本發(fā)明涉及卡維地洛的制備方法，屬于卡維地洛合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

據(jù)WHO預(yù)計(jì)，全球每年因心腦血管疾病死亡的人數(shù)至少有1200萬(wàn)人，心腦血管疾病已成為人類健康的頭號(hào)敵人。在2009年得全球20大暢銷藥物中，心腦血管疾病藥物占到了6個(gè)。在全球范圍內(nèi)是第一大類藥，約占藥品總市場(chǎng)份額的20％；在國(guó)內(nèi)心腦血管藥屬于第二大類藥，約占全國(guó)藥品銷售總額的15％?？ňS地洛(達(dá)利全和Coreg)自上市以來(lái)就一直表現(xiàn)出強(qiáng)勁的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，2003年Coreg的銷售收入達(dá)5.61億美元；到2007年，Coreg的全球藥品銷售額突破10億美元，排名第35位。

卡維地洛可由5-((9H-4-咔唑氧基)甲基)-3-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)-2-惡唑烷酮(II)和氫氧化鈉水解反應(yīng)得到，該方法有著原料成本低，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，但是該工藝存在著反應(yīng)物II轉(zhuǎn)化率不高的問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：為了解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種卡維地洛的制備方法。

技術(shù)方案：為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種卡維地洛的制備方法，包括如下步驟：

(1)將化合物II、氫氧化鈉和溶劑加入到反應(yīng)釜中，升溫至反應(yīng)溫度，強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)，得反應(yīng)液，同時(shí)化合物I卡維地洛結(jié)晶析出；

(2)反應(yīng)過(guò)程中將反應(yīng)液泵入壓濾缸中，濾液再重新回到釜中；

(3)反應(yīng)結(jié)束后，刮取濾餅，可得到高純度的卡維地洛；

作為優(yōu)選，所述步驟(1)中溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇。

作為另一種優(yōu)選，所述步驟(1)中反應(yīng)溫度為50～80℃。

作為另一種優(yōu)選，所述步驟(1)中反應(yīng)時(shí)間為1-12小時(shí)。

作為另一種優(yōu)選，所述步驟(1)中化合物II與氫氧化鈉的摩爾比為1:2～1:10。

有益效果：相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明通過(guò)采用反應(yīng)結(jié)晶工藝將生成的卡維地洛結(jié)晶出來(lái)，并連續(xù)分離出體系外，大大提高了反應(yīng)物II的轉(zhuǎn)化率，實(shí)現(xiàn)低能耗、簡(jiǎn)單、快速地連續(xù)生產(chǎn)，得到的目標(biāo)產(chǎn)物I的產(chǎn)率大于86％，化學(xué)純度大于99％。

附圖說(shuō)明

圖1：圖1本發(fā)明制備方法流程圖，圖中標(biāo)記為：1.物料進(jìn)口、2.反應(yīng)釜、3.泵、4.壓濾缸。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

反應(yīng)底物及產(chǎn)物定性定量檢測(cè)方法為：采用Kromasil C18柱(12.5cm×4.6mm×5μm)，流動(dòng)相：乙腈:磷酸鹽緩沖液(pH 3.2)(30:70)；UV檢測(cè)波長(zhǎng)240nm；流速：1.0mL/min；柱溫30℃。

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑甲醇加入到反應(yīng)釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:2，升溫至50℃，強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)1h，產(chǎn)物卡維地洛結(jié)晶析出，將反應(yīng)液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應(yīng)結(jié)束后，刮取濾餅，得到的產(chǎn)物I的產(chǎn)率為86.74％，化學(xué)純度為99.23％。

實(shí)施例2

反應(yīng)底物及產(chǎn)物定性定量檢測(cè)方法以及操作均與實(shí)施例1相同，改變反應(yīng)物摩爾配比及各操作參數(shù)的實(shí)施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑乙醇加入到反應(yīng)釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:10，升溫至50-80℃，強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)12h，產(chǎn)物卡維地洛結(jié)晶析出，將反應(yīng)液 泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應(yīng)結(jié)束后，刮取濾餅，得到的產(chǎn)物I的產(chǎn)率為87.93％，化學(xué)純度為99.36％。

實(shí)施例3

反應(yīng)底物及產(chǎn)物定性定量檢測(cè)方法以及操作均與實(shí)施例1相同，改變反應(yīng)物摩爾配比及各操作參數(shù)的實(shí)施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑異丙醇加入到反應(yīng)釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:6，升溫至65℃，強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)6h，產(chǎn)物卡維地洛結(jié)晶析出，將反應(yīng)液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應(yīng)結(jié)束后，刮取濾餅，得到的產(chǎn)物I的產(chǎn)率為87.87％，化學(xué)純度為99.15％。

實(shí)施例4

反應(yīng)底物及產(chǎn)物定性定量檢測(cè)方法以及操作均與實(shí)施例1相同，改變反應(yīng)物摩爾配比及各操作參數(shù)的實(shí)施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑正丙醇加入到反應(yīng)釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:4，升溫至60℃，強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)4h，產(chǎn)物卡維地洛結(jié)晶析出，將反應(yīng)液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應(yīng)結(jié)束后，刮取濾餅，得到的產(chǎn)物I的產(chǎn)率為89.11％，化學(xué)純度為99.37％。

實(shí)施例5

反應(yīng)底物及產(chǎn)物定性定量檢測(cè)方法以及操作均與實(shí)施例1相同，改變反應(yīng)物摩爾配比及各操作參數(shù)的實(shí)施步驟如下：

將化合物II、氫氧化鈉和溶劑甲醇、乙醇、異丙醇或正丙醇加入到反應(yīng)釜中，其中化合物II和氫氧化鈉的摩爾比為1:8，升溫至70℃，強(qiáng)烈攪拌反應(yīng)10h，產(chǎn)物卡維地洛結(jié)晶析出，將反應(yīng)液泵入壓濾缸中，濾液重新回到釜中，反應(yīng)結(jié)束后，刮取濾餅，得到的產(chǎn)物I的產(chǎn)率為88.24％，化學(xué)純度為99.36％。