用于抑制酪氨酸激酶活性的稠合嘧啶衍生物本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01180030338.6、發(fā)明名稱為“用于抑制酪氨酸激酶活性的新型稠合嘧啶衍生物”的申請(qǐng)的分案申請(qǐng)，該母案申請(qǐng)是2011年6月20日提交的PCT申請(qǐng)PCT/KR2011/004482進(jìn)入中國(guó)國(guó)家階段的申請(qǐng)。技術(shù)領(lǐng)域本發(fā)明涉及對(duì)酪氨酸激酶具有抑制活性的新型稠合嘧啶衍生物，以及包含其作為活性成分的藥物組合物。

背景技術(shù)：
細(xì)胞中有許多信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，它們彼此在功能性上相關(guān)聯(lián)以控制細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、代謝和凋亡(WilliamG.KaelinJr.，NatureReviewsCancer5，689，2005)。遺傳和環(huán)境因素對(duì)細(xì)胞內(nèi)控制系統(tǒng)的破壞造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的異常擴(kuò)增或破壞，從而引起腫瘤細(xì)胞生成(DouglasHanahan和RobertA.Weinberg，Cell100，57，2000)。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶在這種細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮著重要作用(IrenaMelnikova和JamesGolden，NatureReviewsDrugDiscovery3，993，2004)，并且在癌細(xì)胞或自身免疫性疾病中已觀察到其異常表達(dá)或突變。蛋白質(zhì)酪氨酸激酶是催化將磷酸基團(tuán)從ATP運(yùn)輸至位于蛋白質(zhì)底物上的酪氨酸的酶。許多生長(zhǎng)因子受體蛋白起酪氨酸激酶功能以傳輸細(xì)胞信號(hào)。生長(zhǎng)因子與其受體之間的相互作用通?？刂萍?xì)胞生長(zhǎng)，但是由受體中任何一種的突變或過表達(dá)引起的異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)常常誘發(fā)多種癌癥或自身免疫性疾病(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)。關(guān)于這些酪氨酸激酶的作用，已研究了多種生長(zhǎng)因子及其受體，并且其中，已仔細(xì)研究了表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和EGF受體(EGFR)酪氨酸激酶(NancyE.Hynes和HeidiA.Lane，NatureReviewsCancer5，341，2005)。EGFR酪氨酸激酶由受體和酪氨酸激酶構(gòu)成，其將胞外信號(hào)通過細(xì)胞膜傳送至細(xì)胞核。各種EGFR酪氨酸激酶根據(jù)其結(jié)構(gòu)差異被分為四個(gè)亞型，即，EGFR(Erb-B1)、Erb-B2、Erb-B3和Erb-B4，并且已知EGFR活化突變(例如，EGFR酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的外顯子21中的L858R點(diǎn)突變和外顯子19中的框內(nèi)缺失)是非小細(xì)胞肺癌的重要原因。最初開發(fā)了吉非替尼(Gefitinib，AstraZeneca)作為用于抑制EGFR酪氨酸激酶的小分子，其選擇性地并且可逆地抑制EGFR(Erb-B1)。埃羅替尼(Erlotinib，Roche)也具有相似特征。這些EGFR靶向藥物對(duì)于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是有效的并且為具有EGFR活化突變的患者提供治療便利。但是，據(jù)報(bào)道，抗性的形成降低了用于EGFR靶向治療的具體藥物的活性。已報(bào)道，由于二次EGFRT790M突變，施用吉非替尼或埃羅替尼的患者中有約一半表現(xiàn)出抗藥性(WilliamPao等，PublicLibraryofScienceMedicine，2(3)，225，2005，CancerRes，67(24)，11924，2007)。此外，最近發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)的可逆抑制劑(例如吉非替尼和埃羅替尼)相比，靶向EGFR的不可逆抑制劑在保持優(yōu)良效力和克服抗性形成方面更為有益(DananLi等，CancerCell12，81，2007；和AnjaMichalczyk等，Bioorganic&MedicinalChemistry16，3482，2008)。因此，已開發(fā)了不可逆抑制劑，例如BIBW-2992(Afatinib，BoeringerIngelheim)(CHMom等，BritishJournalofCancer98，80，2007)、PF00299804(Dacomitinib，Pfizer)(EngelmanJA，等，CancerRes.67，11924，2007)和AV-412(AVEOPharmaceuticals)(TsuyoshiSuzuki等，CancerSci.98(12)，1977，2007)，它們目前處于臨床期。已知這些化合物與位于EGFR之ATP結(jié)構(gòu)域的773位半胱氨酸(Cys773)形成共價(jià)鍵，從而不可逆地阻斷EGFR的自身磷酸化，進(jìn)而有效抑制癌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(DavidW.Fry等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.95，12022，1998)；并且已知與可商購(gòu)的可逆抑制劑(如EGFR/HER-2的雙重抑制劑或pan-HER抑制劑)相比，這些化合物在體外活性和癌的多種體內(nèi)模型方面表現(xiàn)出更高的抑制活性(JeffB.Smaill等，J.Med.Chem.42，1803，1999)。但是，當(dāng)將這些化合物以足以克服由EGFRT790M突變誘導(dǎo)的抗性的劑量施用時(shí)，因?yàn)槠鋵?duì)正常細(xì)胞中存在的EGFRWT(野生型)具有高活性，所以它們可引起嚴(yán)重的副作用(例如皮疹、腹瀉和體重減輕)，從而限制了其臨床應(yīng)用(MartinL.Sos等，CancerRes.70，868，2010)。不可逆抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的臨床試驗(yàn)證明，與常規(guī)可逆抑制劑相比，這些化合物表現(xiàn)出改善的活性，但是在癌癥患者的抗性形成中的治療效果仍然較弱。因此，仍然需要開發(fā)對(duì)抗藥性癌癥有效并且無不良副作用的新型藥物。同時(shí)，有許多證據(jù)表明B細(xì)胞(B淋巴細(xì)胞)和T細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞)在炎癥性疾病、自身免疫性疾病和/或免疫介導(dǎo)性疾病中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。例如，異常信號(hào)發(fā)生可誘導(dǎo)失調(diào)的B細(xì)胞增殖和分化，從而導(dǎo)致所有種類的淋巴瘤，包括各種急性或慢性淋巴性白血??；并且可導(dǎo)致自身抗體的形成，從而引起炎癥性疾病、自身免疫性疾病和/或免疫介導(dǎo)性疾病。Bruton酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)是酪氨酸激酶TEC家族中的成員，并且在B細(xì)胞活化和細(xì)胞傳導(dǎo)中發(fā)揮重要作用。BTK在連接B細(xì)胞表面上的B細(xì)胞受體(BCR)刺激物與下游細(xì)胞中的響應(yīng)物的B細(xì)胞信號(hào)發(fā)生途徑中發(fā)揮不可或缺的作用。此外，已知BTK是B細(xì)胞形成以及成熟B細(xì)胞活化和存活的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑(Khan等，Immunity3，283，1995；Ellmeier等，J.Exp.Med.192，1611，2000；Kurosaki，CurrentOpinioninImmunology12，276，2000；Schaeffer和Schwartzberg，CurrentOpinioninImmunology12，282，2000)。因此，抑制BTK可以是阻斷B細(xì)胞介導(dǎo)性疾病過程的治療方法。例如，已知BTK缺陷小鼠對(duì)膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎具有抗性，并且已證實(shí)BTK抑制劑在關(guān)節(jié)炎的小鼠模型中具有劑量依賴性效力(Jansson和Holmdahl，Clin.Exp.Immunol.94，459，1993；Pan等，Chem.MedChem.2，58，2007)。因此，有效的BTK抑制劑可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此外，可參與疾病過程的除B細(xì)胞以外的細(xì)胞(即骨髓源性肥大細(xì)胞)也表達(dá)BTK。據(jù)報(bào)道，抗原誘導(dǎo)性脫粒在BTK缺陷的骨髓源性肥大細(xì)胞中受到抑制(Iwaki等，J.Biol.Chem.280，40261，2005)。這表明BTK可用于治療病理性肥大細(xì)胞反應(yīng)，例如過敏和哮喘。此外，無BTK活性的單核細(xì)胞在刺激之后表現(xiàn)出TNF-α產(chǎn)生的減少(Horwood等JExpMed.197，1603，2003)。因此，TNF-α介導(dǎo)的炎癥可通過BTK抑制劑調(diào)節(jié)。此外，已報(bào)道BTK作為一些調(diào)節(jié)劑在凋亡中發(fā)揮作用(Islam和Smith，Immunol.Rev.178，49，2000)。因此，BTK抑制劑將可用于治療某些B細(xì)胞淋巴瘤和白血病(Feldhahn等，J.Exp.Med.201，1837，2005)。同時(shí)，T細(xì)胞通過活化細(xì)胞間的各種激酶(例如janus激酶)在傳遞信號(hào)中發(fā)揮作用，所述信號(hào)由抗原呈遞細(xì)胞通過細(xì)胞表面上的T細(xì)胞受體(TCR)傳送至下游效應(yīng)物。此時(shí)，它們分泌各種白介素(IL)或干擾素-γ以活化各種白細(xì)胞以及B細(xì)胞。參與T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白激酶為Janus激酶(JAK)(例如JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)、IL-2誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶(ITK)和TEC家族激酶(例如靜息淋巴細(xì)胞激酶(restinglymphocytekinase，RLK))。已對(duì)作為自身免疫疾病和/或免疫疾病靶點(diǎn)的Janus激酶(包括JAK3)進(jìn)行了廣泛研究。其中，與涉及生血和紅細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的JAK2或在多種組織中表達(dá)的JAK1不同，JAK3在淋巴細(xì)胞中表達(dá)并且在經(jīng)由多種細(xì)胞因子(即IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮非常重要的作用，這更加具有吸引力(Flanagan等，JournalofmedicinalChemistry，53，8468，2010)。根據(jù)動(dòng)物研究，JAK3在B細(xì)胞和T細(xì)胞的成熟中以及維持T細(xì)胞功能中發(fā)揮作用。因此，JAK3抑制劑可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、銀屑病、過敏性皮膚炎、狼瘡、多發(fā)性硬化、I型糖尿病和糖尿病的并發(fā)癥、癌癥、哮喘、自身免疫性甲狀腺疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、阿爾茲海默病、白血病和其中免疫抑制有利的其他適應(yīng)癥(例如器官移植或異種移植)(PesuM，LaurenceA，KishoreN，等，ImmunolRev223，132，2008.；KawaharaA，MinamiY，MiyazakiT，等，ProcNatlAcadSciUSA92，8724，1995；NosakaT，vanDeursenJMA，TrippRA，等，Science270，800，1995；PapageorgiouAc，WikmanLEK.，等，TrendsPharmSci25，558，2004)。同時(shí)，其他TEC家族的激酶在T細(xì)胞活化中也發(fā)揮重要作用(PamelaL.Schwartzberg，等，NatureReviewsImmunology5，284，2005)。例如，在小鼠T細(xì)胞中特征性表達(dá)的ITK的缺失導(dǎo)致經(jīng)由T細(xì)胞受體刺激誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖減少并且使多種細(xì)胞因子(例如IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ)分泌減少(Schaeffer等，Science284，638，1999；Fowell等，Immunity11，399，1999；Schaffer等，NatureImmunology2，1183，2001)。此外，在ITK缺陷小鼠中，變應(yīng)性哮喘的免疫癥狀減弱并且響應(yīng)于過敏原卵清蛋白激發(fā)的肺部炎癥、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和粘液產(chǎn)生顯著降低(Muller等，JournalofImmunology170，5056，2003)。這表明ITK抑制劑在治療哮喘方面有用。此外，ITK也與過敏性皮膚炎有關(guān)聯(lián)。據(jù)報(bào)道，與對(duì)照或患輕度過敏性皮膚炎的患者相比，該基因在患重度過敏性皮膚炎的患者的外周血T細(xì)胞中被更高度地表達(dá)(Matsumoto等，InternationalarchivesofAllergyandImmunology129，327，2002)。同時(shí)，RLK的功能是活化IL-2的分泌，所述IL-2是通過脾細(xì)胞的T細(xì)胞受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生。因此，抑制RLK可降低通過T細(xì)胞的多種應(yīng)答(Schaeffer等，NatureImmunology2，1183，2001；Schaeffer等，Science284，638，1999)。此外，已知骨髓酪氨酸激酶(BMX)參與上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞遷移(Pan等，Mol.Cell.Biol.2002，22，7512)。因此，可開發(fā)BMK抑制劑作為用于抑制癌細(xì)胞代謝和血管生成的抗癌藥物。如上，因?yàn)門EC家族激酶(例如BTK、ITK、RLK、BMX等)和Janus激酶(例如JAK3)在與炎癥性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病的發(fā)病機(jī)理有關(guān)的B細(xì)胞和/或T細(xì)胞活化中發(fā)揮關(guān)鍵作用，因此用于有效抑制所述激酶的化合物可用作多種炎癥性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病的治療劑。此外，用于抑制參與誘導(dǎo)B細(xì)胞淋巴瘤之B細(xì)胞活化的BTK和參與癌細(xì)胞代謝的BMX的化合物可用作抗癌或抗腫瘤劑。因此，開發(fā)可抑制以上激酶并且選擇性抑制變體EGFR(例如二次T790M突變和外顯子21處的L858R點(diǎn)突變或外顯子19處的框內(nèi)缺失)的化合物是非常重要的挑戰(zhàn)之一。盡管已表明，EGFR不可逆抑制劑(其與位于EGFR的ATP結(jié)構(gòu)域的773位半胱氨酸(Cys773)形成共價(jià)鍵)可對(duì)其中半胱氨酸存在于氨基酸序列相同位置的TEC家族激酶(例如BTK、ITK、RLK和BMX)和激酶(例如JAK3或BLK)的活性表現(xiàn)出抑制作用(WooyoungHur，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.18，5916，2008)，但是還未開發(fā)出可以可逆地、選擇性地和有效地抑制變體EGFR、BTK、JAK3、ITK、RLK、BMX和/或BLK的化合物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供新型稠合嘧啶衍生物，其選擇性并有效抑制由表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶或其突變體誘導(dǎo)的癌癥或腫瘤，并且不良副作用得以降低。本發(fā)明的另一目的是提供新型稠合嘧啶衍生物，其可通過抑制非受體酪氨酸激酶例如TEC家族激酶(例如BTK、ITK、BMX或RLK)和janus激酶(例如JAK3)來治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或由異常活化的B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或這兩者介導(dǎo)的免疫介導(dǎo)性疾病。本發(fā)明的又一目的是提供包含所述新型稠合嘧啶衍生物的用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了式(I)的化合物或其可藥用鹽：其中，W為O或S；X為O、NH、S、SO或SO2；Y為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；A和B各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子或二(C1-6烷基)氨基甲基；Z為具有一個(gè)或更多個(gè)選自以下的取代基的芳基或雜芳基：氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲?；⒍?C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲?；被酋；1-6烷基氨磺?；?、二(C1-6烷基)氨磺?；⒍?C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞硫?；?、二(C1-6烷基)膦?；?、羥基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基亞硫?；鵆1-6烷基、二(C1-6烷基)膦?；鵆1-6烷基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙?；被鵆2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羥基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞硫酰基、雜環(huán)磺酰基、雜環(huán)氨磺酰基、雜環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷氧基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)C1-6烷基氨基、雜環(huán)氨基C1-6烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)C1-6烷基羰基、雜環(huán)羰基C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷硫基、雜環(huán)C1-6烷基亞硫?；㈦s環(huán)C1-6烷基磺?；?、雜環(huán)氨基羰基、雜環(huán)C1-6烷基氨基羰基、雜環(huán)氨基羰基C1-6烷基、雜環(huán)甲酰胺基和雜環(huán)C1-6烷基甲酰胺基；芳基指C6-12的環(huán)芳環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)；雜芳基各自獨(dú)立地指具有一個(gè)或更多個(gè)N、O或S的5至12元的環(huán)芳雜環(huán)或雙環(huán)芳雜環(huán)；雜環(huán)各自獨(dú)立地指具有一個(gè)或更多個(gè)N、O、S、SO或SO2的飽和或部分不飽和的3至12元的環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中形成雜環(huán)的碳原子任選地具有一個(gè)或更多個(gè)選自以下的取代基：C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、羥基羰基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基羰基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-6烷基和雜芳基；并且其中如果所述雜環(huán)任選地包含氮原子，則所述氮原子任選地具有選自以下的取代基：氫原子、C1-6烷基、單鹵代C1-6烷基、二鹵代C1-6烷基、三鹵代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲?；被酋；?、C1-6烷基氨磺?；?、二(C1-6烷基)氨磺?；1-6烷基磺?；被鵆2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞硫酰基、雜環(huán)磺?；?、雜環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)C1-6烷基羰基、雜環(huán)C1-6烷基亞硫酰基和雜環(huán)C1-6烷基磺?；?其中，當(dāng)?shù)有纬墒灏窌r(shí)，其任選地為N-氧化物形式)；并且任選地，C1-6烷基是部分不飽和的或者具有C3-6環(huán)烷基部分，并且雜環(huán)中的碳原子以羰基形式存在。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用鹽。附圖說明結(jié)合附圖并由本發(fā)明的以下描述，本發(fā)明的以上和其他目的和特征將變得明顯，所述附圖分別示出：圖1：在經(jīng)異種移植NCI-H1975癌細(xì)胞的裸鼠中通過口服施用實(shí)施例2中得到的化合物的腫瘤大小變化；圖2：在經(jīng)異種移植NCI-H1975癌細(xì)胞的裸鼠中通過口服施用實(shí)施例2中得到的化合物的體重變化；以及圖3：在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型中通過口服施用實(shí)施例1中得到的化合物的關(guān)節(jié)炎臨床評(píng)分變化。發(fā)明詳述在式(I)的化合物中，Z的優(yōu)選實(shí)例包括選自式Z1至Z203的取代基，但并不限于此：本發(fā)明的式(I)化合物的更優(yōu)選的實(shí)例如下：N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羥基-4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(5-甲基-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸二乙酯、N-(3-(2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d[嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-氯苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(4-甲氧基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基)-酰胺、N-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-碳酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2，2-二氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1，4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-硫代嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、(S)-N-(3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、1-(4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺、N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-羥基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-羥基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-乙酰基苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧代)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3R-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、(E)-N-(3-((2-((4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)笨基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(嗎啉代甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)芐基磷酸二甲酯；N-(3-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-甲磺酰基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺(N-(3-(2-(4-methanesulfonylmetyl-phenylamino)-thieno[3，2-d]pyrimidin-4-yloxy)-phenyl)-acrylamide)、N-(3-(2-(4-(2-甲磺?；?乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(5-(4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、2-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酸、N-(3-((2-((4-(甲基亞硫酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(甲磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、N-(3-((2-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氯-4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙磺酰基-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((甲基亞硫?；?甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(甲基亞硫?；?乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-氨磺?；交?氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(嗎啉代磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-環(huán)丙基氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(1-異丙基哌啶-4-基)氨磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸3-(二甲基氨基)丙酯(3-(dimethylamino)propyl-4-((4-(3-acrylamidophenoxy)thieno[3，2-d]pyrimidin-2-yl)amino)benzoate)、N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙?；?苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]氧氮雜-7-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丁-2-烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)-苯基)-丙烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丁-2-烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基亞硫?；?苯基)丙烯酰胺、(Z)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、1-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸、N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-異丙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺、N-(3-((2-((4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-吡咯烷-1-基-丙?；被?-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺、4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(N，N-二甲基氨磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-(吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-嗎啉代吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-([1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(甲基亞硫?；?吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((3-氟-4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-(甲磺?；?哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(乙磺?；哙?1-基)-3-氟-苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2，6-順式-二甲基嗎啉代)-3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-氟苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3，5-二氟苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3，5-二氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-氨基-環(huán)丙基)-笨基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-[1-(2-二甲基氨基-乙酰基)-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-嗎啉代苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-二甲基氨基)乙基)氨基)-3-氟苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、和N-(3-((2-((4-氨磺?；交?氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺。本發(fā)明的式(I)化合物可通過反應(yīng)方案(I)中所示的步驟進(jìn)行制備：反應(yīng)方案(I)其中，A、B、W、X、Y和Z的定義如上所述；R為氫、甲基或乙基；并且N’為硝基或經(jīng)叔丁氧基羰基(Boc)保護(hù)的氨基。如反應(yīng)方案(I)所示，在回流溫度至200℃的溫度下在有機(jī)溶劑(例如，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮)中使式(VIII)化合物與脲進(jìn)行縮合反應(yīng)；或者在室溫至100℃的溫度和酸性條件(例如6％至50％的含水乙酸)下使其與氰酸鉀進(jìn)行縮合反應(yīng)，從而得到式(VII)的縮合化合物。在氯化劑(例如，磷酰氯或亞硫酰氯)存在下，使由此得到的式(VII)化合物回流攪拌以得到式(VI)的氯化化合物，然后在室溫至100℃的溫度和無機(jī)堿(例如，碳酸銫、碳酸鈉或碳酸鉀)存在下在有機(jī)溶劑(例如，二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、四氫呋喃、1，4-二烷、甲苯或苯)中反應(yīng)，從而誘導(dǎo)式(V)的苯胺、苯酚或苯硫酚衍生物在式(VI)化合物的C-4位上發(fā)生取代，從而得到式(IV)化合物。式(IV)化合物在70℃至回流溫度的溫度下和無機(jī)酸(例如鹽酸)或有機(jī)酸(例如三氟乙酸)存在下在醇溶液(例如2-丙醇或2-丁醇)中與Z-NH2反應(yīng)；或者在約100℃的溫度下和鈀催化劑(例如乙酸鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀(0))存在下以及配體(例如雙(二苯基膦)(氧雜蒽)(Xantphos)或2，2’-雙(二苯基膦)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP))和無機(jī)堿(例如碳酸銫或叔丁醇鈉)存在下在有機(jī)溶劑(例如，1，4-二烷)中與Z-NH2反應(yīng)，從而得到具有Z-NH2基的式(III)化合物。對(duì)其中N’為硝基的式(III)化合物使用鈀/碳催化劑進(jìn)行氫化，或者進(jìn)行Fe介導(dǎo)的還原反應(yīng)，得到硝基被氨基替代的式(II)的苯胺化合物。在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷)中使其中N’為經(jīng)叔丁氧羰基(Boc)保護(hù)的氨基的式(III)化合物與酸(例如三氟乙酸或鹽酸)進(jìn)行反應(yīng)，得到脫保護(hù)的式(II)的苯胺化合物。然后，在-10℃至10℃的低溫和無機(jī)堿(例如，碳酸氫鈉)或有機(jī)堿(例如，三乙胺或二異丙基乙胺)存在下在有機(jī)溶劑(例如，二氯甲烷或四氫呋喃)或混合溶劑(例如，50％的含水四氫呋喃)中使式(II)的苯胺化合物與被A和B取代的丙烯酰氯進(jìn)行反應(yīng)；或者使用偶聯(lián)劑(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亞胺(EDCI)或2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸甲基銨(HATU))在吡啶中使式(II)的苯胺化合物與被A和B取代的丙烯酸進(jìn)行反應(yīng)，從而得到具有丙烯酰胺基的式(I)的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的式(I)化合物也可制備成可藥用鹽的形式，所述可藥用鹽使用例如以下的無機(jī)酸或有機(jī)酸而形成：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、扁桃酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸和甲苯磺酸。本發(fā)明的可藥用鹽可通過常規(guī)方法制備，例如通過將式(I)化合物溶解于與水可混溶的有機(jī)溶劑(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加過量的有機(jī)酸或無機(jī)酸水溶液，以使得鹽從所得混合物中沉淀，從中除去溶劑和剩余的游離酸，然后分離所沉淀的鹽。式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可包括其水合物和溶劑化物。因此，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物中的用途。此外，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物組合物，其包含本發(fā)明化合物作為活性成分。此外，本發(fā)明提供了一種用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用本發(fā)明化合物。式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽選擇性并有效抑制由表皮生長(zhǎng)因子(EGFR)酪氨酸激酶或其突變體誘導(dǎo)的癌細(xì)胞生長(zhǎng)以及抗藥性。因此，本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療由EGFR酪氨酸激酶或其突變體誘導(dǎo)的癌癥或腫瘤的藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其可藥用鹽作為活性成分。癌癥或腫瘤的代表性實(shí)例可包括但不限于，肝癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、睪丸癌、骨癌、口腔癌、基底細(xì)胞癌、卵巢癌、腦瘤、膽囊癌、膽管癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、膀胱癌、舌癌、食道癌、膠質(zhì)癌、惡性膠質(zhì)瘤、腎癌、惡性黑色素瘤、胃癌、乳腺癌、肉瘤、咽癌、子宮癌、宮頸癌、前列腺癌、直腸癌、胰腺癌、肺癌、皮膚癌和其他實(shí)體癌。當(dāng)將式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與另一種用于治療癌癥或腫瘤的抗癌劑組合施用時(shí)，式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可提供增強(qiáng)的抗癌作用。用于治療癌癥或腫瘤的抗癌劑的代表性實(shí)例可包括但不限于細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑(例如，伊馬替尼、吉非替尼、硼替佐米、埃羅替尼、索拉菲尼、舒尼替尼、達(dá)沙替尼、伏立諾他、拉帕替尼、替西羅莫司、尼洛替尼、依維莫司、帕唑帕尼、曲妥單抗、貝伐單抗、西妥昔單抗、蘭尼單抗、哌加他尼鈉、帕尼單抗等)、有絲分裂抑制劑(例如，紫杉醇、長(zhǎng)春新堿、長(zhǎng)春堿等)、烷化劑(例如，順鉑、環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥(chromabucil)、卡莫司汀等)、抗代謝物(例如，甲氨蝶呤、5-FU等)、插入抗癌劑(intercalatinganticanceragent)(例如，放線菌素、蒽環(huán)霉素、博來霉素、絲裂霉素C等)、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如，伊立替康、拓?fù)涮婵?、替尼泊苷?、免疫治療劑(例如，白介素、干擾素等)和抗激素劑(例如，它莫西芬、雷洛昔芬等)，并且選自其中的至少一種抗癌劑可包含于本發(fā)明藥物組合物中。此外，式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽選擇性并有效抑制主要在異?；罨腂淋巴細(xì)胞和/或T淋巴細(xì)胞中表達(dá)的Bruton酪氨酸激酶(BTK)、janus激酶3(JAK3)、白介素-2誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶(ITK)、靜息淋巴細(xì)胞激酶(RLK)和骨髓酪氨酸激酶(BMX)。即，式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可治療或預(yù)防由異?；罨腂淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或這兩者引起的癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病。因此，本發(fā)明還提供了用于治療或預(yù)防癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物組合物，其包含式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽作為活性成分。炎癥性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病的代表性實(shí)例可包括但不限于，關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎性病癥、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺結(jié)節(jié)病、慢性肺部炎癥性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、哮喘、干燥綜合征、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風(fēng)疹)、多發(fā)性硬化、硬皮癥、器官移植排斥、異種移植、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關(guān)疾病、炎癥、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛細(xì)胞白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤。當(dāng)將式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽與另一種用于治療炎癥性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病的治療劑組合施用時(shí)，式(I)的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽可提供增強(qiáng)的治療作用。用于治療炎癥性疾病、自身免疫性疾病和免疫介導(dǎo)性疾病的治療劑的代表性實(shí)例可包括但不限于，甾體藥物(例如，強(qiáng)的松、氫化波尼松、甲基氫化波尼松、可的松、羥基可的松、倍他米松、地塞米松等)、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑(例如，依那西普、英夫利昔單抗、阿達(dá)利單抗等)、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(例如，他克莫司、吡美莫司等)和抗組胺藥(例如，苯海拉明、羥嗪、氯雷他定、依巴斯汀、酮替芬、西替利嗪、左西替利嗪、非索非那定等)，并且選自其中的至少一種治療劑可包含于本發(fā)明藥物組合物中。式(I)的化合物或其可藥用鹽可作為活性成分通過口服或腸胃外施用，其有效量的范圍為在哺乳動(dòng)物包括人(體重約70kg)的情況下0.1至2,000mg/kg體重/天、優(yōu)選1至1,000mg/kg體重/天，并且每天以單次或4次分次劑量，或者遵循/不遵循預(yù)定時(shí)間施用?；钚猿煞值膭┝靠筛鶕?jù)多個(gè)相關(guān)因素(例如待治療對(duì)象的情況、疾病類型和嚴(yán)重性、施用速率和醫(yī)生意見)進(jìn)行調(diào)整。在某些情況下，小于以上劑量的量可能是合適的。如果不引起有害的副作用則可使用大于以上劑量的量并且該量可以每天以分次劑量施用?？筛鶕?jù)常規(guī)方法中的任何一種將本發(fā)明藥物組合物配制成用于口服施用或腸胃外施用(包括肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮下途徑)的片劑、顆粒、粉末、膠囊、糖漿、乳劑或微乳劑的形式。用于口服施用的本發(fā)明藥物組合物可通過將活性成分與例如以下的載體混合來制備：纖維素、硅酸鈣、玉米淀粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、表面活性劑、助懸劑、乳化劑和稀釋劑。在本發(fā)明的注射組合物中采用的載體的實(shí)例是水、鹽溶液、葡萄糖溶液、葡萄糖樣溶液(glucose-likesolution)、醇、二醇、醚(例如，聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性劑、助懸劑和乳化劑。在以下提供的實(shí)施例中對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述和闡明，但是所述實(shí)施例并不旨在限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1：N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制備步驟1)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮的制備將3-氨基噻吩-2-羧酸甲酯(4.9g，31.3mmol)與脲(19g，187mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，將反應(yīng)溫度升高至190℃，然后攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物添加到1NNaOH水溶液中，冷卻至室溫并減壓過濾以除去不溶沉淀物。用2NHCl水溶液使濾液酸化(pH2)，然后減壓過濾所得固體并使用蒸餾水洗滌。所得固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：3.2g，61.5％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ11.59(s，1H)，11.14(s，1H)，8.00(d，1H)，6.90(d，1H).步驟2)2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶的制備將步驟1中得到的化合物(3.2g，19.4mmol)溶解于氧氯化磷(12mL)并在200℃下回流攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，滴加到4℃蒸餾水中并強(qiáng)烈攪拌。然后減壓過濾所得固體并使用蒸餾水洗滌，所得固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：2.9g，73.3％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.74(d，1H)，7.78(d，1H).步驟3)2-氯-4-(3-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶的制備將步驟2中得到的化合物(2.9g，14.2mmol)溶解于N，N-二甲基磺酰胺(70mL)，然后向其中添加3-硝基苯酚(1.9g，14.2mmol)和碳酸銫(9.2g，28.4mmol)，并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將蒸餾水添加到反應(yīng)混合物中，然后減壓過濾所得固體并使用蒸餾水洗滌。所得固體減壓干燥得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：4.0g，91.8％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25-8.17(m，2H)，8.08(s，1H)，7.69-7.66(m，2H)，7.57(d，1H).步驟4)N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制備將步驟3中得到的化合物(4g，12.9mmol)溶解于2-丁醇(70mL)，然后向其中添加4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2.7g，12.9mmol)和三氟乙酸(1.5mL，12.9mmol)。將混合物在100℃下攪拌16小時(shí)以完成反應(yīng)，用二氯甲烷稀釋，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(體積比))分離，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：2.67g，42％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.91(m，1H)，7.84(d，1H)，7.66(m，2H)，7.36(s，1H)，7.26(m，2H)，6.57(d，1H)，6.29(m，1H)，3.82(s，3H)，3.19(m，4H)，2.62(m，4H)，2.36(s，3H).步驟5)4-(3-氨基苯氧基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制備用50％乙醇水溶液(30mL)稀釋鐵(1.5g，27.1mmol)和12NHCl水溶液(0.18mL，2.17mmol)，然后在100℃下攪拌10分鐘。將步驟4中得到的化合物(2.67g，5.42mmol)溶解于50％乙醇水溶液(30mL)，然后添加到其中鐵被活化的反應(yīng)燒瓶中，然后在100℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，用硅藻土過濾反應(yīng)混合物以除去鐵，并將濾液減壓蒸餾。用二氯甲烷提取殘余物并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1(體積比))分離，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：1.7g，67.8％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，7.91(m，1H)，7.84(d，1H)，7.66(m，2H)，7.36(s，1H)，7.26(m，2H)，6.57(d，1H)，6.29(m，1H)，3.82(s，3H)，3.19(m，4H)，2.62(m，4H)，2.36(s，3H).步驟6)N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制備用四氫呋喃(40mL)和蒸餾水(6mL)提取步驟5中得到的化合物(1.7g，3.69mmol)和NaHCO3(930mg，11.07mmol)，然后在0℃下將丙烯酰氯(0.36mL，3.69mmol)緩慢添加到其中并攪拌15分鐘。反應(yīng)完成之后，用二氯甲烷提取反應(yīng)混合物，然后用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸餾，殘余物經(jīng)柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1(體積比))分離，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：1.3g，68.2％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.96(m，1H)，7.83(d，1H)，7.70(d，1H)，7.61(s，1H)，7.45(m，2H)，7.25(m，2H)，7.01(m，1H)，6.45(d，1H)，6.35-6.32(m，3H)，5.71(dd，1H)；MS(ESI+)：m/z＝517.1[M+H]+.除了使用由Z-NH2(Z與以上定義的相同)表示的多種胺衍生物代替步驟4中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，從而制備下表1a至1v所示的實(shí)施例2至156的化合物。<表1a><表1b><表1c><表1d><表1e><表1f><表1g><表1h><表1i><表1j><表1k><表1l><表1m><表1n><表1o><表1p><表1q><表1r><表1s><表1t><表1u><表1v>實(shí)施例157：N-(3-(2-(4-(4-甲基-4-氧基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺的制備將實(shí)施例1中得到的化合物(100mg，0.21mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，并向其中添加間氯過氧苯甲酸(71mg，0.42mmol)，然后在45℃下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)完成之后，用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并用飽和NaHCO3水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸餾，殘余物經(jīng)柱色譜(用氨飽和的氯仿∶甲醇＝4∶1(體積比))分離，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：25mg，40％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，NH)，9.27(s，NH)，8.28(d，1H)，7.74(s，1H)，7.60(d，1H)，7.46(m，3H)，7.33(d，1H)，7.05(d，1H)，6.78(d，2H)，6.43(m，1H)，6.28(m，1H)，5.76(m，1H)，3.57(m，4H)，2.98(s，3H)，2.95(m，2H)，2.50(m，2H)；MS(ESI+)：m/z＝503.1[M+H]+.實(shí)施例158：N-(3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺的制備步驟1)4-(4-(4-(3-丙烯酰胺基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制備除了使用4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯代替4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，重復(fù)實(shí)施例1步驟4的步驟，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：610mg，91％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82-7.80(m，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.43-7.34(m，3H)，7.06-7.03(m，1H)，6.92(s，1H)，6.80-6.77(m，2H)，6.47-6.41(m，1H)，6.27-6.24(m，1H)，5.79-5.75(m，1H)，3.57(m，4H)，3.02-2.99(m，4H)，1.48(s，9H).步驟2)N-(3-(2-(4-(哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺的制備將步驟1中得到的化合物(600mg，1.05mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，向其中添加三氟乙酸(1.62mL，21.0mmol)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，減壓蒸餾反應(yīng)混合物以除去溶劑，用飽和NaHCO3水溶液堿化(pH8)，然后用氯仿萃取2次。分離有機(jī)層，用水和飽和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(氯仿∶甲醇＝10∶1(體積比))分離，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：316mg，72％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ10.28(brs，1H)，9.15(brs，1H)，8.26-8.24(m，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.50-7.41(m，1H)，7.31-7.29(m，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.74-6.71(m，2H)，6.44-6.38(m，1H)，6.27-6.21(m，1H)，5.78-5.74(m，1H)，3.31(m，4H)，3.04-2.96(m，4H)；MS(ESI+)：m/z＝473.4[M+H]+.除了使用4-(4-氨基-2-氯苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯或[1-(4-氨基苯基)氯丙基]氨基甲酸叔丁酯代替步驟4中的4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯之外，重復(fù)實(shí)施例158的步驟，從而制備下表2中所示的實(shí)施例159和160的化合物。<表2>實(shí)施例161：(Z)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制備將實(shí)施例1步驟5中得到的化合物(50mg，0.12mmol)溶解于吡啶(1.5mL)，向其中添加順式-3-氯丙烯酸(18mg，0.17mmol)和N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(44mg，0.23mmol)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，用混合溶劑(氯仿∶2-丙醇＝3∶1(體積比)稀釋反應(yīng)混合物并用飽和鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，然后過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1(體積比))分離，得到標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：15mg，24％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.82(d，1H)，7.62(s，1H)，7.57(d，1H)，7.44(d，1H)，7.39(d，1H)，7.35(s，1H)，7.26(d，1H)，7.08(m，1H)，6.98(s，1H)，6.81(d，2H)，6.62(d，1H)，6.34(d，1H)，3.13(t，4H)，2.59(t，4H)，2.36(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝521.4[M+H]+.除了使用反式-3-氯丙烯酸和(E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酸之外，重復(fù)實(shí)施例161的步驟制備下表3中所示的實(shí)施例162和163的化合物。<表3>實(shí)施例164：N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制備除了使用2-甲基-5-硝基苯酚(25mmol)代替步驟3)中的3-硝基苯酚之外，進(jìn)行與實(shí)施例1步驟相似的步驟，得到標(biāo)題化合物(30mg，終產(chǎn)率：34％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，9.21(s，1H)，8.25(d，1H)，7.62(s，1H)，7.55(d，1H)，7.33(m，4H)，6.69(m，2H)，6.39(m，1H)，6.25(m，1H)，5.75(d，1H)，2.96(m，4H)，2.42(m，4H)，2.20(s，3H)，2.07(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝501.2[M+H]+.除了使用2-氟-5-硝基苯酚和2-甲氧基-5-硝基苯酚之外，進(jìn)行與實(shí)施例164步驟相似的步驟，分別得到實(shí)施例165和166的化合物。<表4>實(shí)施例167：N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制備步驟1)N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-4-(3-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制備將0.6g(1.94mmol)實(shí)施例1步驟3中得到的化合物和0.75g(3.88mmol)5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺溶解于8ml的1，4-二烷，然后向其中添加178mg(0.2mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和122mg(0.2mmol)2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘，并在室溫下攪拌5分鐘。向其中添加1.27g(3.88mmol)碳酸銫并在100℃下攪拌3小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將所得混合物冷卻至室溫并經(jīng)硅藻土過濾器的短床過濾，然后用二氯甲烷稀釋并用水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾。所得殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇(20∶1，v/v))分離得到630mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，1H)，8.33(m，2H)，8.20(m，1H)，7.91(m，2H)，7.80(m，1H)，7.59(m，1H)，7.39(m，1H)，7.05(m，1H)，3.05(m，4H)，2.49(m，4H)，2.22(s，3H).步驟2)N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺的制備除了使用步驟1)中得到的化合物(1.35mmol)代替N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-4-(3-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺之外，按順序重復(fù)實(shí)施例1的步驟5)和6)的過程，得到50mg標(biāo)題化合物(終產(chǎn)率：34％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.37(s，1H)，8.10(d，1H)，7.90(d，1H)，7.72(m，1H)，7.64(m，2H)，7.47(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.09(m，2H)，6.42(dd，1H)，6.25(dd，1H)，5.77(dd，1H)，3.01(m，4H)，2.42(m，4H)，2.22(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝488.3[M+H]+.除了使用多種Z-NH2(Z的含義與本發(fā)明中定義的相同)胺衍生物代替實(shí)施例167步驟1)中的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺之外，重復(fù)實(shí)施例167的步驟或相似步驟，得到如表5a至5f中所示的實(shí)施例168至205的標(biāo)題化合物。<表5a><表5b><表5c><表5d><表5e><表5f>實(shí)施例206：N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺的制備除了使用3-硝基苯胺(0.05mmol)代替實(shí)施例1步驟3)中的3-硝基苯酚之外，重復(fù)實(shí)施例1的步驟，得到5mg標(biāo)題化合物(終產(chǎn)率：55％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，7.90(d，1H)，7.51(m，3H)，7.42(m，1H)，7.28(t，1H)，7.10(d，1H)，6.89(d，2H)，6.39(m，2H)，5.79(d，1H)，3.29(m，4H)，2.68(m，4H)，2.38(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝486.2[M+H]+.除了使用多種Z-NH2(Z的含義與本發(fā)明中定義的相同)胺衍生物代替實(shí)施例1中的5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-胺之外，重復(fù)實(shí)施例206的步驟或相似步驟，得到如表6a和6b中所示的實(shí)施例207至217的標(biāo)題化合物。<表6a><表6b>實(shí)施例218：N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺的制備步驟1)N-(4-氟-3-硝基-苯基)-丙烯酰胺的制備將2g(12.81mmol)4-氟-3-硝基苯胺和3.2g(38.43mmol)碳酸氫鈉稀釋于20mL四氫呋喃和5mL蒸餾水中，然后在0℃下向其中緩慢添加1.14mL(14.09mmol)丙烯酰氯，并攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，用乙酸乙酯稀釋所得混合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾，得到2g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：74％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.58(m，1H)，7.91(m，1H)，7.54(t，1H)，6.35(m，2H)，5.81(m，1H)；步驟2)N-(3-氨基-4-氟-苯基)-丙烯酰胺的制備將2.65g(47.59mmol)鐵和0.31mL(3.80mmol)的12N鹽酸水溶液稀釋于40mL的50％含水乙醇并在100℃下攪拌1小時(shí)。向其中加入2.00g(9.51mmol)步驟1中得到的化合物并在100℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，經(jīng)硅藻土過濾器的短床過濾所得混合物以除去鐵，然后減壓蒸餾。所得殘余物用二氯甲烷稀釋并經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾。所得殘余物經(jīng)柱色譜(正己烷∶乙酸乙酯(1∶1，v/v))分離，得到1.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：75％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，7.17(m，1H)，6.89(t，1H)，6.75(m，1H)，6.39(m，1H)，6.20(m，1H)，5.70(m，1H)，5.16(s，2H)；步驟3)N-(3-(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-4-氟-苯基)-丙烯酰胺的制備將實(shí)施例1步驟2)中得到的化合物和步驟2)中得到的461mg(2.22mmol)化合物溶解于5ml的1-丙醇中，然后向其中添加0.6mL(3.33mmol)二異丙基乙胺，并在110℃下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將所得混合物冷卻至0℃以形成固體，然后減壓過濾同時(shí)用丙醇洗滌。所得混合物減壓干燥，得到270mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：36％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，10.22(s，1H)，8.25(d，1H)，7.86(m，1H)，7.59(m，1H)，7.40(d，1H)，7.32(t，1H)，6.42(m，1H)，6.29(m，1H)，5.76(m，1H)；步驟4)N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺的制備將100mg(0.30mmol)步驟3)中得到的化合物溶解于3ml2-丁醇，然后向其中添加55mg(0.28mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和42μL(0.57mmol)三氟乙酸，并在100℃下攪拌5小時(shí)。反應(yīng)完成之后，用乙酸乙酯稀釋所得混合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇(10∶1，v/v))分離，得到77mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：50％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.26(s，1H)，9.38(s，1H)，8.77(s，1H)，8.02(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62(m，1H)，7.44(d，2H)，7.30(t，1H)，7.15(d，1H)，6.68(m，2H)，6.40(m，1H)，6.22(m，1H)，5.73(m，1H)，2.96(m，4H)，2.42(m，4H)，2.20(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝504.1[M+H]+.實(shí)施例219：N-(4-氟-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺的制備除了使用3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(0.03mmol)代替實(shí)施例218步驟4)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，進(jìn)行與實(shí)施例218步驟4)的步驟相似的步驟，得到8mg標(biāo)題化合物(終產(chǎn)率：50％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.50(s，1H)，9.08(s，1H)，8.07(d，1H)，7.85(d，1H)，7.59(m，2H)，7.26(m，2H)，7.19(d，1H)，6.78(t，1H)，6.38(m，1H)，6.27(m，1H)，5.75(m，1H)，2.87(m，4H)，2.25(m，4H)，2.21(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝522.2[M+H]+.實(shí)施例220：N-(3-(2-(4-二甲氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺的制備除了使用實(shí)施例218的步驟1)至3)中得到的0.67g(1.94mmol)N-(3-(2-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺和0.29g(1.94mmol)4-((二甲氨基)甲基)苯胺之外，進(jìn)行與實(shí)施例218的步驟4)步驟相似的步驟，得到0.69g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：80％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.63(dd，3H)，7.55(m，4H)，7.18(m，2H)，7.05(s，1H)，6.45(d，1H)，6.30(q，1H)，5.74(d，1H)，3.38(s，2H)，2.01(s，6H)；MS(ESI+)：m/z＝467.1[M+H]+.除了使用4-(哌啶-1-基)甲基苯胺和2-甲氧基-4-(哌啶-1-基)甲基苯胺之外，進(jìn)行與實(shí)施例220的步驟相似的步驟，得到如表7所示的實(shí)施例221和222的標(biāo)題化合物。<表7>實(shí)施例223：N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丙烯酰胺的制備步驟1)3-(2-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備將1.1g(5.32mmol)實(shí)施例1步驟2)中得到的化合物溶解于30mlN，N-二甲基磺酰胺，然后向其中添加1.2g(5.32mmol)3-巰基苯基氨基甲酸叔丁酯和3.4g(10.6mmol)碳酸銫，并在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，向所得混合物中添加蒸餾水以形成固體，然后將所得混合物減壓過濾同時(shí)用蒸餾水洗滌。所得固體減壓干燥，得到1.5g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.77(s，1H)，7.56(d，1H)，7.45-7.36(m，3H)，1.54(s，9H).步驟2)3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基氨基甲酸叔丁酯的制備將1.5g(3.72mmol)步驟1)中得到的化合物溶解于30ml2-丁醇，然后向其中添加0.8g(3.72mmol)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺和0.4mL(3.72mmol)三氟乙酸。將混合物在100℃下攪拌10小時(shí)，反應(yīng)完成之后，用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機(jī)層經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇(20∶1，v/v))分離，得到1.0g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：46％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H)，7.63(m，1H)，7.60(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.28-7.21(m，2H)，7.15(d，1H)，6.76(d，2H)，3.25(m，4H)，2.58(m，4H)，2.33(s，3H)，1.54(s，9H).步驟3)4-(3-氨基苯基硫基)-N-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制備將1.0g(1.82mmol)步驟2中得到的化合物溶解于20ml二氯甲烷，然后向其中添加10mL三氟乙酸，并在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)完成之后，所得混合物減壓蒸餾以除去溶劑，然后將所得殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化(pH＝8)，并用氯仿萃取。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾，然后干燥得到603mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：75％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96(d，1H)，7.33(d，2H)，7.21(t，1H)，7.17(d，1H)，7.02(m，1H)，6.94(m，2H)6.80(d，2H)，3.14(m，4H)，2.65(m，4H).步驟4)N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丙烯酰胺的制備除了使用步驟3)中得到的化合物代替步驟5中得到的化合物之外，進(jìn)行與實(shí)施例1步驟6)的步驟類似的步驟，得到452mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：67％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.78(m，1H)，7.75(d，1H)，7.46-7.41(m，3H)，7.20(d，2H)，7.18(d，1H)，6.77(d，2H)，6.41(d，1H)，6.21(dd，1H)，5.78(d，1H)，3.12(m，4H)，2.60(m，4H)，2.36(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝503.7[M+H]+.除了使用3-氟-4-嗎啉-4-基苯胺和3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)苯胺代替實(shí)施例223步驟2)中的54-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，重復(fù)實(shí)施例223的步驟或相似步驟，得到如表8所示的實(shí)施例224和225的標(biāo)題化合物。<表8>實(shí)施例226：(E)-4-(二甲氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丁-2-烯酰胺的制備將40mg(0.09mmol)實(shí)施例223步驟2中得到的化合物溶于1.5mL吡啶，然后向其中添加22mg(0.14mmol)(E)-4-(二甲氨基)-2-丁烯酸鹽酸鹽和35mg(0.18mmol)N-(3-二甲基氨丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，并在80℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成之后，用氯仿∶2-丙醇(3∶1(v/v))的混合溶劑稀釋所得混合物并用飽和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1(v/v))分離，得到2mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：4％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(m，1H)，8.02(d，1H)，7.93(s，1H)，7.50(t，1H)，7.42(m，1H)，7.21(m，3H)，6.90(m，1H)，6.74(d，2H)，6.28(d，1H)，3.20(d，2H)，3.10(t，4H)，2.66(t，4H)，2.39(s，3H)，2.17(s，6H)；MS(ESI+)：m/z＝560.2[M+H]+.實(shí)施例227：N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基亞硫酰基)苯基)丙烯酰胺的制備將11mg(0.02mmol)實(shí)施例223中得到的化合物溶解于1.0mL二氯甲烷，然后向其中添加20mg(0.04mmol)間氯過氧苯甲酸，并在室溫下攪拌60分鐘。反應(yīng)完成之后，用氯仿稀釋所得混合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾。殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝6∶1(v/v))分離，得到3.0mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：25％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.08(m，1H)，8.01(d，1H)，7.92(m，1H)，7.51(t，1H)，7.46(m，1H)，7.22(m，3H)，6.73(d，1H)，6.38(m，2H)，5.76(dd，1H)，3.63-3.56(m，4H)，3.42-3.34(m，4H)，3.23(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝519.3[M+H]+.實(shí)施例228：N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)oxy)苯基)丙烯酰胺的制備步驟1)2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶的制備將6.4g(33.9mmol)2，4-二氯呋喃并[3，2-d]嘧啶(參見國(guó)際公開號(hào)WO2008073785和WO2008152394)溶解于32mL甲醇，然后向其中添加5.7g(40.6mmol)3-硝基苯酚和12mL(67.7mmol)二異丙基乙胺，并在室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)完成之后，過濾所得固體并減壓干燥，得到6.3g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：64％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61(s，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，1H)，7.90(d，1H)，7.79(m，1H)，7.27(s，1H)；步驟2)N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-4-(3-硝基苯氧基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制備將2.5g(8.6mmol)步驟1)中得到的化合物溶解于50ml2-丁醇中，然后向其中添加2.0g(10.3mmol)4-(4-甲基-哌嗪-1-基)苯胺和1.5mL(8.6mmol)三氟乙酸。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌12小時(shí)，反應(yīng)完成之后，用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾，然后干燥。所得殘余物經(jīng)柱色譜(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1(v/v))分離，得到2.0g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：53％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(s，2H)，7.85(s，1H)，7.64(s，2H)，7.30(s，1H)，6.79(m，4H)，3.14(m，4H)，2.60(m，4H)，2.37(s，3H)；步驟3)4-(3-氨基苯氧基)-N-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-2-胺的制備將1.3g(22.4mmol)鐵和2mL的12N鹽酸水溶液稀釋于10mL的50％含水乙醇并在100℃下攪拌10分鐘。將2.0g(4.5mmol)步驟2)中得到的化合物溶解于10mL的50％含水乙醇，添加到其中鐵被活化的燒瓶中，并在100℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)完成之后，將所得混合物經(jīng)硅藻土過濾器的短床過濾以除去鐵，然后減壓蒸餾。所得殘余物用二氯甲烷稀釋并經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾，得到1.8g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：97％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(s，1H)，7.32(d，2H)，7.24(m，1H)，6.84(m，2H)，6.75(s，1H)，6.65(m，3H)，3.22(m，4H)，2.60(m，4H)，2.36(s，3H)；步驟4)N-(3-{2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基]-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基}-苯基)-丙烯酰胺的制備用20ml四氫呋喃和5mL蒸餾水稀釋1.8g(4.3mmol)步驟3)中得到的化合物和1.1g(23.0mmol)碳酸氫鈉，然后在0℃下向其中緩慢添加0.4mL(4.3mmol)丙烯酰氯并攪拌30分鐘。反應(yīng)完成之后，所得混合物用二氯甲烷稀釋并經(jīng)飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離有機(jī)層，經(jīng)無水Na2SO4干燥，過濾并減壓蒸餾，然后干燥。所得殘余物經(jīng)柱色譜(氯仿∶甲醇＝20∶1(v/v))分離，得到940mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率：46％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.04(s，1H)，7.68(d，2H)，7.45(t，1H)，7.32(d，2H)，7.03(d，1H)，6.78(m，3H)，6.45(m，2H)，5.80(d，1H)，3.08(m，4H)，2.61(m，4H)，2.35(s，3H)；MS(ESI+)：m/z＝470.2[M+H]+.除了使用多種Z-NH2(Z的含義與本發(fā)明中定義的相同)胺衍生物代替實(shí)施例228步驟2)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，重復(fù)實(shí)施例228的步驟或相似步驟，得到如表9a和9b中所示的實(shí)施例229至237的標(biāo)題化合物。<表9a><表9b>制備實(shí)施例1基于表10的配方，通過常規(guī)方法制備了包含實(shí)施例1至237中得到的式(I)化合物之一作為活性成分的用于口服施用的片劑。<表10>成分量/片活性成分100mg玉米淀粉80mg乳糖80mg硬脂酸鎂5mg制備實(shí)施例2基于表11的配方，通過常規(guī)方法制備了包含實(shí)施例1至237中得到的式(I)化合物之一作為活性成分的用于口服施用的硬明膠膠囊。<表11>成分量/片活性成分100mg玉米淀粉40mg乳糖80mg結(jié)晶纖維素80mg硬脂酸鎂5mg制備實(shí)施例3基于表12的配方，通過常規(guī)方法制備了包含實(shí)施例1至237中得到的式(I)化合物之一作為活性成分的注射制劑，其中當(dāng)使用式(I)化合物的鹽時(shí)，不控制pH值。<表12>成分量/片活性成分20mg5％葡萄糖溶液10mlHCl(1N)調(diào)節(jié)至pH4制備實(shí)施例4基于表13的配方，通過常規(guī)方法制備了包含實(shí)施例1至237中得到的式(I)化合物之一作為活性成分的注射制劑。<表13>成分量/片活性成分20mg聚乙二醇4002ml無菌水8ml測(cè)試?yán)?：表達(dá)EGFR之癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制測(cè)試為了確定實(shí)施例1至237中得到的本發(fā)明化合物選擇性抑制表達(dá)EGFR突變體而不是EGFRWT的癌細(xì)胞生長(zhǎng)，如下進(jìn)行了本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制測(cè)試。為了進(jìn)行測(cè)試，采用皮膚癌細(xì)胞系(過表達(dá)EGFR野生型(WT))A431、肺癌細(xì)胞系(在EGFR酪氨酸激酶的19位外顯子處框內(nèi)缺失)HCC827和表達(dá)EGFRL858R/T790M突變體的NCI-H1975，所述癌細(xì)胞系對(duì)已批準(zhǔn)的EGFR抑制劑(例如吉非替尼或埃羅替尼)具有抗性。在A431(ATCCCRL-1555)、HCC827(ATCCCRL-2868)和NCI-H1975(ATCCCRL-5908)細(xì)胞系中進(jìn)行了本發(fā)明化合物對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制測(cè)試。在補(bǔ)加有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素/鏈霉素(GibcoBRL)的高葡萄糖DMEM(伊思考夫改良杜爾貝可培養(yǎng)基，Dulbecco′sModifiedEagle′sMedium)中孵育A431細(xì)胞系，并且在補(bǔ)加有10％FBS、1％青霉素/鏈霉素和1％丙酮酸鈉的RPMI培養(yǎng)基中孵育HCC827和NCI-H1975細(xì)胞系。在37℃下將儲(chǔ)存在液氮罐中的癌細(xì)胞系各自迅速解凍，然后離心以除去介質(zhì)。將所得細(xì)胞沉淀與培養(yǎng)基混合，在37℃和5％CO2下在培養(yǎng)瓶中孵育2至3天，然后移除培養(yǎng)基。殘留的細(xì)胞用DPBS(杜爾貝科磷酸鹽緩沖鹽水)洗滌，然后使用胰蛋白酶-EDTA從瓶中分離。經(jīng)分離的細(xì)胞用培養(yǎng)基稀釋至濃度為1×105個(gè)A431細(xì)胞/ml，而對(duì)于HCC827和NCI-H1975細(xì)胞，則進(jìn)行稀釋至5×104個(gè)細(xì)胞/ml。將100μl稀釋細(xì)胞溶液添加到96孔板的每個(gè)孔中，并在37℃和5％CO2下孵育1天。使NCI-H1975細(xì)胞在包含0.1％FBS和1％青霉素/鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中饑餓，從而使得在第二天細(xì)胞對(duì)測(cè)試化合物的反應(yīng)活性最大。將實(shí)施例1至237中得到的化合物各自溶解于99.5％二甲亞砜(DMSO)中至濃度為25mM。如果測(cè)試化合物不溶于DMSO，則向其中添加1％HCl并在40℃水浴中處理30分鐘直至得到完全溶解。用培養(yǎng)基稀釋包含測(cè)試化合物的DMSO溶液至最終濃度為100μM，然后進(jìn)行10倍的逐級(jí)稀釋至10-6μM(DMSO的最終濃度小于1％)。從96孔板的每個(gè)孔中移除培養(yǎng)基。然后，將100μl測(cè)試化合物溶液添加到容納有培養(yǎng)細(xì)胞的每個(gè)孔中，將板在37℃和5％CO2下孵育72小時(shí)(但是NCI-H1975細(xì)胞孵育48小時(shí))。將培養(yǎng)基從板中移除之后，將50μl的10％三氯乙酸添加到每個(gè)孔中，并將板在4℃下維持1小時(shí)以將細(xì)胞固定在板底部。從每個(gè)孔中移除所添加的10％三氯乙酸溶液，將板干燥，向其中添加為溶解在1％乙酸中的濃度為0.4％的100μlSRB(磺酰羅丹明B)染液，然后在室溫下使所得混合物反應(yīng)10分鐘。移除染液之后，用水洗滌板并使板充分干燥。當(dāng)染液沒有被水有效移除時(shí)，使用1％乙酸。將150μl的10mMtrisma堿添加到每個(gè)孔中，并用微孔板讀數(shù)器測(cè)定540nm波長(zhǎng)下的吸光度。對(duì)于NCI-H1975，則將細(xì)胞活力確定為使用Celltiter96AqueousOnesolution(MTS，promega)在490nm波長(zhǎng)處的吸光度。根據(jù)測(cè)試細(xì)胞的最終密度與在未經(jīng)測(cè)試化合物處理的孔中孵育的細(xì)胞的最初濃度(視為100％)之間的差值來評(píng)估GI50(發(fā)生50％抑制時(shí)的濃度)。使用MicrosoftExcel進(jìn)行GI50的計(jì)算和結(jié)果分析，并且結(jié)果示于表14a至14f中。其中，A意指GI50≤50nM，B意指GI50為50-100nM，C意指GI50是100-1,000nM，并且D意指GI50≥1,000nM。<表14a><表14b><表14c><表14d><表14e><表14f>如表14a至14f所示，幾乎所有的本發(fā)明化合物都表現(xiàn)出選擇性抑制表達(dá)EGFR突變體的HCC827和NCI-H1975非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞生長(zhǎng)的優(yōu)良抗癌活性(GI50＝A或B)，而對(duì)表達(dá)EGFRWT的A431細(xì)胞無抗癌活性(GI50＝D)。本發(fā)明化合物的這種抑制機(jī)制與可商購(gòu)的EGFR酪氨酸激酶(例如，埃羅替尼和拉帕替尼)或正在開發(fā)的材料(BIBW2992)的抑制機(jī)制非常不同。如表14f所示，埃羅替尼作為第一代EGFR抑制劑在抑制表達(dá)EGFR突變體的NSCLC細(xì)胞系生長(zhǎng)方面非常有效(HCC827，GI50＝A)，但是其對(duì)表達(dá)EGFRT790M點(diǎn)突變的NSCLC細(xì)胞系無抑制活性(NCI-H1975，GI50＝D)。此外，目前可購(gòu)得的抑制EGFR和HER-2二者的拉帕替尼對(duì)NSCLC細(xì)胞系表現(xiàn)出弱的抑制活性(HCC827，GI50＝C)或者無抑制活性(NCI-H1975，GI50＝D)。另外，目前處于第III期階段的具有喹唑啉結(jié)構(gòu)的不可逆抑制劑BIBW2992(BoehringerIngelheim)對(duì)pan-HER表現(xiàn)出強(qiáng)抑制活性并且有效抑制表14a至14f中公開的所有癌細(xì)胞系(包括A431細(xì)胞系(GI50＝A))。但是，當(dāng)以用于抑制EGFRT790M的量治療時(shí)，這種具有喹唑啉結(jié)構(gòu)的不可逆抑制劑可引起嚴(yán)重的不良副作用(例如，腹瀉、皮疹和體重減輕)，因此仍然需要開發(fā)用于克服EGFRT790M抗性形成問題的安全藥物。因此，本發(fā)明化合物表現(xiàn)出對(duì)EGFR突變體(包括EGFRT790M)的高度改善的抑制活性，并且對(duì)正常細(xì)胞中表達(dá)的EGFRWT無抑制活性，這表明本發(fā)明化合物可用作NSCLC患者的更有效的安全抗癌藥。測(cè)試?yán)?：EGFRWT和L858R/T790M激酶活性的抑制測(cè)試使用z-lyte激酶測(cè)定試劑盒(z-lytekinaseassaykit，Invitrogen，PV3191)測(cè)定實(shí)施例1至237中得到的本發(fā)明化合物對(duì)EGFRWT和L858R/T790M激酶的抑制活性。用于本測(cè)試的激酶購(gòu)自Invitrogen。將實(shí)施例1至237中得到的化合物各自制備成10mMDMSO溶液，然后由其制備包含4％DMSO的溶液并稀釋至濃度為1μM至0.0001μM。然后，計(jì)算每種激酶的近似Kd值，并使用激酶緩沖液(50mMHEPES(PH7.4)、10mMMgCl2、1mMEGTA和0.01％BRIJ-35)稀釋至濃度為1至100ng/次測(cè)定。在384孔聚苯乙烯平底板中進(jìn)行測(cè)試。將5μl的每種化合物的稀釋溶液添加到每個(gè)孔中，然后向其中相繼添加10μl合適濃度的肽底物和激酶的混合物以及5μl的5～300μM的ATP溶液，然后在室溫下在攪拌器中孵育60分鐘。60分鐘后，將10μl染色劑添加到所得混合物中以引發(fā)肽底物的熒光反應(yīng)，然后向其中添加終止溶液以終止反應(yīng)。用熒光儀(MolecularDevice)在400nm(激發(fā)濾光片)和520nm(發(fā)射濾光片)處測(cè)定每個(gè)孔的熒光值。根據(jù)試劑盒方案，將測(cè)試化合物對(duì)激酶的抑制活性確定為相比于對(duì)照組的磷酸化百分?jǐn)?shù)(％)并且測(cè)量IC50(觀察到50％抑制時(shí)x軸的濃度)。使用MicrosoftExcel進(jìn)行IC50的計(jì)算和結(jié)果分析。結(jié)果示于表15中。其中，A意指IC50≤50nM，B意指IC50為50-100nM，C意指IC50是100-1,000nM，并且D意指IC50≥1,000nM。<表15a>如表15所示，本發(fā)明化合物對(duì)與不良反應(yīng)相關(guān)的EGFRWT表現(xiàn)出相對(duì)低的抑制活性(IC50＝C或D)，而對(duì)EGFRL858R/T790M突變體(其對(duì)可商購(gòu)的EGFR抑制劑具有抗性)表現(xiàn)出優(yōu)良的抑制活性(IC50＝A)。與測(cè)試?yán)?的結(jié)果一樣，本發(fā)明化合物的這種抑制機(jī)制與可商購(gòu)的EGFR酪氨酸激酶(例如，埃羅替尼和拉帕替尼)或正在開發(fā)的強(qiáng)烈抑制EGFRWT的候選化合物(BIBW2992)(IC50＝A或B)的抑制機(jī)制非常不同。因此，由于對(duì)EGFR突變體(包括EGFRT790M)表現(xiàn)出有效的優(yōu)良抑制活性并且對(duì)在正常細(xì)胞中表達(dá)的EGFRWT無抑制活性，所以本發(fā)明化合物是可用于NSCLC患者的有效的安全藥物。測(cè)試?yán)?：BTK和JAK3激酶活性的抑制測(cè)試分別測(cè)定實(shí)施例1至237中得到的本發(fā)明化合物對(duì)BTK和JAK3激酶的抑制活性。除了采用BTK和JAK3激酶(Invitrogen)代替使用EGFR激酶之外，重復(fù)測(cè)試?yán)?的步驟。結(jié)果示于表16a至16c中。其中，A意指IC50≤50nM，B意指IC50為50-100nM，C意指IC50是100-1,000nM，并且D意指IC50≥1,000nM。<表16a><表16b><表16c>如表16a至16c所示，本發(fā)明化合物對(duì)BTK和JAK激酶表現(xiàn)出優(yōu)良的抑制活性(IC50＝A或B)。測(cè)試?yán)?：BMX、ITX和RLK激酶活性的抑制測(cè)試測(cè)量了實(shí)施例1中得到的化合物對(duì)TEC家族激酶(即，BMX、ITK、TEX和RLK)的抑制活性。除了使用BMX、ITK、TEC和RLK酶(Invitrogen)代替EGFR酶之外，以與實(shí)施例2相同的方法進(jìn)行測(cè)量。結(jié)果示于表17中。表中的字母‘A’意指IC50≤50nM，‘B’意指IC50＝50-100nM，‘C’意指IC50＝100-1,000nM，并且‘D’意指IC50≥1,000nM。<表17>如表17所示，本發(fā)明實(shí)施例1的化合物有效抑制TEC家族激酶，例如BTK、BMX、ITX和RLK激酶(IC50＝A或B)。測(cè)試?yán)?：經(jīng)NCI-H1975癌細(xì)胞異種移植的裸鼠中的抗癌效力測(cè)試測(cè)試了本發(fā)明化合物(實(shí)施例2)在經(jīng)NCI-H1975癌細(xì)胞異種移植的裸鼠中的抗癌作用和毒性，所述裸鼠因?yàn)榫哂蠩GFRT790M點(diǎn)突變，所以對(duì)先前批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌的埃羅替尼表現(xiàn)出抗性。為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的抗癌效力和毒性，在本測(cè)試中還使用了BIBW2992(BoehringerIngelheim)，其目前表現(xiàn)出優(yōu)良的抵抗非小細(xì)胞肺癌活性并且正在積極開發(fā)中。NCI-H1975細(xì)胞(肺癌細(xì)胞)購(gòu)自美國(guó)模式培養(yǎng)物保藏所(AmericanTypeCultureCollection，ATCC)。在小鼠背上通過皮下注射1×108個(gè)細(xì)胞/0.3mL腫瘤細(xì)胞的懸液形成腫瘤之后，進(jìn)行傳代并將至少第三代的腫瘤用于本測(cè)試。在測(cè)試中，將分離自個(gè)體的第六代腫瘤切割成30mg的大小，并使用12規(guī)格的套管針經(jīng)皮下移植到小鼠的右側(cè)脅。使用游標(biāo)卡尺在18天測(cè)試中每周兩次測(cè)量長(zhǎng)徑(L)和短徑(S)之后，根據(jù)以下方程式1計(jì)算腫瘤體積(V)。在總共的10天中每天一次經(jīng)口服施用所有的測(cè)試材料，然后使用以下方程式2和3計(jì)算腫瘤生長(zhǎng)抑制速率(IR：基于賦形劑處理的對(duì)照組計(jì)算的腫瘤生長(zhǎng)抑制速率(％))和最大體重減輕(mBWL：基于施用之前的體重計(jì)算的最大體重減輕)。結(jié)果示于表6及圖1和2中。<方程式1>V＝L×S2/2其中，L是長(zhǎng)徑且S是短徑，<方程式2>IR(％)＝(1-(測(cè)試材料處理組的RTG)/(對(duì)照組的RTG)×100其中，RTG是相對(duì)腫瘤生長(zhǎng)，并且是基于日平均腫瘤體積的具體一天中的平均腫瘤體積。<方程式3>mBML(％)＝(1-(第x天的平均體重/施用之前的平均體重))×100其中，第x天是測(cè)試期間體重減輕最大的一天。下表18是NCI-H1975體內(nèi)模型中IR和mBML的結(jié)果。<表18>化合物BIBW2992實(shí)施例2劑量50mg/kg70mg/kgIR1)77％75％mBWL2)9.1％-7.6％1)施用之后第16天測(cè)量；2)施用之后第10天測(cè)量。本發(fā)明化合物不抑制EGFRWT并且對(duì)非小細(xì)胞肺癌特異性的EGFR突變體(活性突變體：EGFRDelR746_A750、EGFRL858R，后天突變：EGFRT790M)表現(xiàn)出優(yōu)良的活性。如表18及圖1和2所示，EGFR抑制劑在NCI-H1975(最難表現(xiàn)出效力的動(dòng)物模型)中表現(xiàn)出與BIBW2992相當(dāng)?shù)男Я?IR＝77％對(duì)75％)，并且其未表現(xiàn)出由藥理作用引起的任何不良副作用(例如，皮膚疾病和體重減輕)(BIBW2992：體重減輕9.1％，實(shí)施例2：體重增加7.6％(治療等效劑量))。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明化合物選擇性并且有效抑制癌生長(zhǎng)以及由EGFR突變引起的抗藥性并且未表現(xiàn)出副作用。測(cè)試?yán)?：小鼠中膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的抑制為了評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的效力，在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)模型中對(duì)化合物進(jìn)行關(guān)節(jié)炎抑制測(cè)試。CIA模型是廣泛使用的代表性自身免疫關(guān)節(jié)炎模型，其關(guān)節(jié)炎通過將II型膠原和免疫佐劑的混合物注射到帶有H-2q或H-2r且具有II類主要組織相容性復(fù)合物(MHC)的特定小鼠株中來誘導(dǎo)，從而使特異性響應(yīng)于II型膠原的CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞異?；罨?。通過皮內(nèi)注射0.7mL懸液對(duì)雄性DBA/1J小鼠(8周齡)進(jìn)行初次免疫，在所述0.7mL懸液中將等體積的2mg/mL的II型膠原在補(bǔ)加有結(jié)核菌的4mg/mL完全弗氏佐劑(completeFreund’sadjuvant)中乳化。21天后，除了使用其中將等體積的2mg/mL的II型膠原在不含結(jié)核菌的4mg/mL完全弗氏佐劑中乳化的懸液之外，如上通過注射對(duì)小鼠進(jìn)行二次免疫。二次免疫一周后，根據(jù)表19評(píng)價(jià)小鼠的臨床評(píng)分，并且將7只小鼠分組使得實(shí)驗(yàn)組平均為1至2只。使用探針每天以10mL/體重的量經(jīng)口服施用給定濃度的測(cè)試樣品和賦形劑14天。每天三次對(duì)關(guān)節(jié)炎的臨床評(píng)分進(jìn)行評(píng)價(jià)(DavidDBrand等，NatureProtocol.2(5)，1269，2007)。與對(duì)照組相比，在10mg/kg和30mg/kg組中直至測(cè)試的最后一天(第14天)，實(shí)施例1的化合物使水腫和潮紅減少；并且在30mg/kg組中使水腫、炎癥和潮紅顯著減少(圖3)。如表16a、16b和16c及表3所示，本發(fā)明化合物抑制BTK和JAK3激酶的活性；并且與對(duì)照組相比，在自身免疫關(guān)節(jié)炎的CIA模型中所述抑制使水腫、炎癥和潮紅以及抗膠原抗體值減少；而且還降低了組織病理學(xué)測(cè)試中血管翳的形成。關(guān)節(jié)炎的嚙齒動(dòng)物模型中的以上結(jié)果表明，本發(fā)明化合物可為患有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者提供臨床作用。此外，與對(duì)照組相比，本發(fā)明化合物顯著降低人外周血單核細(xì)胞(PBMC)和T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中富含的鼠脾細(xì)胞中白介素-6(IL-6)和TNF-α的分泌，以上所述細(xì)胞為用佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)、植物凝集素(PHA)、羅奴霉素和刺激淋巴細(xì)胞的另一些物質(zhì)處理之后的細(xì)胞。這證實(shí)本發(fā)明的化合物抑制淋巴細(xì)胞的活化。<表19>關(guān)節(jié)炎臨床評(píng)分的評(píng)價(jià)等級(jí)特征0在爪、踝和踝關(guān)節(jié)中無水腫和潮紅1在踝或踝關(guān)節(jié)中有潮紅和輕微水腫2由踝關(guān)節(jié)至踝普遍有潮紅和輕微水腫3由踝關(guān)節(jié)至趾關(guān)節(jié)有潮紅和水腫4在整個(gè)關(guān)節(jié)、爪和腳趾中有嚴(yán)重的水腫或痙攣性四肢癱瘓盡管根據(jù)以上的具體實(shí)施方案已對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是應(yīng)認(rèn)識(shí)到本領(lǐng)域技術(shù)人員可對(duì)本發(fā)明做出多種修改和變化，其也屬于所附權(quán)利要求中所限定的本發(fā)明的范圍。以下內(nèi)容對(duì)應(yīng)于本申請(qǐng)母案的原始權(quán)利要求書1.式(I)的化合物或其可藥用鹽：其中，W為O或S；X為O、NH、S、SO或SO2；Y為氫原子、鹵素原子、C1-6烷基或C1-6烷氧基；A和B各自獨(dú)立地為氫原子、鹵素原子或二(C1-6烷基)氨基甲基；Z為具有一個(gè)或更多個(gè)選自以下的取代基的芳基或雜芳基：氫原子、鹵素原子、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基羰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基甲?；被酋；1-6烷基氨磺?；?、二(C1-6烷基)氨磺?；?、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨磺?；1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞硫酰基、二(C1-6烷基)膦?；?、羥基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基、C1-6烷基亞硫酰基C1-6烷基、二(C1-6烷基)膦?；鵆1-6烷基、羥基C2-6烷氧基、C1-6烷氧基C2-6烷氧基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基乙酰基、氨基C2-6烷氧基、C1-6烷基氨基C2-6烷氧基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷氧基、羥基C2-6烷基氨基、C1-6烷氧基C2-6烷基氨基、氨基C2-6烷基氨基、C1-6烷基氨基C2-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基氨基、雜芳基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞硫?；?、雜環(huán)磺?；㈦s環(huán)氨磺?；?、雜環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷氧基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)C1-6烷基氨基、雜環(huán)氨基C1-6烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)C1-6烷基羰基、雜環(huán)羰基C1-6烷基、雜環(huán)C1-6烷硫基、雜環(huán)C1-6烷基亞硫?；?、雜環(huán)C1-6烷基磺?；?、雜環(huán)氨基羰基、雜環(huán)C1-6烷基氨基羰基、雜環(huán)氨基羰基C1-6烷基、雜環(huán)甲酰胺基和雜環(huán)C1-6烷基甲酰胺基；所述芳基指C6-12的單環(huán)芳環(huán)或雙環(huán)芳環(huán)；所述雜芳基各自獨(dú)立地指具有一個(gè)或更多個(gè)N、O或S的5至12元的單環(huán)芳雜環(huán)或雙環(huán)芳雜環(huán)；所述雜環(huán)各自獨(dú)立地指具有一個(gè)或更多個(gè)N、O、S、SO或SO2的飽和或部分不飽和的3至12元的單環(huán)雜環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，其中形成所述雜環(huán)的碳原子任選地具有一個(gè)或更多個(gè)選自以下的取代基：C1-6烷基、羥基、羥基C1-6烷基、羥基羰基、C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、二(C1-6烷基)氨基羰基、雜環(huán)、雜環(huán)C1-6烷基和雜芳基；并且其中如果所述雜環(huán)任選地包含氮原子，則所述氮原子任選地具有選自以下的取代基：氫原子、C1-6烷基、單鹵代C1-6烷基、二鹵代C1-6烷基、三鹵代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、羥基C2-6烷基、C1-6烷氧基C2-6烷基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、C1-6烷基氨基甲?；?、二(C1-6烷基)氨基甲?；?、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二(C1-6烷基)氨磺?；?、C1-6烷基磺酰基、氨基C2-6烷基、C1-6烷基氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C2-6烷基、二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基羰基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、雜環(huán)硫基、雜環(huán)亞硫?；?、雜環(huán)磺?；?、雜環(huán)C1-6烷基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)C1-6烷基羰基、雜環(huán)C1-6烷基亞硫?；碗s環(huán)C1-6烷基磺酰基，其中，當(dāng)所述氮原子形成叔胺時(shí)，其任選地為N-氧化物形式；并且任選地，所述C1-6烷基是部分不飽和的或者具有C3-6環(huán)烷基部分，并且所述雜環(huán)中的碳原子以羰基形式存在。2.權(quán)利要求1的化合物，其中Z選自式Z1至Z203：3.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物選自：N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羥基-4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(5-甲基-2，5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(1-甲基-2-氧代-2，3，4，5-四氫-1H-苯并[b]氮雜-7-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)磷酸二乙酯、N-(3-(2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基哌啶-4-基氨基)-3-氯苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(4-甲基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(4-甲氧基-3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、4-甲基-哌嗪-1-羧酸(4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基)-酰胺、N-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-氟苯基)-4-甲基哌嗪-1-碳酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2，2-二氟-乙基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-咪唑-1-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙?；?-哌嗪-1-基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙?；哙?1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(嗎啉-4-羰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1，4-二甲基-3-氧代-哌嗪-2-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-硫代嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-氧代-1λ4-硫代嗎啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、(S)-N-(3-(2-(4-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-[1，4′]聯(lián)哌啶基-1′-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、1-(4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-苯基)-哌啶-4-羧酸二甲基酰胺、N-(3-(2-(4-(二甲基氨基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-羥基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-羥基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-乙?；交?氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(1，4，5，6-四氫嘧啶-2-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧代)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-2-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3R-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-咪唑-1-基-吡咯烷-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-咪唑-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羥基哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-(羥基甲基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-(2-羥基乙基)哌啶-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-嗎啉-4-基-哌啶-1-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、(E)-N-(3-((2-((4-(3-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二乙基氨基甲基-2-甲氧基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-吖丁啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(嗎啉代甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-羥基哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)芐基磷酸二甲酯；N-(3-(2-(4-((二甲基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基)-3-氟苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-2-甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-(環(huán)丙基甲基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-((4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)甲基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-甲磺?；谆?苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-甲磺酰基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)哌嗪-1-基甲基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-環(huán)己基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(5-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(5-(4-(2-羥基-乙基)-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-羥基-乙?；?-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(2-二甲基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、2-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)乙酸、N-(3-((2-((4-(甲基亞硫酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(甲磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺、N-(3-((2-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-羥基-哌啶-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(2-二甲基氨基-乙基)-苯甲酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙基哌嗪-1-羰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氯-4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4-(4-(3-丙烯?；被?苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-2-氯-N，N-二甲基-苯甲酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(4-乙磺?；?哌嗪-1-羰基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-2-氯-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((甲基亞硫?；?甲基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(甲基亞硫?；?乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-氨磺酰基苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(嗎啉代磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-環(huán)丙基氨磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(2-(二甲基氨基)乙基)氨磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(1-甲基哌啶-4-基)氨磺酰基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(N-(1-異丙基哌啶-4-基)氨磺?；?苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯甲酸3-(二甲基氨基)丙酯、N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-哌啶-1-基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1，1-二氧代-1λ6-硫代嗎啉-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙?；?苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-乙基哌啶-4-基氧基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-嗎啉代乙氧基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(二乙基氨基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((2，3，4，5-四氫苯并[b][1，4]氧氮雜-7-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二英-6-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-3-氟-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丁-2-烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-異丙基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-二甲基氨基-丙氧基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基氨基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-哌啶-1-基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(4-氟-3-(2-(3-氟-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)-苯基)-丙烯酰胺、(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基硫基)苯基)丁-2-烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基亞硫?；?苯基)丙烯酰胺、(Z)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、(E)-3-氯-N-(3-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(2-甲氧基-4-嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(哌啶-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(吡咯烷-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、1-(4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)苯基)哌啶-4-羧酸、N-(3-(2-(4-(4-二甲基氨基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-哌啶-1-基甲基-哌啶-1-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-1，2，3，6-四氫-吡啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-乙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-異丙基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-二甲基氨基甲基-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氯-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-(4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺、N-(3-((2-((4-(2-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-哌啶-1-基-丙烯基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(3-吡咯烷-1-基-丙?；被?-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺、4-((4-(3-丙烯酰胺基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基)氨基)-N-(1-異丙基哌啶-4-基)苯甲酰胺、4-(4-(3-丙烯酰基氨基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基-N-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-苯甲酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(N，N-二甲基氨磺?；?哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2-(4-(乙基磺?；?哌嗪-1-基)乙基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-(吡啶-3-基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-嗎啉代吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(2-(二甲基氨基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-([1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((2-(哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((6-(甲基亞硫?；?吡啶-3-基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-嗎啉代苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((3-氟-4-((1-異丙基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(4-(乙磺酰基哌嗪-1-基)-3-氟-苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(2，6-順式-二甲基嗎啉代)-3-氟苯基氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(1-甲基-哌啶-3-基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-氟-4-(2-嗎啉-4-基-乙氧基)苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3-氟苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3，5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((2-(二甲基氨基)乙基)氨基)-3，5-二氟苯基)氨基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3，5-二氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(4-(1-氨基-環(huán)丙基)-苯基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-[1-(2-二甲基氨基-乙?；?-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基氨基]-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-(2-(1-甲基-1H-吲哚-5-基氨基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-嗎啉代苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((二甲基氨基)甲基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-((4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-(1-甲基哌嗪-4-基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((4-(2-二甲基氨基)乙基)氨基)-3-氟苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-((2-((3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺、N-(3-(2-(3-甲氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基氨基)-呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-苯基)-丙烯酰胺，和N-(3-((2-((4-氨磺酰基苯基)氨基)呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺。4.權(quán)利要求1的化合物在制備用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物中的用途。5.權(quán)利要求4的用途，其中所述癌癥或腫瘤由表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶或其突變體誘導(dǎo)。6.權(quán)利要求4的用途，其中所述癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病由選自以下的至少一種激酶介導(dǎo)：Bruton酪氨酸激酶(BTK)、janus激酶3(JAK3)、白介素-2誘導(dǎo)型T細(xì)胞激酶(ITK)、靜息淋巴細(xì)胞激酶(RLK)和骨髓酪氨酸激酶(BMX)。7.權(quán)利要求4的用途，其中所述癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病由異?；罨腂淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞或這兩者介導(dǎo)。8.權(quán)利要求4的用途，其中所述炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病是關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、其他關(guān)節(jié)炎性病癥、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚相關(guān)的疾病、銀屑病、濕疹、皮炎、過敏性皮膚炎、疼痛、肺病、肺部炎癥、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺結(jié)節(jié)病、慢性肺部炎癥性疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、充血性心力衰竭、心肌缺血再灌注損傷、炎性腸病、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腸易激綜合征、哮喘、干燥綜合征、自身免疫甲狀腺疾病、蕁麻疹(風(fēng)疹)、多發(fā)性硬化、硬皮癥、器官移植排斥、異種移植、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、帕金森病、阿爾茲海默病、糖尿病相關(guān)疾病、炎癥、盆腔炎性疾病、過敏性鼻炎、過敏性支氣管炎、過敏性鼻竇炎、白血病、淋巴瘤、B細(xì)胞淋巴瘤、T細(xì)胞淋巴瘤、骨髓瘤、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、毛細(xì)胞白血病、何杰金氏病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征(MDS)、骨髓增生性腫瘤(MPN)、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤或?yàn)V泡性淋巴瘤。9.權(quán)利要求4的用途，其與選自以下的抗癌劑組合施用：細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、插入抗癌劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、免疫治療劑、抗激素劑和其混合物。10.權(quán)利要求4的用途，其與選自以下的治療劑組合施用：甾體藥物、甲氨蝶呤、來氟米特、抗TNFα劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、抗組胺藥和其混合物。11.一種用于預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽作為活性成分。12.一種預(yù)防或治療癌癥、腫瘤、炎癥性疾病、自身免疫性疾病或免疫介導(dǎo)性疾病的方法，其包括向有此需要的哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其可藥用鹽。