本發(fā)明涉及一種吲達帕胺的純化方法，屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
吲達帕胺的化學(xué)名為4-氯-3-氨磺?；?N-(2，3-二氫-2-甲基-1H-吲哚-1-基)苯甲酰胺，是磺胺類利尿藥，具有利尿和鈣拮抗作用，是一種強效、長效的降壓藥。臨床上還用于充血性心力衰竭時水鈉潴留的治療。
現(xiàn)有專利CN200610015922和CN200910012548.7中均公開了一種吲達帕胺的合成方法，這兩種方法中對合成的吲達帕胺粗品采用異丙醇-水進行重結(jié)晶純化。目前報道的粗品精制工藝也均采用異丙醇-水進行純化精制。而異丙醇-水種精制方法卻存在一些問題：一次精制品純度較低，單雜和總雜均易超標不合格，純化效果不明顯，需要多次精制才能達到藥品標準要求，而多次精制會造成產(chǎn)品收率下降，純度難以大幅度提高。并且異丙醇毒性較大。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有的缺陷，提供了一種吲達帕胺的純化方法。該方法得到的吲達帕胺純度與收率均很高，所用試劑毒性小。
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案：
一種吲達帕胺的純化方法，將吲達帕胺粗品、有機溶劑、水、吸附劑混合，在50℃～70℃保溫20～40分鐘，然后趁熱過濾除去吸附劑，母液于-1℃～2℃保溫析晶1～6小時，過濾，晾干得吲達帕胺精制品。
本發(fā)明的純化方法，利用吸附劑對吲達帕胺雜質(zhì)進行吸附，采用重結(jié)晶過程對吲達帕胺雜質(zhì)進行凈化，有機溶劑能夠促進吲達帕胺的溶解，另外水可提高重結(jié)晶過程產(chǎn)品的收率，另外一部分水溶性和醇溶性雜質(zhì)可以在母液里被除去。本發(fā)明采用了幾乎無毒的試劑進行結(jié)晶，對環(huán)境無污染，便于操作。
本發(fā)明中所述吲達帕胺粗品是指現(xiàn)有的任一種吲達帕胺的合成方法得到的吲達帕胺粗品。
上述任一方案中優(yōu)選的是，為了使吲達帕胺的純度更高，對原料的用量進行了限定，吲達帕胺粗品：有機溶劑：水：吸附劑的質(zhì)量比為1：3～7：1～3：0.005～0.03。
吸附劑太多，容易吸附更多的吲達帕胺造成收率降低，比例太低，會造成雜質(zhì)吸收不充分，水的比例太高，會造成吲達帕胺溶解不充分，經(jīng)過過濾后收率降低，有機溶劑的比例太高，則重結(jié)晶過程中析出的精制品重量會減少，收率亦降低。
上述任一方案中優(yōu)選的是，吲達帕胺粗品：有機溶劑：水：吸附劑的質(zhì)量比為1：4～6：1.5～2.5：0.008～0.02。原料選擇該配比時，吲達帕胺的純化效果更好，產(chǎn)率更高。
上述任一方案中優(yōu)選的是，吲達帕胺粗品：有機溶劑：水：吸附劑的質(zhì)量比為1：5：2：0.01。原料選擇該配比時，吲達帕胺的純化效果最好，產(chǎn)率最高。
上述任一方案中優(yōu)選的是，所述有機溶劑為乙醇、丙酮、正丁醇中的一種或幾種。
上述任一方案中優(yōu)選的是，所述有機溶劑為乙醇。由于丙酮毒性大，正丁醇較貴，因此乙醇為本發(fā)明中使用的最佳有機溶劑，幾乎毒性、另外還可降低成本。
上述任一方案中優(yōu)選的是，所述吸附劑為硅藻土和/或分子篩。
上述任一方案中優(yōu)選的是，所述吸附劑為硅藻土。發(fā)明人在試驗過程中，意外地發(fā)現(xiàn)硅藻土對吲達帕胺雜質(zhì)的特異性吸附作用，可進一步提高吲達帕胺純化的效果。
上述任一方案中優(yōu)選的是，在55～65℃保溫20～40分鐘。
上述任一方案中優(yōu)選的是，在60℃保溫30分鐘，可將雜質(zhì)充分溶解，幾乎全部吸附在吸附劑上。在60℃時，吲達帕胺粗品能夠快速全部溶解在溶劑中，保溫30分鐘，一是為了使吲達帕胺粗品溶解充分，二是在一個較高的溫度而不至于快速回流的狀態(tài)下，使吸附劑能夠充分吸附吲達帕胺粗品中的雜質(zhì)。
上述任一方案中優(yōu)選的是，母液于-0.5～1℃保溫析晶1.5～3小時
上述任一方案中優(yōu)選的是，母液于0℃保溫析晶2小時，析出的晶體量最多，純度最高。另外0℃在工業(yè)化生產(chǎn)中很容易實現(xiàn)，又保證了較低的析晶溫度，2個小時是為了析晶充分又不至于過多的雜質(zhì)析出，在一個合適的時間條件下既保證了收率，也保證了對雜質(zhì)的去除效果。
本發(fā)明的有益效果：采用本發(fā)明的方法，吲達帕胺粗品經(jīng)過一次精制，純度即可達到99.90％以上，總雜質(zhì)的含量可控制在不高于千分之一，且收率90％以上。精制批量能夠達到百公斤級工業(yè)化水平。
附圖說明
圖1：本發(fā)明實施例1的HPLC測定純度后結(jié)果的截圖。
具體實施方式
以下對本發(fā)明的優(yōu)選實施例進行說明，應(yīng)當理解，此處所描述的優(yōu)選實施例僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
實施例1：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇500公斤，水200公斤，硅藻土1公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至60℃，保溫30分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至0℃析晶2小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.98％，總產(chǎn)率為96.7％。HPLC測定結(jié)果見圖1。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200610015922實施例2提供的方法制得的。
實施例2：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇400公斤，水150公斤，硅藻土0.8公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至55℃，保溫25分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至1℃析晶3小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.91％，總產(chǎn)率為96.5％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200610015922實施例2提供的方法制得的。
實施例3：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇600公斤，水250公斤，硅藻土2公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至65℃，保溫35分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至-0.5℃析晶1.5小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.93％，總產(chǎn)率為96.4％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200610015922實施例2提供的方法制得的。
實施例4：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇300公斤，水100公斤，硅藻土0.5公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至50℃，保溫40分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至2℃析晶1小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.95％，總產(chǎn)率為96.2％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200610015922實施例2提供的方法制得的。
實施例5：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇700公斤，水300公斤，硅藻土3公斤，混合后攪拌 下，加熱升溫至70℃，保溫20分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至-1℃析晶6小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.95％，總產(chǎn)率為95.8％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200610015922實施例2提供的方法制得的。
實施例6：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇500公斤，水200公斤，硅藻土1公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至60℃，保溫30分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至0℃析晶2小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.96％，總產(chǎn)率為95.7％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200910012548.7實施例2提供的方法制得的。
實施例7：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇300公斤，水100公斤，硅藻土0.5公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至50℃，保溫40分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至2℃析晶1小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.92％，總產(chǎn)率為94.2％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200910012548.7實施例2提供的方法制得的。
實施例8：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，乙醇700公斤，水300公斤，硅藻土3公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至70℃，保溫20分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至-1℃析晶6小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.93％，總產(chǎn)率為94.8％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200910012548.7實施例2提供的方法制得的。
實施例9：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，丙酮300公斤，水100公斤，分子篩0.5公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至50℃，保溫40分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至2℃析晶1小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.90％，總產(chǎn)率為93.8％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200910012548.7實施例2提供的方法制得的。
實施例10：一種吲達帕胺的純化方法
吲達帕胺粗品100公斤，正丁醇700公斤，水300公斤，分子篩3公斤，混合后攪拌下，加熱升溫至70℃，保溫20分鐘，趁熱過濾，濾除硅藻土，所得母液冷卻至-1℃析晶6小時，過濾，晾干，得吲達帕胺精制品，HPLC測定純度為99.91％，總產(chǎn)率為93.4％。
本實施例中的吲達帕胺粗品是按照CN200910012548.7實施例2提供的方法制得的。
對比例1：
按照CN200610015922實施例2提供的方法制得的吲達帕胺的純度為94.76％，收率為 92.6％。
對比例2：
按照CN200910012548.7實施例2提供的方法制得的吲達帕胺的純度為99.69％，收率為88.5％。
根據(jù)實施例1-10和對比例1-2可知，采用本發(fā)明的方法，對吲達帕胺粗品進行純化，得到的產(chǎn)品的純度和產(chǎn)率均得到提高，本發(fā)明的純化方法優(yōu)于現(xiàn)有的異丙醇-水方法。
最后應(yīng)說明的是：以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，盡管參照前述實施例對本發(fā)明進行了詳細的說明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。