本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其涉及溫和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇(cas:475086-75-0)的制備方法。
背景技術(shù)：
肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種以肺血管阻力(PVR)進(jìn)行性增高為主要特點(diǎn)的病理生理綜合癥，其可導(dǎo)致右心功能進(jìn)行性惡化，甚至嚴(yán)重的右心功能衰竭而至死亡。在我國(guó)有超過10萬以上的患者。但由于缺乏有效的上市藥物，肺動(dòng)脈高壓在現(xiàn)階段屬于無法治愈、且病死率很高的一種疾病。
正處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)的Selexipag(式4)對(duì)于肺動(dòng)脈高壓的治療取得了突破性的進(jìn)展。在一項(xiàng)1156名肺動(dòng)脈高壓(PAH)病人參與國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床(NCT01106014)中，空白對(duì)照與Selexipag隨機(jī)按照1:1分組。這1156名病人中，有80％病人接受過PAH既往治療：其中15％的病人接受過包括安立生坦在內(nèi)的內(nèi)皮素受體拮抗劑(ERA)治療，32％的人接受過如西地那非等PDE-5i抑制劑治療，33％的人接受過ERA+PDE-5i聯(lián)合治療。Ⅲ期臨床的主要終點(diǎn)事件是減少發(fā)病率/死亡率風(fēng)險(xiǎn)；次級(jí)終點(diǎn)事件是6分鐘步行距離等。此項(xiàng)臨床研究表明，主要終點(diǎn)事件中Selexipag治療組與空白對(duì)照組相比發(fā)病率/死亡率風(fēng)險(xiǎn)減少39％(p<0.0001)；且治療效果不受年齡、性別、WHO功能分級(jí)、PAH病因?qū)W和PHA既往治療歷史等影響；次級(jí)終點(diǎn)事件中，治療26周后，6分鐘步行距離由空白對(duì)照組的12米增加到治療組的34米，增加了22米。此項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)現(xiàn)了主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件,對(duì)于PAH取得了良好的治療效果。
基于此，Actelion公司和日本株氏會(huì)社在2014年12月向EMA提交了Selexipag治療肺動(dòng)脈高壓的新藥申請(qǐng)；此外2015年3月，F(xiàn)DA接受了該品種的新藥申請(qǐng)(預(yù)計(jì)FDA反饋將在2015年12月)。預(yù)計(jì)Selexipag于2016年上半年被FDA批準(zhǔn)上市。
在Selexipag的制備路線中，4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇(式1)(cas:475086-75-0)是其關(guān)鍵中間體。對(duì)于此中間體，現(xiàn)有合成工藝是在190℃的極端高溫、長(zhǎng)時(shí)間(10小時(shí))反應(yīng)(CN02808977,第40頁；Bioorganic and Medicinal Chemistry.,2007，15(21):6692-6704,第6699頁.)。這種極端條件，對(duì)工業(yè)生產(chǎn)帶來了巨大的安全隱患，且耗能嚴(yán)重。
因此，本領(lǐng)域迫切需要提供一種溫和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的新制備方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明旨在提供一種獲得4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇(式1)的方法。
在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式1化合物的制備方法，
所述方法包括步驟：將式3化合物與4-(異丙氨基)丁醇在堿性或中性條件下混合，得到式1化合物，
式中R選自1-6個(gè)碳原子的烷基，X選自氯、溴或碘。
在另一優(yōu)選例中，所述混合在40-120℃條件下進(jìn)行；更佳地，所述混合在40-80℃條件下進(jìn)行。
在另一優(yōu)選例中，所述堿性條件得自下述物質(zhì)：叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、甲醇鈉或氫化鈉；更佳地，所述堿性條件得自叔丁醇鉀或碳酸鉀。
在另一優(yōu)選例中，得到的式1化合物進(jìn)行重結(jié)晶。
在另一優(yōu)選例中，所述的式3化合物是將式2化合物與叔胺在有機(jī)溶劑中混合得到：
式中R選自1-6個(gè)碳原子的烷基，X選自氯、溴或碘。
在另一優(yōu)選例中，所述叔胺選自三甲胺、三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺或N-甲基吡咯烷。
在另一優(yōu)選例中，所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮。
在另一優(yōu)選例中，所述混合在室溫(15-30℃，優(yōu)選20-25℃)下進(jìn)行。
據(jù)此，本發(fā)明提供了一種溫和、安全、低能耗的4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的新制備方法。
具體實(shí)施方式
發(fā)明人經(jīng)過廣泛而深入的研究發(fā)現(xiàn)，5-鹵-2,3-二苯基哌嗪轉(zhuǎn)化為2,3-二苯基哌嗪銨鹽，而后此銨鹽與4-(異丙氨基)丁醇反應(yīng)，可以實(shí)現(xiàn)在溫和、安全、低能耗的條件下制備4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的目的。在此基礎(chǔ)上，完成了本發(fā)明。
本發(fā)明涉及的化合物結(jié)構(gòu)式如下表所示：
本發(fā)明提供的獲得式1化合物的方法，是將式3化合物與4-(異丙氨基)丁醇在堿性條件或中性條件下混合，加熱反應(yīng)制得。
在堿性條件下進(jìn)行的加熱反應(yīng)，是將式3化合物、4-(異丙氨基)丁醇和堿在有機(jī)溶劑中混合，加熱反應(yīng)得到式1化合物；所述的堿包括叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙醇鈉、甲醇鈉和氫化鈉等，優(yōu)選使用叔丁醇鉀或碳酸鉀。在中性條件下進(jìn)行的加熱反應(yīng)，是將式3化合物和4-(異丙氨基)丁醇在有機(jī)溶劑中混合，加熱反應(yīng)得到式1化合物。所述有機(jī)溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、乙醇、乙腈、丙酮、二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮；優(yōu)選N,N-二甲基甲酰胺或四氫呋喃。
本發(fā)明提供的上述方法中的加熱反應(yīng)在40-120℃反應(yīng)溫度下進(jìn)行，優(yōu)選在 40-80℃。在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方式中，使用叔丁醇鉀時(shí)的反應(yīng)溫度在40℃，使用碳酸鉀時(shí)的反應(yīng)溫度在80℃。
本發(fā)明提供的一種較佳實(shí)施方式中，如上所述，將式3化合物與4-(異丙氨基)丁醇在堿性條件或中性條件下混合，加熱反應(yīng)后還要進(jìn)行重結(jié)晶?？梢允褂帽绢I(lǐng)域常規(guī)的方法進(jìn)行重結(jié)晶，例如但不限于，加熱反應(yīng)后冷卻，加入水后過濾得到的固體使用甲醇和水的混合溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到更為純凈的式1化合物。
本發(fā)明上述方法中使用的式3化合物可以通過下述步驟制備得到：將式2化合物與叔胺在有機(jī)溶劑中混合、反應(yīng)；所述叔胺包括三甲胺、三乙胺、DIPEA、N-甲基吡咯烷等；所述有機(jī)溶劑選自乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基吡咯烷酮、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙腈或丙酮等；優(yōu)選30-40％的乙醇溶液。
在本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案中，式1化合物的制備方法包括下述步驟：
第一步，將式2化合物與叔胺在有機(jī)溶劑中混合、反應(yīng)，得到式3化合物；
第二步，將式3化合物與4-(異丙氨基)丁醇在堿性條件或中性條件下混合、加熱反應(yīng)得到式1化合物。
本發(fā)明提到的上述特征，或?qū)嵤├岬降奶卣骺梢匀我饨M合。
本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于：
1、本發(fā)明提供的制備式1化合物的方法反應(yīng)條件溫和，安全性好。
2、本發(fā)明提供的制備式1化合物的方法能耗低、收率高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。下列實(shí)施例中未注明具體條件的實(shí)驗(yàn)方法，通常按照常規(guī)條件或按照制造廠商所建議的條件。除非另外說明，否則所有的百分比和份數(shù)按重量計(jì)。
除非另行定義，文中所使用的所有專業(yè)與科學(xué)用語與本領(lǐng)域熟練人員所熟悉的意義相同。此外，任何與所記載內(nèi)容相似或均等的方法及材料皆可應(yīng)用于本發(fā)明方法中。文中所述的較佳實(shí)施方法與材料僅作示范之用。
實(shí)施例1
氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽的制備
將三甲胺(33％乙醇溶液，358g，2.0moL)加入到5-氯-2,3-二苯基哌嗪(266g，1.0moL)的乙酸乙酯(1.3L)中，室溫下攪拌48小時(shí)。出現(xiàn)大量固體。過濾，固體用乙酸乙酯(2×50mL)洗滌，高真空干燥，得白色固體283.5g，收率為87％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.60(1H,s)，7.46–7.22(10H,m),3.64(s,9H).
實(shí)施例2
溴化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽的制備
除了用5-溴-2,3-二苯基哌嗪替代5-氯-2,3-二苯基哌嗪外，溴化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽的制備同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽。收率為75％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.68(1H,s)，7.43–7.32(10H,m),3.64(s,9H).
實(shí)施例3
碘化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽的制備
除了用5-碘-2,3-二苯基哌嗪替代5-氯-2,3-二苯基哌嗪外，碘化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽的制備同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽。收率為92％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.82(1H,s)，7.43–7.29(10H,m),3.62(s,9H).
實(shí)施例4
氯化2,3-二苯基哌嗪三乙銨鹽的制備
除了用三乙胺替代三甲胺的醇溶液外，氯化2,3-二苯基哌嗪三乙銨鹽的制備同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽。收率為71％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.60(1H,s)，7.44–7.20(10H,m),3.12(q,6H),1.60(t,J＝5.6Hz,9H).
實(shí)施例5
氯化2,3-二苯基哌嗪N,N-二異丙基乙基銨鹽的制備
除了用N,N-二異丙基乙基胺替代三甲胺的醇溶液外，氯化2,3-二苯基哌嗪N,N-二異丙基乙基銨鹽的制備同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽。收率為63％。 1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.55(1H,s)，7.46–7.22(10H,m),4.05(m,2H),3.09(q,2H),1.65-1.60(m,15H).
實(shí)施例6
氯化2,3-二苯基哌嗪N-甲基吡咯烷銨鹽的制備
除了用N-甲基吡咯烷替代三甲胺的醇溶液外，氯化2,3-二苯基哌嗪N-甲基吡咯烷銨鹽的制備同氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽。收率為48％。1H NMR(400MHz,D2O):δ＝8.64(1H,s)，7.52–7.27(10H,m),4.60(m,2H),4.01(m,2H),3.65(s,3H),2.24(m,2H),2.06(m,2H).
實(shí)施例7
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備1
將氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽(163.0g,0.5moL),4-(異丙氨基)丁醇(65.6g,0.5moL)，無水碳酸鉀(345.5g,2.5moL)加入到DMF(3.0L)中，于油浴80℃下攪拌過夜。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)的完全。冷卻至室溫，加入到水(10L)中，出現(xiàn)大量固體，過濾，固體用水洗滌，50℃空氣浴干燥。再用甲醇(600mL)和水(300mL)的混合溶液重結(jié)晶，得白色固體157.2g，收率為87％。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ:8.02(1H,s),7.19–7.50(10H,m),4.78(1H,q,J＝6.6Hz),3.76–3.62(2H,m),3.45(2H,t,J＝7.7Hz),1.88–1.40(5H,m),1.28(6H,d,J＝6.6Hz).
實(shí)施例8
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備2
除了用溴化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽外，實(shí)施例8的操作同實(shí)施例7。收率為81％。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR同實(shí)施例7一致。
實(shí)施例9
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備3
除了用碘化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽外，實(shí)施例8的操作同實(shí)施例7。收率為92％。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR同實(shí)施例7一致。
實(shí)施例10
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備4
除了用氯化2,3-二苯基哌嗪N,N-二異丙基乙基銨鹽替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽外，實(shí)施例10的操作同實(shí)施例7。收率為53％。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR同實(shí)施例7一致。
實(shí)施例11
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備5
除了用氯化2,3-二苯基哌嗪N-甲基吡咯烷銨鹽替代氯化2,3-二苯基哌嗪三甲銨鹽外，實(shí)施例10的操作同實(shí)施例7。收率為22％。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR同實(shí)施例7一致。
實(shí)施例12
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備6
除了用叔丁醇鉀替代無水碳酸鉀，和四氫呋喃替代DMF，以及油浴40℃替代80℃外，實(shí)施例12的操作同實(shí)施例7。收率為78％。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR同實(shí)施例7一致。
實(shí)施例13
4-[(5,6-二苯基哌嗪-2-基)(異丙基)胺基]-1-丁醇的制備7
除了不添加無水碳酸鉀，以及油浴120℃替代80℃外，實(shí)施例12的操作同實(shí)施例7。收率為37％。目標(biāo)產(chǎn)物的1H NMR同實(shí)施例7一致。
在本發(fā)明提及的所有文獻(xiàn)都在本申請(qǐng)中引用作為參考，就如同每一篇文獻(xiàn)被單獨(dú)引用作為參考那樣。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。