本發(fā)明涉及的是一種環(huán)狀α-脫氫胺基酮、一種手性環(huán)狀α-胺基酮、以及一種手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法。本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法是一種在雙膦-銠配合物催化作用下，用不對稱催化氫化技術(shù)來制備手性環(huán)狀α-胺基酮的合成方法。

背景技術(shù)：

手性環(huán)狀α-胺基酮骨架廣泛存在于多種藥物分子與生理活性分子中，同時它還可被用于合成手性環(huán)狀胺基醇配體和手性環(huán)狀胺的藥物中間體。

目前手性環(huán)狀α-胺基酮的獲得主要是通過手性鏈狀α-胺基酸的分子內(nèi)傅克?；磻?yīng)((a)D.E.McClure,B.H.Arison,J.H.Jones,J.J.Baldwin,J.Org.Chem.1981,46,2431-2433.(b)M.Kurokawa,T.Watanabe,T.Ishikawa,Helv.Chim.Acta 2007,90,574-587.)或者環(huán)狀酮的不對稱α-胺基反應(yīng)((a)Y.Yamashita,H.Ishitani,S.Kobayashi,Can.J.Chem.2000,78,666-672.(b)N.Kumaragurubaran,K.Juhl,W.Zhuang,A.K.A.J.Am.Chem.Soc.2002,124,6254-6255.(c)Y.Hayashi,S.Aratake,Y.Imai,K.Hibino,Q.-Y.Chen,J.Yamaguchi,T.Uchimaru,Chem.Asian J.2008,3,225-232.)，但是這些方法存在效率低、原子經(jīng)濟性差、不環(huán)保等缺點而難以工業(yè)化。而且由于產(chǎn)物手性環(huán)狀α-胺基酮在酸堿性條件下不穩(wěn)定，容易消旋，所以上述比較苛刻的反應(yīng)條件下將很難獲得高對映選擇性的產(chǎn)物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，本發(fā)明首次采用不對稱催化氫化環(huán)狀α-脫氫胺基酮的技術(shù)實現(xiàn)了手性環(huán)狀α-胺基酮的高效合成。根據(jù)本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，原子經(jīng)濟性好、降低了合成成本，而且不存在 消旋化問題，從而有望實現(xiàn)手性環(huán)狀α-胺基酮的工業(yè)化合成。

本發(fā)明是涉及如下內(nèi)容。

<1>一種環(huán)狀α-脫氫胺基酮，其是如下述通式(1)表示的化合物，

其中，R為選自氫原子、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7?；?、C1-C7烷氧?；?、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、單(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上。

<2>一種手性環(huán)狀α-胺基酮，其是如下述通式(2)表示的化合物，

其中，R為選自氫原子、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7酰基、C1-C7烷氧?；⒘u基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、單(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上，

*所標(biāo)為手性碳，其是R構(gòu)型或者S構(gòu)型。

<3>一種手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法，其特征在于：

在有機溶劑中，在雙膦-銠配合物的催化作用下，下述通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮在氫氣氛圍下進(jìn)行反應(yīng)，得到下述通式(2)表示的手性環(huán)狀α-胺基酮，

其中，R為選自氫、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7?；?、C1-C7烷氧?；?、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、單(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二 羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的一種或兩種以上，

通式(2)中，*所標(biāo)為手性碳，其是R構(gòu)型或者S構(gòu)型。

在本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法中，所述雙膦-銠配合物是由通式[Rh(L)(L’)]X表示的配合物，其中，

L為選自下述(R)-BINAP、(R)-Segphos、(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-Duphos、(S,S)-BenzP*、(R,R)-Miniphos、(S)-TCFP以及它們的對映異構(gòu)體中的任意一種手性雙膦配體：

L’為選自1,5-環(huán)辛二稀或2,5-降冰片二烯的任意一種輔助雙烯配體，X為選自SbF₆^-或BF₄^-的任意一種陰離子。

在本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法中，所述雙膦-銠配合物與通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮的摩爾比例為，雙膦-銠配合物/通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮＝1/100～1/20000。

在本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法中，所述有機溶劑為選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇中的任意一種或兩種以上。

在本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法中，氫氣壓力為1～100bar，反應(yīng)溫度為0～50℃，反應(yīng)時間為1～48小時。

綜上，本發(fā)明中涉及的通式(2)表示的手性環(huán)狀α-胺基酮，是由本發(fā)明中涉及的通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮作為原料(以下，有時稱作“底物”)得到的。另外，根據(jù)本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法，合成效率得到提高，對映體選擇性高，原子經(jīng)濟性好、降低了合成成本。進(jìn)一步，根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的手性環(huán)狀α-胺基酮，可被用于合成手性環(huán)狀胺基醇配體和手性環(huán)狀胺的藥物中間體。

具體實施方式

在本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法中，反應(yīng)前后通式(1) 以及通式(2)中的R不發(fā)生變化。

在通式(1)以及通式(2)中，R為選自氫原子、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、C1-C7?；1-C7烷氧?；?、羥基、C1-C7烷氧基、C1-C7酰氧基、氨基、單(C1-C7烷基)胺基、二(C1-C7烷基)胺基、C1-C7酰胺基、三甲基硅基、二羥基硼基、二苯基膦氧基、苯基巰基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子中的任意一種或兩種以上。其中，作為C1-C6烷基，可以列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基等；作為取代苯基，可以列舉2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-氟代苯基、3-氟代苯基、4-氟代苯基、2-氯代苯基、3-氯代苯基、4-氯代苯基、2-溴代苯基、3-溴代苯基、4-溴代苯基、2-碘代苯基、3-碘代苯基、4-碘代苯基、1-萘基、2-萘基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-呋喃基、2-噻吩基、3,4-二甲氧基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二氯苯基、3,4-亞甲氧基苯基等；作為C1-C7?；梢粤信e甲?；⒁阴；⒈；?、丁酰基、戊?；?、己酰基、庚酰基等；作為C1-C7烷氧?；?，可以列舉甲氧?；⒁已貂；?、丙氧?；?、丁氧?；⑽煅貂；?、己氧?；?、庚氧酰基等；作為C1-C7烷氧基，可以列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基等；作為C1-C7酰氧基，可以列舉甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基、庚酰氧基等；作為單(C1-C7烷基)胺基，可以列舉單甲基胺基、單乙基胺基、單丙基胺基、單丁基胺基、單戊基胺基、單己基胺基、單庚基胺基等；作為二(C1-C7烷基)胺基，可以列舉二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基、二庚基胺基等的兩個烷基相同的二(C1-C7烷基)胺基，和甲基乙基胺基、乙基丙基胺基、甲基丙基胺基等的兩個烷基不同的二(C1-C7烷基)胺基；作為C1-C7酰胺基，可以列舉甲酰胺基、乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、戊酰胺基、己酰胺基、庚酰胺基等。

另外，在通式(1)以及通式(2)中，Ph-R基團還可以表示萘基。

在通式(1)以及通式(2)中，R可以是單一取代，也可以是二 取代、三取代、或者四取代。在R表示“二取代、或三取代、或四取代”的情況下，各個取代基R表示的含義與上述R表示的含義相同，并且，各個R分別是相同基團、或者分別是不同基團。當(dāng)Ph-R基團表示萘基時，其就是“R為二取代”的一種方式。

本發(fā)明的制備方法是在雙膦-銠配合物的催化作用下進(jìn)行。本發(fā)明中，雙膦-銠配合物可以用[Rh(L)(L’)]X來表示。其中，作為L可以列舉下述(R)-BINAP、(R)-Segphos、(R,R)-QuinoxP*、(R,R)-Duphos、(S,S)-BenzP*、(R,R)-Miniphos、(S)-TCFP：

，以及它們的對映異構(gòu)體，即，(S)-BINAP、(S)-Segphos、(S,S)-QuinoxP*、(S,S)-Duphos、(R,R)-BenzP*、(S,S)-Miniphos、(R)-TCFP；作為L’可以列舉1,5-環(huán)辛二稀或2,5-降冰片二烯；作為X可以列舉SbF₆^-或BF₄^-。

本發(fā)明的制備方法中，對于氫氣壓力沒有特別的限定，只要能夠進(jìn)行本發(fā)明的不對稱催化氫化反應(yīng)即可。然而，從反應(yīng)收率以及反應(yīng)效率的觀點考慮，氫氣氛圍的氫氣壓力設(shè)定為1～100bar，優(yōu)選為1～50bar，更優(yōu)選為1～20bar。

本發(fā)明的制備方法中，對于有機溶劑沒有特別的限定，只要該有機溶劑中能夠溶解反應(yīng)原料，并且使本發(fā)明的不對稱催化氫化反應(yīng)進(jìn)行即可。然而，從反應(yīng)收率以及反應(yīng)效率的觀點考慮，有機溶劑優(yōu)選是極性溶劑。其中，優(yōu)選從乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、三氟乙醇中選擇的一種或兩種以上溶劑。作為兩種以上溶劑的混合溶劑，只要根據(jù)需要適當(dāng)?shù)剡x擇溶劑種類和配比即可，并沒有特別的限定。

本發(fā)明的制備方法可以采用攪拌方式進(jìn)行，對于攪拌速度沒有特別限定，只要能夠進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)即可。

本發(fā)明的制備方法中，對反應(yīng)溫度以及反應(yīng)時間并沒有特別的限定，只要能夠進(jìn)行本發(fā)明的反應(yīng)即可。然而，從反應(yīng)收率以及反應(yīng)效率的觀點考慮，可以將反應(yīng)溫度設(shè)定為0～50℃，優(yōu)選25～50℃，更優(yōu) 選25～30℃；并且，反應(yīng)時間可以設(shè)定為1～48小時，優(yōu)選1～24小時，更優(yōu)選1～12小時，進(jìn)一步優(yōu)選1～6小時。

在本發(fā)明的制備方法中優(yōu)選，以摩爾比計算時，(雙膦配體-銠配合物/通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮)為1/100～1/20000，優(yōu)選1/500～1/20000，更優(yōu)選1/1000～1/20000，進(jìn)一步優(yōu)選1/2000～1/20000，特別優(yōu)選1/10000～1/20000。

根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的手性環(huán)狀α-胺基酮的主要構(gòu)型是由制備方法中所使用的催化劑(即，雙膦配體-銠配合物)的構(gòu)型所決定的。換言之，當(dāng)催化劑的構(gòu)型確定的情況下，根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的產(chǎn)物的主要構(gòu)型也是確定的。根據(jù)本發(fā)明的制備方法得到的產(chǎn)物(即，通式(2)表示的手性環(huán)狀α-胺基酮)的主要構(gòu)型是R構(gòu)型或者S構(gòu)型。

與現(xiàn)有的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法相比，本發(fā)明制備方法具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，手性催化劑易于合成且性質(zhì)穩(wěn)定，底物適用性強，產(chǎn)物的產(chǎn)率大幅度提高等優(yōu)點。另外，根據(jù)本發(fā)明的制備方法，產(chǎn)物的對映體過量性最高可達(dá)到99％，光學(xué)純度高。本發(fā)明為工業(yè)化生產(chǎn)手性環(huán)狀α-胺基酮提供了可行的方法。

實施例：

下面對本發(fā)明的制備方法給出具體實施例。顯然，本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實施例。

在以下實施例中，將通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮用1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m表示；將通式(2)表示手性環(huán)狀α-胺基酮用2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m表示。

另外，如上所述，在本發(fā)明的手性環(huán)狀α-胺基酮的制備方法中，反應(yīng)前后通式(1)以及通式(2)中的R不發(fā)生變化，所以，不言而喻，在以下實施例中，底物1a、1b、1c、1d、1e、1f、1g、1h、1i、1j、1k、1l、1m(即，通式(1)表示的環(huán)狀α-脫氫胺基酮)在氫氣氛圍下進(jìn)行反應(yīng)后，相應(yīng)地得到手性環(huán)狀α-胺基酮2a、2b、2c、2d、2e、2f、2g、2h、2i、2j、2k、2l、2m。

在以下實施例中，為簡便起見，將1,5-環(huán)辛二稀簡稱為“cod”，將2,5-降冰片二烯簡稱為“nbd”。

在以下實施例中，產(chǎn)率是按照以下計算式進(jìn)行計算得到的數(shù)值。

另外，理論上對映體過量百分率(以下簡稱“ee值”)是通過以下公式計算得到：

對映體過量百分率％＝{|[S]-[R]︱/([S]+[R])}×100％

其中[S]為S構(gòu)型對映體產(chǎn)物的量，[R]為R構(gòu)型對映體產(chǎn)物的量。

在以下實施例中，對映體過量百分率是用HPLC(高效液相色譜)測得的，用于進(jìn)行HPLC測量的儀器是島津公司的LC-2010，使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的手性色譜柱。

另外，在以下實施例中，對于合成之后的每個產(chǎn)物，也就是對于合成后的每個環(huán)狀α-脫氫胺基酮以及手性環(huán)狀α-胺基酮(即，每個通式(1)以及通式(2)表示的化合物)，都做過NMR分析，但是對于相同產(chǎn)物，為了簡便起見，只在第一次出現(xiàn)的時候具體記載，以后的記載予以省略。

在以下實施例以及應(yīng)用例中，用于進(jìn)行核磁共振分析的儀器是Varian公司的Mercury Plus-400(400MHz,¹H；100MHz,¹³C)Spectrometer。在以下應(yīng)用例中，用于比旋光度測定的儀器是Rudolph Research Analytical Autopol VI Automatic Polarimeter(使用檢測光波長為589nm，光程長度為50mm)

實施例1：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-苯基亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在 100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1a。產(chǎn)物1a再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1a的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.19(s,3H),6.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.02-7.07(m,1H),7.26-7.31(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.48(br s,1H),7.48(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:24.1,122.3,123.6,124.6,127.3,127.4,132.0,135.6,147.0,169.0,193.8.

實施例2：

的制備實施例

在50mL的反應(yīng)試管中分別加入2.8mg的[Rh((R)-BINAP)(nbd)]SbF₆催化劑，56mg的底物1a[底物:催化劑＝100:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入2mL脫氣的甲醇，最后將氫氣壓力調(diào)至100bar，在50℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。

2a的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.08(s,3H),2.96(dd,J＝5.6Hz,16.8Hz,1H),3.75(dd,J＝8.2Hz,16.4Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),6.39(br s,1H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(t,J＝7.6Hz,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ23.2,35.1,56.8,124.4,126.9,128.1,134.9,135.9,151.7,171.0,203.6.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm,t_major＝21.8min,t_minor＝ 19.2min。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為S。HPLC測定結(jié)果，2a的ee值為81％。

實施例3：

的制備實施例

在50mL的反應(yīng)試管中分別加入2.8mg的[Rh((R)-Segphos)(nbd)]SbF₆催化劑，56mg的底物1a[底物:催化劑＝100:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入2mL脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至3bar，在25℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例2相同的方式進(jìn)行HPLC測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為S，2a的ee值為53％。

實施例4：

的制備實施例

在50mL的反應(yīng)試管中分別加入2.2mg的[Rh((R,R)-Duphos)(cod)]BF₄催化劑，56mg的底物1a[底物:催化劑＝100:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入2mL脫氣的異丙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至30bar，在50℃下劇烈攪拌12小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例2相同的方式進(jìn)行HPLC測定，不同之處僅在于t_major＝19.0min,t_minor＝21.6min。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為R，2a的ee值為65％。

實施例5：

的制備實施例

在50mL的反應(yīng)試管中分別加入2.3mg的[Rh((R,R)-QuinoxP*)(cod)]SbF₆催化劑，112mg的底物1a[底物:催化劑＝200:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入2mL脫氣的乙酸乙酯，最后將氫氣壓力調(diào)至50bar，在0℃下劇烈攪拌24小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例4相同的方式進(jìn)行HPLC測定，產(chǎn)物2a的構(gòu)型為R，2a的ee值為71％。

實施例6：

的制備實施例

在50mL的反應(yīng)試管中分別加入1.7mg的[Rh((S,S)-BenzP*)(cod)]SbF₆催化劑，280mg的底物1a[底物:催化劑＝500:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入2mL脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至10bar，在0℃下劇烈攪拌48小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例2相同的方式進(jìn)行HPLC測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為S，2a的ee值為79％。

實施例7：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((R,R)-Miniphos)(cod)]SbF6催化劑，11.2g的底物1a[底物:催化劑＝20000: 1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的二氯甲烷，最后將氫氣壓力調(diào)至1bar，在25℃下劇烈攪拌6小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例4相同的方式進(jìn)行HPLC測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為R，2a的ee值為92％。

實施例8：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S)-TCFP)(cod)]SbF₆催化劑，5.6g的底物1a[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入12mL脫氣的三氟乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例2相同的方式進(jìn)行HPLC測定。產(chǎn)物2a的構(gòu)型為S，2a的ee值為98％。

實施例9：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((R)-TCFP)(cod)]SbF₆催化劑，5.6g的底物1a[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入12mL脫氣的三氟乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2a，產(chǎn)物2a的產(chǎn)率為99％。按照與實施例4相同的方式進(jìn)行HPLC測定，產(chǎn)物2a構(gòu)型為R，2a的ee值為98％。

實施例10：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1b。產(chǎn)物1b再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1b的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.20(s,3H),2.23(s,3H),6.94(t,J＝7.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.53(br s,1H),7.57(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:17.3,24.1,121.2,123.0,127.1,127.2,131.3,131.6,137.4,144.7,168.8,194.0.

實施例11：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S)-TCFP)(cod)]SbF₆催化劑，6.0g的底物1b[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入12mL脫氣的三氟乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至20bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2b，產(chǎn)物2b的產(chǎn)率為99％。

2b的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.08(s,3H),2.40(s,3H),2.89(dd,J＝5.6Hz,16.4Hz,1H),3.70(dd,J＝8.0Hz,16.8Hz,1H),4.50-4.56(m,1H),6.31(br s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ21.3,23.2,34.8,57.0,124.3,126.6,134.9,137.2,138.1,149.0,171.0,203.8.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝23.8min,t_minor＝20.1min。產(chǎn)物2b的構(gòu)型為S，2b的ee值為99％。

實施例12：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(3-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1c。產(chǎn)物1c再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1c的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.18(s,3H),2.27(s,3H),6.70-6.80(m,2H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.66(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:17.6,22.3,120.2,123.7,124.0,127.2,131.6,134.8,146.8,147.5,193.3.

實施例13：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，12.0g的底物1c[底物:催化劑＝20000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的二氯甲烷，最后將氫氣壓力調(diào)至1bar，在25℃下劇烈攪拌6小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2c，產(chǎn)物2c的產(chǎn)率為99％。

2c的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.08(s,1H),2.33(s,1H),2.81(dd,J＝5.2Hz,16.8Hz,1H),3.72(dd,J＝8.0Hz,16.8Hz,1H),4.50-4.55(m,1H),6.29(br s,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ18.0,23.2,34.0,56.8,121.8,128.2,134.6,136.2,136.4,150.8,171.1,204.0。

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝85/15,檢測波長為254nm,1.0mL/min,t_major＝27.8min,t_minor＝25.3min。產(chǎn)物2c的構(gòu)型為S，2c的ee值為99％。

實施例14：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(3-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。 反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1d。產(chǎn)物1d再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1d的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.18(s,3H),2.40(s,3H),6.70-6.80(m,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.70(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:17.6,24.1,123.5,123.8,124.9,127.2,131.6,134.8,138.6,147.2,168.9,194.5.

實施例15：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S)-TCFP)(cod)]SbF₆催化劑，6.0g的底物1d[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入12mL脫氣的乙酸乙酯，最后將氫氣壓力調(diào)至10bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2d，產(chǎn)物2d的產(chǎn)率為99％。

2d的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):2.08(s,3H),2.60(s,3H),2.90(dd,J＝5.6Hz,16.4Hz,1H),3.70(dd,J＝8.0Hz,16.8Hz,1H),4.45-4.55(m,1H),6.37(br s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ18.5,23.2,34.8,56.8,124.2,127.2,129.4,132.4,135.2,147.4,171.1,203.1.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝85/15,流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm,t_major＝50.5min,t_minor＝41.1min。產(chǎn)物2d的構(gòu)型為S，2d的ee值為99％。

實施例16：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-甲基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1e。產(chǎn)物1e再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1e的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.20(s,3H),2.28(s,3H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),7.46(s,1H),7.51(br s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:21.3,24.0,122.1,124.7,124.9,127.7,131.4,135.3,137.3,143.9,168.7,194.0.

實施例17：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，12.0g的底物1e[底物:催化劑＝20000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的二氯甲烷，最后將氫氣壓力調(diào)至5bar，在25℃下劇烈攪拌4小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2e，產(chǎn)物2e的產(chǎn)率為99％。

2e的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):2.08(s,3H),2.60(s,3H),2.90(dd,J＝5.6Hz,16.4Hz,1H),3.70(dd,J＝8.0Hz,16.8Hz,1H),4.45-4.55(m,1H),6.37(br s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ22.5,23.3,35.0,57.0,124.3,127.2,129.8132.5,139.4,152.2,171.1,204.3.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝24.9min,t_minor＝21.0min。產(chǎn)物2e的構(gòu)型為S，2e的ee值為99％。

實施例18

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-乙基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1f。產(chǎn)物1f再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1f的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.19(t,J＝8.0Hz,3H),2.17(s,3H),2.54(q,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝7.2Hz,1H),7.04-7.08(m,1H),7.17(s,1H),7.44(s,1H),7.49(br s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:15.4,24.0,28.7,122.1,123.5,124.9,127.8,131.6,134.2,143.7,144.2,168.9,194.0.

實施例19

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S)-TCFP)(cod)]SbF₆催化劑，6.4g的底物1f[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入12mL脫氣的甲醇，最后將氫氣壓力調(diào)至3bar，在30℃下劇烈攪拌1小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2f，產(chǎn)物2f的產(chǎn)率為99％。

2f的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ1.23(t,J＝7.6Hz,3H),2.06(s,3H),2.68(q,J＝7.6Hz,2H),2.89(dd,J＝5.2Hz,16.8Hz,1H),3.70(dd,J＝8.0Hz,16.4Hz,1H),4.51-4.56(m,1H),6.38(br s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.48(m,1H),7.56(s,1H)；¹³NMR(100MHz,CDCl3):δ15.7,23.2,28.7,34.8,57.0,123.0,126.7,135.0,136.3,144.5,149.3,171.1,203.9.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝23.0min,t_minor＝19.7min。產(chǎn)物2f的構(gòu)型為S，2f的ee值為99％。

實施例20

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-苯基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。 反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1g。產(chǎn)物1g再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1g的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.20(s,3H),6.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.36(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.47-7.50(m,1H),7.50-7.54(m,3H)7.55-7.58(m,2H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:24.1,122.5,122.6,124.5,126.6,127.9,128.2,129.1,132.1,133.6,140.0,140.5,145.7,168.7,193.4.

實施例21

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，15.8g的底物1g[底物:催化劑＝20000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至8bar，在25℃下劇烈攪拌9小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2g，產(chǎn)物2g的產(chǎn)率為99％。

2g的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.09(s,3H),3.00(dd,J＝5.2Hz,16.8Hz,1H),3.77(dd,J＝8.0Hz,16.8Hz,1H),4.54-4.61(m,1H),6.36(br s,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.59(m,2H),7.83-7.87(m,1H),7.96(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ23.2,34.8,57.1,122.5,127.2,127.3,128.1,129.2,135.0,135.4,139.9,141.5,150.5,171.0,203.6.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IA手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝14.4min,t_minor＝22.0min。產(chǎn)物2g的構(gòu)型為S，2g的ee值為99％。

實施例22

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-甲氧羰基苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1h。產(chǎn)物1h再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1h的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.20(s,3H),3.89(s,3H),7.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(s,1H),7.57(br s,1H),7.94(s,1H),8.02(d,J＝7.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:23.9,52.8,122.3,122.9,123.1,127.5,128.6,135.8,137.6,152.5,165.9,170.5,192.4.

實施例23：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，14.7g的底物1h[底物:催化劑＝20000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至6bar，在25℃下劇烈攪拌15小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2h，產(chǎn)物2h的產(chǎn)率為99％。

2h的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.07(s,3H),3.04(dd,J＝5.6Hz,17.6Hz,1H),3.73-3.82(m,1H),3.93(s,3H),4.51-4.57(m,1H),6.34(br s,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.26-8.31(m,1H),8.39(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:23.1,35.0,52.7,57.0,125.9,127.1,130.5,135.2,136.5,155.9,166.2,171.0,202.7.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IA手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝14.9min,t_minor＝18.7min。產(chǎn)物2h的構(gòu)型為S，2h的ee值為99％。

實施例24：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-氟苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物。產(chǎn)物再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1i的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.18(s,3H),6.86-6.89(m,1H),6.90-6.96(m,1H),7.02-7.06(m,1H),7.47(s,1H),7.48(br s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:24.0,112.3,112.6,120.3,120.5,122.9,123.0,124.6,129.4,132.1,142.2,161.3,163.7,168.6,192.3.

實施例25：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S)-TCFP)(cod)]SbF₆催化劑，6.2g的底物1i[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入12mL脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至12bar，在30℃下劇烈攪拌2小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2i，產(chǎn)物2i的產(chǎn)率為99％。

2i的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.09(s,3H),2.97(dd,J＝5.2Hz,16.4Hz,1H),3.71(dd,J＝8.0Hz,16.4Hz,1H),4.52-4.58(m,1H),6.31(br s,1H),7.33-7.39(m,1H),7.40-7.47(m,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ23.1,34.3,57.4,110.2,110.4,123.5,123.7,128.4,128.5,147.0,161.4,163.8,171.0,202.6.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝18.1min,t_minor＝16.6min。產(chǎn)物2i的構(gòu)型為S，2i的ee值為99％。

實施例26：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有 機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1j。產(chǎn)物1j再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1j的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.19(s,3H),6.87(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(dd,J＝2.0Hz,7.6Hz,1H),7.26-7.28(m,1H),7.48(s,1H),7.52(br s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:23.9,123.5,123.7,124.1,129.2,131.8,133.9,134.9,145.8,170.3,192.5.

實施例27：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，13.2g的底物1j[底物:催化劑＝20000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至16bar，在25℃下劇烈攪拌10小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2j，產(chǎn)物2j的產(chǎn)率為99％。

2j的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.08(s,3H),2.96(dd,J＝5.2Hz,16.8Hz,1H),3.71(dd,J＝8.4Hz,16.8Hz,1H),4.48-4.54(m,1H),6.22(br s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(dd,J＝2.0Hz,8.4Hz,1H),7.73(d,J＝2.0Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ23.1,34.5,57.1,124.2,128.2,134.4,135.9,135.9,136.3,149.6,170.9,202.2.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝20.1min,t_minor＝18.4min。產(chǎn)物2j的構(gòu)型為S，2j的ee值為99％。

實施例28：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(4-溴苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1k。產(chǎn)物1k再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1k的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.19(s,3H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.50(m,4H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:23.9,119.8,124.1,124.2,126.1,129.3,133.7,137.9,146.2,170.3,192.5.

實施例29：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，16.0g的底物1k[底物:催化劑＝20000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的乙醇，最后將氫氣壓力調(diào)至18bar，在25℃下劇烈攪拌22小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2k，產(chǎn)物2k的產(chǎn)率為99％。

2k的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.09(s,3H),2.96(dd,J＝5.2Hz,16.8 Hz,1H),3.69(dd,J＝8.0Hz,16.8Hz,1H),4.49-4.55(m,1H),6.38(br s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,1H),7.89(d,J＝1.6Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ23.1,34.4,57.0,122.2,127.3,128.5,136.6,138.6,150.1,171.1,202.2.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝20.4min,t_minor＝19.0min。產(chǎn)物2k的構(gòu)型為S，2k的ee值為99％。

實施例30：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2-萘基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1l。產(chǎn)物1l再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1l的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.21(s,3H),7.21(s,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.2Hz,1H),7.61(br s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝7.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.79(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:24.2,121.0,125.6,126.6,126.8,128.8,129.7,131.3,132.9,135.3,137.5,140.3,168.6,191.5.

實施例31：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，7.1g的底物1l[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至6bar，在25℃下劇烈攪拌5小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2l，產(chǎn)物2l的產(chǎn)率為99％。

2l的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.11(s,3H),2.06-3.13(m,1H),3.95(dd,J＝8.4Hz,16.4Hz,1H),4.63-4.70(m,1H),6.32(br s,1H),7.48-7.54(m,1H),7.58-7.63(m,1H),7.83-7.87(m,2H),7.97(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ23.3,34.8,57.5,125.2,125.5,126.7,128.1,129.3,130.7,132.4,132.7,137.9,143.9,171.0,203.8.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝41.3min,t_minor＝35.8min。產(chǎn)物2l的構(gòu)型為S，2l的ee值為99％。

實施例32：

的制備實施例

在500mL的兩口瓶中，加入無水三氯化鋁(AlCl₃)12mmol，再加入60mml四氯乙烯溶劑，混合物在常溫下攪拌1小時，然后在攪拌下，再緩慢加入溶有4-(2,3-二氯苯基)亞甲基-2-甲基-5(4H)-惡唑酮36mmol的四氯乙烯溶液60mL，加完所有的四氯乙烯溶液之后，加熱 反應(yīng)溶液，在100℃下攪拌反應(yīng)1小時，然后回復(fù)至常溫并攪拌2小時。反應(yīng)結(jié)束后，加入120mL的1mol/L稀鹽酸溶液，攪拌10分鐘，萃取出有機層，用二氯甲烷洗兩次水相，合并有機相，旋蒸除去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析分離可得純凈產(chǎn)物1m。產(chǎn)物1m再經(jīng)二氯甲烷和石油醚重結(jié)晶后直接用于氫化反應(yīng)。

1m的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.21(s,3H),7.16(s,2H),7.51(br s,1H),7.61(s,1H)；

¹³C NMR(100MHz,DMSO-d₆)δ:24.0,119.6,122.9,124.6,127.2,129.2,135.5,138.6,147.1,170.8,191.6.

實施例33：

的制備實施例

在300mL的反應(yīng)試管中分別加入1.5mg的[Rh((S,S)-Miniphos)(cod)]SbF₆催化劑，7.1g的底物1m[底物:催化劑＝10000:1(摩爾比)]，將反應(yīng)試管置于氫化釜中，抽真空換氫氣三次，在氫氣保護(hù)下加入30mL脫氣的四氫呋喃，最后將氫氣壓力調(diào)至6bar，在25℃下劇烈攪拌5小時，停止反應(yīng)，濃縮蒸干溶劑，得白色固體產(chǎn)物2l，產(chǎn)物2m的產(chǎn)率為99％。

2m的測定數(shù)據(jù)如下。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.08(s,3H),3.01(dd,J＝4.8Hz,17.2Hz,1H),3.74(dd,J＝8.0Hz,17.2Hz,1H),4.40-4.46(m,1H),6.17(br s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ:23.0,34.2,56.8,123.0,130.7,135.0,140.3,151.1,170.8,201.5.

進(jìn)行HPLC測定時條件如下。使用日本大賽璐公司生產(chǎn)的DAICEL Chiralpak IE手性色譜柱，流動相為正己烷/異丙醇(體積比)＝80/20，流動相流速為1.0mL/min，檢測波長為254nm，t_major＝16.2min,t_minor＝14.4min。產(chǎn)物2m的構(gòu)型為S，2m的ee值為99％。

應(yīng)用例1

將0.95g化合物2a溶解于50mL的無水四氫呋喃中，將反應(yīng)冷卻至-78℃，在該溫度下緩慢滴加8mL的1M硼烷四氫呋喃溶液，滴加完畢后在-78℃反應(yīng)3小時。TLC檢測反應(yīng)完全，在-78℃下緩慢滴加3mL甲醇淬滅反應(yīng)。將反應(yīng)升至室溫后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得粗產(chǎn)品，使用二氯甲烷與水萃取，合并有機相，濃縮干燥得白色固體。柱層析得0.81g白色固體3a，產(chǎn)率為86％。

將得到的0.81g化合物3a置于100mL反應(yīng)瓶中，加入30mL 3M的鹽酸溶液，加熱回流8小時，冷卻至室溫后加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至堿性，加入二氯甲烷萃取，有機相干燥濃縮得白色固體，柱層析得0.47g化合物4a，產(chǎn)率為75％。

產(chǎn)物4a的測定數(shù)據(jù)如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ2.60(bs,3H),2.70(dd,J＝6.2,15.0Hz,1H),3.10(dd,J＝6.2,15.0Hz,1H),3.40-3.87(m,1H),4.78(d,J＝5.5Hz,1H),7.19-7.41(m,4H)；

¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ41.0,56.7,77.1,127.7,126.9,128.9,130.4,143.1,145.3.

[α]_D²⁵＝+62(c 0.5,CHCl₃).

上述合成的胺基醇作為配體被廣泛應(yīng)用于有機合成，以下文獻(xiàn)為參考例(S.Rodríguez-Escrich,L.Solà,C.Jimeno,C.Rodríguez-Escrich,M.A.Percàs,Adv.Synth.Catal.2008,350,2250-2260.)。

以上對本發(fā)明的具體實施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述特定實施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變形或修改，這并不影響本發(fā)明的實質(zhì)內(nèi)容。