本發(fā)明屬于原料藥生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)域，涉及依維莫司原料藥的后處理方法，具體涉及依維莫司原料藥的干燥方法。
背景技術(shù)：
依維莫司是西羅莫司（sirolimus，西羅莫司又稱雷帕霉素，即rapamycin）的衍生物，故依維莫司又稱40-O-（2-羥乙基）-雷帕霉素，或40-O-（2-羥乙基）-西羅莫司。依維莫司臨床上主要用來預(yù)防腎移植和心臟移植手術(shù)后的排斥反應(yīng)。其作用機(jī)制主要包括免疫抑制作用、抗腫瘤作用、抗病毒作用、血管保護(hù)作用。常與環(huán)孢素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用以降低毒性。
依維莫司結(jié)構(gòu)如下：
WO2008065887公開了一種O-烷基化雷帕霉素的制備方法，其中在精制過程中，將制備得到的O-（2-乙氧基乙基）-雷帕霉素溶解于甲醇中，滴入去離子水中，過濾析出的固體用少量水清洗后，在減壓下室溫干燥15個(gè)小時(shí)。
WO2012103959和WO2012103960公開了依維莫司的制備方法，但沒有公開依維莫司的后處理方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
依維莫司性質(zhì)較不穩(wěn)定，依維莫司粗品經(jīng)過制備HPLC精制后，雖然已不含雜質(zhì)，但如果在后續(xù)的除水干燥過程中處理不當(dāng)，則會產(chǎn)生降解雜質(zhì)，這些降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)與依維莫司十分相近，通過常規(guī)的重結(jié)晶、硅膠色譜柱較難去除，而再次通過制備HPLC去除，則原料藥損失較大，且耗費(fèi)溶劑。
針對以上問題，本發(fā)明技術(shù)人員經(jīng)過大量的試驗(yàn)，最終找到了更優(yōu)的依維莫司原料藥的后處理方法，更進(jìn)一步的說，該方法是指后續(xù)的除水干燥方法。
本發(fā)明方法為將依維莫司粗品經(jīng)過制備HPLC精制后，使用固體氮?dú)飧稍铩?/p>
上述方法中，干燥溫度為0℃。
上述方法中，干燥時(shí)間為12小時(shí)。
更進(jìn)一步地說，本發(fā)明方法為依維莫司粗品經(jīng)過制備HPLC精制（HPLC精制方法可參加CN200780037781.X）后，將純品用乙醇溶解后，滴加入純化水中，析出固體，過濾，固體經(jīng)氮?dú)?℃干燥12小時(shí)。
本發(fā)明研發(fā)人員在摸索依維莫司精制后后續(xù)的干燥方法時(shí)意外的發(fā)現(xiàn)，改變干燥方式在影響水分殘留的情況下，還能夠影響降解雜質(zhì)的量。一開始研發(fā)人員使用的是最常規(guī)的干燥方法-真空干燥，效果不盡人意，后續(xù)又摸索了其他干燥方法，發(fā)現(xiàn)氮?dú)飧稍锏男Ч詈?，摸索過程如下：
以上試驗(yàn)的干燥樣品為10g，干燥方式為真空干燥，干燥時(shí)間均為24小時(shí)。當(dāng)干燥溫度為25℃時(shí)，水分殘留<2%，合格，但卻有2.1‰的降解雜質(zhì)產(chǎn)生。而干燥溫度為15℃時(shí)，水分殘留>2%，不合格，仍有0.9‰降解雜質(zhì)產(chǎn)生。當(dāng)干燥溫度為0℃時(shí)，雖然無降解雜質(zhì)產(chǎn)生，但水分殘留>2%，不合格。且使用真空干燥方法時(shí)，在干燥過程中，固體需要碾磨。
以上試驗(yàn)結(jié)果證明，真空干燥不適合于依維莫司，溫度較高時(shí)，水分殘留雖然合格，但有明顯的降解雜質(zhì)產(chǎn)生，而溫度降低時(shí)，雖然降解雜質(zhì)減少，但水分殘留不合格。
本發(fā)明研發(fā)人員繼續(xù)摸索其他干燥方法，如表2：
以上試驗(yàn)的干燥樣品為10g，干燥溫度為25℃，干燥時(shí)間均為24小時(shí)。當(dāng)干燥方式為真空干燥時(shí)，水分殘留<2%，合格，但卻有2.1‰降解雜質(zhì)產(chǎn)生。當(dāng)干燥方式輕為鼓風(fēng)干燥時(shí)，水分殘留<2%，合格，有高達(dá)4‰的降解雜質(zhì)。當(dāng)干燥方法為氮?dú)飧稍飼r(shí)，水分殘留<2%，合格，有1‰降解雜質(zhì)產(chǎn)生。以上三種干燥方式的水分殘留都合格，但氮?dú)飧稍锼a(chǎn)生的降解雜質(zhì)最少，因此確定氮?dú)飧稍餅楸景l(fā)明所使用的干燥方法。
在25℃干燥下干燥24h，氮?dú)飧稍锶杂形⒘拷到怆s質(zhì)產(chǎn)生，因此需要確定最佳干燥溫度和干燥時(shí)間。
以上試驗(yàn)的干燥樣品為10g，干燥方式為氮?dú)飧稍?，干燥時(shí)間均為24小時(shí)。當(dāng)干燥溫度為25℃時(shí)，水分殘留<2%，合格，但卻有1‰降解雜質(zhì)產(chǎn)生。而干燥溫度為15℃時(shí)，水分殘留<2%，合格，有0.6‰降解雜質(zhì)產(chǎn)生。當(dāng)干燥溫度為0℃時(shí)，水分殘留<2%，合格，無降解雜質(zhì)產(chǎn)生。以上試驗(yàn)結(jié)果證明，氮?dú)飧稍镞x擇0℃較為合適。
本著降低能耗的目的出發(fā)，進(jìn)一步摸索在0℃下氮?dú)飧稍锏暮线m的干燥時(shí)間，如下：
以上試驗(yàn)的干燥樣品為10g，干燥方式為氮?dú)飧稍?，干燥溫度?℃。干燥時(shí)間為8h時(shí)，無降解雜質(zhì)產(chǎn)生，但水分殘留>2%，不合格。干燥時(shí)間為12h時(shí)，無降解雜質(zhì)產(chǎn)生，水分殘留<2%，合格。干燥時(shí)間為24h時(shí)，無降解雜質(zhì)產(chǎn)生，水分殘留<2%，合格。綜合考慮能源消耗等因素，選擇12小時(shí)為最佳干燥時(shí)間。
以上干燥試驗(yàn)均為g級的小試試驗(yàn)，為了驗(yàn)證本發(fā)明也同樣適合于kg級的中試放大試驗(yàn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)，本發(fā)明研發(fā)人員進(jìn)行了如下試驗(yàn)：
以上三批樣品均為1kg，干燥方法為氮?dú)飧稍?，干燥溫度?℃，干燥時(shí)間為12h。
本發(fā)明技術(shù)方案在干燥過程中，不僅能將水分殘留量控制在2%以內(nèi)，還能在干燥過程中保證無降解雜質(zhì)的產(chǎn)生，不僅適用于g級的小試，也適用于kg級的中試放大試驗(yàn)，說明本方法適合工業(yè)化生產(chǎn)，為工業(yè)化生產(chǎn)符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的依維莫司帶來了全新的方法。
具體實(shí)施例
DIPEA N，N-二異丙基乙胺
DMBDMSCl 叔丁基二甲基氯硅烷
EA 乙酸乙酯
DCM 二氯甲烷
(TfO)2O 三氟甲磺酸酐
DME 二甲醚
實(shí)施例1
步驟一：中間體1的制備
10L反應(yīng)瓶攪拌加入4.67kg 乙二醇，3.70kg DIPEA，攪拌滴加1.69kg DMBDMSCl，室溫反應(yīng)4h。TLC反應(yīng)完畢后EA萃取，飽和食鹽水洗兩遍，無水硫酸鈉干燥，脫溶。
步驟二：中間體2的制備
30L反應(yīng)釜，氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入8.34kg DCM，攪拌加入1.94kg BP097b01，加入1.84kg DIPEA，降溫至-20℃緩慢滴加3.17kg (TfO)2O，滴加完畢后反應(yīng)1h。TLC反應(yīng)完畢，反應(yīng)液10℃脫溶后用石油醚刷硅膠墊，脫溶。
步驟三：BP097b03
30L反應(yīng)釜氮?dú)獗Ｗo(hù)，加入8.35kg 甲苯，攪拌加入1.94kg BP097a03，加入1.35kg DME，攪拌升溫至65℃，加入0.575kg DIPEA和1.2kg BP097b03，65℃反應(yīng)2h后加入0.575kg DIPEA和1.2kg BP097b03，再反應(yīng)2h后降溫至室溫，攪拌過夜。TLC產(chǎn)物：原料=7:3 反應(yīng)完畢。EA萃取水洗兩邊，飽和食鹽水洗一遍，干燥脫溶后，柱層析，得產(chǎn)物和回收原料。
30L反應(yīng)釜加入20kg 庚烷，加入1.34kg EA攪拌加入1.37kg BP097b03粗品，升溫至65℃溶解后降溫析出過濾，固體晾干。
步驟三：BP097a
5L反應(yīng)瓶，氮?dú)獗Ｗo(hù)加入0.82kg BP097b03，加入4.17kg 甲醇溶清后，降溫至-10℃，攪拌滴加0.82kg 1N-HCl滴加完保溫反應(yīng)過夜。HPLC檢測反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液滴加入20kg水中，固體析出，過濾，濾餅用水淋洗，固體取出于-20℃保存。制備HPLC精制，處理后得到0.5kg純品用0.835kg乙醇溶解后，滴加入5kg純化水中，析出過濾，固體氮?dú)?℃干燥12h。