本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)反應(yīng)中基團(tuán)保護(hù)的方法，尤其涉及一種羰基保護(hù)的方法。

背景技術(shù)：

在有機(jī)合成過(guò)程中，常常遇到化合物不止一個(gè)活性中心，分子中有幾個(gè)部位或官能團(tuán)可能會(huì)與同一種試劑發(fā)生反應(yīng)，而實(shí)際希望僅與其中的某一個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)。例如，在化合物中含有醛基或酮基，兩者具有類似的反應(yīng)活性。又如酮酸酯中含有酮羰基和酯基均能與格式試劑反應(yīng)。在這種情況下，若不采取有效措施，不僅常常使反應(yīng)產(chǎn)物復(fù)雜化，而且還會(huì)導(dǎo)致目標(biāo)反應(yīng)的失敗。為了使僅在其中的一個(gè)官能團(tuán)上反應(yīng)，常用的方法是用一種稱為保護(hù)基的試劑，先將不需要發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)保護(hù)起來(lái)，使其在反應(yīng)條件下不會(huì)反應(yīng)，待所需反應(yīng)完成后，再去除保護(hù)基，使不需要發(fā)生反應(yīng)的基團(tuán)恢復(fù)成原來(lái)的狀態(tài)，從而達(dá)到其中某一官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，其他的官能團(tuán)不發(fā)生反應(yīng)的效果。這就是在有機(jī)合成中的基團(tuán)保護(hù)的方法。

酮羰基由于氧的吸電子效應(yīng)，使羰基碳原子帶有正性，很容易與許多親核試劑發(fā)生親核加成反應(yīng)。為了避免羰基發(fā)生親核性反應(yīng)，必須改變羰基的∏-鍵結(jié)構(gòu)，使之失去原來(lái)羰基所具有的親電性。作為保護(hù)基，要使羰基暫時(shí)失去原有的反應(yīng)性，同時(shí)要考慮脫去保護(hù)基恢復(fù)到原來(lái)的羰基結(jié)構(gòu)。

羰基保護(hù)的方法主要是用醇、二醇或硫醇，生成縮酮或硫代縮酮。反應(yīng)中常用的催化劑是氯化氫或甲苯磺酸等。

羰基保護(hù)廣泛應(yīng)用于各種藥物的合成。依折麥布是由默沙東公司和先靈葆雅制藥公司共同研制和開(kāi)發(fā)的首個(gè)選擇性膽固醇吸收抑制劑新型降脂藥，目前臨床上主要是單獨(dú)或與HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)聯(lián)合應(yīng)用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥。2002年10月被FDA批準(zhǔn)上市，商品名為Zetia。目前依折麥布在全球90多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。我國(guó)于2011年批準(zhǔn)MSP SINGAPORE COMPANYLLC生產(chǎn)的依折麥布片進(jìn)口。依折麥布是目前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的唯一 一種膽固醇吸收抑制劑，由于其獨(dú)特的藥理機(jī)制和良好的臨床療效，目前得到了較為廣泛的應(yīng)用。專利CN101346349A報(bào)道了一條制備依折麥布的路線如下：其中通過(guò)羰基保護(hù)，避免縮合反應(yīng)時(shí)有兩個(gè)活性位點(diǎn)，在關(guān)四元環(huán)后再脫去保護(hù)。

甾體激素藥物倍他米松是地塞米松的差向異構(gòu)體，作用與地塞米松相同，但抗炎作用較地塞米松、曲安西龍等均較強(qiáng)。多用于治療活動(dòng)性風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑性狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、嚴(yán)重皮炎、急性白血病等，也用于某些感染的綜合治療。倍他米松的工藝中，主要使用中間體進(jìn)行“羰基保護(hù)-格式-脫保護(hù)”，首先中間體在乙二醇和酸性條件下得到羰基保護(hù)物，然后進(jìn)行格式反應(yīng)得到格式物再進(jìn)行脫保護(hù)得到產(chǎn)品，反應(yīng)過(guò)程表述如下：

上述兩種產(chǎn)品在羰基保護(hù)時(shí)通常采用對(duì)甲苯磺酸等來(lái)作催化，該法存在反應(yīng)可逆，致使反應(yīng)難以完全，收率不高；需要高溫回流、分水等條件措施，存在操作繁瑣等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就在于解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問(wèn)題，提供一種全新的羰基保護(hù)方法。本發(fā)明的制備方法操作簡(jiǎn)單，消耗少，節(jié)約成本，環(huán)境友好，且后處理簡(jiǎn)便易行，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

為達(dá)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案如下：

一種羰基保護(hù)的方法，反應(yīng)物在催化劑、脫水劑和溶劑存在的條件下反應(yīng)生成式反應(yīng)原理如下式：

其中R₁、R₂相同或不同，所述R₁為烷基、環(huán)烷基、苯基、芳基或雜芳基，當(dāng)R₁為芳基或雜芳基時(shí)，芳基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)中的碳原子連接至式(1)中的碳原子，所述R₂為烷基、烷氧基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基，當(dāng)R₂為芳基或雜芳基時(shí)，芳基或雜芳基環(huán)結(jié)構(gòu)中的碳原子連接至式(1)中的碳原子；

所述R₁和R₂還可以結(jié)合為環(huán)烷基；

A為氧或硫；PG為C_1-5烷基；n＝0或1。

上述羰基保護(hù)的方法中，以N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為催化劑。用來(lái)制備依折麥布中間體II-1或II-2等。其中PG為C_1-5烷基，n＝0或1。

上述羰基保護(hù)方法，所述溶劑為甲醇、硫甲醇、乙醇、硫乙醇、乙二醇、乙二硫醇、1,3-丙二醇、1,3-丙二硫醇、1,4-丁二醇或1,4-丁二硫醇、1,5-戊二醇或1,5-戊二硫醇。

上述羰基保護(hù)方法，所述脫水劑為原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，優(yōu)選原甲酸三甲酯。

上述羰基保護(hù)方法，所用溶劑量與原料(1)的體積質(zhì)量比(ml/g)為30:1～5:1，優(yōu)選15:1～8:1。

上述羰基保護(hù)方法，所用催化劑NBS與原料(1)的摩爾比為0.02:1～0.30:1，優(yōu)選0.06:1～0.20:1。

上述羰基保護(hù)方法，反應(yīng)溫度為50～120℃，視所選溶劑而定。

在不違背本領(lǐng)域常識(shí)的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

通過(guò)本發(fā)明提供的方法保護(hù)羰基，反應(yīng)完全，收率高。操作簡(jiǎn)單、環(huán)境友好，降低了成本，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。

術(shù)語(yǔ)“烷基”包括飽和的脂肪族基團(tuán)，包括直鏈烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支鏈烷基(異丙基、叔丁基、異丁基等)、環(huán)烷基(環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基)、烷基取代的環(huán)烷基和環(huán)烷基取代的烷基。

術(shù)語(yǔ)“烷基”還包括烴骨架中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的烷基。優(yōu)選的直鏈烷基為C1-C6，支鏈烷基為C3-C6，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結(jié)構(gòu)上具有3-8個(gè)碳原子，或更優(yōu)選為五元環(huán)或六元環(huán)。

“烷基”包括“未被取代的烷基”和“取代的烷基”，后者是指烴骨架中一個(gè)或多個(gè)碳上的氫被取代基替換的烷烴基團(tuán)。所述取代基包括烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、磺?；?、磺酸基、烷基亞磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨 基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基、芳族基團(tuán)或雜芳基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“芳基”包括5和6元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可以包含0-4個(gè)雜原子，例如苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶等。

術(shù)語(yǔ)“芳基”還包括多環(huán)芳基，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亞甲二氧基苯基、喹啉、異喹啉、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脫氮嘌呤或中氮茚。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳基環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的芳基，也可以稱為“芳基雜環(huán)”或“雜芳族基團(tuán)”。

典型的雜芳基包括2-或3-噻吩基；2-或3-呋喃基；2-或3-吡咯基；2-、4-或5-咪唑基；3-、4-或5-吡唑基；2-、4-或5-噻唑基；3-、4-或5-異噻唑基；2-、4-或5-噁唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-或5-1,2,4-三唑基；4-或5-1,2,3-三唑基；四唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-或4-噠嗪基；3-、4-或5-吡嗪基；2-吡嗪基；2-、4-或5-嘧啶基。雜芳基可以是單-、二-、三-或多環(huán)。

術(shù)語(yǔ)“雜芳基”還指雜芳族環(huán)與一個(gè)或多個(gè)芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)基的環(huán)稠合的基團(tuán)，其中其連接基團(tuán)或連接點(diǎn)位于雜芳族環(huán)上。例如1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-中氮茚基；1-、3-、4-、5-、6-或7-異吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基；2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基；2-、3-、4-、5-或6-萘啶基；2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基；3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基；2-、4-、6-或7-蝶啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基；1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基；2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基；1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噁嗪基；2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并異喹啉基；2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基；2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基；1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基；2-、 4-或5-4H-咪唑并[4,5-d]噻唑基；3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]噠嗪基；2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基；1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基；1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基；2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基；7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基；2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并噁嗪基；1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-或9-苯二氮卓基，典型的稠合雜芳基包括2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基；1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基；2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基；2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基；2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。

“芳基”或“雜芳基”的芳環(huán)可以在一個(gè)或多個(gè)環(huán)位置上被上文所述的取代基取代，例如鹵素、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳基烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳基烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、氨磺?；⒒酋０被?、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，或芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。芳基基團(tuán)也可以與非芳族的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋連，以形成多環(huán)(例如四氫萘)。

術(shù)語(yǔ)“烯基”為包含至少一個(gè)雙鍵的不飽和脂肪族基團(tuán)，例如，術(shù)語(yǔ)“烯基”包括直鏈的烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支鏈的烯基、環(huán)烯基(環(huán)丙烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基)、烷基或烯基取代的環(huán)烯基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的烯基。

術(shù)語(yǔ)“烯基”還包括烯烴骨架中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的烯烴基。

環(huán)烯基的環(huán)結(jié)構(gòu)中可以具有3-8個(gè)碳原子，優(yōu)選具有5或6個(gè)碳的環(huán)結(jié)構(gòu)。

術(shù)語(yǔ)“烯基”還包括“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”，后者是指烯 烴骨架中一個(gè)或多個(gè)碳上的氫被取代基替換的烯烴基團(tuán)。所述的取代基可以包括烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基，芳族基團(tuán)或雜芳族基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“炔基”包括包含至少一個(gè)三鍵的不飽和脂肪族基團(tuán)，例如，直鏈的炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支鏈的炔基以及環(huán)烷基或環(huán)烯基取代的炔基。

術(shù)語(yǔ)“炔基”還包括炔烴骨架中的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氧、氮、硫或磷原子取代的炔烴基。

術(shù)語(yǔ)“炔基”還包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指炔烴骨架中一個(gè)或多個(gè)碳上的氫被取代基替換的炔烴基團(tuán)。所述的取代基可以包括例如烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亞磺?；被酋；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或雜芳族基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括與氧原子共價(jià)連接的被取代的和未被取代的烷基、烯基和炔基，烷氧基包括甲氧基、乙氧基、異丙基氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基；烷氧基可被以下基團(tuán)取代：諸如烯基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和 烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亞磺?；?、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或雜芳族基團(tuán)。鹵代烷氧基包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

術(shù)語(yǔ)“酰基”包括含有?；?CH₃CO-)或羰基基團(tuán)的基團(tuán)，其包括被取代的酰基基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“被取代的?；卑ㄆ渲幸粋€(gè)或多個(gè)氫原子被下列基團(tuán)替換的?；鶊F(tuán)：例如，烷基、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳基氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲?；碗寤?、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或雜芳族基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“?；被卑ㄆ渲絮；糠峙c氨基連接的基團(tuán)。例如，烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

術(shù)語(yǔ)“芳?；卑ň哂薪Y(jié)合于羰基的芳基或雜芳族基團(tuán)的基團(tuán)。芳?；ū交驶?、萘基羰基(naphthyl carboxy)等，其包括被取代的芳?；?。

術(shù)語(yǔ)“被取代的芳?；卑ㄆ渲械囊粋€(gè)或多個(gè)氫原子被例如以下基團(tuán)取代的芳?；和榛?、炔基、鹵素、羥基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羥基羰基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、?；被?包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亞氨基、巰基、烷硫基、芳硫基、羥基硫代羰基、硫酸酯基、烷基亞磺酰基、氨磺?；?、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、疊氮基、雜環(huán)基、烷基芳基或雜芳族基團(tuán)。

術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”包括任選地被取代的、飽和的或不飽和的非芳族環(huán)，包括4-、5-、6-或7-元的單環(huán)，7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二環(huán)或10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，環(huán)中包含至少一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子，其中所述N和S還能任選地被氧化為多種氧化狀態(tài)，可以連接在雜環(huán)基團(tuán)的雜原子或碳原子上。雜環(huán)基可包括稠合或橋聯(lián)的環(huán)以及螺環(huán)，雜環(huán)還包括四氫呋喃、二氫呋喃、1,4-二烷、嗎啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊環(huán)、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氫吡喃、二氫吡喃、氧硫雜環(huán)戊烷、二硫戊環(huán)、1,3-二烷、1,3-二噻烷、氧硫雜環(huán)己烷、硫嗎啉等。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例中所用試劑和原料如沒(méi)有特別說(shuō)明，均市售可得。

實(shí)施例1式(Ⅲ-1)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向500mL的三口瓶中加入乙二醇300mL、原料II(20g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.08eq)，加熱到70℃反應(yīng)8h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)冷卻至室溫，過(guò)濾得到白色粗品，異丙醇打漿得到21.5g產(chǎn)品III(收率95％)。MS(ESI,M+1):400

(E)為

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，21.5g四氯化鈦加入到二氯甲烷中，降至0℃，此溫度下加入11.5g鈦酸四異丙酯，保持0℃反應(yīng)30min后備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下將50g反應(yīng)物Ⅲ 和43.3g的化合物(E)溶解在二氯甲烷中，降至-40℃，加入N，N-二異丙基乙胺(2.05eq)，將制備好的鈦試劑滴加入此反應(yīng)液中，30min滴完。保持-40℃反應(yīng)2h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。加入異丙醇和二氯甲烷淬滅反應(yīng)，保持溫度不超過(guò)-30℃。攪拌30min后，將反應(yīng)液倒入pH＝7酒石酸緩沖液中，攪拌分液。水相再萃取一次，合并有機(jī)相，水洗、飽和氯化鈉洗，干燥、濃縮、打漿、過(guò)濾、干燥得到50.8g產(chǎn)品Ⅲ-1(收率56％)。MS(ESI,M+1):729。

實(shí)施例2式(Ⅳ-1)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向500mL的三口瓶中加入甲醇300mL、原料Ⅱ(20g)、原甲酸三甲酯(3.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.06eq)，加熱到50℃反應(yīng)9h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液減壓濃縮除后加入二氯甲烷、水，分液，收集有機(jī)相，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，異丙醇打漿得到20.6g產(chǎn)品Ⅳ(收率91％)。MS(ESI,M+1):402。

(F)為

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4.4g四氯化鈦加入到二氯甲烷中，降至0℃，此溫度下加入2.4g鈦酸四異丙酯，保持0℃反應(yīng)30min后備用。氮?dú)獗Ｗo(hù)下將10g原料Ⅳ和8.0g的化合物(F)溶解在二氯甲烷中，降至-50℃，加入N，N-二異丙基乙胺(2.05eq)，將制備好的鈦試劑滴加入此反應(yīng)液中，40min滴完。保持-50℃反應(yīng)3h，TLC判 斷反應(yīng)結(jié)束。加入異丙醇和二氯甲烷淬滅反應(yīng)，保持溫度不超過(guò)-40℃。攪拌30min后，將反應(yīng)液倒入pH＝7酒石酸緩沖液中，攪拌分液。水相再萃取一次，合并有機(jī)相，水洗、飽和氯化鈉洗，干燥、濃縮、打漿、過(guò)濾、干燥得到10g產(chǎn)品Ⅳ-1(收率62.5％)。MS(ESI,M+1):707。

實(shí)施例3式(Ⅴ)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向250mL的三口瓶中加入1,3-丙二醇150mL、原料Ⅱ(10g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.15eq)，加熱到100℃反應(yīng)12h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)冷卻至室溫后加入二氯甲烷、水，攪拌后分液，收集有機(jī)相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，異丙醇打漿得到10.1g產(chǎn)品Ⅴ(收率86.8％)。

MS(ESI,M+1):414。

實(shí)施例4式(Ⅵ)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向250mL的三口瓶中加入乙二醇100mL、原料A(10g)、原甲酸三甲酯(3.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.04eq)，加熱到80℃反應(yīng)6h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)冷卻至室溫后加入二氯甲烷、水，攪拌后分液，收集有機(jī)相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，粗品柱層析純化(EA/PE＝1/5～1/4)得到11.7g產(chǎn)品Ⅵ(收率93％)。MS(GC):215。

實(shí)施例5式(Ⅶ)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向250mL的三口瓶中加入乙二醇100mL、原料B(8g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.06eq)，加熱到80℃反應(yīng)9h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)冷卻至室溫后加入二氯甲烷、水，攪拌后分液，收集有機(jī)相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，異丙醇重結(jié)晶得到得到9.2g產(chǎn)品Ⅶ(收率94％)。

MS(ESI,M+1):243。

實(shí)施例6式(Ⅷ)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向250mL的三口瓶中加入乙二醇120mL、原料C(9g)、原甲酸三甲酯(4.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.1eq)，加熱到90℃反應(yīng)12h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)冷卻至室溫后加入二氯甲烷、水，攪拌后分液，收集有機(jī)相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，異丙醇重結(jié)晶得到得到9.4g產(chǎn)品Ⅷ(收率92.5％)。

MS(ESI,M+1):283。

實(shí)施例7式(Ⅸ)化合物的制備

室溫氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，向100mL的三口瓶中加入乙二醇50mL、原料D(5g)、原甲酸三甲酯(3.0eq)以及N-溴代丁二酰亞胺(0.05eq)，加熱到80℃反應(yīng)8h，TLC判斷反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)冷卻至室溫后加入二氯甲烷、水，攪拌后分液，收集有機(jī)相，水相再用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮，粗品柱層析純化(EA/PE＝1/15～1/10)得到5.9g產(chǎn)品Ⅸ(收率 81.4％)。MS(GC):142。