol)和雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.487g，0.694mmol)。將該反應(yīng)混合液在50℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并過濾以除去固體。將沉淀用乙酸乙酯徹底洗滌。然后將濾液用水洗滌兩次，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到黑色固體。推測(cè)100％轉(zhuǎn)化，進(jìn)行下一個(gè)步驟以除去TMS。將該粗品溶于MeOH(50mL)中，并向其中加入碳酸鉀(0.480g，3.47mmol)。將該反應(yīng)混合液攪拌30分鐘。將固體過濾掉，將濾液在真空下濃縮。將粗品經(jīng)硅膠快速色譜使用90-10的DCM-MeOH純化，得到純品產(chǎn)物5-乙炔基-煙酸甲酯，為淺黃色固體。ESI-MS：m/z162.1(M+H)+步驟3：5-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-煙酸甲酯的合成將用N2沖洗過的250mL圓底燒瓶裝入2-氯-5-碘-吡啶-4-基胺(1.00g，3.93mmol)、5-乙炔基-煙酸甲酯(0.633g，3.93mmol)、碘化銅(I)(0.037g，0.196mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.138g，0.196mmol)和三乙胺(50mL)。將該反應(yīng)混合液在100℃攪拌3小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，過濾，并將沉淀用乙酸乙酯徹底洗滌。將濾液用水洗滌兩次。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到粗制產(chǎn)物5-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-煙酸甲酯，為棕色固體，將其未經(jīng)任何純化地用于下一個(gè)步驟。ESI-MS：m/z288.0(M+H)+步驟4：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-煙酸甲酯的合成向在NMP(15mL)中的5-(4-氨基-6-氯-吡啶-3-基乙炔基)-煙酸甲酯(0.950mg，3.30μmol)中加入KOtBu(1.112mg，9.91μmol)，并將該反應(yīng)混合液放置在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)混合液冷卻至0℃，并加入碘代甲烷(0.619μl，9.91μmol)。將該反應(yīng)混合液攪拌30分鐘。將該反應(yīng)用水淬滅，并用乙酸乙酯萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水洗滌三次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮，得到所需產(chǎn)物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-煙酸甲酯，為棕色油狀物，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一個(gè)步驟。ESI-MS：m/z302.0(M+H)+步驟5：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇的合成在0℃向在THF(10mL)中的5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-煙酸甲酯(0.780g，2.59mmol)中加入LAH(5.17mL，5.17mmol)。將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?5分鐘。將該反應(yīng)混合液用水(1mL)淬滅，然后用2NNaOH溶液(2mL)洗滌，并用DCM萃取兩次。將有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將粗品經(jīng)硅膠快速色譜使用90-10的DCM-MeOH純化，得到5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇，為淺黃色固體。ESI-MS：m/z274.1(M+H)+步驟6：5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛的合成向在二烷(5ml)中的5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇(128mg，0.468mmol)中加入二氧化錳(407mg，4.68mmol)。將該反應(yīng)混合液回流過夜。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，并經(jīng)由硅藻土過濾。將硅藻土層用MeOH徹底洗滌。將濾液在真空下濃縮，得到純品產(chǎn)物5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-甲醛，為黃色固體。ESI-MS：m/z272.0(M+H)+步驟7：乙磺酸[5-(6-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基)-吡啶-3-基甲基]-酰胺的合成在此使用與實(shí)施例55類似的方法。ESI-MS：m/z365.1(M+H)+1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.38(t,J＝7.5Hz,3H),3.15(q,J＝7.3Hz,3H),3.83(s,3H),4.44(s,2H),6.91(s,1H),7.66(s,1H),8.14(t,J＝1.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.69(d,J＝2.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H)HRMS：(ESI)m/z365.08448[(M+H)+C16H17ClN4O2S計(jì)算值365.08338]。實(shí)施例69：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺的合成在室溫將碘代甲烷(0.059mL，0.940mmol)加入N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(200mg，0.627mmol)和碳酸鉀(130mg，0.940mmol)在DMF(6mL)中的混合液中。將得到的混合液在60℃加熱24小時(shí)。將該反應(yīng)混合液用EtOAc和水稀釋，并將該混合液用H2O和鹽水洗滌。將有機(jī)層分離，并經(jīng)無水Na2SO4干燥。過濾，并濃縮后，將殘余物經(jīng)快速柱色譜純化，得到32mg的N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺。ESI-MS：m/z334.9(M+H)+。步驟2：N-((5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基乙磺酰胺的合成在此使用與實(shí)施例34中類似的Suzuki偶聯(lián)條件。ESI-MS：m/z390.1(M+H)+；1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.44-0.50(m,1H),0.61-0.67(m,1H),0.79-0.91(m,2H),1.35(t,J＝7.6Hz,3H),1.60-1.69(m,1H),2.86(s,3H),3.19(q,J＝7.6Hz,2H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝8Hz,1H),8.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(t,J＝1.6Hz,1H),8.79(d,J＝1.6Hz,1H),8.82(d,J＝1.6Hz,1H)。實(shí)施例70：2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-芐腈步驟1：3-溴-5-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基甲基)-吡啶的合成將40mL閃爍瓶中裝入1,1-二氧代-異噻唑烷(115mg，0.949mmol)和DMF(3mL)。將該反應(yīng)混合液冷卻至0℃，并加入氫化鈉(95mg，2.373mmol)。將該反應(yīng)混合液放置在室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后加入3-溴-5-(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(277mg，1.139mmol)。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后用水淬滅，并用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將粗品經(jīng)硅膠快速色譜使用庚烷-乙酸乙酯(60-40，v/v)純化，得到3-溴-5-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基甲基)-吡啶，為無色油狀物。MS(ESI)m/z292.9(M+H)+步驟2：2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-芐腈的合成向在DMF(4mL)中的2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-芐腈(217mg，0.824mmol)中加入3-溴-5-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基甲基)-吡啶(200mg，0.687mmol)和2M碳酸鈉水溶液(0.687mL，1.374mmol)。將該反應(yīng)混合液用氮?dú)鉀_洗并抽真空三次，隨后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(28.0mg，0.034mmol)。將該反應(yīng)混合液在100℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合液冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，并用水洗滌三次。將有機(jī)層分離，經(jīng)硫酸鈉干燥，并在真空下濃縮。將該粗品溶于DMF(5mL)中，并使用XbridgeC18用10至100％ACN-水洗脫純化，得到2-氯-4-[5-(1,1-二氧代-異噻唑烷-2-基甲基)-吡啶-3-基]-芐腈，為白色固體。HRMS：(ESI)m/z348.0575[(M+H)+C16H14ClN3O2S計(jì)算值348.0573]。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm2.33-2.47(m,2H),3.24-3.33(m,4H),4.37(s,2H),7.87(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝1.5Hz,1H),8.22(t,J＝2.1Hz,1H),8.68(d,J＝2.0Hz,1H),8.87(d,J＝2.3Hz,1H)。實(shí)施例71：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-乙基-酰胺將40mL閃爍瓶中裝入乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-酰胺(0.075g，0.200mmol)和DMF(3mL)。將該反應(yīng)混合液冷卻至0℃，并加入氫化鈉(0.012g，0.299mmol)。將該反應(yīng)混合液放置在室溫?cái)嚢?0分鐘，隨后加入碘乙烷(0.050g，0.319mmol)。將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢柽^夜。將該反應(yīng)用水(0.5mL)淬滅，并過濾。將濾液溶于DMF(3mL)中，并使用XbridgeC18用10至100％ACN-水洗脫純化，得到純品產(chǎn)物乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-乙基-酰胺，為白色固體。HRMS：(ESI)m/z404.1190[(M+H)+C20H22ClN3O2S計(jì)算值404.1199]。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.52-0.68(m,1H),0.71-0.82(m,1H),0.91-1.05(m,2H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.43(t,J＝7.5Hz,3H),1.60-1.88(m,1H),3.28(q,J＝7.3Hz,2H),3.39-3.51(m,1H),3.55-3.66(m,1H),4.32(d,J＝10.6Hz,1H),7.93(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.5Hz,1H),8.87(s,1H),9.04(d,J＝1.8Hz,1H),9.14(d,J＝1.8Hz,1H)。依據(jù)實(shí)施例71中描述的方法制備實(shí)施例72-74實(shí)施例72：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-(3-甲基-丁基)-酰胺HRMS：(ESI)m/z446.1660[(M+H)+C23H28ClN3O2S計(jì)算值446.1669]。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.56-0.69(m,1H),0.72-0.82(m,1H),0.87(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(d,J＝6.3Hz,3H),0.93-1.08(m,2H),1.32-1.40(m,1H),1.43(t,J＝7.3Hz,3H),1.50-1.62(m,2H),1.67-1.80(m,1H),3.28(q,J＝7.3Hz,2H),3.37-3.44(m,1H),3.54-3.60(m,1H),4.31(d,J＝10.4Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.85(s,1H),9.04(d,J＝1.8Hz,1H),9.13(d,J＝2.0Hz,1H)。實(shí)施例73：({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-乙磺?；?氨基)-乙酸甲酯HRMS：(ESI)m/z448.1088[(M+H)+C21H22ClN3O4S計(jì)算值448.1098]。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.55-0.60(m,1H),0.76-0.81(m,1H),0.87-0.91(m,2H),1.38(t,J＝7.3Hz,3H),1.54-1.61(m,1H),3.34(q,J＝7.3Hz,2H),3.66(s,3H),4.27(d,J＝18.7Hz,1H),4.36(d,J＝10.4Hz,1H),4.38(d,J＝18.7Hz,1H),7.92(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,1H),8.14(d,J＝1.5Hz,1H),8.94-8.96(m,1H),9.05(d,J＝2.0Hz,1H),9.09(d,J＝2.0Hz,1H)實(shí)施例74：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-異丁基-酰胺HRMS：(ESI)m/z432.1503[(M+H)+C22H26ClN3O2S計(jì)算值432.1512]。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.38-0.56(m,1H),0.71-0.80(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,3H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H),0.92-1.01(m,2H),1.42(t,J＝7.5Hz,3H),1.70-1.88(m,2H),3.11(dd,J＝14.3,8.7Hz,1H),3.19-3.29(m,2H),3.36-3.37(m,1H),4.25(d,J＝10.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),8.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.62(s,1H),8.97(d,J＝4.3Hz,2H)。實(shí)施例75：乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-(2-羥基-乙基)-酰胺將40mL閃爍瓶中裝入在THF(5mL)中的({[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-乙磺?；?氨基)-乙酸甲酯(130mg，0.290mmol)。將該反應(yīng)混合液冷卻至-78℃，并加入氫化鋁鋰(1M在THF中，0.726mL，0.726mmol)。將該反應(yīng)混合液放置在-78℃攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)用水(1mL)淬滅，溫至室溫，并在真空下濃縮。將該粗品溶于DMSO(4mL)中，并使用XbridgeC18用10至100％ACN-水洗脫純化，得到乙磺酸{[5-(3-氯-4-氰基-苯基)-吡啶-3-基]-環(huán)丙基-甲基}-(2-羥基-乙基)-酰胺，為白色固體。HRMS：(ESI)m/z420.1130[(M+H)+C20H22ClN3O3S計(jì)算值420.1148]。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.48-0.59(m,1H),0.70-0.79(m,1H),0.85-1.02(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H),1.66-1.79(m,1H),3.29(q,J＝7.3Hz,2H),3.41-3.49(m,1H),3.54-3.63(m,2H),3.63-3.71(m,1H),4.27(d,J＝10.4Hz,1H),7.87(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),8.41(t,J＝1.9Hz,1H),8.85(d,J＝2.0Hz,1H),8.89(d,J＝2.0Hz,1H)實(shí)施例76：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)乙磺酰胺步驟1：2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯的合成在0℃向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸(5g，23.14mmol)在MeOH(100mL)中的混懸液中加入亞硫酰二氯(1.858mL，25.5mmol)，并將該混合液在0℃攪拌2小時(shí)。將該混合液在真空下濃縮，再溶于DCM(100mL)和MeOH(10mL)中，并加入飽和的在水(5mL)中的NaHCO3，隨后加入NaHCO3(10g)。向該混合液中加入硅膠(10g)，并將該混合液濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜用0-50％EtOAc-庚烷洗脫純化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.64(s,3H),3.80(s,2H),8.01(dd,J＝2.0Hz,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H)。步驟2：1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯的合成向2-(5-溴吡啶-3-基)乙酸甲酯(4.8g，20.86mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入60％在油狀物中的NaH(1.1g，45.9mmol)，并將該混合液在0℃攪拌15分鐘。加入1,2-二溴乙烯(3.92g，20.86mmol)在DMF(20mL)中的溶液，并將該混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。依次加入另外的兩批60％在油狀物中的NaH(200和450mg)，直至轉(zhuǎn)化完成。將該混合液傾入EtOAc(1L)中，并用水(60mL)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，并在真空下濃縮，得到油狀物將其未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一個(gè)步驟中。步驟3：1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸鉀的合成向1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(1g，3.9mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入90％KOTMS(0.557g，3.9mmol)，并將該混合液在室溫?cái)嚢柽^夜。將該混合液過濾，并用THF洗滌，得到1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸鉀。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.63-0.69(m,2H),1.09-1.15(m,2H),7.79-7.80(m,1H),8.34-8.37(m,2H)。步驟4：1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸的合成向1-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸鉀(28mg，0.1mmol)、2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈(26mg，0.1mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(4.08mg，5.0μmol)在DMF(1mL)中的混懸液中加入2MNa2CO3(0.1mL，0.2mmol)，并將該混合液加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。將該混合液濃縮，并經(jīng)硅膠色譜用0-10％MeOH-DCM梯度洗脫純化，得到1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸。MS：(ESI)m/z299.0,301.0(M+H)+。步驟5：4-(5-(1-氨基環(huán)丙基)吡啶-3-基)-2-氯芐腈的合成向1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸(900mg，3.01mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入TEA(0.63mL，4.52mmol)和疊氮磷酸二苯酯(0.977mL，4.52mmol)，并將該混合液加熱至100℃達(dá)4小時(shí)。然后將該混合液冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將殘余物再溶于THF(100mL)中，并加入KOtBu(2.03g，18.08mmol)在THF(40mL)中的溶液。將該混合液在0℃攪拌1小時(shí)。然后將該混合液溫至室溫過夜。加入硅膠(10g)，并將該混合液在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜用0-10％MeOH-DCM梯度洗脫純化，得到4-(5-(1-氨基環(huán)丙基)吡啶-3-基)-2-氯芐腈。m/z270.0,272.0(M+H)+。步驟6：N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)乙磺酰胺的合成在室溫向4-(5-(1-氨基環(huán)丙基)吡啶-3-基)-2-氯芐腈(70mg，0.26mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加TEA(0.109mL，0.779mmol)和EtSO2Cl(74μL,0.779mmol)，并將該混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合液在真空下濃縮，再溶于DMF(3mL)中，并過濾。將濾液經(jīng)XbridgePhenyl，隨后經(jīng)XbridgeC18，用20-80％ACN-水梯度洗脫純化，得到N-(1-(5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)乙磺酰胺。HRMS：(ESI)m/z362.0712[(M+H)+C17H16ClN3O2S計(jì)算值362.0725]。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.28(t,J＝7.3Hz,3H),1.32-1.38(m,2H),1.49-1.54(m,2H),2.90(q,J＝7.4Hz,2H),7.60(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),8.01(t,J＝2.3Hz,1H),8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H)。實(shí)施例77：N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(LHV599)步驟1：N-(環(huán)丙基亞甲基)甲磺酰胺的合成向環(huán)丙甲醛(0.374mL，5mmol)和甲磺酰胺(0.523g，5.5mmol)在甲苯(15mL)中的溶液中加入異丙醇鈦(IV)(2.93mL，10mmol)，并將該混合液加熱至100℃達(dá)1天。將該混合液冷卻至室溫，并在真空下濃縮。將殘余物置于高真空下達(dá)30分鐘，得到雙相混合物。棄去上層。將殘余物未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。步驟2：N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺的合成在-78℃向DIPA(1.71mL，12mmol)在THF(50mL)中的溶液中加入1.6MBuLi(7.5mL，12.0mmol)，并將該混合液在-78℃攪拌2小時(shí)。在-78℃將LDA溶液用管導(dǎo)入至3-溴-4-氯吡啶(2.117g，11mmol)在THF(50mL)中的溶液中，并將該混合液在-78℃攪拌1小時(shí)。加入N-(環(huán)丙基亞甲基)甲磺酰胺(10mmol，粗制混合物)在THF(50mL)中的溶液，并將該混合液在-78℃攪拌1小時(shí)。加入MeI(0.625mL，10mmol)在THF(10mL)中的溶液，并將該混合液溫至室溫，并攪拌過夜。加入水(0.5mL)，并將該混合液在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)硅膠色譜用0-50％EtOAc-庚烷梯度洗脫純化，得到N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺。MS(ESI)：m/z353.0,355.0(M+H)+。步驟3：N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺的合成向N-((5-溴-4-氯吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(1.03g，2.9mmol)和2-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈(2.29g，8.7mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(118mg，0.145mmol)和2M在水中的Na2CO3(2.9mL，5.8mmol)，并將該混合液加熱至85℃達(dá)7小時(shí)。將該混合液冷卻至室溫，傾入水(100mL)中，用EtOAc(200mL*3)萃取，用水(20mL*3)洗滌，并經(jīng)Na2SO4干燥。將該混合液經(jīng)硅膠色譜用0-50％EtOAc-庚烷梯度洗脫純化，得到N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺。MS(ESI)：m/z410.1,412.1(M+H)+。步驟4：2-氯-4-(4-環(huán)丙基-3-甲基-2,2-二氧代-1,2,3,4-四氫-2-硫雜-3,6-二氮雜-萘-8-基)-芐腈的合成向N-((4-氯-5-(3-氯-4-氰基苯基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)-N-甲基甲磺酰胺(51mg，0.124mmol)在THF(10mL)和DMSO(0.1mL)中的溶液中加入1M在THF中的KOtBu(0.37mL，0.37mmol)，并將該混合液在微波輻照下加熱至65℃達(dá)10分鐘。將該混合液用MeOH(2mL)淬滅，并濃縮。將殘余物經(jīng)XbridgeC18用20-100％ACN-水洗脫純化，得到2-氯-4-(4-環(huán)丙基-3-甲基-2,2-二氧代-1,2,3,4-四氫-2-硫雜-3,6-二氮雜-萘-8-基)-芐腈HRMS：(ESI)m/z374.0731[(M+H)+C18H16ClN3O2S計(jì)算值374.0725]。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm-0.79--0.69(m,1H),0.12-0.21(m,1H),0.29-0.41(m,2H),0.99-1.11(m,1H),2.86(s,3H),3.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.71-4.84(m,2H),7.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,1H),8.57(d,J＝5.1Hz,1H)。實(shí)施例78：N-((5-(6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺步驟1：6-溴-2-萘甲酰胺的合成將6-溴-2-萘甲酸(2g，7.97mmol)在亞硫酰二氯(13.28ml)中在70℃攪拌16小時(shí)。在真空下濃縮后，將殘余物再稀釋于CH2Cl2中，并再次濃縮。向該?；戎虚g體中加入在MeOH中的氨(7M，13.66ml，96mmol)，并將該混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。然后將該混合液濃縮。將殘余物溶于AcOEt中，過濾，用AcOEt清洗，然后經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。分離標(biāo)題化合物(1.802g，90％)，為米黃色固體。LC-MS(M+1)251.9,t＝1.34分鐘。步驟2：6-溴-2-萘甲腈的合成在0℃向在二烷(8.00ml)中的6-溴-2-萘甲酰胺(1g，4.00mmol)中加入吡啶(0.647ml，8.00mmol)，然后滴加TFAA(0.621ml，4.40mmol)。將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合液用H2O淬滅，并用EtOAc萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將標(biāo)題化合物(653mg，70％)分離，為米黃色固體，并未經(jīng)處理用于下一步驟。步驟3：6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2-萘甲腈的合成將6-溴-2-萘甲腈(653mg，2.81mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(857mg，3.38mmol)、醋酸鉀(552mg，5.63mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(115mg，0.141mmol)在1,4-二烷(9.379mL)中的混合液加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。將該混合液濃縮，并將殘余物經(jīng)由Biotage(0-10％EtOAc/庚烷；SNAP50柱)純化，得到標(biāo)題化合物(466mg，59％)，為米黃色固體。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δppm1.33(s,12H)7.53(dd,J＝8.53,1.58Hz,1H)7.80(d,J＝8.27Hz,1H)7.83-7.92(m,2H)8.15(s,1H)8.32(s,1H)。步驟4：N-((5-(6-氰基萘-2-基)吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺的合成將6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)-2-萘甲腈(335mg，1.200mmol)、N-((5-溴吡啶-3-基)(環(huán)丙基)甲基)乙磺酰胺(319mg，1mmol)、在水中的碳酸鈉(2M)(1.000mL，2.000mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(40.8mg，0.050mmol)在DMF(4.000mL)中的混合液加熱至100℃達(dá)30分鐘。將該混合液用飽和的NaHCO3水溶液淬滅，并用EtOAc萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物經(jīng)由Biotage(10-100％EtOAc/庚烷；SNAP25柱)純化，得到標(biāo)題化合物(106mg，27％)，為白色固體1HNMR(400MHz,MeOD)δppm0.43-0.55(m,1H)0.56-0.69(m,2H)0.69-0.83(m,1H)1.28(t,J＝7.36Hz,3H)1.25-1.39(m,1H)2.82-3.10(m,2H)3.95(d,J＝9.09Hz,1H)7.73(dd,J＝8.53,1.45Hz,1H)8.00(dd,J＝8.59,1.71Hz,1H)8.15(s,1H)8.17(s,1H)8.28-8.35(m,2H)8.44(s,1H)8.65(d,J＝2.02Hz,1H)8.90(d,J＝2.08Hz,1H)。LC-MS(M+1)392.2。將對(duì)映異構(gòu)體經(jīng)手性HPLC分離(IA21x250mm，流速：14mL/min,60％庚烷20％甲醇20％乙醇)，得到保留時(shí)間(14.10分鐘)的對(duì)映異構(gòu)體-1和保留時(shí)間(18.16分鐘)的對(duì)映異構(gòu)體-2。使用與實(shí)施例78的步驟4中描述的相同的方法制備實(shí)施例79-83。相應(yīng)中間體的合成如下文所述。2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈的合成將4-溴-2-甲基芐腈(1g，5.10mmol)、聯(lián)硼酸頻哪醇酯(1.554g，6.12mmol)、醋酸鉀(1.001g，10.20mmol)和PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.208g，0.255mmol)在1,4-二烷(12.75ml)中的混合液加熱至80℃達(dá)5小時(shí)。將該混合液濃縮，并將殘余物經(jīng)由Biotage(0-10％EtOAc/庚烷；SNAP50柱)純化，得到化合物2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基)芐腈，為白色固體(860mg，69％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)dppm1.28(s,12H)2.38-2.52(m,3H)7.51(d,J＝7.64Hz,1H)7.55-7.64(m,1H)7.67(s,1H)。5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸的合成在-78℃向在THF(9.98mL)中的苯并呋喃-5-甲腈(500mg，3.49mmol)中滴加1.6M在己烷中的nBuLi(2.401mL，3.84mmol)。將該混合液在該溫度攪拌30分鐘，然后滴加硼酸三甲酯(0.858mL，7.68mmol)。將該混合液攪拌20分鐘，然后加入HCl2N(11.52mL，23.05mmol)。將冷卻浴除去，并繼續(xù)攪拌30分鐘。將該混合液用水稀釋，并用EtOAc萃取三次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。然后將粗制的5-氰基苯并呋喃-2-基硼酸(623mg，87％)干燥，并未經(jīng)處理用于下一步驟。實(shí)施例84：N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺的合成將5-溴-吡啶-3-甲醛(0.930g，5mmol)、乙磺酰胺(0.682g，6.25mmol)和異丙醇鈦(IV)(2.93ml，10.00mmol)在甲苯(10mL)中的混合液加熱至100℃達(dá)4小時(shí)。濃縮后，將殘余物溶于THF(12.5ml)中，并在-78℃滴加(4-氟苯基)溴化鎂(1M在THF中，12.50mL，12.50mmol)。將該混合液在-78℃攪拌45分鐘。將該混合液用飽和的NH4Cl淬滅，并用EtOAc萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)由Biotage(10-40％AcOEt/庚烷；SNAP25柱)純化，得到標(biāo)題化合物(986mg，53％)，為米黃色固體。LC-MS(M+1)375.0。步驟2：N-((5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)(4-氟苯基)甲基)乙磺酰胺的合成依據(jù)實(shí)施例78的步驟4中描述的方法得到標(biāo)題化合物(413mg，收率75％)。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.19(t,J＝7.39Hz,3H)2.61(s,3H)2.92-3.00(m,2H)5.89(s,1H)7.06-7.22(m,2H)7.37-7.51(m,2H)7.57-7.69(m,1H)7.69-7.75(m,1H)7.78(d,J＝8.02Hz,1H)8.12(td,J＝2.15,0.63Hz,1H)8.55(d,J＝2.08Hz,1H)8.78(d,J＝2.21Hz,1H)。LC-MS(M+1)410.3。實(shí)施例85：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺步驟1：N-((5-溴吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙-2-亞磺酰胺的合成將5-溴-吡啶-3-甲醛(2g，10.75mmol)、2-甲基丙-2-亞磺酰胺(1.434g，11.83mmol)和異丙醇鈦(IV)(12.60ml，43.0mmol)在甲苯(53.8ml)中的混合液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。加入鹽水，并除去沉淀，并用AcOEt洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并濃縮，得到標(biāo)題化合物，將其未經(jīng)處理用于下一步驟。LC-MS(M+1)291.0。步驟2：N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙-2-亞磺酰胺的合成將N-((5-溴吡啶-3-基)亞甲基)-2-甲基丙-2-亞磺酰胺(10.75mmol)和四丁基銨二氟三苯基硅酸鹽(IV)(6.38g，11.83mmol)在THF(53.8ml)中的混合液冷卻至-78℃。然后滴加2M(三氟甲基)三甲基硅烷在THF中的溶液(6.45ml，12.90mmol)，并將該混合液在-78℃攪拌2小時(shí)。將鹽水加入，并除去沉淀，并用AcOEt洗滌。將濾液經(jīng)MgSO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)由Biotage(0-15％MeOH/CH2Cl2；SNAP50柱)純化，得到標(biāo)題化合物(2.96g，77％)，為淺黃色固體。LC-MS(M+1)361.0。步驟3：1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙胺的合成向在MeOH(8.35ml)中的N-(1-(5-溴吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)-2-甲基丙-2-亞磺酰胺(1.5g，4.18mmol)中滴加4N在二烷中的HCl(2.088ml，8.35mmol)，并將該混合液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。濃縮，然后將該混合液用飽和的NaHCO3淬滅，并用EtOAc萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。標(biāo)題化合物將分離，為淺黃色油狀物，將其未經(jīng)處理用于下一步驟。LC-MS(M+1)257.0,t＝1.05分鐘步驟4：4-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-2-甲基芐腈的合成依據(jù)上文實(shí)施例78的步驟4中描述的方法得到標(biāo)題化合物(322mg，53％)LC-MS(M+1)292.2。步驟5：N-(1-(5-(4-氰基-3-甲基苯基)吡啶-3-基)-2,2,2-三氟乙基)乙磺酰胺的合成在0℃將4-(5-(1-氨基-2,2,2-三氟乙基)吡啶-3-基)-2-甲基芐腈(322mg，1.105mmol)在CH2Cl2(5.5mL)中的溶液中加入三乙胺(462μl，3.32mmol)和乙磺酰氯(115μl，1.216mmol)。將該混合液在室溫?cái)嚢?6小時(shí)。將該混合液用飽和的NaHCO3淬滅，并用EtOAc萃取兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，濃縮。將殘余物經(jīng)由Biotage(10-50％EtOAc/庚烷；SNAP25柱)純化，得到標(biāo)題化合物(67mg，16％)。LC-MS(M+1)384.1。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1.28(t,J＝7.33Hz,3H)2.63(s,3H)2.96-3.19(m,2H)5.47(q,J＝7.89Hz,1H)7.66-7.72(m,1H)7.76-7.79(m,1H)7.81(d,J＝8.02Hz,1H)8.24-8.43(m,1H)8.76(d,J＝2.27Hz,1H)8.93(d,J＝2.21Hz,1H)。經(jīng)手性HPLC分離對(duì)映異構(gòu)體(OD-H,21x250mm,18mL/min,70％庚烷30％乙醇)，得到保留時(shí)間(7.03分鐘)的對(duì)映異構(gòu)體-1和保留時(shí)間(11.46分鐘)的對(duì)映異構(gòu)體-2。實(shí)施例86：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺步驟1：3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯的合成向膦酰基乙酸甲酯二乙酯(methyldiethylphosphonoacetate)(2.4ml，13.13mmol)在THF(40mL)中的溶液中在0℃滴加BuLi(8.21ml，13.13mmol)。10分鐘后，在該溫度加入5-溴-3-吡啶甲醛(2.443g，13.13mmol)在THF(10mL)中的溶液。將該反應(yīng)混合液溫至室溫，并攪拌30分鐘，然后用水淬滅。將該混合液用EtOAc萃取，用鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(3.25g，13.43mmol，100％收率)，為白色固體。ESI-MSm/z：243[M+1]+；1HNMR(MeOD,400MHz)δ3.80(s,3H),6.52(d,J＝16Hz,1H),7.63(d,J＝16Hz,1H),8.33(s,1H),8.64(s,1H),8.72(s,1H)。步驟2：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙烯酸甲酯的合成在0℃向3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸酯(180mg，0.744mmol)和氯化鎳六水合物(17.6mg，0.074mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中加入硼氫化鈉(56.3mg，1.487mmol)。將該混合液在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入鹽水和乙酸乙酯，并將有機(jī)層分離，并用鹽水洗滌兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮，得到155mg粗制的3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酸甲酯。ESI-MSm/z：246[M+1]+。步驟3：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯的合成將3-(5-溴-吡啶-3-基)-丙酸甲酯(155mg)、2,3-二氯苯硼酸(142mg，0.744mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(48.6mg，0.059mmol)和Na2CO3(2M，0.929ml，1.859mmol)在DMF(5ml)中的混合液加熱在100℃。40分鐘后，將溶劑在真空下除去。將殘余物經(jīng)由快速色譜柱(EtOAc/庚烷＝0-20-25％，v/v)純化，得到3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯(101mg，0.326mmol，43％收率)。ESI-MSm/z：310[M+1]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)δ2.71(t,J＝7.6Hz,2H),3.05(t,J＝7.6Hz,2H),3.70(s,3H),7.23(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.63(s,1H),8.52(s,2H)。步驟4：3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酰胺的合成將3-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-丙酸甲酯和氨(7N在MeOH中，2ml，14.00mmol)的混合液在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入氨(7N在MeOH中，1ml，7.00mmol)，并將該反應(yīng)混合液再攪拌24小時(shí)。將溶劑在真空下除去。將粗制產(chǎn)物未經(jīng)純化地用于下一個(gè)步驟。ESI-MSm/z：295[M+1]+。步驟5：2-[5-(2,3-二氯-苯基)-吡啶-3-基]-乙胺的合成將氫氧化鈉(78mg，1.951mmol)在水(4ml)中的溶液冷卻至0℃，并加入溴(0.020ml，0.390mmol)。將該混合液攪拌幾分鐘后，加入在EtOH(1.000ml)中的3-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)丙酰胺(96mg，0.325mmol)。在0℃繼續(xù)攪拌直至溶液變得澄清。將反應(yīng)溫度升至95℃，并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)混合液用二氯甲烷稀釋，并用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。得到粗制的2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(35mg，0.131mmol，40.3％收率)，并未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下一步驟。ESI-MSm/z：267[M+1]+。步驟6：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺的合成在0℃向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙胺(35mg，0.131mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中加入乙磺酰氯(0.037ml，0.393mmol)，并將得到的混合液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該反應(yīng)混合液用EtOAc和水稀釋，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并減壓濃縮。經(jīng)由PTLC(洗脫液；60％EtOAc/庚烷，v/v)純化，得到N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)乙基)乙磺酰胺(8.1mg，0.023mmol，17％收率)。ESI-MSm/z：359[M+1]+。1HNMR(MeOD,400MHz)δ1.33(t,J＝7.2Hz,3H),2.99(t,J＝7.6Hz,2H),3.01(t,J＝7.6Hz,2H),3.47(q,J＝7.2Hz,2H),4.33(s,1H),7.25(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.69(t,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.57(s,1H)。實(shí)施例87：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)乙磺酰胺步驟1：2-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯的合成將DMSO(20ml)緩慢加入氫化鈉(0.215g，5.37mmol)和三甲基碘化亞砜(trimethylsulfoxoniumiodide)(1.227g，5.58mmol)的混合液中。將該混合液在室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入在DMSO(8ml)中的(E)-3-(5-溴吡啶-3-基)丙烯酸甲酯(1g，4.13mmol)。將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢?分鐘。加入冰水和EtOAc。將有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將水層用EtOAc萃取兩次。將合并的有機(jī)層經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并濃縮。將殘余物經(jīng)由快速色譜柱(EtOAc/庚烷＝0-30％，v/v)純化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(257mg，1.004mmol，24％收率)。ESI-MSm/z：358[M+1]+,；1HNMR(CDCl3,400MHz)；δ1.33-1.38(m,1H),1.66-1.71(m,1H),1.94-1.98(m,1H),2.49-2.54(m,1H),3.75(s,3H),7.51(t,J＝2.0Hz,1H),8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(t,J＝2.0Hz,1H)。步驟2：2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯的合成在氮?dú)鈿夥障聦?,3-二氯苯基硼酸(279mg，1.464mmol)、2-(5-溴吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(357mg，1.394mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(114mg，0.139mmol)和Na2CO3(在水中2M，1.743ml，3.49mmol)在DMF(7ml)中的混合液在100℃加熱。1小時(shí)后，將溶劑在真空下除去。將殘余物經(jīng)快速柱色譜(EtOAc/庚烷＝0-25％，v/v)純化，得到2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(335mg，1.040mmol，74％收率)。ESI-MSm/z：322[M+1]+；1HNMR(CDCl3,400MHz)1.38-1.41(m,1H),1.68-1.73(m,1H),1.97-2.01(m,1H),2.58-2.63(m,1H),3.75(s,3H),7.21(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(bs,1H),7.53(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),8.48(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),步驟3：2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯的合成在室溫向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙烷甲酸甲酯(270mg，0.838mmol)在MeOH(3ml)中的溶液中加入NaOH(5M在水中，0.503ml，2.51mmol)。將得到的混合液在室溫?cái)嚢?0分鐘。通過加入HCl(5M在水中)將該反應(yīng)淬滅，并將該混合液用AcOEt/三氟乙醇(10：1)萃取。將萃取物用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。將得到的粗品溶于甲苯(7ml)中。將疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphonoazide)(0.272ml，1.257mmol)、三乙胺(0.175ml，1.257mmol)加入該溶液中，將其在100℃攪拌12小時(shí)。將苯甲醇(0.523ml，5.03mmol)加入該反應(yīng)混合液中，并將該混合液再攪拌4小時(shí)。在室溫加入飽和的NaHCO3溶液，并將該混合液用AcOEt萃取。將萃取物用水和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。經(jīng)快速柱色譜純化(EtOAc/庚烷＝0-50％，v/v)，得到2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯(94.1mg，0.228mmol，27％收率)ESI-MSm/z：413[M+1]+.1HNMR(CDCl3400MHz)δppm1.27-1.33(m,2H),2.15-2.28(m,1H),2.81-2.87(m,1H),5.13(s,2H),7.21(bs,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,5H),7.52(dd,J＝8.0,0.6Hz,2H),8.48(s,2H)步驟4：N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)乙磺酰胺的合成在0℃向2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基氨基甲酸芐基酯(94mg，0.227mmol)在DCM(3ml)中的溶液中加入BBr3(0.682ml，0.682mmol)。將該反應(yīng)混合液在0℃攪拌1小時(shí)。通過加入飽和的NaHCO3溶液將該反應(yīng)淬滅，并將該混合液用AcOEt萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘余物溶于吡啶(3.00ml)中，并將乙磺酰氯(0.086ml，0.910mmol)加入該溶液中。將該反應(yīng)混合液在室溫?cái)嚢琛?小時(shí)后，加入飽和的NH4Cl水溶液。將該混合液用AcOEt萃取。將萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾，并在真空下濃縮。將殘余物經(jīng)快速柱色譜純化(EtOAc/庚烷＝0-50％，v/v)，得到N-(2-(5-(2,3-二氯苯基)吡啶-3-基)環(huán)丙基)乙磺酰胺(6.2mg，0.017mmol，7％收率)。ESI-MSm/z：371[M+1]+.1HNMR(CDCl3,400MHz)1.31(t,J＝7.2Hz,3H),1.38-1.43(m,2H),2.35-2.38(m,1H),2.86-2.91(m,1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),7.41(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝2.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.4Hz,1H)?？梢?，本發(fā)明的化合物為醛固酮合酶活性的抑制劑，因此，可以用于治療由醛固酮合酶介導(dǎo)的疾病和病癥，如本文中公開的代謝性疾病。可以理解，上述關(guān)于本發(fā)明的描述僅是示例性的，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行改進(jìn)而不超出在本發(fā)明的范圍和宗旨。