本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089的晶型E及其制備方法。

背景技術(shù)：

一種全新的Xa因子抑制劑—苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089（簡稱WA1-089）由結(jié)構(gòu)式（I）表示，化學(xué)名稱為5-氯-N-(((3S,3aS)-1-酮-7-(3-酮嗎啡啉)-1,3,3a,4-四氫苯并[b]惡唑并[3,4-d][1,4]惡嗪-3-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，可用于預(yù)防術(shù)后深靜脈血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE），預(yù)防在心房顫動(dòng)時(shí)的中風(fēng)，治療急性冠脈綜合征（ADS）。

晶型是化合物的一個(gè)重要理化性質(zhì)，同一藥物不同的晶型由于晶型類型和純度的差異，其一些理化性質(zhì)可能會(huì)存在顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效的發(fā)揮?；衔锏木涂梢酝ㄟ^成熟的技術(shù)如：X-射線衍射光譜法、紅外光譜法、差示掃描量熱法、熱重分析以及熔點(diǎn)分析來加以區(qū)別和表征。

本品目前沒有相關(guān)晶型資料報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于提供一種穩(wěn)定性好的WA1-089即式（I）化合物的晶型E。

本發(fā)明的目的之二在于提供前述式（I）化合物的晶型E的制備方法。本發(fā)明公開的晶型E具有如下特征：

晶型E可通過包含2θ角約為8.26、8.88、9.24、14.50、15.19、16.23、19.81、21.55、22.06、22.71、23.97、24.61、25.03的XRPD圖譜進(jìn)行描述。2θ值的一般精度約在±0.2°的范圍內(nèi)。

優(yōu)選的，所述X-射線粉末衍射圖與圖1基本一致。

晶型E通過具有如圖2所示的TGA跡線來表征時(shí)，顯示該晶型不含結(jié)晶水。

或者晶型E可通過衰減的總反射紅外光譜即傅里葉紅外（FT-IR）進(jìn)行表征，包括在約為以下波數(shù)的吸收譜帶：635、686、740、810、821、862、886、963、997、1022、1038、1061、1094、1118、1135、1219、1240、1290、1328、1347、1379、1394、1426、1458、1476、1517、1551、1588、1779cm-1。波數(shù)值的一般精度為約±2cm^-1的范圍內(nèi)。

優(yōu)選地，所述的衰減的總反射紅外光譜圖即傅里葉紅外（FT-IR）圖譜，基本與圖3基本一致。

本發(fā)明的目的之二是這樣實(shí)現(xiàn)的：

制備式（I）化合物的晶型E的制備方法，該方法包括下列步驟：

1）將式（Ⅰ）化合物加入乙腈中溶解，得澄清溶液；

2）然后采用正向添加或反向添加的方式將澄清溶液與水、正庚烷中的任意一種混合，攪拌，析出結(jié)晶；

3）待結(jié)晶析出完全，固液分離，得到結(jié)晶固體。

其中步驟1）通過超聲或加熱至40℃使所述溶液溶清。

其中步驟1）中每10毫克式（Ⅰ）化合物加入0.5~2ml乙腈。

其中步驟2）中水或正庚烷加入量為乙腈的4~8（v/v）倍。

其中步驟3）中通過過濾來分離出結(jié)晶固體。

其中步驟3）中分離出的結(jié)晶固體在真空下干燥至恒重，真空干燥溫度最好在30-40℃。

本發(fā)明公開的晶型E有良好的穩(wěn)定性，在40℃/75%RH條件下0天、5天、10天XRD對(duì)比圖如圖4所示，圖4顯示晶型E在40℃/75%RH條件下10天晶型保持不變，晶型穩(wěn)定。

附圖說明

圖1. WA1-089 晶型E的粉末衍射圖譜（XRPD）

圖2. WA1-089晶型E的TGA跡線圖譜

圖3. WA1-089晶型E的傅里葉紅外（FT-IR）圖譜

圖4. WA1-089晶型E在40℃/70%RH條件下0天、5天、10天的XRPD對(duì)比圖。

具體實(shí)施方式：

下述實(shí)施例僅用于闡述實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。

本發(fā)明所使用的苯并惡唑并惡嗪酮類化合物WA1-089來自華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，含量為99%。本發(fā)明使用的高效液相色譜（HPLD）為996型檢測(cè)器，515泵（Waters公司）。本發(fā)明所使用的粉末衍射儀型號(hào)為Bruker D8 Advance diffractometer，采用銅靶波長為1.54nm的Kα radiation（40Kv，40mA）、θ-2θ測(cè)角儀、Mo單色儀和Lynxeye探測(cè)器。儀器在使用前用金剛砂檢測(cè)過。采集軟件是Diffrac Plus XRD Dommander ，分析軟件是MDI Jade 6。樣品在室溫條件下測(cè)試，把需要檢測(cè)的樣品放在無反射片上。詳細(xì)檢測(cè)條件如下，角度范圍：3-40°2θ，步長：0.02°2θ，速度：0.2 s.step^-1。除特別說明，樣品在檢測(cè)前未經(jīng)研磨。熱重分析數(shù)據(jù)采自于TA Instruments Q500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。傅里葉紅外（FT-IR）數(shù)據(jù)采集于Bruker Tensor 27，儀器控制軟件和數(shù)據(jù)分析軟件都是OPUS。

實(shí)施例1

將50mg的WA1-089加入10ml乙腈中，超聲使其溶清，得澄清溶液，將40ml水反向滴加進(jìn)攪拌條件下的溶液中，析出結(jié)晶固體，待結(jié)晶固體析出完全，減壓過濾，40℃真空干燥至恒重，得WA1-089結(jié)晶E產(chǎn)品42mg，收率84%，化學(xué)純度＞99%（通過HPLC測(cè)得）。

結(jié)晶產(chǎn)品的XRPD圖譜如圖1所示， TGA跡線圖譜如圖2所示，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜如圖3所示。XRPD圖譜以及傅里葉紅外（FT-IR）圖譜均證實(shí)了獲得的產(chǎn)物是WA1-089的晶型E。TGA跡線圖譜說明該結(jié)晶產(chǎn)品不含結(jié)晶水。

實(shí)施例2

將50mg的WA1-089加入10ml乙腈中，超聲使其溶清，得澄清溶液，將澄清溶液正向滴加進(jìn)攪拌條件下的60ml正庚烷中，析出結(jié)晶固體，待結(jié)晶固體析出完全，減壓過濾，30℃真空干燥至恒重，得結(jié)晶E產(chǎn)品40mg，收率80%，化學(xué)純度＞99%（通過HPLC測(cè)得）。

結(jié)晶產(chǎn)品的XRPD圖譜與圖1基本一致， TGA跡線圖譜與圖2基本一致，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜與圖3基本一致。XRPD圖譜以及傅里葉紅外（FT-IR）圖譜均證實(shí)了獲得的產(chǎn)物是WA1-089的晶型E。

實(shí)施例3

將50mg的WA1-089加入2.5ml乙腈中，加熱至40℃使其溶清，得澄清溶液，將澄清溶液正向滴加進(jìn)攪拌條件下的20ml正庚烷中，析出結(jié)晶固體，待結(jié)晶固體析出完全，減壓過濾，30℃真空干燥至恒重，得結(jié)晶E產(chǎn)品45mg，收率90%，化學(xué)純度＞99%（通過HPLC測(cè)得）。

結(jié)晶產(chǎn)品的XRPD圖譜與圖1基本一致， TGA跡線圖譜與圖2基本一致，傅里葉紅外（FT-IR）圖譜與圖3基本一致。XRPD圖譜以及傅里葉紅外（FT-IR）圖譜均證實(shí)了獲得的產(chǎn)物是WA1-089的晶型E。

實(shí)施例4

將結(jié)晶產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，將WA1-089的晶型E在40℃/70%RH條件下放置0天、5天、10天，并檢測(cè)XRPD，對(duì)比圖如圖4所示，由對(duì)比圖看出，晶型E沒有變化，晶型穩(wěn)定。