本發(fā)明提供了一種作為CYP11B、CYP17、CYP21抑制劑的化合物，經(jīng)口服或注射給藥途徑，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途。本文還描述了該化合物的合成方法。

技術(shù)背景

前列腺癌是人類特有的疾病，在歐美是男性最常見的惡性腫瘤之一，在美國前列腺癌發(fā)病率占第1位，死亡率僅次于肺癌。中國、日本、印度等亞洲國家前列腺癌發(fā)病率遠低于歐美，但有增長趨勢。

在我國，前列腺癌從1993年的1.71/10萬男性人口增加到7.9/10萬男性，而且以每年10％的速度遞增。伴隨著我國社會老齡化現(xiàn)象日趨嚴重，未來我國前列腺癌的發(fā)病可能進入高峰期。

已經(jīng)證明，雄激素在前列腺癌的發(fā)展、生長及進展中起著重要作用。兩種重要的雄激素為睪固酮和二氫睪固酮。睪丸合成約90％的睪固酮，其余10％由腎上腺合成。睪固酮借由集中于前列腺的酶類固醇進一步轉(zhuǎn)化為更有效的雄激素DHT。

因前列腺癌通常為雄激素依賴型，因此外科手術(shù)或者藥理學閹割減少雄激素產(chǎn)生作為此適應癥的主要治療方案。雄激素剝奪已用于晚期前列腺癌及轉(zhuǎn)移性前列腺癌的療法。然而睪丸切除術(shù)減少睪丸的雄激素產(chǎn)生，但并不影響腎上腺中雄激素的產(chǎn)生。CYP17涉及雄激素生物合成的關鍵中間體，故其藥理學抑制成為有前景的治療方案，其中睪丸，腎上腺以及外圍雄激素生物合成均將減少，因此CYP17抑制為重要的前列腺癌研究方向。

臨床上已經(jīng)應用CPY17抑制劑藥物，如醋酸阿比特龍于2011年4月28日經(jīng)美國FDA批準上市，與潑尼松聯(lián)用治療去勢性前列腺癌。阿比特龍靶向抑制調(diào)節(jié)雄激素生成酶CYP17的活性，減少雄激素的生成，從而緩解腫瘤的生長。阿比特龍的專利為：【US8822438】【US5604213】。

而發(fā)布在2015年6月1日的《自然》(Nature)雜志上，來自克利夫蘭診所(Cleveland Clinic)的研究人員第一次發(fā)現(xiàn)，阿比特龍(abiraterone，Abi)的代謝產(chǎn)物(D4A)比它的前體具有更強力的抗癌特性。

CYP21及CYP11B1為對皮質(zhì)醇合成至關重要的兩種酶，且皮質(zhì)醇的過度的產(chǎn)生，已經(jīng)牽涉庫興氏癥群。庫興氏癥群是指長期暴露于過量糖皮質(zhì)素誘發(fā)的表現(xiàn)形式，且其可由各種原因引起。自發(fā)性庫興氏癥群可由各原因引起，所有原因的共同之處在于腎上腺長期過量分泌皮質(zhì)醇。

皮質(zhì)醇過多癥的短期和長期治療后果要求皮質(zhì)醇含量必須正常化，外科移除垂體腺瘤仍代表一線治療，在外科失敗的情況下，接著放射治療。而仍缺乏阻斷皮質(zhì)醇過量產(chǎn)生的安全有效的藥物，藥物治療不為主要的治療方案。

在藥物治療方向上，以阻斷CYP21及CYP11B1為合理的治療對策。已經(jīng)有若干藥物用于庫興氏癥群，該藥物包括甲比酮，酮康唑，甲芐米酯及米托坦。雖然這些藥物在臨床上有顯著療效，但效力因缺乏阻斷CYP11B1活性效能而受限制。

本發(fā)明提供的D4A前藥，能在體內(nèi)代謝成D4A，具有比阿比特龍(abiraterone，Abi)更強的抗癌特性，能有效抑制CYP11B、CYP17、CYP21，作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途，包括但不限于前列腺癌、庫形氏癥群，具有較高的臨床價值。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本文嘗試提供阿比特龍代謝產(chǎn)物D4A前藥，在體內(nèi)迅速代謝成D4A。前體藥物作為用于治療雄激素依賴型疾病、病癥和病狀的用途，包括但不限于前列腺癌、庫形氏癥群，以期獲得較高的臨床價值。

本發(fā)明提供一種化學結(jié)構(gòu)式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

R₁烷基、芳香基，例如：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、芐基、苯基、環(huán)己基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。

本發(fā)明提供一種化學結(jié)構(gòu)式B所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

R₂為烷基，芳香基，例如：甲基、乙基、異丙基、叔丁基、芐基、苯基、環(huán)己基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基。

本發(fā)明提供一種化學結(jié)構(gòu)式C所示化合物或其藥學上可接受的鹽：

R₃為甲基、乙基、異丙基、叔丁基、苯基、環(huán)己基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、芐氧基、異丙氧基、叔丁氧基、環(huán)己氧基。

所述的化學式A所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于可接受的鹽包括磷酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、吡啶甲酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、枸杞酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、四氟硼酸鹽、六氟硼酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物。

利用本發(fā)明所得化合物通過口服給藥途徑給藥于人。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑，片劑，丸劑，散劑和顆粒劑。在這些固體劑型中，本發(fā)明化合物與至少一種常規(guī)惰性輔料混合，例如淀粉，微晶纖維素，或下述成分混合：(a)填充劑，例如乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、磷酸氫鈣、甘露醇；(b)粘合劑，如淀粉漿、纖維素衍生物、聚乙烯基吡咯烷酮；(c)崩解劑，如交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、干淀粉；(d)潤滑劑，如滑石粉、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、硬脂酸鎂。

用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、懸浮液、溶液、糖漿。除了本發(fā)明化合物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑和乳化劑。

本發(fā)明化合物可注射給藥方式于人。除了本發(fā)明化合物外，注射劑型包含本領域常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水和其他溶劑，增溶劑。

具體實施方式

以下將結(jié)合實施例具體說明本發(fā)明，本發(fā)明的實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案，并非限定本發(fā)明的實質(zhì)。

實例一：將3.62g SM在乙醚中，加入三乙胺2.2g，1.2g乙氧基甲酰氯，室溫反應2h。加入50ml EA，加入10ml水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸去有機溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約3.5g產(chǎn)物。

實例二：將3.62g SM在四氫呋喃中，加入5.0g鐵粉，滴加0.95g乙酰氯，室溫反應5h。加入50ml EA，加入10ml水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸去有機溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約2.7g產(chǎn)物。

實例三：將3.62g SM在乙醚中，加入0.95g乙酰氯，室溫反應2h，過濾。母液中加入50ml EA，加入10ml水洗滌兩次，無水硫酸鈉干燥有機相，減壓蒸去有機溶劑，二氯甲烷結(jié)晶的約2.7g產(chǎn)物。