本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域；涉及一類3位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，其制備方法，還有這類化合物的藥物組合物，及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用；
背景技術(shù)：
Jiang等(2002)報道了通過1位亞甲基橋連接的雙-3,4-二氫-β-咔啉和雙-β-咔啉化合物的設(shè)計和合成，發(fā)現(xiàn)這類雙β-咔啉堿對L1210細胞系具有細胞毒性。
Cook等(2005，2010)報道了6位炔基橋連接的雙β-咔啉的合成方法，隨后證實該類雙β-咔啉堿對苯并二氮受體(Bz)和γ-氨基丁酸(GABA)受體具有良好的親和力。
Winckler等(2010)設(shè)計了2位亞甲基橋連接和9位亞甲基橋連接的雙-3,4-二氫-β-咔啉和雙-β-咔啉化合物并證實這類化合物具有較好的乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶抑制活性。
Zheng等(2011)根據(jù)Winckler等的合成方法，合成了9位亞甲基橋連接且11C標(biāo)記的雙-3,4-二氫-β-咔啉和雙-β-咔啉化合物，發(fā)現(xiàn)這類雙β-咔啉化合物可作為正電放射斷層攝影術(shù)的新型顯像劑而用于阿爾茨海默病(AD)病人體內(nèi)乙酰膽堿酯酶的成像，但是沒有披露這類化合物在抗腫瘤方面的作用。
文獻報道的1位橋連接的雙β-咔啉堿
文獻報道的6位橋連接的雙β-咔啉堿
文獻報道的2位橋連接的雙β-咔啉堿
文獻報道的9位連接的雙β-咔啉堿
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一類新的抗腫瘤化合物，即3位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿類化合物。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供這類化合物的制備方法。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供含有這類化合物的藥物組合物。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供這類化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下的技術(shù)方案，本發(fā)明的3位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，如通式I所示，
m選自0-12的整數(shù)；即n選自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整數(shù)。
優(yōu)選的m選自1-10的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自0-12的整數(shù)；即n選自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整數(shù)。
優(yōu)選的n選自1-10的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
R11和R12獨立的選自氫、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4個選自N,O或S的雜原子的六元雜芳基；
R61和R62獨立的選自H、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷?；? 取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基?；Ⅳ然?、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-6直鏈或支鏈烷胺?；?、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R71和R72獨立的選自H、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷?；?、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基?；?、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-6直鏈或支鏈烷胺?；⑷〈蚍侨〈腃1-6直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R81和R82獨立的選自H、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基?；?、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-6直鏈或支鏈烷胺?；?、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、C2-6的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4個選自N,O或S的雜原子的六元雜芳基；
取代或非取代的六元芳基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、 C1-6烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基；
取代或非取代的含有1-4個選自N,O或S的雜原子的六元雜芳基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基；
取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基。
優(yōu)選的六元芳基選自
優(yōu)選的含有1-4個選自N,O或S的雜原子的六元雜環(huán)基選自：
優(yōu)選的R11和R12獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷?；Ⅳ然?、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基更優(yōu)選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；⒎?、氯、溴、硝基、氰基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R11和R12獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
優(yōu)選的R61和R62獨立的選自H、硝基、鹵素、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更優(yōu)選的R61和R62獨立的選自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、異戊基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、異戊氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基；
優(yōu)選的R71和R72獨立的選自H、硝基、鹵素、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更優(yōu)選的R71和R72獨立的選自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、異戊基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、異戊氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基；
優(yōu)選的R81和R82獨立的選自H、硝基、鹵素、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更優(yōu)選的R81和R82獨立的選自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、戊基、異戊基、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、戊氧基、異戊氧基、巰基、氨基、醛基、羧基、氰基；
優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基更優(yōu)選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IA所示：
m選自1-10的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-10的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基更優(yōu)選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式IA化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IAa所示：
m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
更優(yōu)選的R91和R92獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式IA化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IAb所示：
m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R911和R921是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。
更優(yōu)選的R911和R921是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IB所示：
m選自1-10的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-10的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或 支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基更優(yōu)選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式IB化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IBa所示：
m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4 直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷?；?、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；⑷〈蚍侨〈腃1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基；
更優(yōu)選的R91和R92獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式IB化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IBb所示：
m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R911和R921是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R911和R921是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式IC所示：
m選自1-10的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-10的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整數(shù)。
更優(yōu)選的n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R111和R121是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R111和R121是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、羥基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷氧基、巰基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷胺基、其中包括單烷胺基和雙烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰氧基、氨基甲?；?、取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷酰胺基、C2-4的烯烴、鹵素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的C1-4直鏈或支鏈烷基上的取代基更優(yōu)選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、氟、氯、溴、硝基、氰基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R91和R92獨立的選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、取代或非取代的苯基；
取代或非取代的苯基上的取代基是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式IC化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式ICa所示：
m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R111和R121是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R111和R121是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛 基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
優(yōu)選的R91和R92是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R91和R92是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的式IC化合物及其生理上可接受的鹽，包括但不限定于，通式ICb所示：
m選自1-5的整數(shù)；即m選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的m選自1-3的整數(shù)；即m選自1,2,3的整數(shù)。
n選自1-5的整數(shù)；即n選自1,2,3,4,5的整數(shù)。
最優(yōu)選的n選自1-3的整數(shù)；即n選自1,2,3的整數(shù)。
優(yōu)選的R111和R121是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更優(yōu)選的R111和R121是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、 丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
優(yōu)選的R911和R921是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；?、鹵素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。
更優(yōu)選的R911和R921是一個或多個，獨立的選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲?；Ⅺu素、硝基、氰基、氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、異丙胺基、丁胺基。
本發(fā)明中取代或非取代的C1-6直鏈或支鏈烷基上的取代基選自：羥基、巰基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、鹵素、硝基、氰基；
本發(fā)明的C1-6直鏈或支鏈烷基，優(yōu)選的是C1-4直鏈或支鏈烷基或C2-5直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選的是C2-4直鏈或支鏈烷基或C2-4直鏈或支鏈烷基，進一步優(yōu)選的是C3-4直鏈或支鏈烷基或C2-3直鏈或支鏈烷基。更優(yōu)選的C1-6直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基、異戊基。更優(yōu)選的C1-4直鏈或支鏈烷基選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基。
最優(yōu)選的化合物包括但不限定于下表所述的化合物：
本發(fā)明還提供了如下所示的關(guān)鍵中間體：β-咔啉堿類化合物及其可藥用鹽，
R9選自CH3、CH2CH3、(CH2)3Ph；
R9選自CH3、CH2CH3、(CH2)3Ph；
R9選自CH3、CH2CH3、(CH2)3Ph；
R9選自CH3、CH2CH3、C4H9、CH2Ph、(CH2)3Ph；
R9選自CH3、CH2CH3、C4H9、(CH2)3Ph；
R9選自CH3、CH2CH3、C4H9、(CH2)3Ph；
R9選自H、CH3、CH2CH3、C4H9、CH2Ph、(CH2)3Ph；
R9選自H、CH3、CH2CH3、C4H9、CH2Ph、(CH2)3Ph；
R9選自H、CH3、CH2CH3、C4H9、CH2Ph、(CH2)3Ph。
本發(fā)明還提供了制備本發(fā)明化合物的方法，包括如下步驟：
R11、R61、R71、R81、R91、R12、R62、R72、R82、R92、m和n的定義和上面相同。
將式1和2所示的β-咔啉化合物和哌嗪縮合制備獲得式I所示的化合物。
反應(yīng)優(yōu)選在無水條件下進行。
縮合反應(yīng)優(yōu)選的溶劑選自DMF、DMSO、甲醇；最優(yōu)選的溶劑選自無水甲醇。
反應(yīng)分兩個階段進行：
第一階段：反應(yīng)的溫度從0℃到溶劑回流的溫度；優(yōu)選是室溫到溶劑回流的溫度；最優(yōu)選是溶劑回流的溫度。
反應(yīng)時間是0.5-8.0小時，優(yōu)選的反應(yīng)時間是1.0-5小時，最優(yōu)選的反應(yīng)時間是1.5-2.5小時。
第二階段：反應(yīng)體系中加入NaBH3CN。
反應(yīng)的溫度從0℃到溶劑回流的溫度；優(yōu)選是室溫到溶劑回流的溫度；最優(yōu)選是室溫。
反應(yīng)時間是0.5-8.0小時，優(yōu)選的反應(yīng)時間是1.0-5小時，最優(yōu)選的反應(yīng)時間是1.5-2.5小時。
反應(yīng)產(chǎn)物使用本領(lǐng)域常規(guī)的方法純化，例如重結(jié)晶或柱層析；優(yōu)選是硅膠柱 層析純化；常規(guī)的方法洗脫，洗脫劑的極性從小到大，例如流動相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括有效劑量本發(fā)明化合物和藥效學(xué)上可接受的載體。該藥物組合物可根據(jù)本領(lǐng)域公知的方法制備。可通過將本發(fā)明化合物與一種或多種藥學(xué)上可接受的固體或液體賦形劑和/或輔劑結(jié)合，制成適于人或動物使用的任何劑型。本發(fā)明化合物在其藥物組合物中的含量通常為0.1-95重量％。
本發(fā)明化合物或含有它的藥物組合物可以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道或非腸道，如口服、靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮膚、陰道、直腸等。
給藥劑型可以是液體劑型、固體劑型或半固體劑型。液體劑型可以是溶液劑(包括真溶液和膠體溶液)、乳劑(包括o/w型、w/o型和復(fù)乳)、混懸劑、注射劑(包括水針劑、粉針劑和輸液)、滴眼劑、滴鼻劑、洗劑和搽劑等；固體劑型可以是片劑(包括普通片、腸溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡騰片、口腔崩解片)、膠囊劑(包括硬膠囊、軟膠囊、腸溶膠囊)、顆粒劑、散劑、微丸、滴丸、栓劑、膜劑、貼片、氣(粉)霧劑、噴霧劑等；半固體劑型可以是軟膏劑、凝膠劑、糊劑等。
本發(fā)明化合物可以制成普通制劑、也制成是緩釋制劑、控釋制劑、靶向制劑及各種微粒給藥系統(tǒng)。
為了將本發(fā)明化合物制成片劑，可以廣泛使用本領(lǐng)域公知的各種賦形劑，包括稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑。稀釋劑可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纖維素、硫酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣等；濕潤劑可以是水、乙醇、異丙醇等；粘合劑可以是淀粉漿、糊精、糖漿、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纖維素、阿拉伯膠漿、明膠漿、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解劑可以是干淀粉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、碳酸氫鈉與枸櫞酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸鈉等；潤滑劑和助流劑可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸鹽、酒石酸、液體石蠟、聚乙二醇等。
還可以將片劑進一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片，或雙層片和多層片。
為了將給藥單元制成膠囊劑，可以將有效成分本發(fā)明化合物與稀釋劑、助流劑混合，將混合物直接置于硬膠囊或軟膠囊中。也可將有效成分本發(fā)明化合物先與稀釋劑、黏合劑、崩解劑制成顆?；蛭⑼瑁僦糜谟材z囊或軟膠囊中。用于制備本發(fā)明化合物片劑的各稀釋劑、黏合劑、潤濕劑、崩解劑、助流劑品種也可用于制備本發(fā)明化合物的膠囊劑。
為將本發(fā)明化合物制成注射劑，可以用水、乙醇、異丙醇、丙二醇或它們的混合物作溶劑并加入適量本領(lǐng)域常用的增溶劑、助溶劑、pH調(diào)劑劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑。增溶劑或助溶劑可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羥丙基-β-環(huán)糊精等；pH調(diào)劑劑可以是磷酸鹽、醋酸鹽、鹽酸、氫氧化鈉等；滲透壓調(diào)節(jié)劑可以是氯化鈉、甘露醇、葡萄糖、磷酸鹽、醋酸鹽等。如制備凍干粉針劑，還可加入甘露醇、葡萄糖等作為支撐劑。
此外，如需要，也可以向藥物制劑中添加著色劑、防腐劑、香料、矯味劑或其它添加劑。
為達到用藥目的，增強治療效果，本發(fā)明的藥物或藥物組合物可用任何公知的給藥方法給藥。
本發(fā)明的化合物可用于制備抗腫瘤藥物。所述腫瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、腎癌、肝癌、口腔表皮癌、宮頸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、膀胱癌。所述的胃癌包括胃腺癌；所述的肺癌包括肺腺癌；所述的結(jié)腸癌包括結(jié)腸腺癌；所述的卵巢癌包括卵巢腺癌；所述的腎癌包括腎透明細胞腺癌。
本發(fā)明化合物藥物組合物的給藥劑量依照所要預(yù)防或治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，患者或動物的個體情況，給藥途徑和劑型等可以有大范圍的變化。一般來講，本發(fā)明化合物的每天的合適劑量范圍為0.001-150mg/Kg體重，優(yōu)選為0.1-100mg/Kg體重，更優(yōu)選為1-60mg/Kg體重，最優(yōu)選為2-30mg/Kg體重。上述劑量可以一個劑量單位或分成幾個劑量單位給藥，這取決于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗以及包括運用其它治療手段的給藥方案。
本發(fā)明的化合物或組合物可單獨服用，或與其他治療藥物或?qū)ΠY藥物合并使 用。當(dāng)本發(fā)明的化合物與其它治療藥物存在協(xié)同作用時，應(yīng)根據(jù)實際情況調(diào)整它的劑量。
具體實施方式
以下通過合成雙β-咔啉堿類化合物優(yōu)選實施例具體說明本發(fā)明的各個方面和特征。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實施例只是用于說明目的，而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護范圍只受權(quán)利要求書的限制。在不背離權(quán)利要求書范圍的條件下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對本發(fā)明的各個方面進行各種修改和改進，這些修改和改進也屬于本發(fā)明的保護范圍。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實施例中所用的各種材料和試劑都是本領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用的中間體可以通過常規(guī)的商業(yè)途徑獲得或通過公知的方法制備；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
制備例：中間體的制備
制備例1
化合物1根據(jù)文獻方法合成。
一、中間體2a-c的制備
取乙基1-苯基-β-咔啉-3-羧酸酯1(10mmol)于100毫升的圓底燒瓶中，加入60毫升的DMF搖勻盡可能使其溶解，再加入鹵代烷(15mmol)，加入NaH(15mmol)，磁力攪拌。TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，每隔30分鐘測一次，待原料完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入適量水中用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉液洗滌2次以除乳化，加入適量乙醇和濃鹽酸，靜置，濃縮至干，加入適量丙酮結(jié)晶，冷卻析出晶體，過濾得固體，用水溶解，碳酸氫鈉堿化，加入乙酸乙酯萃取，萃取液加無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，放置約5小時后將萃取液過硅膠G除去雜質(zhì)，濃縮至有少量晶體析出，冷藏放置，析出晶體，過濾，洗滌，干燥，即得產(chǎn)物2a-c。
乙基9-甲基-1-苯基-β-咔啉-3-羧酸酯(2a)
得白色固體。Mp 134.1-135.0℃.ESI-MS m/z:331(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.88(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.67-7.63(m,3H,ArH),7.56-7.44(m,4H,ArH),7.38(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,COOCH2CH3),3.48(s,NCH3),1.48(t,J＝7.1Hz,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ166.1,143.9,143.0,139.1,137.2,136.3,129.8(2C),128.7,128.6, 128.1,121.5,121.3,120.6,116.4,110.0,61.4,32.9,14.4.
乙基9-乙基-1-苯基-β-咔啉-3-羧酸酯(2b)
得白色固體。Mp 127.6-129.8℃.ESI-MS m/z:345.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.89(s,1H,ArH),8.26(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.65-7.60(m,3H,ArH),7.52–7.47(m,4H,ArH),7.37(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,COOCH2CH3),4.00(d,J＝7.1Hz,NCH2CH3),1.47(t,J＝7.1Hz,COOCH2CH3),1.00(t,J＝7.1Hz,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ166.0,143.9,141.9,139.3,137.0,135.3,130.1,129.2,128.6,128.5,128.0,121.6(2C),120.5,116.4,110.2,61.3,39.1,14.4,13.9.
乙基1-苯基l-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯(2c)
得白色固體。Mp 147.6-148.9℃.ESI-MS m/z:435.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,ArH),8.24(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.69–7.62(m,2H,ArH),7.62–7.51(m,4H,ArH),7.40–7.30(m,2H,ArH),7.23–7.13(m,3H,ArH),6.94(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,COOCH2CH3),3.97(t,J＝8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),2.12(t,J＝8Hz,NCH2CH2CH2C6H5),1.75-1.67(m,NCH2CH2CH2C6H5),1.47(t,J＝7.1Hz,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ166.0,143.9,142.1,140.4,139.2,137.1,135.4,130.1,129.4,128.6(2C),128.2,128.1,127.8,125.9,121.6,121.5,120.6,116.5,110.2,61.3,44.1,32.6,30.4,14.4.
二、中間體3a-c的制備
將中間體2a-c(10mmol)、THF(200ml)、LiBH4(30mmol)混合后，室溫攪拌反應(yīng)12h，TLC(石油醚/丙酮＝1/1)跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合液緩慢倒入200ml冰水中，攪拌反應(yīng)10分鐘,滴加濃鹽酸至pH 2-3，室溫攪拌2h，混合物加冰水冷卻，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9-10,乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性碳脫色，過濾，濃縮至干，丙酮重結(jié)晶，得白色或灰白色固體,即為3a-c。
(9-甲基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲醇(3a)
得白色固體。Mp 143.6-144.3℃.ESI-MS m/z:289.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.65–7.62(m,2H,ArH),7.61–7.57(m,1H,ArH),7.55–7.47(m,3H,ArH),7.41(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),4.95(s,2H,CH2OH),3.45(s,3H,NCH3).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ148.0,143.2,142.6,139.4,134.2,131.0,129.5,128.4,128.3,128.0,121.4,120.9,119.6,110.2,109.6,64.7,32.7.
(9-乙基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲醇(3b)
得白色固體。Mp 173.5-174.5℃.ESI-MS m/z:303.0(100)[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.60–7.45(m,6H,ArH),7.41(d,J＝8.5Hz,ArH),7.30–7.24(m,1H,ArH),4.94(s,2H,CH2OH),3.97(q,J＝6.9Hz,2H,CH2CH3),0.95(t,J＝7.0Hz,3H,CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.7,142.9,142.3,139.7,133.3,131.5,129.1,128.5,128.4,128.1,121.6,121.4,119.7,110.4,110.0,64.8,39.0,13.8.
(1-苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(3c)
得黃色油狀物.ESI-MS m/z:393.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.61(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H,ArH),7.58–7.49(m,4H,ArH),7.31–7.27(m,2H,ArH),7.25–7.11(m,4H,ArH),6.93(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),4.94(s,2H,CH2OH),3.94(t,J＝8Hz,2H,CH2CH2CH2C6H5),2.10(t,J＝8Hz,2H,CH2CH2CH2C6H5),1.70–1.60(m,2H,CH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ148.4,142.0,141.6,140.0,138.9,132.3,130.6,128.6,127.8,127.7,127.6,127.5,127.3,125.2,121.0,120.5,119.0,110.1,109.2,64.2,43.2,32.0,29.5.
三、中間體4a-c的制備
中間體3a-c(10mmol)、乙腈(250ml)、活性MnO2(50mmol)混合，加熱回流5h，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，立即過濾除去MnO2，減壓濃縮至干，得黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯，活性炭脫色，過硅膠，減壓濃縮，丙酮/石油 醚重結(jié)晶，得白色或灰白色固體,即為目標(biāo)化合物4a-c。
9-甲基-1-苯基-β-咔啉-3-甲醛(4a)
得淡黃色固體。Mp 147.2-149.4℃.ESI-MS m/z:287.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.29(s,1H),8.75(s,1H),8.26(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),7.72–7.63(m,3H),7.62–7.53(m,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),5.50(s,2H),3.52(d,J＝4.0Hz,3H),2.11–1.94(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.1,143.9,142.9,142.8,138.6,136.7,129.6,129.3,128.9,128.7,128.2,121.4,121.2,120.9,113.0,110.0,32.7.
9-乙基-1-苯基-β-咔啉-3-甲醛(4b)
得淡黃色固體。Mp 123.1-124.7℃.ESI-MS m/z:301.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,CHO),8.77(s,1H,ArH),8.27(d,J＝7.9Hz,ArH),7.68–7.63(m,3H,ArH),7.61–7.54(m,3H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.04(q,J＝7.1Hz,2H,CH2CH3),1.05(t,J＝7.1Hz,3H,CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.1,144.0,142.6,141.8,138.9,135.9,130.0,128.9,128.8,128.7,128.2,121.6(2C),120.9,113.3,110.3,39.1,22.3.
(1-苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲醛(4c)
得淡黃色固體。Mp 129.4-130.5℃.ESI-MS m/z:391.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.23(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.66–7.58(m,6H,ArH),7.39–7.34(m,2H,ArH),7.24–7.14(m,3H,ArH),6.95(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),3.98(t,J＝8.0Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),2.15(t,J＝7.6Hz,2H NCH2CH2CH2C6H5),1.77–1.69(m,2H NCH2CH2CH2C6H5).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,144.1,143.0,142.2,140.3,139.1,136.2,130.3,129.1,129.0(2C),128.5,128.3,127.9,126.0,121.8,121.7,121.1,113.4,110.4,44.3,32.7,30.5.
制備例2
中間體2和5a、6a、6e、7a、7e根據(jù)文獻方法合成(化合物5a即為化合物2)
一、中間體5b-f的制備
取乙基1-(4-甲氧基)苯基-β-咔啉-3-羧酸酯2(10mmol)于100毫升的圓底燒瓶中，加入60毫升的DMF搖勻盡可能使其溶解，再加入相應(yīng)的鹵代烷(15mmol)，加入NaH(15mmol)，磁力攪拌。TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，每隔30分鐘測一次，待原料完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入適量水中用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉液洗滌2次以除乳化，加入適量乙醇和濃鹽酸，靜置，濃縮至干，加入適量丙酮結(jié)晶，冷卻析出晶體，過濾得固體，用水溶解，碳酸氫鈉堿化，加入乙酸乙酯萃取，萃取液加無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，放置約5小時后將萃取液過硅膠G除去雜質(zhì)，濃縮至有少量晶體析出，冷藏放置，析出晶體，過濾，洗滌，干燥，即得產(chǎn)物5b-f。
乙基1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-羧酸酯(5b)
得白色固體。Mp 161.0-162.6℃.ESI-MS m/z:361.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H,ArH),8.24(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.66–7.57(m,3H,ArH),7.47(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.07–7.03(m,2H,ArH),4.52(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),3.52(s,3H, NCH3),1.48(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.2,160.0,143.8,143.1,137.2,136.4,131.6,131.1,129.7,128.7,121.5,121.4,120.6,116.2,113.5,110.0,61.4,55.3,32.9,14.4.
乙基9-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-羧酸酯(5c)
得白色固體。Mp 168.1-168.9℃.ESI-MS m/z:375.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.67–7.55(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.07–7.01(m,1H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2CH3),4.06(q,J＝7.2Hz,NCH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH2CH3),1.00(t,J＝7.2Hz,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,159.8,143.8,141.9,137.0,135.5,131.7,130.5,130.1,128.5,121.7,121.6,120.5,116.2,113.5,110.3,61.3,55.2,39.1,14.3,13.9.
乙基9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(5d)
得白色固體。Mp 114.2-115.2℃.ESI-MS m/z:403.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.64–7.56(m,3H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.04(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2CH3),4.01(t,J＝7.8Hz,NCH2CH2CH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH2CH3),1.41–1.33(m,NCH2CH2CH2CH3),0.93–0.83(m,NCH2CH2CH2CH3),0.67(t,J＝7.4Hz,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,159.9,143.8,142.2,137.0,135.7,131.8,130.7,130.0,128.4,121.6,121.5,120.4,116.2,113.5,110.4,61.3,55.3,44.3,30.9,19.6,14.4,13.3.
乙基1-(4-甲氧基)-9-芐基-β-咔啉-3-羧酸酯(5e)
得白色固體。Mp 146.5-147.8℃.ESI-MS m/z:437.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H,ArH),8.28(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.58–7.54(m,1H,ArH),7.40–7.35(m,4H,ArH),7.15–7.09(m,3H,ArH),6.84–6.80(m,2H,ArH),6.61–6.58(m,2H,ArH),5.28(s,2H,NCH2C6H5),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2CH3),3.83(s,3H,OCH3),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,159.9,144.2,142.8,137.6,136.6,136.1,131.3,130.7,130.4,128.8,128.3,127.1,125.5,121.7,121.6,120.9,116.3,113.4,110.9,61.4,55.3, 48.1,14.4.
乙基1-(4-甲氧基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯(5f)
得白色固體。Mp 135.4-137.8℃.ESI-MS m/z:465.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61-7.53(m,3H,ArH),7.37-7.34(m,2H,ArH),7.21(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.15(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.94(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2CH3),4.05(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),3.92(s,3H,OCH3),2.17(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.74-1.65(m,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,159.9,143.8,142.2,140.4,137.2,135.6,131.7,130.7,130.2,128.5,128.2,127.9,125.9,121.6(2C),120.6,116.3,113.6,110.3,61.3,55.3,44.2,32.7,30.4,14.4.
二、中間體6b-f的制備
將中間體5b-f(10mmol)、THF(200ml)、LiBH4(30mmol)混合后，室溫攪拌反應(yīng)12h，TLC(石油醚/丙酮＝1/1)跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合液緩慢倒入200ml冰水中，攪拌反應(yīng)10分鐘,滴加濃鹽酸至pH 2-3，室溫攪拌2h，混合物加冰水冷卻，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9-10,乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性碳脫色，過濾，濃縮至干，丙酮重結(jié)晶，得白色或灰白色固體,即為6b-f。
(1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-基)甲醇(6b)
得白色固體。Mp 161.0-162.6℃.ESI-MS m/z:319.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),7.63–7.56(m,3H,ArH),7.42(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),4.94(s,2H,CH2OH),3.91(s,OCH3),3.49(s,NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,147.9,143.4,142.6,134.4,131.8,131.0,130.8,128.4,121.4,121.0,119.6,113.5,109.9,109.7,64.7,55.3,32.8.
(9-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(6c)
得白色固體。Mp 184.3-185.3℃.ESI-MS m/z:333.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.60–7.53(m,3H, ArH),7.43(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.31–7.27(m,1H,ArH),7.05–7.03(m,2H,ArH),4.94(s,2H,CH2OH),4.04(q,J＝7.1Hz,NCH2CH3),3.90(s,3H,OCH3),0.96(t,J＝7.1Hz,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,147.8,142.8,142.4,133.4,132.2,131.5,130.3,128.4,121.6,121.5,119.7,113.5,110.1(2C),64.7,55.3,39.0,13.8.
(9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(6d)
得白色固體。Mp 90.5-91.9℃.ESI-MS m/z:361.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.56–7.48(m,3H,ArH),7.40(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.24(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.91(s,2H,CH2OH),3.96–3.92(t,J＝7.6,NCH2CH2CH2CH3),3.84(s,OCH3),1.30(m,NCH2CH2CH2CH3),0.85(m,NCH2CH2CH2CH3),0.63(t,J＝7.3Hz,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,148.1,142.5,142.4,133.3,131.8,131.1,130.3,128.0,121.4,121.1,119.4,113.2,110.1,109.9,64.6,55.0,43.9,30.6,19.5,13.2.
9-(3-苯基丙基)-(1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(6f)
得白色固體。Mp 83.0-88.1℃.ESI-MS m/z:423.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.57–7.52(m,3H,ArH),7.33–7.12(m,6H,ArH),7.07–7.02(m,2H,ArH),6.92(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),4.93(s,2H,CH2OH),4.02(t,J＝7.8Hz,NCH2CH2CH2C6H5),3.90(s,3H,OCH3),2.15(t,J＝7.8Hz,NCH2CH2CH2C6H5),1.70–1.61(m,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,148.0,142.7,142.5,140.6,133.5,131.9,131.4,130.5,128.3,128.2,127.9,125.8,121.6,121.3,119.7,113.5,110.3,110.0,64.7,55.3,44.0,32.8,30.2.
三、中間體7b-f的制備
中間體6b-f(10mmol)、乙腈(250ml)、活性MnO2(50mmol)混合，加熱回流5h，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，立即過濾除去MnO2，減壓濃縮至干，得黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯，活性炭脫色，過硅膠，減壓濃縮，丙酮/石油醚重結(jié)晶，得白色或灰白色固體,即為目標(biāo)化合物7b-f。
1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-甲醛(7b)
得淡黃色固體。Mp 156.9-158.0℃.ESI-MS m/z:317.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,CHO),8.73(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.69–7.65(m,1H,ArH),7.62–7.59(m,2H,ArH),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.12–7.08(m,1H,ArH),7.10(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),3.56(s,3H,NCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,160.0,143.9,143.1,143.0,137.0,131.2,130.7,129.7,128.9,121.5,121.4,120.9,113.7,112.7,110.1,55.3,32.9.
9-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-甲醛(7c)
得淡黃色固體。Mp 146.8-149.3℃.ESI-MS m/z:331.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.25(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.65(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.51(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.40(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.09(q,J＝7.2Hz,2H,NCH2CH3),3.93(s,3H,OCH3),1.06(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,159.9,143.9,142.8,141.9,136.2,131.3,130.1(2C),128.9,121.8,121.6,120.9,113.7,113.1,110.4,55.2,39.2,13.9.
9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(7d)
得淡黃色固體。Mp 103.0-105.8℃.ESI-MS m/z:359.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.67–7.63(m,1H,ArH),7.60–7.55(m,2H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.41–7.37(m,1H,ArH),7.11–7.08(m,2H,ArH),4.04(t,J＝7.8,2H,NCH2CH2CH2CH3),3.92(s,3H,OCH3),1.45–1.38(m,2H,NCH2CH2CH2CH3),0.97–0.89(m,2H,NCH2CH2CH2CH3),0.69(t,J＝7.4Hz,3H,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.2,159.9,143.9,142.8,142.2,136.3,131.3,130.2,130.0,128.8,121.6,121.5,120.8,113.6,113.0,110.5,55.2,44.2,30.8,19.5,13.2.
9-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-甲醛(7e)
得淡黃色固體。Mp 146.1-146.9℃.ESI-MS m/z:393.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H,CHO),8.78(s,1H,ArH),8.29(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.60–7.56(m,1H,ArH),7.43–7.33(m,4H,ArH),7.18–7.12(m,3H,ArH),6.88–6.84(m,2H,ArH),6.62(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),5.31(s,2H,NCH2C6H5),3.85(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,159.9,144.3,143.4,142.8, 136.8,136.2,130.9,130.4,130.3,129.1,128.4,127.2,125.4,121.8,121.7,121.2,113.6,112.8,111.0,55.3,48.1.
1-(4-甲氧基苯基)-9-苯基丙基-β-咔啉-3-甲醛(7f)
得淡黃色固體。Mp 109.5-112.1℃.ESI-MS m/z:421.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,CHO),8.72(s,1H,ArH),8.23(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.63–7.57(m,3H,ArH),7.37(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.24–7.20(m,2H,ArH),7.18–7.15(m,1H,ArH),7.12–7.09(m,2H,ArH),6.99–6.92(m,2H,ArH),4.07(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),3.93(s,3H,OCH3),2.21(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.74(m,2H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,160.0,143.9,143.1,142.2,140.3,136.3,131.3,130.3,130.2,128.8,128.2,127.8,125.9,121.7(2C),120.9,113.8,112.8,110.4,55.3,44.2,32.7,30.3.
制備例3
一、乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(3)的制備(化合物8a即為化合物3)
L-色胺酸(200mol)、3,4-二甲氧基苯甲醛(205mol)和冰醋酸250ml混合， 加熱回流3h，將反應(yīng)液倒入冰水中，氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5-6,即析出淡黃色固體，過濾，水洗，干燥，得固體，為1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸。
將前述1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸(50mmol)、無水乙醇1L和二氯亞砜(25ml)混合，加熱回流反應(yīng)6小時，減壓蒸除乙醇，殘留物溶于冷水，碳酸氫鈉堿化，乙酸乙酯萃取，有機相水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，過濾，減壓濃縮，得黃色油狀物，乙酸乙酯重結(jié)晶，析出白色晶體，過濾，乙醚洗滌，干燥，得白色固體，為乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸酯。
將上述乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氫-β-咔啉-3-羧酸酯(100mmol)、硫(16g，500mmol)、二甲苯(250ml)混合，加熱回流10h，冷卻，析出黃色晶體，過濾，冷二甲苯洗滌，隨后石油醚充分洗滌，干燥，乙酸乙酯完全溶解，活性炭脫色，過濾，減壓濃縮，乙酸乙酯重結(jié)晶，得白色固體。Mp 144.4–147.1℃.ESI-MS m/z:377.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H,ArH),8.81(s,1H,ArH),8.22(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.62–7.57(m,2H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.40–7.35(m,1H,ArH),6.91(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.53(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH2CH3),3.89(s,3H,OCH3),3.88(s,3H,OCH3),1.49(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.4,149.3,149.0,142.8,140.9,137.5,135.0,130.1,129.3,128.5,122.0,121.7,120.7,120.6,116.2,112.2,111.2,110.3,61.3,55.6,14.4.
二、中間體8b-f的通用制備
取乙基1-(3,4-二甲氧基)苯基-β-咔啉-3-羧酸酯3(10mmol)于100毫升的圓底燒瓶中，加入60毫升的DMF搖勻盡可能使其溶解，再加入相應(yīng)的鹵代烷(15mmol)，加入NaH(15mmol)，磁力攪拌。TLC監(jiān)測反應(yīng)進程，每隔30分鐘測一次，待原料完全反應(yīng)后，停止反應(yīng)。將反應(yīng)液倒入適量水中用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和的氯化鈉液洗滌2次以除乳化，加入適量乙醇和濃鹽酸，靜置，濃縮至干，加入適量丙酮結(jié)晶，冷卻析出晶體，過濾得固體，用水溶解，碳酸氫鈉堿化，加入乙酸乙酯萃取，萃取液加無水硫酸鈉干燥，活性炭脫色，放置約5 小時后將萃取液過硅膠G除去雜質(zhì)，濃縮至有少量晶體析出，冷藏放置，析出晶體，過濾，洗滌，干燥，即得產(chǎn)物8b-f。
乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯(8b)
得白色固體。Mp 170.4–171.6℃.ESI-MS m/z:391.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,ArH),8.25(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.67–7.63(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.40–7.36(m,1H,ArH),7.23(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.18(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH2CH3),3.98(s,3H,NCH3),3.94(s,3H,OCH3),3.53(s,3H,OCH3),1.48(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,149.3,148.5,143.6,142.8,136.8,136.1,131.6,129.5,128.5,122.4,121.4,121.1,120.4,116.1,112.9,110.4,109.9,61.2,55.8(2C),32.6,14.3.
乙基9-乙基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8c)
得白色固體。Mp 135.8–136.1℃.ESI-MS m/z:405.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.65–7.61(m,1H,ArH),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.19–7.15(m,2H,ArH),7.00(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH2CH3),4.05(q,J＝7.0Hz,2H,NCH2CH3),3.97(s,3H,OCH3),3.92(s,3H,OCH3),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH2CH3),1.03(t,J＝7.0Hz,3H,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.3,149.6,148.8,144.0,142.2,137.2,135.6,132.2,130.4,128.8,122.2,122.0,121.9,120.8,116.6,112.8,110.9,110.6,61.5,56.2(2C),39.4,14.6,14.4.
乙基9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8d)
得白色固體。Mp 117.2–118.3℃.ESI-MS m/z:433.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.65–7.61(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.20–7.15(m,2H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH2CH3),4.00(q,J＝7.0Hz,NCH2CH2CH2CH3),3.97(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH2CH3),1.45–1.37(m,NCH2CH2CH2CH3),0.95–0.86(m,NCH2CH2CH2CH3),0.68(t,J＝7.4Hz,NCH2CH2CH2CH3)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.1,149.4,148.7,143.8,142.3,137.0,135.7,132.0,130.2,128.6,122.1,121.6(2C),120.5,116.4,112.6,110.7,110.5,61.4,56.0,55.9,44.3,31.2,19.8,14.4, 13.4.
乙基9-芐基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8e)
得白色固體。Mp 158.9–161.2℃.ESI-MS m/z:467.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H,ArH),8.30(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.58–7.54(m,1H,ArH),7.41–7.33(m,2H,ArH),7.18–7.11(m,3H,ArH),7.00(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,ArH),6.84–6.81(m,2H,ArH),6.60–6.58(m,2H,ArH),5.26(s,2H,NCH2C6H5),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH2CH3),3.92(s,3H,OCH3),3.49(s,3H,OCH3),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.8,149.1,148.1,143.9,142.5,137.2,136.5,135.7,131.2,130.0,128.7,128.2,126.8,125.1,121.9,121.4,121.3,120.8,116.3,112.1,110.6,110.4,61.2,55.7,55.1,47.7,14.2.
乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8f)
得白色固體。Mp 134.1–135.6℃.ESI-MS m/z:495.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.62–7.58(m,1H,ArH),7.38–7.34(m,2H,ArH),7.23–7.13(m,5H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH2CH3),4.05(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),3.99(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),2.19(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.77–1.70(m,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)：δ166.4,149.8,149.1,144.1,142.6,140.8,137.5,136.0(2C),132.3,130.6,129.0,128.6,128.2,126.3,122.5,122.0,121.0,116.7,113.1,111.0,110.7,61.7,56.4,56.3,44.6,33.2,30.9,14.8.
三、中間體9a-f的制備
將中間體3和8b-f(10mmol)、THF(200ml)、LiBH4(30mmol)混合后，室溫攪拌反應(yīng)12h，TLC(石油醚/丙酮＝1/1)跟蹤檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)混合液緩慢倒入200ml冰水中，攪拌反應(yīng)10分鐘,滴加濃鹽酸至pH 2-3，室溫攪拌2h，混合物加冰水冷卻，氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至9-10,乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，活性碳脫色，過濾，濃縮至干，丙酮重結(jié)晶，得白色或灰白色固體,即為9a-f。
(1-(3,4-二甲氧基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(9a)
得白色固體。Mp 171.2–173.5℃.ESI-MS m/z:335.2(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(s,1H,ArH),8.14(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.87(s,1H,ArH),7.59–7.50(m,4H,ArH),7.33–7.29(m,1H,ArH),7.09–7.07(m,1H,ArH),4.98(s,2H,CH2OH),4.01(s,3H,OCH3),3.99(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.4,149.2,148.8,141.4,140.9,131.8,131.0,129.8,127.9,121.4,121.0,120.9,119.3,112.3,111.9,111.7,109.7,64.7,55.6,55.4.
(1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-基)甲醇(9b)
得白色固體。Mp 59.1–62.8℃.ESI-MS m/z:349.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.63–7.59(m,1H,ArH),7.42(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.20–7.16(m,2H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.95(s,2H,CH2OH),3.97(s,3H,NCH3),3.94(s,3H,OCH3),3.49(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.4,148.0,143.2,142.5,134.1,131.8,130.8,128.3,122.1,121.4,120.8,119.6,112.6,110.4,110.1,109.5,64.7,55.8(2C),32.5.
(9-乙基-1-(3,4-二甲氧基)-β-咔啉-3-基)甲醇(9c)
得白色固體。Mp 152.8–153.8℃.ESI-MS m/z:363.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.62–7.58(m,1H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.18–7.16(m,2H,ArH),7.03–7.01(m,1H,ArH),4.95(s,2H,CH2OH),4.05(q,J＝7.1Hz,2H,NCH2CH3),3.99(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),0.99(t,J＝7.1Hz,3H,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.5,148.8,148.1,143.0,142.6,133.6,132.6,131.8,128.7,122.0,121.9,121.8,120.0,112.6,111.0,110.6,110.3,65.1,56.2(2C),39.3,14.3.
9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(9d)
得白色固體。Mp 144.2–144.9℃.ESI-MS m/z:391.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.58(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.16–7.14(m,1H,ArH),7.01(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.95(s,2H,CH2OH),3.99(s,3H,OCH3),3.97(t,2H,NCH2CH2CH2CH3),3.92(s,3H,OCH3),1.41–1.33(m,2H, NCH2CH2CH2CH3),0.94–0.85(m,2H,NCH2CH2CH2CH3),0.67(t,J＝7.2Hz,3H,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.5,147.8,142.6,142.4,133.4,132.2,131.2,128.2,121.8,121.5,121.2,119.5,112.3,110.6,110.2,110.0,64.7,55.9,55.8,44.1,30.9,19.7,13.4.
(9-芐基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-基)甲醇(9e)
得白色固體。Mp 166.2–167.8℃.ESI-MS m/z:425.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.98(s,1H,ArH),7.54–7.50(m,1H,ArH),7.33–7.27(m,2H,ArH),7.14–7.11(m,3H,ArH),6.99–6.96(m,1H,ArH),6.84(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.78(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.63–6.60(m,2H,ArH),5.23(s,2H,NCH2C6H5),4.95(s,2H,CH2OH),3.92(s,3H,OCH3),3.47(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.2,148.1,143.0,142.9,137.1,133.7,131.8,131.3,128.6,128.4,126.9,125.4,121.7,121.5,121.2,120.1,112.0,110.6,110.4,110.3,64.8,55.9,55.3,47.8.
(1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-基)甲醇(9f)
得白色固體。Mp 98.3–103.3℃.ESI-MS m/z:453.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.59–7.55(m,1H,ArH),7.35–7.27(m,2H,ArH),7.23–7.12(m,5H,ArH),7.03–7.01(m,1H,ArH),6.94–6.92(m,2H,ArH),4.95(s,2H,CH2OH),4.04(t,J＝8.0Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),3.99(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3),2.18(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.74–1.70(m,2H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.2,148.6,147.8,142.7,142.5,140.6,133.4,132.2,131.5,128.4,128.2,127.9,125.9,121.8,121.6,121.3,119.7,112.4,110.6,110.2,110.0,64.8,55.9(2C),44.1,32.8,30.4.
四、中間體10a-f的制備
中間體9a-f(10mmol)、乙腈(250ml)、活性MnO2(50mmol)混合，加熱回流5h，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，立即過濾除去MnO2，減壓濃縮至干，得黃色固體。將固體溶于乙酸乙酯，活性炭脫色，過硅膠，減壓濃縮，丙酮/石油醚重結(jié)晶，得白色或灰白色固體,即為目標(biāo)化合物10a-f。
1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10a)
得白色固體。Mp 162.7–164.6℃.ESI-MS m/z:333.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H,CHO),8.80(s,1H,ArH),8.45(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.64–7.61(m,3H,ArH),7.38–7.34(m,1H,ArH),7.24(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),3.92(s,3H,OCH3),3.90(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,DMSO)δ193.1,149.7,148.9,143.2,142.8,141.6,135.4,129.9,129.0,128.7,122.0,121.5,121.3,120.6,113.4,113.0,112.0,111.8,55.7,55.5
.1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-甲醛(10b)
得白色固體。Mp 186.6–187.5℃.ESI-MS m/z:347.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H,CHO),8.73(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.69–7.65(m,1H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.43–7.39(m,1H,ArH),7.22–7.18(m,2H,ArH),7.06(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.00(s,3H,NCH3),3.96(s,3H,OCH3),3.57(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.1,149.4,148.7,143.8,142.9,142.8,136.8,131.2,129.6,128.9,122.1,121.5,121.3,120.8,112.8,112.4,110.7,110.0,55.8(2C),32.7.
9-乙基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10c)
得白色固體。Mp 178.9–179.3℃.ESI-MS m/z:361.0(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H,CHO),8.75(s,1H,ArH),8.26(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.68–7.64(m,1H,ArH),7.51(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.42–7.38(m,1H,ArH),7.19(dd,J＝6.8,1.8Hz,2H,ArH),7.05(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.10(q,J＝7.1Hz,2H,NCH2CH3),4.00(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),1.09(t,J＝7.1Hz,3H,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.3,149.6,148.8,143.9,143.0,142.0,136.2,131.7,130.2,129.0,121.9,121.8,121.6,121.0,113.1,112.0,110.9,110.4,56.0,55.9,39.3,14.2.
9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10d)
得白色固體。Mp 152.8–153.1℃.ESI-MS m/z:389.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.67–7.63(m,1H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.39(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.19–7.16(m,2H,ArH),7.06(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.03(t,J＝7.8Hz,2H,NCH2CH2CH2CH3),4.00(s,3H,OCH3),3.95(s,3H,OCH3),1.50–1.42(m,2H, NCH2CH2CH2CH3),1.01–0.90(m,2H,NCH2CH2CH2CH3),0.72(t,J＝7.4Hz,3H,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.1,148.9,148.2,143.2,142.2,141.6,135.6,131.0,129.3,128.2,121.2(2C),121.0,120.2,112.2,111.8,110.3,110.0,55.4,55.3,43.7,30.5,19.1,12.8.
9-芐基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10e)
得白色固體。Mp 150.4–151.1℃.ESI-MS m/z:423.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.25(s,1H,CHO),8.80(s,1H,ArH),8.30(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61–7.56(m,1H,ArH),7.42(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.21–7.14(m,3H,ArH),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.79(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.64–6.62(m,2H,ArH),5.30(s,2H,NCH2C6H5),3.94(s,3H,OCH3),3.48(s,3H,OCH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ193.0,149.2,148.2,144.1,143.1,142.6,136.5,136.2,130.9,130.1,129.0,128.3,127.0,125.1,121.6,121.5,121.1,112.8,111.6,110.8,110.6,55.8,55.1,47.8.
1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-甲醛(10f)
得白色固體。Mp 129.5–130.7℃.ESI-MS m/z:451.1(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.26(s,1H,CHO),8.73(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.64–7.60(m,1H,ArH),7.40–7.37(m,2H,ArH),7.24–7.14(m,5H,ArH),7.06(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.95(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),4.08(t,J＝8.0Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),4.01(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),2.23(t,J＝7.6Hz,2H,NCH2CH2CH2C6H5),1.82–1.74(m,2H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ192.7,149.3,148.5,143.6,142.7,141.9,140.0,135.9,131.2,129.9,128.6,128.0,127.5,125.6,121.4(2C),120.6,112.6,112.0,110.5,110.2,55.7,55.6,44.0,32.5,30.3.
實施例:目標(biāo)產(chǎn)物的制備
實施例1
化合物1a-h根據(jù)文獻方法合成
3-位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿衍生物通用合成工藝
在100ml的圓底燒瓶中加入相應(yīng)的β-咔啉-3-甲醛1a-h(2mmol)、無水甲醇(30ml),室溫攪拌10分鐘，隨后加入無水哌嗪(1mmol)，反應(yīng)混合液加熱回流反應(yīng)2小時。停止回流，減壓蒸除甲醇，無水乙醇帶水兩次。將反應(yīng)殘留液溶于無水甲醇(30ml),隨后加入NaBH3CN(5mmol)，室溫攪拌反應(yīng)4-6小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中小心加入濃鹽酸(10ml),室溫攪拌15分鐘，隨后用濃氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷(100ml)萃取兩次，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，殘留物采用硅膠柱層析純化，依次用流動相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮至干。
1,9-二甲基-3-((4-((1,9-二甲基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(4)
得灰白色固體(0.16g,32％)。EI-MS m/z:502.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.10(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.90(2H,s,ArH),7.53-7.58(2H,m,ArH),7.39(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.21-7.26(2H,m,ArH),4.10(6H,s,NCH3),3.85(4H,s,CH2),3.07(6H,s,CH3),2.70(8H, s).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ142.5,141.0,135.1,129.6,128.1,121.6,121.2,119.5,112.6,109.4,64.4,53.0,32.3,23.6.
9-異丁基-3-((4-((9異丁基-1-甲基-β-咔啉基-3-基)基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-甲基-β-咔啉(5)
得淡黃色固體(0.2g,27％)。Mp 193.3–194.7℃.ESI-MS m/z:587.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.93(s,2H,ArH),7.53(t,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.44(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.25–7.23(m,2H,ArH),4.33(d,J＝7.5Hz,4H,NCH2CH(CH3)2),3.85(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.01(s,6H,CH3),2.71(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.32–2.20(m,2H,NCH2CH(CH3)2),0.92(d,J＝6.8Hz,12H,NCH2CH(CH3)2).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ146.3,142.3,140.3,134.4,129.7,127.6,121.4,121.1,119.1,112.0,110.2,64.6,53.3,51.7,30.5,23.7,20.1.
9-(3-氯芐基)-3-((4-((9-(3-氯芐基)-1-甲基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-甲基-β-咔啉(6)
得淡黃色固體(0.29g,33％)。Mp 211.9–213.0℃.ESI-MS m/z:723.3(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19–8.17(m,2H,ArH),8.00(s,2H,ArH),7.54–7.50(m,2H,ArH),7.31–7.28(m,4H,ArH),7.24–7.17(m,4H,ArH),7.05(s,2H,ArH),6.84(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),5.74(s,4H,NCH2C6H5),3.88(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.85(s,6H,CH3),2.76(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.9,142.1,140.6,140.3,135.0,134.5,130.4,130.0,128.5,127.8,125.6,123.6,121.8,121.5,120.1,112.5,109.6,64.6,53.4,47.7,23.2.
9-乙基-3-((4-((9-乙基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(7)
得白色固體(0.28g,56％)。EI-MS m/z:502.9[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(2H,s,ArH),8.13(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.02(2H,s,ArH),7.55-7.60(2H,m,ArH),7.43(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.23-7.28(2H,m,ArH),4.42(4H,q,J＝7.2Hz,NCH2CH3),3.88(4H,s,CH2),2.68(8H,s),1.48(6H,t,J＝7.2Hz,NCH2CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ147.2,141.2,135.3,131.2,129.4,128.4,122.2,121.4,119.6,114.5,109.4,65.2,53.6,38.3,14.5.
9-丁基-3-((4-((9-丁基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(8)
得白色固體(0.24g,43％)。EI-MS m/z:559.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.81(2H,s,ArH),8.13(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.02(2H,s,ArH),7.54-7.60(2H,m,ArH),7.43(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.23-7.28(2H,m,ArH),4.36(4H,t,J＝7.2Hz,NCH2CH2CH2CH3),3.89(4H,s,CH2),2.71(8H,s),1.83-1.94(4H,m,NCH2CH2CH2CH3),1.34-1.46(4H,m,NCH2CH2CH2CH3),0.96(6H,t,J＝7.2Hz,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ147.0,141.7,135.9,131.4,129.2,128.4,122.2,121.3,119.6,114.6,109.6,65.2,53.5,43.5,31.6,20.9,14.2.
9-芐基-3-((4-((9-芐基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(9)
得白色固體(0.32g,51％)。EI-MS m/z:627.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(2H,s,ArH),8.16(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.05(2H,s,ArH),7.51-7.57(2H,m,ArH),7.41(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.25-7.30(8H,m,ArH),7.14-7.17(4H,m,ArH),5.55(4H,s,CH2Ph),3.88(4H,s,CH2),2.69(8H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ141.8,136.4,136.0,131.5,129.4,128.9,128.5,127.8,126.6,126.5,122.1,121.3,119.9,114.7,109.7,64.5,52.8,47.1.
9-(4-氟芐基)-3-((4-((9-(4-氟芐基)-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(10)
得淡黃色固體(0.25g,38％)。EI-MS m/z:662.8[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.75(2H,s,ArH),8.16(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.05(2H,s,ArH),7.52-7.58(2H,m,ArH),7.39(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.30(2H,d,J＝7.2Hz,ArH),7.10-7.15(4H,m,ArH),6.92-6.98(4H,m,ArH),5.52(4H,s,CH2Ph),3.88(4H,s,CH2),2.70(8H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ147.6,141.8,135.9,132.4,131.5,129.6,128.8,128.5,122.3,121.5,120.2,116.2,115.9,114.7,109.8,65.0,53.4,46.7.
9-(3-苯基丙基)-3-((4-((9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(11)
得白色固體(0.34g,50％)。EI-MS m/z:683.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.74(2H,s,ArH),8.13(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.03(2H,s,ArH),7.52-7.58(2H,m,ArH),7.34(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.14-7.28(12H,m,ArH),4.37(4H,t,J＝7.8Hz,CH2CH2CH2Ph),3.89(4H,s,CH2),2.70-2.73(12H,m),2.21-2.30(4H,m,CH2CH2CH2Ph).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ147.3,141.6,140.8,135.8,131.3,129.3,128.7,128.4,126.4,122.2,121.4,119.7,114.5,109.6,65.2,53.6,43.1,33.5,30.6.
實施例2
化合物4d根據(jù)文獻方法合成
3-位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿衍生物12-15通用合成工藝
在100ml的圓底燒瓶中加入相應(yīng)的β-咔啉-3-甲醛4a-d(2mmol)、無水甲醇(30ml),室溫攪拌10分鐘，隨后加入無水哌嗪(1mmol)，反應(yīng)混合液加熱回流反應(yīng)2小時。停止回流，減壓蒸除甲醇，無水乙醇帶水兩次。將反應(yīng)殘留液溶于無水甲醇(30ml),隨后加入NaBH3CN(5mmol)，室溫攪拌反應(yīng)4-6小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中小心加入濃鹽酸(10ml),室溫攪拌15分鐘，隨后用濃氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷(100ml)萃取兩次，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，殘留物采用硅膠柱層析純化，依次用流動相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮至干。
9-甲基-3-((4-((9-甲基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-苯基-β-咔啉(12)
得淡黃色固體(0.21g,27％)。Mp>250℃.ESI-MS m/z:627.3(100)[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.63–7.56(m,6H,ArH),7.52–7.46(m,6H,ArH),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.31–7.27(m,2H,ArH),3.99(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.42(s,6H,NCH3),2.78(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.3,143.1,140.0,134.3,130.9,129.8,128.3,128.2,128.1,121.7,121.2,119.6,112.8,109.6,64.5,53.2,32.8.
9-乙基-3-((4-((9-乙基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-苯基-β-咔啉(13)
得淡黃色固體(0.15g,19％)。Mp 204.5-205.9℃.ESI-MS m/z:655.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.61–7.54(m,6H,ArH),7.52–7.46(m,6H,ArH),7.40(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.30–7.28(m,2H,ArH),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.95(q,4H,NCH2CH3),2.75(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),0.96(t,J＝7.1Hz,6H,NCH2CH3).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ146.7,143.0,142.0,140.1,133.0,131.1,129.1,128.2,128.0,121.6,121.5,119.4,112.6,109.8,64.4,53.3,38.9,13.8.
1-苯基-3-((4-((1-苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(14)
得淡黃色固體(0.31g,32％)。Mp 180.7-182.8℃.ESI-MS m/z:835.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),8.12(s,2H,ArH),7.62–7.60(m,4H,ArH),7.54–7.49(m,8H,ArH),7.29–7.27(m,4H,ArH),7.21(t,J＝7.4Hz,4H,ArH),7.14(t,J＝6.8Hz,2H,ArH),6.95(d,J＝7.6Hz,4H,ArH),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.91(t,J＝8.0Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),2.75(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.15–2.06(t,J＝7.8Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),1.70–1.62(m,4H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.7,143.0,142.2,140.7,140.0,133.1,131.0,129.3,128.82,128.1,127.9,125.8,121.6,121.3,119.5,112.7,109.7,64.4,53.2,43.9,32.7,30.2.
9-芐基-3-((4-((9-芐基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-苯基-β-咔啉(15)
得淡黃色固體(0.26g,28％)。Mp>250℃.ESI-MS m/z:779.4(100)[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.17(s,2H,ArH),7.52–7.48(m,2H,ArH),7.37–7.32(m,8H,ArH),7.30–7.27(m,6H,ArH),7.16–7.08(m,6H,ArH),6.59(d,J＝6.4Hz,4H,ArH),5.16(s,4H,NCH2C6H5),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.77(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.2,143.4,142.9,139.6,137.1,133.6,131.2,129.4,128.4,128.3,128.2,128.0,126.9,125.6,121.7,121.5,120.0,112.8,110.4,64.5,53.4,48.0.
實施例3
3-位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿衍生物16-20通用合成工藝
在100ml的圓底燒瓶中加入相應(yīng)的β-咔啉-3-甲醛7a-f(2mmol)、無水甲醇(30ml),室溫攪拌10分鐘，隨后加入無水哌嗪(1mmol)，反應(yīng)混合液加熱回流反應(yīng)2小時。停止回流，減壓蒸除甲醇，無水乙醇帶水兩次。將反應(yīng)殘留液溶于無水甲醇(30ml),隨后加入NaBH3CN(5mmol)，室溫攪拌反應(yīng)4-6小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中小心加入濃鹽酸(10ml),室溫攪拌15分鐘，隨后用濃氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷(100ml)萃取兩次，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，殘留物采用硅膠柱層析純化，依次用流動相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮至干。
1-(4-甲氧基苯基)-3-((4-((1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(16)
得灰白色固體(0.17g,21％)。Mp 239.1–240.1℃.ESI-MS m/z:659.3(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(s,2H,ArH),8.15(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.03(s,2H,ArH),7.90–7.88(m,4H,ArH),7.54–7.46(m,4H,ArH),7.30–7.28(m,2H,ArH),7.09–7.07(m,4H,ArH),3.98(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.88(s,6H,OCH3),2.77(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(125MHz,DMSO)δ160.0,147.2,141.9,141.2,132.4,131.4,130.4,130.2,128.4,122.1,121.4,119.8,114.6,112.8,112.7,64.8,55.8,53.5.
1-(4-甲氧基苯基)-3-((4-((1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-甲基-β-咔啉(17)
得灰白色固體(0.25g,30％)。Mp>250℃.ESI-MS m/z:687.3(100)[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.08(s,2H,ArH),7.60–7.54(m,6H,ArH),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.03(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),3.96(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.89(s,6H,OCH3),3.46(s,6H,NCH3),2.74(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.7,146.9,143.3,142.9,134.3,132.4,131.0,130.8,128.2,121.6,121.3,119.6,113.6,112.5,109.6,64.6,55.4,53.3,32.8.
9-丁基-3-((4-((9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉(18)
得灰白色固體(0.27g,29％)。Mp 141.7–143.9℃.ESI-MS m/z:771.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.09(s,2H,ArH),7.57–7.51(m,6H,ArH),7.40(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.28(s,2H,ArH),7.02(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),3.96(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.94(t,J＝7.6Hz,4H,NCH2CH2CH2CH3),3.89(s,6H,OCH3),2.75(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),1.38–1.30(m,4H,NCH2CH2CH2CH3),0.94–0.84(m,4H,NCH2CH2CH2CH3),0.67(t,J＝7.4Hz,6H,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.6,146.5,142.9,142.4,133.4,132.6,131.0,130.5,128.0,121.6,121.4,119.4,113.5,112.5,110.0,64.4,55.3,53.2,44.1,30.8,19.7,13.4.
9-芐基-3-((4-((9-芐基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉(19)
得淡黃色固體(0.31g,32％)。Mp 230.8–231.4℃.ESI-MS m/z:839.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.14(s,2H,ArH),7.51–7.47(m,2H,ArH),7.31–7.27(m,8H,ArH),7.14–7.10(m,6H,ArH),6.79(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),6.65–6.63(m,4H,ArH),5.20(s,4H,NCH2C6H5),3.96(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.82(s,6H,OCH3),2.76(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.5,147.2,143.2,142.8,137.1,133.7,132.1,131.2,130.5,128.3,128.2,126.9,125.6,121.6,121.5,119.9,113.4,112.5,110.4,64.4,55.3,53.3,47.9.
1-(4-甲氧基苯基)-3-((4-((1-(4-甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(20)
得淡黃色固體(0.15g,15％)。Mp 184.9–186.5℃.ESI-MS m/z:895.5(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),8.09(s,2H,ArH),7.55–7.50(m,6H,ArH),7.29(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.24–7.18(m,4H,ArH),7.15–7.11(m,2H,ArH),7.04(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),6.94(d,J＝6.8Hz,4H,ArH),3.98(t,J＝7.6Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),3.96(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.90(s,6H,OCH3),2.75(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.16(t,J＝7.8Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),1.71–1.63(m,4H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ159.6,146.9,142.9,142.3,140.8,133.3,132.6,131.1,130.6,128.2,128.0,127.9,125.8,121.6,121.5,119.5,113.6,112.4,109.9,64.5,55.3,53.3,44.0,32.8,30.2.
實施例4
3-位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿衍生物21-24通用合成工藝
在100ml的圓底燒瓶中加入相應(yīng)的β-咔啉-3-甲醛10c-f(2mmol)、無水甲醇(30ml),室溫攪拌10分鐘，隨后加入無水哌嗪(1mmol)，反應(yīng)混合液加熱回流反應(yīng)2小時。停止回流，減壓蒸除甲醇，無水乙醇帶水兩次。將反應(yīng)殘留液溶于無水甲醇(30ml),隨后加入NaBH3CN(5mmol)，室溫攪拌反應(yīng)4-6小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中小心加入濃鹽酸(10ml),室溫攪拌15分鐘， 隨后用濃氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷(100ml)萃取兩次，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，殘留物采用硅膠柱層析純化，依次用流動相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮至干。
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-((1-(3,4-甲氧基苯基)-9-乙基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(21)
得淡黃色固體(0.23g,25％)。Mp 231.8–233.4℃.ESI-MS m/z:775.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),8.11(s,2H,ArH),7.60–7.50(m,2H,ArH),7.42(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.14(dd,J＝6.3,1.9Hz,2H,ArH),6.99(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),4.00(q,J＝7.1Hz,4H,NCH2CH3),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.96(s,6H,OCH3)3.91(s,6H,OCH3),2.75(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),0.99(t,J＝7.1Hz,6H,NCH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.5,146.5,142.9,142.1,133.1,132.8,131.1,128.2,121.8,121.7,121.6,119.5,112.7,112.4,110.8,109.9,64.4,56.0,55.9,53.3,39.0,14.0.
9-丁基-3-((4-((9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉(22)
得淡黃色固體(0.23g,24％)。Mp 213.0–214.1℃.ESI-MS m/z:831.5(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.11(s,2H,ArH),7.56(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.28(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.14–7.12(m,4H,ArH),6.99(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.96(t,J＝5.0Hz,4H,NCH2CH2CH2CH3),3.93(s,6H,OCH3),3.91(s,6H,OCH3),2.76(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),1.42–1.34(m,4H,NCH2CH2CH2CH3),0.96–0.87(m,4H,NCH2CH2CH2CH3),0.68(t,J＝7.4Hz,6H,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.0,148.5,146.5,142.8,142.2,133.2,132.8,130.9,128.0,121.9,121.5,121.3,119.3,112.5,112.4,110.8,109.9,64.4,56.0,55.8,53.2,44.1,31.0,19.8,13.4.
9-芐基-3-((4-((9-芐基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉(23)
得淡黃色固體(0.36g,35％)。Mp 230.8–231.4℃.ESI-MS m/z:899.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25–8.19(m,2H,ArH),7.52–7.48(m,2H,ArH),7.31(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.20–7.12(m,8H,ArH),6.96(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H,ArH),6.82(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.76(d,J＝1.6Hz,2H,ArH),6.67–6.64(m,4H,ArH),5.19(s,4H,NCH2C6H5),4.00(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.91(s,6H,OCH3),3.44(s,6H,OCH3),2.82(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ148.9,148.1(2C),143.1,142.6,137.2,133.5,132.1,130.9,128.4,128.3,126.8,125.4,121.8,121.6,121.2,119.9,112.0,110.7,110.3,64.1,55.9,55.2,52.9,47.7.
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(24)
得淡黃色固體(0.20g,18％)。Mp 201.3–202.0℃.ESI-MS m/z:955.5(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.10(s,2H,ArH),7.54(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.32–7.27(m,4H,ArH),7.20(t,J＝7.8Hz,4H,ArH),7.15–7.11(m,2H,ArH),7.00(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.94(d,J＝7.2Hz,4H,ArH),3.99(t,J＝7.6Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),3.96(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.89(s,6H,OCH3),2.75(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.18(t,J＝7.8Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),1.74–1.66(m,4H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.1,148.6,146.7,142.8,142.3,140.7,133.2,132.7,131.1,128.2,128.1,127.9,125.8,121.9,121.6,121.4,119.6,112.6,112.5,110.7,109.9,64.4,56.0,55.9,53.3,44.0,32.9,30.5.
實施例5
化合物11a-d根據(jù)文獻方法合成
3-位哌嗪橋連接的雙β-咔啉堿衍生物25-28通用合成工藝
在100ml的圓底燒瓶中加入相應(yīng)的β-咔啉-3-甲醛11a-d(2mmol)、無水甲醇(30ml),室溫攪拌10分鐘，隨后加入無水哌嗪(1mmol)，反應(yīng)混合液加熱回流反應(yīng)2小時。停止回流，減壓蒸除甲醇，無水乙醇帶水兩次。將反應(yīng)殘留液溶于無水甲醇(30ml),隨后加入NaBH3CN(5mmol)，室溫攪拌反應(yīng)4-6小時，TLC跟蹤檢測。反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中小心加入濃鹽酸(10ml),室溫攪拌15分鐘，隨后用濃氫氧化鈉溶液堿化，二氯甲烷(100ml)萃取兩次，合并有機相，水洗，飽和鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。過濾，減壓濃縮至干，殘留物采用硅膠柱層析純化，依次用流動相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脫，收集目標(biāo)產(chǎn)物，減壓濃縮至干。
1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-((4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(25)
得淡黃色固體(0.21g,23％)。Mp 166.3–169.1℃.ESI-MS m/z:779.4(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,2H,ArH),8.17(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.09(s,2H,ArH),7.57–7.53(m,2H,ArH),7.49(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.32–7.28(m,2H,ArH),7.13(s,4H,ArH),4.00(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.95(s,12H,m-OCH3),3.92(s,6H,p-OCH3),2.79(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2).13C NMR(100MHz,DMSO)δ152.9,146.6,141.4,141.0,137.7,133.9,132.0,129.9,127.9,121.6,120.8,119.2,112.36(d,J＝22.9Hz),105.7,64.2,60.0,55.8,52.9.
1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-((4-((1-(三甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-β-咔啉(26)
得白色固體(0.28g,35％)。EI-MS m/z:807.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.18(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.11(2H,s,ArH),7.57-7.62(2H,m,ArH),7.39(2H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.30(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),6.82(4H,s,ArH),3.97(4H,s,CH2),3.91(6H,s,OCH3),3.89(12H,s,OCH3),3.49(6H,s,NCH3),2.76(8H,s).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ142.5,141.0,135.1,129.6,128.1,121.6,121.2,119.5,112.6,109.4,64.4,53.0,32.3,23.6.
9-丁基-3-((4-((9-丁基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉(27)
得淡黃色固體(0.2g,21％)。Mp>240℃.ESI-MS m/z:891.5(100)[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.57(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.41(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.79(s,4H,ArH),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.90(t,J＝8.8Hz,4H,NCH2CH2CH2CH3),3.88(s,18H,OCH3),2.77(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),1.48–1.41(m,4H,NCH2CH2CH2CH3),1.02–0.93(m,4H,NCH2CH2CH2CH3),0.72(t,J＝7.4Hz,6H,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.9,146.4,142.8,142.2,138.0,135.6,133.0,130.9,128.2,121.6,121.2,119.5,112.8,109.9,106.5,64.4,60.8,56.1,53.2,44.2,31.3,19.8,13.5.
1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-((4-((1-(三甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(28)
得淡黃色固體(0.34g,29％).Mp 230.0–231.0℃.ESI-MS m/z:1015.5(100)[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.57–7.53(m,2H,ArH),7.33–7.28(m,4H,ArH),7.23–7.19(m,4H,ArH),7.15–7.12(m,2H,ArH),6.98–6.96(m,4H,ArH),6.81(s,4H,ArH),3.98(t,J＝7.6Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),3.97(s,4H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),3.93(s,6H,p-OCH3),3.86(s,12H,m-OCH3),2.76(s,8H,CH2N(CH2)2(CH2)2NCH2),2.22(t,J＝7.8Hz,4H,NCH2CH2CH2C6H5),1.77–1.74(m,4H,NCH2CH2CH2C6H5).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.9,146.4,142.7,142.1,140.6,138.0,135.4,133.0,131.0,128.2,127.8,125.8,121.6,121.2,119.6,112.9,109.8,106.6,64.3,60.8,56.0,53.2,44.1,32.8,30.7.
藥理實驗
實驗例1體外抗癌篩選試驗
分別選用MCF-7(人乳腺癌，生殖系統(tǒng))、HepG2(人肝癌，消化系統(tǒng))、22RV1(人前列腺癌，生殖系統(tǒng))、HT-29(人結(jié)腸癌，消化系統(tǒng))、769-P(腎癌，泌尿系統(tǒng))、A375(黑色素瘤，上皮系統(tǒng))、Eca-109(人食道癌，消化系統(tǒng))、SK-OV-3(人卵巢癌，生殖系統(tǒng))、BGC-823(胃癌，消化系統(tǒng))LLC(小鼠Lewis肺癌，呼吸系統(tǒng))。等細胞系，采用MTT法進行測試。順鉑作為陽性對照。
具體方法如下:分別將生長狀態(tài)良好、處于對數(shù)生長期的細胞株以1×104個/ml的濃度接種于96孔板，置于37℃、含5％CO2的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時，棄舊液，換新鮮培養(yǎng)液，加入滅菌處理的待測化合物，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后，棄去培養(yǎng)液，每孔加20ul含5mg/ml MTT的RPMI1640培養(yǎng)液，繼續(xù)培養(yǎng)4小時，小心除去上清后，每孔加入100μl的DMSO，振蕩約10min溶解沉淀，隨后用酶標(biāo)儀檢測OD值，波長490nm。用下式求出每一樣品濃度下的細胞存活率：
存活率％＝樣品組平均OD值/對照組平均OD值×100％
以細胞存活率對藥物濃度對數(shù)作圖，按作圖法求出每個樣品的IC50值。
試驗結(jié)果見表1。
表1部分雙β-咔啉堿化合物體外抗腫瘤活性篩選結(jié)果
實驗例2小鼠急性毒性試驗
昆明種小鼠(新疆實驗動物研究中心提供，合格證號：SCXK(新)2011-0001，體重19-20g，雌雄各半。每10只小鼠一組。溶劑采用生理鹽水和0.5％CMC-Na溶液；根據(jù)預(yù)試結(jié)果，各待測藥物設(shè)計五檔劑量，劑量間距0.8倍。各待測藥物稱量后，實驗時加少量吐溫80濕潤助溶，然后逐漸加入0.5％CMC-Na溶液至所需濃度即可。實驗體積0.5ml/20g小鼠。采用單次腹腔給藥。取昆明種小鼠，按性別隨機分組，各組按劑量設(shè)置分別腹腔給藥，觀察小鼠給藥后的即時反應(yīng)。死亡動物進行解剖觀察，存活動物繼續(xù)觀察二周，并記錄二周內(nèi)動物死亡情況。二周后將存活動物進行解剖，觀察實質(zhì)性臟器的病變，具有實質(zhì)性病變的臟器作病理檢查。根據(jù)各組動物的死亡數(shù)，以Bliss方法計算藥物的半致死劑量(LD50值)。
試驗結(jié)果見下表2.
實驗例3體內(nèi)抗癌試驗
BABL/c小鼠及C57BL/6小鼠(新疆實驗動物研究中心提供，合格證號：SCXK(新)2011-0001)，體重均為18-20g，雌雄皆可，每批實驗使用同一性別?？鼓[瘤實驗BABL/c小鼠及C57BL/6小鼠8-10只小鼠一組，陰性對照各為兩組；瘤源采用小鼠Lewis肺癌、H22肝癌(由新疆華世丹藥物研究有限責(zé)任公司藥理室傳代維持)；溶劑采用生理鹽水和0.5％CMC-Na溶液；受試藥物分別以該藥物腹腔單次 給藥LD50值的1/5為基準(zhǔn)；稱取各受試樣品，實驗時加少量Tween-80濕潤助溶，逐漸加入0.5％CMC-Na溶液至所需濃度即可。實驗體積為0.5ml/20g小鼠。腹腔給藥，每天1次，連續(xù)給藥10天，共給藥10次。陰性對照給以等體積的相應(yīng)溶劑，給藥方案均為腹腔途徑，每天1次，連續(xù)10天。陽性對照環(huán)膦酰胺(CTX)按30mg/kg的劑量，每天一次，連續(xù)7天。采用體內(nèi)抗腫瘤腋皮下接種模型：無菌條件下取生長旺盛的瘤源，以勻漿法制備成約1×107/ml的細胞懸液，于相應(yīng)宿主腋皮下接種0.2ml/鼠，次日按實驗設(shè)計方案給藥，三周左右處死各組動物，剖取腫瘤稱重，按下式計算抑瘤率：
抑瘤率％＝[(陰性對照組平均瘤重－給藥組平均瘤重)/陰性對照組平均瘤重]×100％
試驗結(jié)果見下表2。
表2雙β-咔啉堿化合物的小鼠急性毒性及抗腫瘤活性試驗結(jié)果