本發(fā)明涉及萬(wàn)古霉素的制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種通過(guò)2-甲基吡啶制備萬(wàn)古霉素的制備方法。

背景技術(shù)：

萬(wàn)古霉素是抗生素的一種，其分子式為C66H74Cl2N9O24。其半衰期：4～8小時(shí)，腎衰竭9天，對(duì)厭氧菌和革蘭氏陰性細(xì)菌無(wú)效，血液透析不會(huì)移除。在印度等南亞國(guó)家出現(xiàn)的“超級(jí)病菌”NDM-1，已經(jīng)蔓延到英國(guó)、美國(guó)、加拿大、澳大利亞、荷蘭等國(guó)家，國(guó)內(nèi)專家稱南亞超級(jí)病菌不會(huì)大流行，萬(wàn)古霉素能見(jiàn)效。

萬(wàn)古霉素屬于糖肽類大分子抗生素，萬(wàn)古霉素的藥力較強(qiáng)，在其他抗生素對(duì)病菌無(wú)效時(shí)會(huì)被使用。主要用于葡萄球菌(包括耐青霉素和耐新青霉素株)、難辨梭狀芽胞桿菌等所致的系統(tǒng)感染和腸道感染，如心內(nèi)膜炎、敗血癥、偽膜性腸炎等。

為制得萬(wàn)古霉素，需要通過(guò)離子交換、脫色、色譜分離、超濾、納濾、結(jié)晶、溶解、冷凍干燥等多種提取精制手段。其中結(jié)晶過(guò)程可以提高萬(wàn)古霉素純度，去除部分色素等雜質(zhì)，但因萬(wàn)古霉素鹽酸鹽晶體生長(zhǎng)緩慢，結(jié)晶過(guò)程易受雜質(zhì)干擾，結(jié)晶難度較大，僅僅通過(guò)離子交換和脫色的粗提取液很難結(jié)晶出來(lái)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種通過(guò)2-甲基吡啶制備 萬(wàn)古霉素的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：本發(fā)明提供一種通過(guò)2-甲基吡啶制備萬(wàn)古霉素的制備方法，包括以下步驟：

a、將抗生素發(fā)酵混合物與2-甲基吡啶快速混合，得到PH值至少約7.8的溶液，并且使之在無(wú)攪拌下延續(xù)沉淀；

b、將步驟a形成的沉淀物從溶液中結(jié)晶出來(lái)；

c、得到的晶體溶解為水溶液，然后通過(guò)通過(guò)一個(gè)或多個(gè)色譜樹脂柱結(jié)晶分離，得到萬(wàn)古霉素。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH范圍為1.0～3.0。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟b中，通過(guò)在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來(lái)結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬(wàn)古霉素含量為40％～60.0％。

本發(fā)明優(yōu)選的，所述機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丙酮。

本發(fā)明優(yōu)選的，所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為2～6倍結(jié)晶液體積；乙醇為1.5～5.5倍結(jié)晶液體積；異丙醇為1.2～5倍結(jié)晶液體積；丙酮為1.0～4.5倍結(jié)晶液體積。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過(guò)程起始溫度為25～60℃；結(jié)晶過(guò)程終點(diǎn)溫度為0～30℃；結(jié)晶過(guò)程降溫速度為0.5～5℃/分鐘。

本發(fā)明優(yōu)選的，根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬(wàn)古霉素濃度為50％～80％。

本發(fā)明的有益效果如下：

采用上述方案，本發(fā)明制備所得萬(wàn)古霉素有效組份大大得到提高，其它雜質(zhì)大大降低，純度很高，色譜純度可達(dá)到95％以上，同時(shí)產(chǎn)品外觀顏色得到明顯改觀，適于口服或注射給藥；本發(fā)明具有制作方法簡(jiǎn)便和工藝流程適用于大批量生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。

附圖說(shuō)明

圖1為本發(fā)明所述一種通過(guò)2-甲基吡啶制備萬(wàn)古霉素的制備方法的流程圖。

具體實(shí)施方式

以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明。

請(qǐng)參閱圖1，本發(fā)明提供一種通過(guò)2-甲基吡啶制備萬(wàn)古霉素的制備方法，包括以下步驟：

a、將抗生素發(fā)酵混合物與2-甲基吡啶快速混合，得到PH值至少約7.8的溶液，并且使之在無(wú)攪拌下延續(xù)沉淀；

b、將步驟a形成的沉淀物從溶液中結(jié)晶出來(lái)；

c、得到的晶體溶解為水溶液，然后通過(guò)通過(guò)一個(gè)或多個(gè)色譜樹脂柱結(jié)晶分離，得到萬(wàn)古霉素。

實(shí)施例一：

根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為1.0；根據(jù)步驟b中，通過(guò)在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來(lái)結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬(wàn)古霉素含量為40％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為2倍結(jié)晶液體積；根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過(guò)程起始溫度為25℃；結(jié)晶過(guò)程終點(diǎn)溫度為0℃；結(jié)晶過(guò)程降溫速度為2℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬(wàn)古霉素濃度為60％。

實(shí)施例二：

根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為2；根據(jù)步驟b中，通過(guò)在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來(lái)結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬(wàn)古霉素含量為50％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為3倍結(jié)晶液體積； 根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過(guò)程起始溫度為35℃；結(jié)晶過(guò)程終點(diǎn)溫度為10℃；結(jié)晶過(guò)程降溫速度為3℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬(wàn)古霉素濃度為70％。

實(shí)施例三：

根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為2.5；根據(jù)步驟b中，通過(guò)在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來(lái)結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬(wàn)古霉素含量為55％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為4倍結(jié)晶液體積；根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過(guò)程起始溫度為55℃；結(jié)晶過(guò)程終點(diǎn)溫度為20℃；結(jié)晶過(guò)程降溫速度為4℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬(wàn)古霉素濃度為75％。

實(shí)施例四：

根據(jù)步驟a中，所述2-甲基吡啶的pH為3；根據(jù)步驟b中，通過(guò)在沉淀物中加入與水互溶的有機(jī)溶劑來(lái)結(jié)晶，結(jié)晶前溶液中萬(wàn)古霉素含量為60％；所述機(jī)溶劑為甲醇；所述機(jī)溶劑加入量為：甲醇為6倍結(jié)晶液體積；根據(jù)步驟b中，結(jié)晶過(guò)程起始溫度為60℃；結(jié)晶過(guò)程終點(diǎn)溫度為30℃；結(jié)晶過(guò)程降溫速度為5℃/分鐘；根據(jù)步驟c中，晶體用水溶解后的萬(wàn)古霉素濃度為80％。

綜上所述，采用上述方案，本發(fā)明制備所得萬(wàn)古霉素有效組份大大得到提高，其它雜質(zhì)大大降低，純度很高，色譜純度可達(dá)到95％以上，同時(shí)產(chǎn)品外觀顏色得到明顯改觀，適于口服或注射給藥；本發(fā)明具有制作方法簡(jiǎn)便和工藝流程適用于大批量生產(chǎn)的優(yōu)點(diǎn)。

以上僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。